專利名稱：：含有漢防己甲素的組合物注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有漢防己甲素的組合物，尤其是涉及一種含有漢防己甲素的組合物注射劑。本發(fā)明還涉及一種含有漢防己甲素的組合物注射劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：漢防己甲素(Tetrandrine)為防己科植物粉防己(石蟾蜍)StcphaniaTctrandraSmoorcr的根中提取得到的一種生物堿。漢防己甲素是天然的非選擇性鈣通道阻滯劑，以是鈣調(diào)蛋白的拮抗劑?？梢种朴扇ゼ啄I上腺素引起的腦細(xì)胞內(nèi)鈣升高。離子通道對漢防己甲素敏感性的順序?yàn)殁浖せ钼?Ikca)〉T型鉤道〉L型鉤道〉N型鉤道〉鈉道，漢防己甲素是一種慢控門的Ikca的特異性阻滯劑。漢防己甲素通過抑制儲脂細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)化，減輕了iv型膠原在肝組織中的沉積，亦可使血清ni型前膠原、血清及肝HA明顯降低，肝內(nèi)膠原沉積減少；還能顯著改善肝功能，減輕肝臟病理損害程度，抑制肝臟細(xì)胞外間質(zhì)合成。用于肝纖維化的防治。漢防己甲素通過抑制肺小動脈膠原纖維的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化，使肺小動脈管腔狹窄明顯減輕，肺動脈壓降低，用于缺氧性肺動脈高壓和高血壓的治療。漢防己甲素通過能直接或間接地抑制膠原基因的轉(zhuǎn)錄，從而減少病變組織中膠原蛋白的合成，從而治療矽肺和塵肺。漢防己甲素具有顯著降低心肌耗氧指數(shù)的作用，是一個治療心絞痛、預(yù)防心肌梗死和減輕心肌缺血-再灌注損傷的有效藥物。漢防己甲素可明顯提高DNR及HHT對耐藥細(xì)胞(K562/A02,K562/HHT)的毒性作用，IC50值分別下降15.8及19.1倍，可能通過抑制耐藥腫瘤細(xì)胞膜上P-170糖蛋白的功能，而起增強(qiáng)抗癌藥物的作用，從而產(chǎn)生抗癌作用。漢防己甲素通過降低細(xì)胞內(nèi)^水平，抑制炎癥介質(zhì)的生成，顯著抑制晶狀蛋白引起的葡萄膜炎的發(fā)生，降低虹膜中前列腺素E的總量，抑制白細(xì)胞的滲出。可抑制由內(nèi)毒素和白細(xì)胞介素-Ia誘發(fā)的葡萄膜炎。漢防己甲素通過調(diào)節(jié)宿主對病毒的炎癥及免疫反應(yīng)，有效抑制單皰病毒-l(HSV-l)誘發(fā)的角膜炎；通過抑制術(shù)后眼內(nèi)炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)和抑制纖維細(xì)胞的增生，抑制外傷性白內(nèi)障囊外摘出聯(lián)合后房型IOL植入術(shù)后IOL前膜的發(fā)生；通過抑制細(xì)胞膜鉤通道，減少細(xì)胞的DNA合成以抑制細(xì)胞的分裂和增殖，從而抑制增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變；通過抑制缺氧所致NMDA受體通道開放，保護(hù)青光眼高壓對視神經(jīng)的損害；通過促進(jìn)眼內(nèi)血流和抑制眼內(nèi)炎癥，抑制血栓形成和血小板凝聚，治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變等視網(wǎng)膜疾??；漢防己甲素還能有效抑制術(shù)后前房中脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)，減輕眼局部組織的損傷，對眼組織產(chǎn)生保護(hù)作用；中醫(yī)眼科學(xué)認(rèn)為防己主治"瞳神緊小，目赤疼痛，畏光流淚"，《原機(jī)啟微》記載的治療"熱盛于風(fēng)之色素層炎"的"抑陽酒連散"和千金方記載的治療"風(fēng)寒外侵所致麻麻性斜視"的"驅(qū)風(fēng)通絡(luò)劑"均有防己。漢防己甲素吸收后，主要分布于肝、肺、腎臟等組織器官。體內(nèi)代謝成二室模型，大部分以原形存在，少部分代謝轉(zhuǎn)化為漢防己甲素-N-氧化物異構(gòu)體和N-2-去甲基漢防己甲素，體內(nèi)半衰期(U/2)為90分鐘，清除率(CL)為38.6Lkg-lh-l。目前上巿銷售的有漢防己甲素糖衣片、薄膜衣片和小針劑，臨床用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛。與小劑量放射合并用于肺癌、腫瘤；亦可用于單純硅肺i、n、in期及各期煤硅肺。目前常用的漢防己甲素注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以鹽酸作為助溶劑，焦亞硫酸鈉、依地酸鈉作為穩(wěn)定劑，由于穩(wěn)定劑、助溶劑及配制方法等影響，漢防己甲素易析出，貯藏過程中pH值大幅下降，臨床使用過程中疼痛等刺激反應(yīng)較大，不宜大范圍推廣應(yīng)用。經(jīng)近幾年發(fā)明人的深入研究發(fā)現(xiàn)，使用另外一些特定的穩(wěn)定劑能夠配制穩(wěn)定性更佳、刺激性更小的含有漢防己甲素的組合物。
發(fā)明內(nèi)容(一)要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一種易保存，刺激小，穩(wěn)定性好，能克服漢防己甲素易析出，臨床使用過程中疼痛的含有漢防己甲素的組合物注射劑。本發(fā)明的目的還提供一種含有漢防己甲素的組合物注射劑的制備方法。(二)技術(shù)方案為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明釆取以下方案本發(fā)明的含有漢防己甲素的組合物注射劑，由活性成分漢防己甲素、助溶劑、穩(wěn)定劑、氯化鈉組成，其中，漢防己甲素含量2~60%,助溶劑含量2~40%，穩(wěn)定劑含量1~8%,氯化鈉含量990%;漢防己甲素、助溶劑和穩(wěn)定劑的比例為1:0.5:0.011:1:1。其中，所述的助溶劑包括門冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸櫞酸、硼酸、硫酸、磷酸、碳酸中的一種或其組合。3、所述助溶劑優(yōu)選門冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸櫞酸、硼酸。其中，所述助溶劑最優(yōu)選擇門冬氨酸。其中，所述穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代甘油、硫代乙酸、鹽酸半胱氨酸、蛋氨酸、富馬酸、沒食酯酸、依地酸二鈉、依地酸鉤鈉中的一種或其組合。其中，所述穩(wěn)定劑優(yōu)選亞硫酸鈉或/和鹽酸半胱氨酸與依地酸鈣鈉組合。其中，所述注射劑的pH值為3.0-6.0。本發(fā)明的含有漢防己甲素的組合物注射劑的制備方法，有下列步量取適量注射用水，加入2~40%助溶劑、1~8%穩(wěn)定劑、9~90%氯化鈉攪拌溶解后；加入2~60%漢防己甲素，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。(三)有益效果由于采用以上技術(shù)方案，本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)1)穩(wěn)定性明顯提高，刺激性顯著減輕。2)解決了漢防己甲素易析出，貯藏過程中pH值下降，臨床使用過程中疼痛的問題。3)能夠長期保存而不會導(dǎo)致漢防己甲素結(jié)晶析出。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的注射劑的適宜pH值為3.06.0;優(yōu)選3.0~5.0。實(shí)例1成分含量(重量％)漢防己甲素58.76門冬氨酸35.84亞硫酸鈉0.90鹽酸半胱氨酸0.36依地酸鉤鈉0.18氯化鈉8.96實(shí)例2成分漢防己甲素門冬氨酸亞硫酸鈉依地酸鉤鈉氯化鈉含量(重量％)53.9635.970.900.188.99實(shí)例3、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為乳酸。實(shí)例4、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為醋酸。實(shí)例5、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為葡萄糖酸。實(shí)例6、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為甲磺酸。實(shí)例7、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為枸櫞酸。實(shí)例8、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為酒石酸。實(shí)例9、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為硼酸。實(shí)例10、將實(shí)例1和2中的門冬氨酸替換為磷酸。實(shí)例11、將實(shí)例1和2中的依地酸鈣鈉替換為依地酸二鈉,實(shí)例12、將實(shí)例1和2中的亞硫酸鈉替換為硫代甘油。實(shí)例13、將實(shí)例1和2中的亞硫酸鈉替換為硫代硫酸鈉。實(shí)例14、將實(shí)例1和2中的亞硫酸鈉替換為蛋氨酸。漢防己甲素門冬氨酸亞硫酸鈉鹽酸半胱氨酸依地酸鉤鈉氯化鈉注射用水加至配制方法15.0g48.70%訓(xùn)g32.47%0,5g1.62%0.2g0.65%O.lg0.32%5.0g16.24%畫Oml量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸10g、依地酸鈣鈉0.1g、亞硫酸鈉0.5g、鹽酸半胱氨酸0.2g、氯化鈉5g，攪拌溶解后；加入漢防己甲素15g,攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22"m孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。實(shí)例16、配制含有漢防己甲素的注射劑漢防己甲素門冬氨酸亞硫酸鈉依地酸鉤鈉氯化鈉注射用水加至配制方法量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸10g、依地酸鈣鈉0.1g、亞硫酸鈉0.5g、氯化鈉5g，攪拌溶解后；加入漢防己甲素15g，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22pm孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。15.0g49.02%10.0g32.68%0.5g1.63%O,lg0.33%5.0g16.34%訓(xùn)Oml實(shí)例17、配制含有漢防己甲素的注射劑漢防己.甲素0.3g2.91%門冬氨酸0.2g1.94%亞硫酸鈉0.5g4.85%鹽酸半胱氨酸0.2g1.94%依地酸鉤鈉O.lg0.97%氯化鈉9.0g87.39%注射用水加至訓(xùn)Oml配制方法量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸0.2g、依地酸鈣鈉0.1g、亞硫酸鈉0.5g、鹽酸半胱氨酸0.2g、氯化鈉9g，攪拌溶解后；加入漢防己甲素0.3g，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22jam孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。實(shí)例18、配制含有漢防己甲素的注射劑漢防己甲素0.3g2.97%門冬氨酸0.2g1.98%亞硫酸鈉0.5g4.95%依地酸鈣鈉O.lg0.99%氯化鈉9.0g89.11%注射用水加至1000ml配制方法量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸0.2g、依地酸鈣鈉0.1g、亞硫酸鈉0.5g、氯化鈉9g,攪拌溶解后；加入漢防己甲素0.3g，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22nm孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。實(shí)例19、配制含有漢防己甲素的注射劑漢防己甲素!.5g12.40%門冬氨酸l.Og8.26%亞硫酸鈉0.5g4.13%依地酸鉤鈉O.lg0.83%氯化鈉9.0g74,38%注射用水加至畫Oml配制方法量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸lg、依地酸鈣鈉0.1g、亞硫酸鈉0.5g、氯化鈉9g，攪拌溶解后；加入漢防己甲素1.5g,攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22jam孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。實(shí)例20、配制含有漢防己甲素的注射劑漢防己甲素門冬氨酸亞硫酸鈉鹽酸半胱氨酸依地酸錦鈉氯化鈉注射用水加至配制方法量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸l.Og、依地酸鈣鈉O.lg、亞硫酸鈉0.5g、鹽酸半胱氨酸0.2g、氯化鈉9g,攪拌溶解后；加入漢防己甲素1.5g，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22(im孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。l-5g12.20%l.Og8.13%0,5g4.06%0.2g1.63%O.lg0.81%9.0g73.17%訓(xùn)Oml實(shí)例21、配制含有漢防己甲素的注射劑漢防己甲素3.0g20.55%門冬氨酸2.0g13.70%亞硫酸鈉0.5g3.42%依地酸每鈉O.lg0.68%氯化鈉9.0g61.65%注射用水加至1000ml配制方法量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸2.0g、依地酸鈣鈉0.1g、亞硫酸鈉0.5g、氯化鈉9g，攪拌溶解后；加入漢防己甲素3.0g，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勾后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22nm孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。實(shí)例22、配制含有漢防己甲素的注射劑漢防己甲素門冬氨酸亞硫酸鈉鹽酸半胱氨酸依地酸鉤鈉氯化鈉注射用水加至配制方法量取適量注射用水，攪拌下加入門冬氨酸2.0g、依地酸鈣鈉0.1g、亞硫酸鈉0.5g、鹽酸半胱氨酸0.2g、氯化鈉9g，攪拌溶解后；加入漢防己甲素3.0g，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)0.22nm孔徑微孔濾膜過濾，灌封，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。本發(fā)明的局部刺激性試驗(yàn)報告如下樣品來源實(shí)例15-22樣品對照樣品:漢防己甲素小針(國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方)一、試驗(yàn)?zāi)康目疾鞚h防己甲素組合物注射劑注射時，是否會引起血管刺激性。二、動物3.0g20.27%2.0g13.51%0.5g3.38%0.2g1.35%O.lg0.68%9.0g60.81%1000ml實(shí)驗(yàn)兔，雌雄各半，體重2.0—2.5kg，三、試驗(yàn)方法取健康實(shí)驗(yàn)兔42只，固定1小時后，在其左耳緣靜脈用4#頭皮針靜脈滴注一定量供試品(按臨床用藥量折算，lml/分)，連續(xù)3天，每天l次；右耳用相同方法給予等量氯化鈉注射液。密切觀察靜脈有無擴(kuò)張、痙攣以及局部有無充血、水腫等現(xiàn)象。在觀察靜脈的同時，在左右耳背相應(yīng)部位無或少血管處分別皮下注射供試品和生理鹽水溶液，皮丘直徑約0.5cm，觀察皮丘有無充血、水腫及消失時間。最后一次給藥結(jié)東后，迅速切取離針尖前方約2cm處一段血管，用10%甲醛液固定，常規(guī)包埋，染色切片，顯微鏡下觀察有無病理改變。四、結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>小針(國標(biāo))充血、水腫、痙攣，無擴(kuò)張及紅細(xì)胞漏出五、結(jié)論以上結(jié)果提示，實(shí)例15-22樣品對兔耳緣靜脈血管及兔耳皮下組織無明顯刺激性，小針劑充血、水腫、痙攣。故可認(rèn)為漢防已甲素組合物的局部刺激小于非組合物。本發(fā)明穩(wěn)定性考察根據(jù)中國藥典2005年版二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則要求，穩(wěn)定性考察經(jīng)4(TC加速六個月(相當(dāng)于常溫二年)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)12個月穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下4(TC加速六個月結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>加速試驗(yàn)結(jié)果表明漢防己甲素組合物樣品經(jīng)40°C高溫六個月含量變化在0.2%之內(nèi)，而非組合物樣品4(TC高溫六個月含量變化達(dá)1.5。/。,pH值亦下降U，可見漢防己甲素組合物高溫穩(wěn)定性優(yōu)于非組合物。長期試驗(yàn)12個月結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)例19樣品<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>長期試驗(yàn)結(jié)果表明漢防己甲素組合物樣品經(jīng)25"C放置12個月含量變化在0.2%之內(nèi),而非組合物樣品25"C放置12個月含量變化達(dá)1.1。/。,pH值亦下降0.8,說明漢防己甲素組合物長期穩(wěn)定性優(yōu)于非組合物。結(jié)論為期六個月的加速試驗(yàn)和十二個月的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)說明漢防己甲素組合物穩(wěn)定性好于非組合物。權(quán)利要求1、一種含有漢防己甲素的組合物注射劑，其特征在于由活性成分漢防己甲素、助溶劑、穩(wěn)定劑、氯化鈉組成，其中，漢防己甲素含量2～60％，助溶劑含量2～40％，穩(wěn)定劑含量1～8％，氯化鈉含量9～90％；漢防己甲素、助溶劑和穩(wěn)定劑的比例為1∶0.5∶0.01～1∶1∶1。2、如權(quán)利要求1所述的一種含有漢防己甲素的組合物注射劑，其特征在于所述的助溶劑包括門冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸櫞酸、硼酸、硫酸、磷酸、碳酸中的一種或其組合。3、如權(quán)利要求2所述的一種含有漢防己甲素的組合物注射劑，其特征在于所述助溶劑優(yōu)選門冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸櫞酸、硼酸。4、如權(quán)利要求3所述的一種含有漢防己甲素的組合物注射劑，其特征在于所述助溶劑最優(yōu)選擇門冬氨酸。5、如權(quán)利要求1所述的一種含有漢防己甲素的組合物注射劑，其特征在于所述穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代甘油、硫代乙酸、鹽酸半胱氨酸、蛋氨酸、富馬酸、沒食酯酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉中的一種或其組合。6、如權(quán)利要求5所述的一種含有漢防己甲素的組合物注射劑，其特征在于所述穩(wěn)定劑優(yōu)選亞硫酸鈉或/和鹽酸半胱氨酸與依地酸鈣鈉組合。7、如權(quán)利要求5所述的一種含有漢防己甲素的組合物注射劑，其特征在于所述注射劑的pH值為3.0~6.0。8、一種含有漢防己甲素的組合物注射劑的制備方法，其特征在于包括下列步驟量取適量注射用水，加入240%助溶劑、1~8%穩(wěn)定劑、990%氯化鈉攪拌溶解后；加入2~60%漢防己甲素，攪拌溶解，加水至全量，攪拌均勻后，測定漢防己甲素的含量及其pH值，經(jīng)微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中，經(jīng)常規(guī)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得漢防己甲素注射劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有漢防己甲素的組合物，本發(fā)明公開了一種含有漢防己甲素的組合物注射劑及其制備方法，由漢防己甲素、助溶劑、穩(wěn)定劑、氯化鈉組成，其中，漢防己甲素含量2～60％，助溶劑2～40％，穩(wěn)定劑1～8％，氯化鈉9～90％；漢防己甲素、助溶劑和穩(wěn)定劑的比例為1∶0.5∶0.01～1∶1∶1。方法適量注射用水，加入2～60％助溶劑、1～8％穩(wěn)定劑、9～90％氯化鈉攪拌溶解；加入2～60％漢防己甲素，攪拌溶解，加水至全量，攪勻后，測定漢防己甲素的含量及pH值，經(jīng)過濾，灌于瓶中，經(jīng)滅菌，燈檢，質(zhì)檢后制得注射劑。本發(fā)明易保存，刺激小，穩(wěn)定性好，能克服漢防己甲素易析出，臨床中疼痛的問題。文檔編號A61P9/12GK101352439SQ20071013018公開日2009年1月28日申請日期2007年7月24日優(yōu)先權(quán)日2007年7月24日發(fā)明者嵩張申請人:嵩張