專利名稱：：一種維生素k1口腔崩解片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種包含維生素K1的口腔崩解片制劑及其制備方法。技術(shù)背景維生素K1化學(xué)名稱為2-曱基-3-(3，7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮。維生素K1為維生素類藥物，是肝臟合成凝血因子所必需的物質(zhì)。缺乏維生素Kl可能會引起這些凝血因子合成障礙或異常，臨床表現(xiàn)為具有出血傾向和凝血時間延長。維生素K1與血液凝固密切相關(guān)，維生素K1缺乏時，可引起肝臟對多種凝血因子的合成障礙，引起機體凝血時間延長和出血傾向，及時補充維生素Kl可使凝血功能恢復(fù)。維生素K1還有直接的護(hù)肝與消炎作用，對于肝炎所致的黃疽和ALT升高者，能使膽紅素水平下降，并達(dá)到降酶效果。維生素Kl缺乏性出血是嬰兒期最常見的出血性疾病。由維生素Kl缺乏導(dǎo)致的顱內(nèi)出血是我國嬰兒第七位死亡原因。一份研究顯示，我國嬰兒出生時普遍缺乏維生素Kl，有44.2%的嬰兒存在亞臨床表現(xiàn)。對于3個月內(nèi)嬰兒預(yù)防顱內(nèi)出血的給藥原則是在新生兒出生后當(dāng)天開始口服維生素K1，每天2mg，連用3天；或出生后當(dāng)天口服維生素Klhg，1周及1個月時各口服5mg，共3次；或出生后當(dāng)天口服維生素Kll-2mg，以后每周1次，每次l-2mg，直至嬰兒3個月時。目前市售的口服維生素K1制劑為普通口服藥物劑型，如片劑、膠嚢劑等，對于許多有吞咽困難的患者，特別是兒童，尤其是新生嬰兒，因其吞咽功能較弱，不方便服用這些固體劑型，容易產(chǎn)生由吞咽困難帶來的危險后果。目前常見的市售維生素K1口服片劑為糖衣片，規(guī)格為10mg，對于新出生的嬰兒服用存在劑量過大、吞咽困難等問題。臨床上為降低給藥劑量多將其掰開分成2.5mg/份后再使用，但容易造成給藥劑量不準(zhǔn)確等問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑。本發(fā)明通過選擇合適的藥用賦形劑，與有效量的維生素Kl相結(jié)合，制成了一種可在口腔內(nèi)迅速崩解的片劑。與普通片劑相比，本發(fā)明的制劑無需用水送服，也無需咀嚼，將藥物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽動作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過粘膜吸收起效。本發(fā)明的技術(shù)方案可以很好解決嬰兒吞咽困難以及給藥劑量不準(zhǔn)確等問題，提高了臨床給藥的方便性與安全性。此外，服藥時不需要飲水即可快速在口腔內(nèi)崩解的特點使得該制劑在實用方面不受飲水的限制，也不會帶來吞咽困難等問題，給有吞咽困難的成年人或暫時無法找到飲用水的患者的使用帶來了很大的便利。本發(fā)明提供了一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑，其中包含有效量的維生素Kl和可藥用賦形劑，優(yōu)選所述可藥用賦形劑包括吸附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑，更優(yōu)選所述可藥用賦形劑還包括矯味劑、潤滑劑或助流劑。更具體的說，按重量份計，本發(fā)明的維生素K1口腔崩解片制劑中含有下列組份維生素K11-10份1-15份10-30份1-10份O-O.3份0-2份0-2份吸附劑填充劑崩解劑矯味劑粘合劑潤滑劑或助流劑優(yōu)選其中矯味劑粘合劑0.01-0.3份0.1-2份潤滑劑或助流劑0.2-2份；更優(yōu)選制劑中各組份含量如下維生素K11-5份吸附劑2-10份填充劑15-25份崩解劑2-8份矯味劑0.02-0.2份粘合劑0.5-1.5份潤滑劑或助流劑0.5-1.5份。在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中所述吸附劑選自微粉硅膠、輕質(zhì)氧化鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鋁干燥凝膠及其混合物，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅膠；更優(yōu)選微粉硅膠和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10;所述填充劑選自微晶纖維素、糊精、低取代羥丙甲基纖維素、乳糖、預(yù)焦化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選微晶纖維素、甘露醇和低取代羥丙基纖維素；所述崩解劑選自低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和羧曱基淀粉鈉；更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL-10;所述矯味劑選自甘露醇、甜菊甙、阿斯巴甜、薄荷油、冬青油、丁香油、茴香油、檸檬油、桔子油、薄荷醇、山梨醇、枸櫞酸，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；所述粘合劑選自阿拉伯膠、明膠、液態(tài)葡萄糖、飴糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、西黃芪膠、丙烯酸樹脂、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、白芨膠、膠體硅酸鋁鈸、瓜耳樹膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮；更優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90和K90D;所述潤滑劑或助流劑選自硼酸、硫酸月桂酯鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂酯鈉、油酸鈉、硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鎂，滑石粉、苯曱酸鈉，微粉硅膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合；潤滑劑或助流劑優(yōu)選微粉硅膠；本發(fā)明還提供了制備上述在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑的方法。在本發(fā)明的一種實施方案中，可以釆用干法壓片，所述方法包括將各種輔料分別過30-150目篩(優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗，壓片，即得口腔崩解片?；蛘撸部梢圆捎脻穹ㄖ屏：髩浩?，所述方法包括將各種輔料分別過30-150目篩(優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過篩，制粒，烘干，整粒，加入潤滑劑或助流劑，壓片，即得口腔崩解片制劑。本發(fā)明的維生素Kl口腔崩解片制劑產(chǎn)生了良好的效果，能夠在口中快速崩解并掩蔽了藥物的不良味道，較好地解決了現(xiàn)有糖衣片的不足。該藥物劑型為具有常規(guī)硬度的壓制片劑(脆碎度符合中國藥典2005年版相關(guān)要求)，服用時，只需將藥物含在嘴中，不需要在口腔內(nèi)含水就能充分崩解，其崩解時間約在l-30秒內(nèi)便完成。本發(fā)明的制劑適用于(l)有吞咽困難的病人，如兒童和老年病人，特別是嬰兒；(2)消化道疾病患者，所述患者無法吞咽或吞咽動作會造成嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)；(3)臥床病人或工作繁忙人士或旅行者等無法取得水的時候。本發(fā)明的制劑可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，使用常規(guī)壓片工藝制備，避免了重復(fù)投資，其制作工藝簡單、配方獨特，可充分發(fā)揮藥效，具有很好的推廣前景。根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解片制劑每一片含維生素Kll-50mg，優(yōu)選l-"mg，特別優(yōu)選lmg，2mg，5mg，10mg。。用于治療出血或有出血傾向的癥狀時，其中成人推薦劑量為10mg/片/次，1日3次，一日內(nèi)最高劑量不得超過50mg，兒童推薦使用劑量應(yīng)小于5mg/日，l歲以下嬰兒用量為2mg/片/次/曰。對于3個月內(nèi)嬰兒預(yù)防顱內(nèi)出血的給藥原則是在新生兒出生后當(dāng)天開始口服維生素K1，每天2mg，連用3天；或出生后當(dāng)天口服維生素Kl2mg，1周及1個月時各口服5mg，共3次；或出生后當(dāng)天口服維生素K1l-2mg，以后每周1次，每次l-2mg，直至嬰兒3個月時。由于維生素Kl口腔崩解片易吸潮，因此在本發(fā)明的片劑壓制過程中環(huán)境濕度應(yīng)控制在50%以下，優(yōu)選濕度在45%以下。具體實雄方式實施例1采用粉末直接壓片，制備本發(fā)明的口腔崩解片劑。表l中的各處方為1000片口腔崩解片劑中各個組份的含量。表1:實施例1的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將各種輔料分別過80目篩，按重量分別稱取，將維生素K1用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅膠吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗，壓片，即得口腔崩解片制劑。為了考察本發(fā)明口腔崩解片制劑的崩解效果，我們對崩解時限進(jìn)行了測定，同時對崩解后的粒度進(jìn)行了控制。以2ml水作為崩解介質(zhì)，溫度37t:,采用靜態(tài)方法，l分鐘內(nèi)應(yīng)完全崩解，崩解后的顆粒應(yīng)通過30目的篩網(wǎng)(篩網(wǎng)孔徑小于710pm)。結(jié)果如下表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例2采用制粒后壓片法制備本發(fā)明的口腔崩解片劑。表3中的各處方為1000片口腔崩解片劑中各個組份的含量。表3:實施例2的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>將各種輔料分別過80目篩，按重量分別稱取，將維生素K1用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅膠吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，用3%聚乙烯吡咯烷酮(75%乙醇溶液)制軟材，過30目篩，制粒，烘干，過30目篩整粒，加入微粉硅膠(助流劑)，進(jìn)行中間品檢驗，壓片，即得口腔崩解片制劑。為了考察本發(fā)明口腔崩解片制劑的崩解效果，我們對崩解時限進(jìn)行了測定，同時對崩解后的粒度進(jìn)行了控制。以2ml水作為崩解介質(zhì)，溫度37t:，采用靜態(tài)方法，l分鐘內(nèi)應(yīng)完全崩解，崩解后的顆粒應(yīng)通過30目的篩網(wǎng)(篩網(wǎng)孔徑小于710jam)。結(jié)果如下表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例3在本實施例的制備方法中，將其他輔料先制粒后再加入用吸附劑吸附的維生素K1，然后壓片，制備本發(fā)明的口腔崩解片劑。表5中的各處方為1000片口腔崩解片劑中各個組份的含量。表5:實施例3的處方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將各種輔料分別過80目篩，按重量分別稱取，用3%聚乙烯吡咯烷酮(75%乙醇溶液)制軟材，過30目篩制粒，烘干，過20-40目篩(優(yōu)選30目篩)整粒，加入用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-10和微粉硅膠(吸附用)吸附分散均勻的維生素Kl和微粉硅膠(助流劑)，混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗，壓片，即得口腔崩解片制劑。為了考察本發(fā)明口腔崩解片制劑的崩解效果，我們對崩解時限進(jìn)行了測定，同時對崩解后的粒度進(jìn)行了控制。以2ml水作為崩解介質(zhì)，溫度371C，采用靜態(tài)方法，l分鐘內(nèi)應(yīng)完全崩解，崩解后的顆粒應(yīng)通過30目的篩網(wǎng)(篩網(wǎng)孔徑小于710pm)。結(jié)果如下實施例3的處方實施例3各處方的結(jié)果處方1IO秒完全崩解，全部通過30目篩處方27秒完全崩解，全部通過30目篩處方39秒完全崩解，全部通過30目篩處方48秒完全崩解，全部通過30目篩處方58秒完全崩解，全部通過30目篩處方611秒完全崩解，全部通過30目篩處方79秒完全崩解，全部通過30目篩處方87秒完全崩解，全部通過30目篩試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的口腔崩解片在15秒鐘內(nèi)均能夠完全崩解，并且崩解后的粒度均可通過孔徑小于710Mm的篩網(wǎng)。保證臨床使用時，該制劑在口中不需含水即可快速崩解為粒徑細(xì)小的顆粒，快速釋放藥物，為吞咽困難患者的使用帶來很大方便。權(quán)利要求1.一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素Kl口腔崩解片制劑，其中包含有效量的維生素Kl和可藥用賦形劑，優(yōu)選所述可藥用賦形劑包括吸附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑，更優(yōu)選所述可藥用賦形劑還包括矯味劑、潤滑劑或助流劑。2.按照權(quán)利要求1所述的維生素K1口腔崩解片制劑，其特征在于，按重量份計，制劑中含有下列組份維生素K11-10份吸附劑1-15份填充劑10-30份崩解劑1-10份矯味劑0-0.3份粘合劑0-2份潤滑劑或助流劑0-2份；優(yōu)選其中矯味劑0.01-0.3份粘合劑0.1-2份潤滑劑或助流劑0.2-2份；優(yōu)選制劑中各組份含量如下維生素K11-5份吸附劑2-10份填充劑15-25份崩解劑2-8份矯味劑0.02-0.2份粘合劑0.5-1.5份潤滑劑或助流劑0.5-1.5份。3.權(quán)利要求1或2所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于每一片含維生素Kll-50mg，優(yōu)選l-25mg，特別優(yōu)選lmg，2mg,5mg，10mg。4.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述吸附劑選自微粉硅膠、輕質(zhì)氧化鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鋁干燥凝膠或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅膠，更優(yōu)選微粉硅膠和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮INF-IO。5.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙甲基纖維素、糊精、乳糖、預(yù)焦化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選微晶纖維素、甘露醇和低取代羥丙基纖維素。6.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述崩解劑選自低取代羥丙曱基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉，更優(yōu)選交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL-IO。7.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述矯味劑選自甘露醇、甜菊戒、阿斯巴甜、薄荷油、冬青油、丁香油、茴香油、檸檬油、桔子油、薄荷醇、山梨醇、枸櫞酸，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合。8.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述粘合劑選自阿拉伯膠、明膠、液態(tài)葡萄糖、飴糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、西黃芪膠、丙烯酸樹脂、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、白茨膠、膠體硅酸鋁鎂、瓜耳樹膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90和K90D。9.權(quán)利要求2或3所述的維生素K1口腔崩解片，其特征在于所述潤滑劑或助流劑選自硼酸、硫酸月桂酯鎂、苯曱酸鈉、醋酸鈉、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂酯鈉、油酸鈉、硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鎂，滑石粉、苯甲酸鈉、微粉硅膠，或以上兩種或多種物質(zhì)的組合，優(yōu)選微粉硅膠。10.—種制備權(quán)利要求1所述的維生素Kl口腔崩解片制劑的方法，所述方法采用干法壓片，包括將各種輔料分別過篩(優(yōu)選30-150目篩，更優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗，壓片，即得口腔崩解片；或者，所述方法采用濕法制粒后壓片，包括將各種輔料分別過篩(優(yōu)選40-150目篩，特別優(yōu)選100目篩)，按重量分別稱取處方量的原料，將維生素Kl用吸附劑吸附分散均勻，再與其他輔料混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過篩，制粒，烘干，整粒，加入潤滑劑或助流劑，壓片，即得口腔崩解片制劑；該方法可以使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，使用常規(guī)壓片工藝制備，優(yōu)選制備時環(huán)境濕度控制在50%以下，優(yōu)選45%以下。全文摘要本發(fā)明涉及一種在口腔內(nèi)快速崩解釋放的維生素K1口腔崩解片制劑及其制備方法，所述制劑中包含有效量的維生素K1和可藥用賦形劑，優(yōu)選所述可藥用賦形劑包括吸附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑，更優(yōu)選所述可藥用賦形劑還包括矯味劑、潤滑劑或助流劑。由于本發(fā)明的制劑可以在口中快速崩解，為不方便吞咽藥物的患者帶來了方便，增加了治療手段。文檔編號A61K31/122GK101120928SQ20071013713公開日2008年2月13日申請日期2007年7月30日優(yōu)先權(quán)日2007年7月30日發(fā)明者傅衛(wèi)國,賀立澤申請人:廣州安健實業(yè)發(fā)展有限公司