專利名稱：：用于治療癌癥的埃博霉素類似物的給藥方法用于治療癌癥的埃博霉素類似物的給藥方法本申請是申請日為2002年1月22日，申請?zhí)枮?2804090.2，發(fā)明名稱為"用于治療癌癥的埃博霉素類似物的給藥方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。相關(guān)申請的交叉參考本申請要求了2001年1月25日申請的臨時系列號為60/264,228的申請和2001年5月11日申請的臨時序列號為60/290，006的申請的優(yōu)先權(quán)，其在這里整體被引入作為參考。本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些埃博霉素(EPOTHILONE)類似物非腸道組合物和口服組合物的給藥方法，其特征在于其增強(qiáng)了臨床功效。本發(fā)明的
背景技術(shù)：
埃博霉素是在藥學(xué)領(lǐng)域具有實(shí)用性的大環(huán)內(nèi)酯化合物。例如，發(fā)現(xiàn)具有如下結(jié)構(gòu)的埃博霉素A和B可以發(fā)揮類似于紫杉醇的微管穩(wěn)定作用并因此具有對抗快速增生細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞或其它過度增生的細(xì)胞疾病的細(xì)胞毒素活性，見Hofle等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，第35巻，第13/14期，1567-1569(1996);在1993年5月27日公開的WO93/10121;和在1997年5月29日公開的WO97/19086。OOHO埃博霉素AR-H埃博霉素BR=Me已經(jīng)合成出埃博霉素A和B的衍生物和類似物，并且該衍生物和類似物可用于治療各種癌癥和其它一些異常增生性疾病。Hofle等人，Id.;Nicolaou等人，AngewChem.Int.Ed.Engl.,第36巻，第19期，2097-2103(1997);和Su等人，AngewChem.Int.Ed.Engl.，第36巻，第19期，2093-2097(1997)中公開了該類類似物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有有益活性的埃博霉素類似物可以用式I表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中各種符號的定義如下。雖然這些化合物具有顯著的治療學(xué)性質(zhì)，但是由于某些性質(zhì)方面的原因，它們對藥學(xué)配制現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)人員而言還存在一些困難，關(guān)于這方面將在下文中詳細(xì)說明。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種制劑，其中如上所述的埃博霉素類似物可以安全的進(jìn)行調(diào)劑并且可以通過注射來進(jìn)行給藥，沒有發(fā)現(xiàn)效力降低。此外，許多抗癌藥具有與毒性有關(guān)的作用。實(shí)際上，由于毒性作用，許多有效的抗癌藥的治療曲線都很差。因此，還需要一些給藥方法和給藥劑量表以減少或避免與抗癌物質(zhì)有關(guān)的毒性作用。該方法還使得可以利用某些本來不能用于臨床的有效的抗癌物質(zhì)。本發(fā)明的概述本發(fā)明包含一種用于埃博霉素化合物的新型給藥劑量表，該表可用來治療患有實(shí)體瘤，特別是進(jìn)行性實(shí)體瘤的患者.此外，本發(fā)明的方法還可以用于治療和/或預(yù)防轉(zhuǎn)移性腫瘤以及原發(fā)性腫瘤。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包含以前已經(jīng)單獨(dú)接受了實(shí)體瘤的放療或化療或同時接受了實(shí)體瘤的放療和化療的患者的治療。現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的埃博霉素化合物，特別是優(yōu)選的化合物，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11—二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，可用于治療用放療或化療難以治療的肺瘤。本發(fā)明的方法可用于對抗天然對紫杉醇不敏感或后來變得對其不敏感的癌細(xì)胞，從而可以對抗腫瘤。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的給藥劑量表包含將本發(fā)明的埃博霉素化合物每周給藥一次，優(yōu)選地在連續(xù)的基礎(chǔ)上每周輸注一(1)小時'在另一個實(shí)施方案中，每周給藥一次，三周為一個周期。每周輸注的劑量范圍為1mg/邁2至30mg/m2并且更優(yōu)選地為1mg/m2至25mg/m2。在另一個實(shí)施方案中，該給藥劑量表包括相同埃博霉素化合物的口服給藥和靜脈內(nèi)給藥。例如，在每周輸注一次之后或之前可以進(jìn)行20mg/n^或更高劑量的口服給藥。在一個特定的實(shí)施方案中，給藥方案包括每周靜脈輸注一次，每次輸注約一(l)小時，三(3)周為一個周期，在一個周期的第一次靜脈內(nèi)給藥或該周期的最后一次靜脈內(nèi)給藥的輸注之后或之前在該周內(nèi)口服給藥一次或多次。本發(fā)明還包括其它方案，這些方案非限制性地包括(a)每天給藥一次，連續(xù)給藥5至10天，之后至少3天不進(jìn)行給藥；(b)每周給藥一次，連續(xù)給藥二至十周，之后至少一周不進(jìn)行給藥；和(c)每三周給藥一次，之后至少一周不進(jìn)行給藥。本發(fā)明還考慮在埃博霉素給藥前、給藥后和/或給藥周期之前和之后使用H1和H2抗組胺藥。類似地，本發(fā)明包含與單獨(dú)使用埃博霉素的給藥周期或Hl和H2阻滯劑和埃博霉素的給藥周期一起使用的其它化療劑，特別是使用抗腫瘤劑。在另一個實(shí)施方案中，在紫杉醇的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案之后使用埃博霉素的給藥劑量表。正如這里所討論的這樣，本發(fā)明的方法包含了各種類型的癌癥。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法被用于治療實(shí)體瘤，所說的實(shí)體瘤非限制性的包括乳癌、頭和頸部的腫瘤、肉瘤、結(jié)腸直腸瘤、UPT、黑素瘤、食管瘤、腎癌、宮頸癌、曱狀腺瘤、肛門腫瘤、卵巢腫瘤和結(jié)腸癌。本發(fā)明的方法和組合物描述了一種用于由式I所表示的埃博霉素類似物的制劑及其制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中各種符號具有如下所定義的含義。在本發(fā)明制劑的一個實(shí)施方案中，首先將埃博霉素類似物用叔丁醇和水的混合物溶解，然后將其在所優(yōu)化的條件下進(jìn)行冷凍干燥。將冷凍干燥的藥物首先用聚氧乙基化的蓖麻油表面活性劑和無水乙醇溶解，然后將其用乳酸鹽林格氏注射液稀釋至適宜給藥的濃度。本發(fā)明的詳細(xì)描述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于由式I所表示的埃博霉素類似物給藥的有利制劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>正如式I以及整篇說明書中所用的這樣，Q選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>M選自氧、硫、NR8、以及CR9R";R1、R2、R3、R4、R5、R7、R11、R12、R13、R14和R15各自分別選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和雜環(huán)，并且其中f和R2是烷基時，它們可以連接起來形成環(huán)烷基；Rs選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)；R8選自氫、烷基、被取代的烷基、R"C=0、R120C=0和R"S02;和R9和R"各自分別選自氫、卣素、烷基、被取代的烷基、芳基、雜環(huán)、羥基、R14C=0、以及R"0C-0。下面是對這里描述本發(fā)明所用的各種定義進(jìn)行的說明。除非在特定的例子中進(jìn)行了限定，否則這里對各種定義所作的說明適用于整個說明書，該定義可是對單個個體的定義或是一個較大基團(tuán)中一部分的定義。"烷基"的定義指的是具有1至約20個碳原子的被取代或未被取代的直鏈或支鏈的飽和烴基，其優(yōu)選地具有1至約7個碳原子。"低級烷基"的表述指的具有1至約4個碳原子的被取代或未被取代的烷基。"被取代的烷基"的定義指的是被例如1至4個取代基所取代的烷基，其中所說的取代基如鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷基氧、雜環(huán)氧基、氧代、烷?；?、芳基、芳氧基、芳烷基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)氨基、二取代的氨基，其中所說的氨基上的兩個取代基選自烷基、芳基、芳烷基、烷?；被⒎减；被?、芳烷?；被⒈蝗〈耐轷；被?、被取代的芳基氨基、被取代的芳烷酰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎纪榛酋；?、亞磺酰氨基(例如，S02NH2)、被取代的亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(例如，C0NH2)、被取代的氨基曱?；?例如，C0NH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中在氮上有兩個選自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情況)、烷氧基羰基、芳基、被取代的芳基、胍基和雜環(huán)，如，吲咮基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等等。正如上面所提到的那樣，其中取代基本身還可以進(jìn)一步被取代，如進(jìn)一步被選自鹵素、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基的取代基所取代。這里所給出的烷基以及被取代的烷基的定義同樣也適用于烷氧基中的烷基部分。"鹵素"或"卣"的定義指的是氟、氯、溴和碘。"環(huán)系"的定義指的是包含1至3個環(huán)并且在至少一個環(huán)中有至少一個碳坦雙鍵的的被取代或未被取代的環(huán)系，環(huán)系的實(shí)例非限制性的包括芳基或部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)體系，其可以是被取代或未被取代的。"芳基"的定義指的是在環(huán)部分具有約6至約12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳香烴基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯和二苯基，各基團(tuán)都可以被取代'"芳烷基"的定義指的是通過一個烷基基團(tuán)鍵合到一個較大實(shí)體上的芳基，例如芐基."被取代的芳基"的定義指的是被例如1至4個取代基所取代的芳基，其中所說的取代基如烷基；被取代的烷基、卣、三氟甲基、三氟曱氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)氨基、烷?；被?、巰基、烷硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基曱?；⑼檠趸驶?、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺?；?、亞磺酰氨基、芳氧基等等。所說的取代基還可以進(jìn)一步被一個或多個選自面、羥基、烷基、烷氧基、芳基、被取代的烷基、被取代的芳基和芳烷基的基團(tuán)所取代。"環(huán)烷基"的定義指的是被取代或未被取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，其優(yōu)選地包含1至3個環(huán)，每個環(huán)包含3至7個碳原子，其可以進(jìn)一步與一個不飽和的(:3-07碳環(huán)稠合.該基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、以及金剛烷基。取代基的實(shí)例包括一種或多種如上所述的烷基、或一種或多種上述作為烷基取代基的基團(tuán)。"雜環(huán)"、"雜環(huán)狀的，，和"雜環(huán)基"的定義指的是被取代或未被取代的不飽和、部分飽或完全包含的芳環(huán)或非芳族的環(huán)，例如其是一種4至7員單環(huán)、7至11員雙環(huán)、或10至15員的三環(huán)體系，其在至少一個包含碳原子的環(huán)中包含至少一個雜原子。各包含雜原子的雜環(huán)可以包含1、2或3個選自氮原子、氧原子和疏原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以被氧化或不被氧化，氮雜原子還可以被季銨化或不被季銨化，該雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上進(jìn)行掛接。單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包含吡咯烷基、吡咯基、吲咮基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嚼唑基、嚼唑烷基、異瞎、唑啉基、異嚼、唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吹喃基、四氫呔喃基、噻吩基、嗯二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代噥啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮雜基、氮雜基、4-噥嗣基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧吱基、歧溱基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-l，l-二氧代嚷吩基、二H惡烷基、異噻唑烷基、噻吩基、硫雜丙環(huán)基、三溱基、以及三唑基等等。雙環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括噻唑基、苯并嚼唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氬異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色嗣基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，l-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲咪基、二氫喹唑啉基(如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異嗯唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并硫代P比喃基，苯并三唑基，苯并吡唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并硫代吡喃基、二氫苯并硫代吡喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異色酮基、異二氫吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等等。用于"環(huán)系"、"雜環(huán)"、"雜環(huán)狀的"和"雜環(huán)基"定義的取代基的實(shí)例包括一種或多種如上所迷的用于被取代的烷基或被取代的芳基的取代基、以及較小的雜環(huán)，如，環(huán)氧化物、氮丙啶等等。"烷?；?的定義指的是-c(o)-烷基."被取代的烷酰基"指的是-c(o)-被取代的烷基。"雜原子"的定義應(yīng)當(dāng)包括氧、硫和氮.式I的化合物可與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。該類鹽包括這些與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、羥基乙烷磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、馬來酸、苯磺酸、曱苯磺酸形成的鹽以及各種藥物藥物配制領(lǐng)域技術(shù)普通技術(shù)人員所公知的其它鹽，該類鹽可以通過將式I的化合物在鹽可以沉淀出來的介質(zhì)或水性介質(zhì)中與等量的酸進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)行蒸發(fā)來形成。此外，可以形成兩性離子("內(nèi)鹽")，其也包括在這里所用的鹽的定義中.在由式I所表示的這些化合物中，特別優(yōu)選的埃博霉素類似物是由式II所表示的[lS-[lR*，3R*(E)，7R*，10S*，llR*，12R*，16S*〗]-7，11-二羥基-8，8，10，12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-7-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在1998年10月13日申請的美國專利申請序列號為09/l70，582的專利申請和1999年3約29日申請的美國專利申請序列號為09/280,191的專利申請中對上面由式I和II所表示的在這里也被稱為"本發(fā)明的埃博霉素化合物，，的化合物進(jìn)行了描述，該公開物在這里被引入作為參考。上面式I和II所示化合物可以以多種光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的形式存在。雖然這里所表示的化合物只描述了一種光學(xué)取向，但其所有的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上述式I和II的化合物是微管穩(wěn)定劑。因此，它們可用于治療各種癌癥和其它的增生性疾病，其非限制性的包括癌，包括膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；淋巴系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓系的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒細(xì)胞白血病；間質(zhì)起源的肺瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、以及神經(jīng)鞘瘤；間質(zhì)起源的腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、以及骨肉瘤；和其它腫瘤，包括黑素瘤、著色性干燥病、角化棘皮瘤、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎瘤。由式I和II所示的化合物可用于治療之前已經(jīng)進(jìn)行過癌癥的治療的患者已經(jīng)這些之前沒有接受過癌癥治療的患者。實(shí)際上，本發(fā)明的方法和組合物可用第一代和第二代癌癥的治療。此外，由式I和II所示的化合物可用于治療難以治療的癌癥.上面式I和II所示的化合物還可以抑制血管生成，從而影響了腫瘤的生長并且提供了對腫瘤和與腫瘤有關(guān)的疾病的治療作用.式I和II所示化合物的該類抗-血管生成的作用還可用于治療對抗血管生成劑有響應(yīng)的其它狀況，非限制性的包括某些形式的涉及視網(wǎng)膜血管形成的失明、關(guān)節(jié)炎、尤其是炎性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、restinosis和牛皮癉。式I和II所示的化合物將誘發(fā)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，所說的細(xì)胞凋亡是一種對于正常發(fā)展和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定都很關(guān)鍵的生理學(xué)細(xì)胞死亡過程.在各種人類疾病的發(fā)病機(jī)理中都涉及細(xì)胞凋亡途徑的改變。作為細(xì)胞凋亡的調(diào)控劑，由式I和II所表示的化合物將能用于治療各種帶有細(xì)胞凋亡畸變的人類疾病，所說疾病非限制性的包括癌癥和癌癥前期的損害、與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病、病毒感染、肌與骨骼系統(tǒng)的變性疾病以及腎病。由式I和II所表示的各個化合物還可以與其它治療物質(zhì)一起進(jìn)行制備或一起給藥，所說的其它治療物質(zhì)由于其在與上述情況有關(guān)的給藥治療中特別有用而被選擇，例如，式I和II的各種化合物可以與預(yù)防惡心、過敏、和胃部刺激的物質(zhì)如止吐劑以及H，和H2抗組胺藥一起進(jìn)行制備。當(dāng)與式I或II的化合物聯(lián)合應(yīng)用時，上述治療物質(zhì)可以以Physicians'DeskReference(PDR)的指導(dǎo)劑量來進(jìn)行應(yīng)用，或者可以由現(xiàn)有技術(shù)中的普通技術(shù)人員來決定其使用數(shù)量。此外，式I或II的化合物可以與其它的抗癌藥和細(xì)胞毒素物質(zhì)以及治療癌癥或其它增生性疾病所用的治療物質(zhì)聯(lián)合給藥。尤其有用的是抗癌藥和細(xì)胞毒素藥物組合物，其中所選擇的第二種藥物以與本發(fā)明在G「M相發(fā)揮作用的式I和II的化合物起作用的方式不同的方式起作用或在細(xì)胞循環(huán)的不同階段例如S相起作用?？拱┧幒图?xì)胞毒素物質(zhì)的實(shí)例非限制性地包括烷化劑，如氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、氮丙啶、以及三氮烯；抗代謝物，如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物、以及嘧咬類似物；抗生素，如anthracyclines、博萊霉素、絲裂霉素、更生霉素、以及普卡霉素；酶，如L-天門冬酰胺酶；法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素物質(zhì)，如糖皮質(zhì)激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、以及促黃體激素釋放激素拮抗劑、醋酸奧曲肽；微管破壞劑，如ecteinascidins或其類似物及衍生物；微管穩(wěn)定劑如紫杉醇(紫杉酚@)、docetaxel(Taxotere);得自植物的產(chǎn)品，如長春花屬生物堿、表鬼臼毒素、taxanes;和拓樸異構(gòu)酶抑制劑；異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；和雜項的物質(zhì)，如羥基脲、甲基芐肼、鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、六甲密胺、鉑協(xié)同復(fù)合物如順鉑和卡鉑；以及用作抗癌藥和細(xì)胞毒素物質(zhì)的其它物質(zhì)，如生物響應(yīng)改性劑、生長因子；免疫調(diào)節(jié)劑、以及單克隆抗體。式I和II所示的化合物還可以與放療聯(lián)用。這些類別的抗癌藥和細(xì)胞毒素物質(zhì)的代表性實(shí)例非限制性的包括鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、白消安、卡氮芥、羅氮芥、曱環(huán)亞硝脲、鏈脲霉素、噻替派、達(dá)卡巴嗪、甲氨蝶呤、硫鳥嘌呤、巰基噤呤、氟達(dá)拉濱、pentastatin、克拉立平、阿糖孢苷、氟尿嘧啶、鹽酸阿霉素、柔紅霉素、依達(dá)比星、硫酸博萊霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、safracins、saframycins、quinocarcins、discodermolides、長春新堿、長春堿、維諾利賓酒石酸鹽、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、他莫昔芬、雌二醇氮芥、磷酸雌二醇氮芥鈉、氟他胺、布舍瑞林、亮丙瑞林、蝶定、diyneses、左旋咪唑、aflacon、干擾素、白介素、阿地白介素、非格司亭、沙格司亭、rituximab、BCG、視黃酸、鹽酸依立替康、倍他米松(betamethosone)、gemcitabinehydrochloride,六甲蜜胺、以及topoteca和它們?nèi)魏我环N類似物或衍生物。在這些類的物質(zhì)中非限制性地優(yōu)選地包括紫杉醇、順鉑、卡鉑、阿霉素、洋紅霉素、柔紅霉素、氨基蝶呤、曱氨蝶呤、甲喋呤、絲裂霉素C、ecteinascidin743、泊非霉素、5-氟尿嘧咬、6-巰基噤呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法侖、長春堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、以及環(huán)氧長春堿?？拱┧幒推渌?xì)胞毒素物質(zhì)的實(shí)例包括如可在W099/24416中找到的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶的抑制劑；和可在W097/30992和W098/54966中找到的異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑。不受任何有關(guān)機(jī)理和形態(tài)學(xué)理論的限制，由式I和II所示的化合物還可以用于治療除癌癥或其它增生性疾病外的情況。該類情況非限制性的包括病毒感染如皰滲病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德比斯病毒和腺病毒感染；自身免疫性疾病如全身性紅斑狼瘡、免疫介導(dǎo)的腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病和自身免疫性糖尿??；神經(jīng)變性性疾病如阿耳茨海默氏疾病、與AIDS有關(guān)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、杜-阿二氏肌萎縮和小腦退化；AIDS;脊髓發(fā)育不良綜合征；再生障礙性貧血；與心肌梗死有關(guān)的局部缺血性損傷；中風(fēng)和多次灌注性損傷；再狹窄；心律失常；動脈粥樣硬化；毒素誘導(dǎo)的或醇誘導(dǎo)的肝??；血液病如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌與骨骼系統(tǒng)的變性疾病如骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎；阿司匹林過敏的鼻竇炎；嚢性纖維化；多發(fā)性硬化；腎??；以及癌癥疼痛。因為它們在水性介質(zhì)中具有非常低的溶解度、在與水性介質(zhì)接觸時會迅速降解、當(dāng)在溶液中時對低pH敏感、對光敏感、是"D類"細(xì)胞毒素、并且具有異常差的潤濕性，所以由式I和II所示的化合物，特別是后者難于進(jìn)行制備。這些特性中的任何一種或兩種在配制靜脈內(nèi)給藥的藥物制劑時是可以克服的，但是所有這些性質(zhì)同時存在時對藥物配制的藥劑師而言就是一個巨大的挑戰(zhàn).如果存在配制靜脈制劑約制因素的物質(zhì)必需用來靜脈給藥，則意想不到的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的制劑可用于克服如上所述的主題物質(zhì)埃博霉素類似物不利于其進(jìn)行制備的不利性質(zhì)。因為主題物質(zhì)一一埃博霉素類似物在水性介質(zhì)中的溶解性很差的事實(shí)，實(shí)際上其一旦與水性介質(zhì)接觸就會迅速降解，所以一開始認(rèn)為其應(yīng)被制成冷凍干燥的形式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種適宜形成一種冷凍干燥用主題化合物的溶液的介質(zhì)是一種叔丁醇和注射用水的混合物。這種混合物必需有至少約50%v/v，優(yōu)選約50%至約80%v/v的叔丁醇以防止主題物質(zhì)——埃博霉素類似物的降解。此外，由于主題物質(zhì)一一埃博霉素類似物的潤濕性特別差，所以最初的溶液必需通過使用一種至少約60%v/v,優(yōu)選約60%至約95%v/v叔丁醇和水的混合物來形成。一旦制備出該溶液，可以加入必需數(shù)量的水或叔丁醇-水混合物以獲得如上所述冷凍干燥所需的最終濃度。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)可以通過在低于室溫的溫度下，優(yōu)選約5°C至約15°C，更優(yōu)選約5。C的溫度下完成該溶液的制備來增強(qiáng)主題物質(zhì)一一埃博霉素類似物的穩(wěn)定性。此外，制備該溶液的方法以及隨后的冷凍干燥法都可以在容器中進(jìn)行以保護(hù)該埃博霉素類似物不與光進(jìn)行接觸。還可以有益地以相對較小的批量來進(jìn)行冷凍干燥以使得該埃博霉素類似物與水性介質(zhì)具有最短的接觸時間。用如上所述的方法所形成溶液的冷凍干燥的主要階段是在高真空條件下在約-10。C至約-40。C，優(yōu)選約-2"C的溫度下進(jìn)行一段時間來完成的，其中所說的高真空即約50毫托至約300毫托，優(yōu)選約200亳托，所說的一段時間即約24小時至約96小時，優(yōu)選約48小時。在這種溫度范圍內(nèi)的冷凍干燥可制備出一種靜脈內(nèi)使用的制劑所需的無定形產(chǎn)品?，F(xiàn)有技術(shù)中的普通技術(shù)人員將意識到可以使用常規(guī)方法如粉末X-射線衍射法來確認(rèn)該冷凍干燥產(chǎn)品的無定形性。通過第二個干燥階段來除去該產(chǎn)品中的殘余溶劑，該干燥階段是通過在相對較低的溫度即約10°C至約30°C，優(yōu)選約25°C，在高真空即約50毫托至約300亳托，優(yōu)選約150亳托的條件下進(jìn)行一段時間即約24小時至約96小時，優(yōu)選約48小時來完成的。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)不能通過使用用于提高穩(wěn)定性目的常用的賦形劑如乳糖、甘露醇、葡聚糖等等來提高這里所述的冷凍干燥的埃博霉素類似物的穩(wěn)定性。這些賦形劑中的一些竟然對該冷凍干燥產(chǎn)品(親液膠體)的穩(wěn)定性具有負(fù)面影響。因此，本發(fā)明所制備的埃博霉素類似物是單純的冷凍干燥物，即不含任何賦形劑。冷凍干燥的式I和II所示的埃博霉素類似物用等份容積的脫水醇，USP和非離子表面活性劑的混合物來進(jìn)行重組，其中所說的非離子表面活性劑優(yōu)選的是以CremophorEL的商標(biāo)得自GAFCorporation,MountOlive，新澤西的聚氧乙基化的蓖麻油表面活性劑。將該冷凍干燥的產(chǎn)品和用于重組的賦形劑分別包裝于適宜的避光小瓶中。為了將重組溶液中表面活性劑的數(shù)量降到最低，僅提供足夠數(shù)量的賦形劑以形成一種具有約2mg/mL至約4mg/mL埃博霉素類似物的溶液。一旦將藥物溶解，則在注射前將所得溶液用一種適宜的非腸道稀釋劑進(jìn)一步進(jìn)行稀釋。該類稀釋劑對于現(xiàn)有技術(shù)的普通技術(shù)人員而言是眾所周知的。這些稀釋劑一般是可以獲得的臨床工具。但是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，將該主題物質(zhì)一一埃博霉素類似物與第三個包含足夠的用于制備給藥所需的最終濃度的非腸道稀釋劑的小瓶包裝到一起。一種優(yōu)選的稀釋劑是乳酸鹽林格氏注射液。給藥的最終濃度優(yōu)選地包含約0.1mg/mL至約0.9mg/mL的埃博霉素類似物。對本發(fā)明制劑中重組的埃博霉素類似物的最終稀釋可以用其它具有類似用途的制劑來完成，例如可以用5%葡萄糖注射液、乳酸鹽林格氏和葡萄糖注射液、無菌的注射用水等等來完成。但是，因為其窄的pH范圍，pH6.0至0.5,所以優(yōu)選乳酸鹽林格氏注射液。每100mL乳酸鹽林格氏注射液包含氯化鈉USP0.6g、乳酸鈉0.31g、氯化鉀USP0.03g和氯化鈞-2&0USP0.02g?？朔譂B透壓濃度為275Osmol/L,其十分接近于等滲。本發(fā)明所形成的制劑，即該埃博霉素類似物在醇-表面活性劑賦形劑中的溶液在進(jìn)一步進(jìn)行稀釋以進(jìn)行給藥之前可以被存放高至約24小時。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過將表面活性劑的濃度維持在獲得埃博霉素類似物溶液的最小需要量上就可以將由于在制劑中存在表面活性劑而發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率降到最低。此外，該類反應(yīng)的發(fā)生率大約與其它包含其的非腸道給藥制劑例如環(huán)胞菌素A的發(fā)生率一樣.用本發(fā)明制劑所觀測到的變態(tài)反應(yīng)的水平顯著低于某些其它腫瘤學(xué)物質(zhì)，如紫杉醇.本發(fā)明還涉及治療患者癌癥和其它過度增生性疾病的方法，該方法包括給患者使用一種或多種治療有效量的由式I和II所示的化合物。式I和II的化合物可以靜脈內(nèi)給藥或口服給藥，優(yōu)選地既進(jìn)行口服給藥又進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。優(yōu)選地，式I和II的化合物可以與一種或多種其它物質(zhì)一起進(jìn)行給藥以便于預(yù)防惡心、過敏、或胃刺激，其中所說的其它物質(zhì)如止吐藥或HI或H2抗組胺藥.在每次IV輸注或口服、或同時輸注和口服時，式I和II所示的化合物的給藥數(shù)量是由現(xiàn)有技術(shù)中普通技術(shù)人員所決定的，用于人的劑量的實(shí)例為約0.01mg/kg/天至約200mg/kg/天，其可以以一個單劑量的形式來進(jìn)行給藥，或者可以以各個分割劑量的形式來進(jìn)行給藥，如每天給藥1至約4次。優(yōu)選地，該化合物以少于約100mg/kg/天，并且更優(yōu)選地少于約25mg/kg/天的劑量以單劑量或約2至約4個分割劑量的形式來進(jìn)行給藥。應(yīng)當(dāng)清楚的是，任何特定主題物質(zhì)的特定劑量水平和給藥頻率都不同，其將取決于許多因素，這些因素包括所用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長度、個體的種屬、年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食情況、給藥的方式和時間、排泄速率、藥物合用情況、以及特定情況的嚴(yán)重程度。治療的優(yōu)選個體包括患有上述病癥的動物，最優(yōu)選地是哺乳動物類如人、以及家畜如狗、貓等等。式I和II的化合物一般給藥至患者出現(xiàn)一種反應(yīng)例如腫瘤體積減小時或直至出現(xiàn)限制給藥的毒性時為止，當(dāng)病人出現(xiàn)反應(yīng)時或當(dāng)病人出現(xiàn)限制給藥的毒性時現(xiàn)有技術(shù)中的人員或普通技術(shù)人員將很容易的知道.通常的限制給藥的毒性與式I和II的化合物有關(guān)，非限制性的包括疲勞、關(guān)節(jié)痛/肌痛、厭食、過敏、中性白細(xì)胞減少、血小板減少、以及神經(jīng)毒性。當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時，式I和II的化合物優(yōu)選地用本發(fā)明的制劑來進(jìn)行給藥。一般而言，式I和II的化合物是通過在約10分鐘至約3小時，優(yōu)選約30分鐘至約2小時，更優(yōu)選約45分鐘至約90分鐘，并且最優(yōu)選約1小時的時間內(nèi)IV輸注來進(jìn)行給藥的.該化合物一般是以約0.5mg/m2至65mg/m2，優(yōu)選約1mg/m2至50mg/m2，更優(yōu)選約2.5mg/m2至30mg/m2，并且最優(yōu)選約25mg/m2的劑量來進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥的。只要給出患者的高度和重量，現(xiàn)有技術(shù)中的普通技術(shù)人員將很容易的知道如何將劑量從mg/kg轉(zhuǎn)換成mg/m2(參見例如，http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。當(dāng)口服給藥時，式I和II的化合物優(yōu)選地與可藥用的酸中和緩沖劑一起進(jìn)行給藥。該緩沖劑可中和患者胃中的酸以足夠降低式I和II的化合物的降解速率，從而使其在胃腸道內(nèi)可以存在足夠的時間以被吸收。式I和II的化合物還可以與抗酸劑如鋁和鎂的氳氧化物；碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鈣；硅酸鹽；以及磷酸鹽一起進(jìn)行給藥以在式I和II的化合物給藥前、給藥期間或給藥后中和胃中的酸。正如這里所用的這樣，"可藥用的酸中和緩沖劑"的定義指的是當(dāng)將其加入到一種溶液中時可提供一種當(dāng)向該溶液中加入酸或堿時對pH改變的抵抗性比不含該緩沖劑的溶液更強(qiáng)的溶液的可藥用無毒的酸和該酸可藥用無毒的鹽的組合物。"可藥用的酸中和緩沖劑"還包括當(dāng)將其加入到一種酸性溶液中時可中和酸并使該溶液的pH值增加的化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I和II的化合物以及可藥用的酸緩沖劑是以單劑量口服劑型的形式提供的并且被同時給藥。包含式I和II的化合物的單一組合物可以以固體口服劑型(例如片劑、膠嚢劑、或粉劑)或液體口服劑型(例如溶液、混懸液、或酏劑)的形式來進(jìn)行給藥。該溶液和混懸液可以就在使用之前才用適宜的溶劑或共溶劑溶解埃博霉素和緩沖劑組分來進(jìn)行配制。例如，式I和II的化合物以及可藥用的酸中和緩沖劑可以以溶解于一種液體中的式I或II的埃博霉素溶液的形式同時口服給藥，其中所說的液體包含各自的比例分別為約58:12:30的丙二醇乙醇磷酸鹽緩沖劑(例如1M，大約為8的pH)。式I和II的化合物以及可藥用的酸中和緩沖劑還可以以各自不同的藥物組合物的形式被供給并分別單獨(dú)給藥。它們各自可以以固體口服劑型或液體口服劑型的形式進(jìn)行給藥.當(dāng)式I和II的化合物以及可藥用的酸中和緩沖劑分別單獨(dú)給藥時，該可藥用的酸中和緩沖劑可以在式I和II的化合物給藥之前、之后或之前和之后進(jìn)行口服給藥。優(yōu)選地，該可藥用的酸中和緩沖劑在式I和II的化合物給藥之前和之后都以足夠中和胃酸的數(shù)量進(jìn)行給藥。當(dāng)該可藥用的酸中和緩沖劑在式I和II的化合物之前進(jìn)^f亍給藥時，其在式I和II的化合物給藥之前約5小時內(nèi)，優(yōu)選約3小時內(nèi)，更優(yōu)選約l小時內(nèi)，并且最優(yōu)選約10分鐘內(nèi)進(jìn)行給藥。當(dāng)該可藥用的酸中和緩沖劑在式I和II的化合物之后進(jìn)行給藥時，其在式I和II的化合物給藥之后約5小時內(nèi)，優(yōu)選約3小時內(nèi)，更優(yōu)選約1小時內(nèi)，并且最優(yōu)選約10分鐘內(nèi)進(jìn)行給藥。式I和II的化合物還可以以包腸衣的丸劑或膠嚢劑的形式進(jìn)行給藥以將埃博霉素的釋放延遲至該有效的藥用酸中和緩沖劑給藥之后。腸衣片和膠嚢是用能在胃液中抵抗溶液但在小腸中可崩解的物質(zhì)進(jìn)行了包衣的膠嚢.該可藥用的酸中和緩沖劑一般是以足夠傳遞至少約20微當(dāng)量酸中和能力，優(yōu)選至少約30微當(dāng)量的酸中和能力，更優(yōu)選至少約40微當(dāng)量的酸中和能力，并且最優(yōu)選至少約50微當(dāng)量的酸中和能力的數(shù)量來進(jìn)行給藥的。該可藥用的酸中和緩沖劑一般是以具有約5至9，優(yōu)選約6至8.5,并且更優(yōu)選約7至8的pH的水性溶液的形式來進(jìn)行給藥的，在本發(fā)明的方法中可以^:用可提供具有所需pH范圍的溶液的任何可藥用的酸中和緩沖劑。優(yōu)選地，該可藥用的酸中和緩沖劑是一種二元磷酸鹽-單堿磷酸鹽緩沖劑或一種二元磷酸鹽緩沖劑-枸櫞酸-枸櫞酸鹽緩沖劑。例如，式I和II的化合物的口服給藥可以包括首先給患者口服使用約150mLpH約7.4的包含無水磷酸二氫鈉(約0.2M)、枸櫞酸鈉二水合物(約0.07M)、以及無水枸櫞酸(約0.008M)的水性溶液形式的可藥用的酸中和緩沖劑；然后給患者口服在比例為約80:20的丙二醇乙醇體系中的液體劑型形式的式I和II的化合物；然后再口服約150mLpH約7.4的包含無水磷酸二氫鈉(約0.2M)、枸櫞酸鈉二水合物(約0.07M)、以及無水枸櫞酸(約0.008M)的水性溶液。正如上面所討論的那樣，式I和II的化合物可以口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、或既進(jìn)行口服給藥又進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的方法特別地包含一些給藥劑量方案，如每天給藥一次，連續(xù)給藥2至10天，優(yōu)選每3至9天，更優(yōu)選每4至8天并且最優(yōu)選每5天進(jìn)行一次該種給藥。在一個實(shí)施方案中，在各給藥周期之間有3天5周，優(yōu)選4天至4周，更優(yōu)選5天至3周，并且最優(yōu)選1周至2周不進(jìn)行治療的時間間隔。在另一個實(shí)施方案中，式I或II的化合物可以每天給藥一次，連續(xù)3天口服給藥、靜脈內(nèi)給藥或既進(jìn)行口服給藥又進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，在各周期之間存在一個優(yōu)選1周至3周不進(jìn)行治療的時間間隔。還是在另一個實(shí)施方案中，式I或II的化合物可以每天給藥一次，連續(xù)5天口服給藥、靜脈內(nèi)給藥或既進(jìn)行口服給藥又進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，在各周期之間存在一個優(yōu)選1周至3周不進(jìn)行治療的時間間隔。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I或II的化合物給藥的治療周期為每天一次，連續(xù)給藥5天，在各治療周期之間有2至10天，優(yōu)選l周的時間間隔。式I和II的化合物還可以每1至10周給藥一次，優(yōu)選每2至8周，更優(yōu)選每3至6周，并且最優(yōu)選每3周給藥一次，其可以口服給藥、靜脈內(nèi)給藥或既進(jìn)行口服給藥又進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。在本發(fā)明的另一種方法中，式I和II的化合物可以以一種"天的給藥周期來進(jìn)行給藥，在該給藥周期中式I和II的化合物在第1、7和14天進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥并在第21天進(jìn)行口服給藥。式I和II的化合物可以以另一種供選擇的28天的給藥周期來進(jìn)行給藥，在該給藥周期中，式I和II的化合物在第1天進(jìn)行口服給藥，在第7、l4和28天進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。根據(jù)本發(fā)明的方法，式I和II的化合物可以給藥至病人出現(xiàn)反應(yīng)例如腫瘤體積縮小或給藥至出現(xiàn)限制給藥的毒性。許多抗癌劑具有神經(jīng)毒性，例如已知它們可造成中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。本發(fā)明還進(jìn)一步包含式I和II的化合物在以前用使用抗癌劑時出現(xiàn)了神經(jīng)毒性的患者中的應(yīng)用。雖然本發(fā)明的化合物在某些劑量時也會引起神經(jīng)毒性，但是可以用這里的方法來減少或避免這類毒性。實(shí)施例用下面的非限制性實(shí)施例來對本發(fā)明的實(shí)踐進(jìn)行說明。實(shí)施例1:IV劑型將[IS-[1R*，3R*(E),7R*，10S*，11R*,12R*，16S*]]-7,ll-二羥基-8,8，10,12，16-五甲基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氧雜二環(huán)[14.l.O]十七烷-5，9-二酮，9.86g，用已經(jīng)預(yù)先冷卻至5°C的600mL叔丁醇和USP注射用水9:1的混合物潤濕或部分溶解。一旦藥物粉末已經(jīng)被完全潤濕，則通過添加同樣已經(jīng)預(yù)先冷卻至5。C的600mL1:9的叔丁醇和注射用水混合物以及7661:1的叔丁醇和注射用水混合物來完全溶解，從而制得最終溶液---種l:l的混合物。該溶解是在避光的條件下完成的。在避光的條件下將上面所形成的溶液迅速在VirtisINOTOP冷凍干燥器中在-16。C冷凍干燥48小時。然后將所得的冷凍干燥產(chǎn)品(親液膠體)在15。C下，在高真空下進(jìn)一步干燥48小時.在這些過程中沒有觀察到藥物的降解現(xiàn)象。在無菌的條件下將該親液膠體包裝到30mL小瓶中，各小瓶包含10mg的藥物和用于彌補(bǔ)小瓶/針/注射器損失的標(biāo)準(zhǔn)余額。將該親液膠體用5.5mLUSP脫水醇和CremophorEL1:1體積的混合物進(jìn)行重組，所說脫水醇USP和CremophorEL⑧的混合物一般在一個單獨(dú)的小瓶中與藥物一起供給。一旦通過輕輕渦旋該小瓶完成溶解后，通過向每毫升所制備的藥品中加入9mL注射用乳酸鹽林格氏溶液將所得的溶液進(jìn)行稀釋以獲得0.2mg/mL的濃度。實(shí)施例2:化合物II的IV給藥一共24名癌癥患者(12名男性和12名女性)通過IV給藥接受了化合物II從而對最大耐受劑量(MTD)、限制給藥的毒性(DLT)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)進(jìn)行評估并評估了化合物II的抗腫瘤活性。患者的中間年齡(范圍)為57歲(34歲-74歲)。5名患者患有乳癌，5名患者患有頭和頸部的癌癥，2名患者患有肉瘤，2名患者患有結(jié)腸直腸癌癥，2名患者患有UPT癌癥，2名患者患有黑素瘤，2名患者患有食管腫瘤，l名患者患有腎癌，l名患者患有宮頸癌，l名患者患有甲狀腺癌，i名患者患有肛門癌。n名患者之前接受了化療(18名患者使用了神經(jīng)毒性物質(zhì)并且有18名患者接受了放療).之前進(jìn)行的包含輔助劑的化療治療的中間數(shù)目(范圍)是2次(l-3次).在第1天給患者口服化合物II(以20mg/n^及更高的劑量進(jìn)行給藥)后從第7天開始每周進(jìn)行30分鐘式II化合物的IV輸注。將化合物II以1、2.5、5、10、20、25、和30mg/m2的劑量對患者進(jìn)行給藥。在治療期間對患者進(jìn)行劑量限制毒性(DLT)的監(jiān)測。該研究的結(jié)果表明式II的化合物可以以高至30mg/m2的劑量每周給藥一次而不會出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性。在第二種研究中，給12癌癥患者(5名男性和7名女性)在第1天口服化合物II，然后從第7天開始每周以25mg/n^的劑量每周進(jìn)行30分鐘式II化合物的IV輸注以對化合物II的神經(jīng)毒性進(jìn)行評估.患者的中間年齡(范圍)為51歲(30歲-65歲)。4名患者患有結(jié)腸直腸癌，3名患者患有乳癌，2名患者患有黑素瘤，1名患者患有腎癌，1名患者患有肉瘤，1名患者患有卵巢癌.10名患者之前接受了化療(6名患者使用來神經(jīng)毒性物質(zhì)并且18名患者接受了放療)。之前進(jìn)行的包含輔助劑的化療治療的中間數(shù)目(范圍)是2次(0-3次)。這種研究表明化合物II可以用于以前進(jìn)行過包括使用神經(jīng)毒性抗癌物質(zhì)的化療方面治療的患者.但是，在之前進(jìn)行過使用神經(jīng)毒性的抗癌物質(zhì)的化療方法的患者中，每個周期中化合物II的累積劑量不能超過約200mg/m2。該研究進(jìn)一步表明之前用化療進(jìn)行過治療的患者的乳房腫瘤和結(jié)腸腫瘤對于用化合物II進(jìn)行的治療有反應(yīng)。之前用阿霉素和taxotere與環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤輔助治療；阿霉素和taxotere與環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤輔助治療；或阿霉素、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶對轉(zhuǎn)移性癌癥進(jìn)行過治療的乳癌患者對化合物n有特定反應(yīng)。用紫杉酚和卡鉑；5-氟尿嘧啶和亞葉酸；或伊立替康進(jìn)行治療的患有轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的患者對于化合物II的治療有反應(yīng)。實(shí)施例3:給癌癥患者口服給藥的化合物II的藥物動力學(xué)每周一次地以30分鐘輸注的形式給患有進(jìn)行性惡性肺瘤的患者使用化合物11(一個療程=3次每周一次的靜脈內(nèi)給藥)?；颊呤褂玫慕o藥劑量為1、2.5、5、10、20、25、或30mg/m2。從20mg/m2的劑量水平開始，在第3天給予在80%丙二醇和20%乙醇(v/v)的賦形劑中的化合物II的單一口服劑量，之后在療程1之前進(jìn)行枸櫞酸鹽/磷酸鹽緩沖劑(22.5gm)的給藥，從而對化合物II的絕對生物利用度進(jìn)行評估。在第6天化合物II的口服給藥劑量與笫1天化合物II的IV給藥劑量相匹配。在該療程的第6天和第1天采取系列血漿樣品，通過LC/MS/MS對藥物動力學(xué)進(jìn)行評估。血漿樣品是通過向0.2mL血漿藥品中加入內(nèi)標(biāo)，用丙酮進(jìn)行沉淀，然后用l-氯丁烷對上清液進(jìn)4亍提取來進(jìn)行分析的。除去有機(jī)層然后將其蒸發(fā)干燥。將殘余物重新溶解并將其注射到LC/MS/MS系統(tǒng)中。用YMCODS-AQ柱(4.6x50咖，3:m)，用乙腈0.01M醋酸銨，pH5.0(65:35)恒速洗脫來完成色譜分離。用陰離子電掃描串連質(zhì)譜來進(jìn)行檢測，適用于所有分析物的范圍為2至500ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)曲線與一種l/x權(quán)重的平方的回歸模型相適配。用于口服給藥的化合物II是以"瓶裝藥"的形式被提供的，25mg/瓶。用于化合物II的重組的賦形劑(緩沖劑)是80%丙二醇和20%乙醇(v/v)的混合物，25mg/瓶，。該丙二醇/乙醇混合物是通過將80份體積的丙二醇和20份體積的乙醇在適宜容器中進(jìn)行混合并將該容器輕輕渦動直至該溶液被完全混合為止來進(jìn)行制備的。在使用化合物II后用于口服給藥的枸櫞酸鹽/磷酸鹽緩沖劑是在一個獨(dú)立的小瓶中被供給的。與化合物II結(jié)合使用的緩沖劑是用注射用水(WFI)來進(jìn)行制備的.給患者使用的化合物II是通過根據(jù)患者的給藥劑量，用適宜的注射器緩慢地分別將2.5、5、或10mL丙二醇/乙醇混合物注射到該包含化合物II的25mg/瓶的20cc的小瓶中以分別獲得10、5、或2.5mg/mL的濃度來進(jìn)行制備的。將注射器除去，然后將該小瓶劇烈振蕩IO分鐘。將該小瓶房子超聲浴中，超聲至該溶液變?yōu)橥该?。根?jù)劑量來對小瓶進(jìn)行合并。用于與化合物II一起進(jìn)行給藥的緩沖劑是以盛放在8oz.透明玻璃瓶中的形式被供給的，并且是用注射用水(WFI)來進(jìn)行制備的。從緩沖劑瓶上除去兒童打不開的帽，然后向其中加入約140mL的注射用水(WFI)。將該瓶劇烈振蕩并結(jié)合使用超聲與間歇振蕩直至獲得一種澄清的溶液。在第6天的口服給藥后，根據(jù)如下的時間表(以從口服給藥開始的小時分鐘來進(jìn)行表達(dá))向帶有作為抗凝劑的K3EDTA的BectonDickinsonVacutainer管中收集7mL的血樣給藥前、00:15、00:30、00:45、1:00、1:30、2:00、3:00、4:00、6:00、8:00、24:00、48:00、以及72:00。在第1天IV給藥后，，根據(jù)如下的時間表(以從口服給藥開始的小時分鐘來進(jìn)行表達(dá))向帶有作為抗凝劑的K3EDTA的BectonDickinsonVacutainer管中收集7mL的血樣給藥前、00:15、00:30(輸注結(jié)束)、00:45、1:00、1:30、2:00、3:00、4:00、6:00、8:00、24:00、48:00、以及72:00。在收集血樣后立即將該Vacutainer管反轉(zhuǎn)幾次以確保其與抗凝劑進(jìn)行混合，然后立即將其放置在碎冰上。在收集后30分鐘內(nèi)，在約2000xg和0至5。C的條件下將樣品離心5分鐘。然后將血漿轉(zhuǎn)移至獨(dú)立的預(yù)先貼有標(biāo)簽的螺旋帽的聚丙烯管中并在-70。C下進(jìn)行儲存直至進(jìn)行生物學(xué)分析。用LC/MS/MS分析來對化合物II的血漿濃度進(jìn)行分析。用非隔室法對血漿濃度與時間數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。所測得的化合物II的藥物動力學(xué)參數(shù)包括所觀測到的最大血漿濃度(Cmax)、達(dá)到Cmax的時間(Tmax)、從0時間點(diǎn)到最后的取樣時間點(diǎn)T的血漿濃度時間曲線下面積(AUC(0-T))。一共18名患者在第6天口服使用溶液形式的化合物II并且在笫1天通過IV使用化合物II。將由這些病人所獲得的藥物動力學(xué)結(jié)果概括地列于表l中。200710142237.3說明書第22/22頁表1.口服和靜脈內(nèi)給予化合物II后患者藥物動力學(xué)的概述<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>a均值(SD)b中值(最小，最大)c代表AUC(0-T)本發(fā)明上述的實(shí)施方案僅僅是用于進(jìn)行示范性的說明，現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)人員將意識到或?qū)⒛艽_定所用的常規(guī)實(shí)驗、許多同等的特定化合物、物質(zhì)、以及方法。認(rèn)為所有這些等同都屬于本發(fā)明的范圍并且包含在所附的權(quán)利要求中.權(quán)利要求1.一種藥物制劑，其在獨(dú)立的小瓶中包含一種冷凍干燥的埃博霉素類似物和一定數(shù)量的用于該物質(zhì)的溶劑，從而當(dāng)將所說的小瓶中的內(nèi)含物混合時，所得的溶液包含2mg/mL至4mg/mL所說類似物，所說溶劑包含脫水乙醇和適宜非離子表面活性劑的等體積份數(shù)的混合物，所說類似物是式I所示的物質(zhì)或其任何鹽、溶劑化物、或水合物其中Q選自和M選自氧、硫、NR8、以及CR9R10；R1、R2、R3、R4、R5、R7、R11、R12、R13、R14和R15各自分別選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和雜環(huán)，并且其中R1和R2是烷基時，它們可以連接起來形成環(huán)烷基；R6選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)；R8選自氫、烷基、被取代的烷基、R11C＝O、R12OC＝O和R13SO2；和R9和R10各自分別選自氫、鹵素、烷基、被取代的烷基、芳基、雜環(huán)、羥基、R14C＝O、以及R15OC＝O。2.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中所說的埃博霉素類似物是由式II所示的物質(zhì)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所說的非離子表面活性劑是聚氧乙基化的蓖麻油。4.一種形成用于非腸道給藥的藥物組合物的方法，該方法包括將如權(quán)利要求1、2和3中任意一項所述的藥物制劑小瓶的內(nèi)容物進(jìn)行混合從而獲得所說的冷凍干燥的埃博霉素類似物的溶液，然后將所得的溶液用一定數(shù)量適宜的非腸道的稀釋劑進(jìn)行稀釋，從而使得其中所說類似物的濃度為0.1mg/mL至0.9mg/mL。5.權(quán)利要求4的方法，其中所說的稀釋劑是乳酸鹽林格氏注射液。6.—種適于非腸道給藥的藥物組合物，其包含式I所示的化合物或其任何鹽、溶劑化物、或水合物其中Q選自M、/l人,和M選自氧、硫、NR8、以及CR9Ro;R1、R2、R3、R4、R5、R7、R1、R2、R13、R"和R15各自分別選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和雜環(huán)，并且其中1^和R2是烷基時，它們可以連接起來形成環(huán)烷基；W選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)；R8選自氫、烷基、被取代的烷基、R"C-O、R120C=0和R13S02;和r和R"各自分別選自氫、卣素、烷基、被取代的烷基、芳基、雜環(huán)、羥基、R14C=0、以及RK5脫水醇；和非離子表面活性劑。7.權(quán)利要求6的組合物，其中所說的表面活性劑是聚氧乙基化的蓖麻油.8.權(quán)利要求6的組合物，其中所說的表面活性劑是CremophorEL。9.權(quán)利要求6的組合物，其中式I的化合物的濃度為2mg/mL至4mg/mL。10.—種適于非腸道給藥的藥物組合物，其包含式II所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>11.權(quán)利要求6或10的藥物組合物在制備用于治療需要用式I所示的埃博霉素類似物或其任何鹽、溶劑化物或水合物進(jìn)行治療的患者的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Q選自M選自氧、硫、NR8、以及CR9R";R1、R2、R3、R4、R5、R7、R1]、R12、R13、R"和R15各自分別選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和雜環(huán)，并且其中R和R2是烷基時，它們可以連接起來形成環(huán)烷基；W選自氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)；Rs選自氫、烷基、被取代的烷基、R"C=0、R120C-0和R13S02;和r和R"各自分別選自氫、卣素、烷基、被取代的烷基、芳基、雜環(huán)、羥基、R14C=0、以及R"0C-0。12.權(quán)利要求11的用途，其中所說的稀釋劑是乳酸鹽林格氏注射液。13.權(quán)利要求6或10的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。14.權(quán)利要求13的用途，其中患者靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物是在非腸道稀釋劑中稀釋的。15.權(quán)利要求13的用途，其中非腸道稀釋劑中式I化合物的濃度為約0.1mg/mL至0.9mg/mL。16.權(quán)利要求13的用途，其中式I化合物的給藥劑量為約lmg/m2至65mg/m2。17.權(quán)利要求16的用途，其中式I化合物的給藥劑量為約40mg/m2。18.權(quán)利要求13的用途，其進(jìn)一步包括給患者施用一種或幾種另外的藥劑，以預(yù)防惡心、嘔吐、過敏或胃部刺激。19.權(quán)利要求18的用途，其中所述一種或幾種另外的藥劑是H,或H2抗組胺藥。20.權(quán)利要求13的用途，其中患者之前已經(jīng)對癌癥進(jìn)行過治療。21.權(quán)利要求13的用途，其中癌癥是抗癌的化療難以治療的癌癥。22.權(quán)利要求13的用途，其中癌癥是實(shí)體瘤。23.權(quán)利要求13的用途，其中組合物每周或每三周靜脈施用給患者。24.權(quán)利要求23的用途，其中式I化合物每周施用。25.權(quán)利要求23的用途，其中式I化合物每三周施用，26.權(quán)利要求23的用途，其進(jìn)一步包括給患者施用一種或幾種另外的藥劑，以預(yù)防惡心、嘔吐、過敏或胃部刺激。27.權(quán)利要求26的用途，其中所述一種或幾種另外的藥劑是Hj或112抗組胺藥。28.權(quán)利要求23的用途，其中患者之前已經(jīng)對癌癥進(jìn)行過治療。29.權(quán)利要求23的用途，其中癌癥是抗癌的化療難以治療的癌癥。30.權(quán)利要求25的用途，其中式I的化合物是31.權(quán)利要求30的用途，其中式I化合物的給藥劑量是約0.05mg/kg至200mg/kg.32.權(quán)利要求31的用途，其中式I化合物在約IO分鐘至約3小時的時間內(nèi)給藥。33.權(quán)利要求32的用途，其中式I化合物的給藥劑量是約30mg/kg至65mg/kg。34.權(quán)利要求33的用途，其中式I化合物在約3小時的時間內(nèi)給藥。全文摘要公開了一種制備某些用于非腸道給藥的埃博霉素類似物的方法，其中將該類似物溶解于至少50％體積叔丁醇在水中的混合物中，然后將該混合物冷凍干燥，將所得的冷凍干燥產(chǎn)品被包裝于一個小瓶中，該小瓶還帶有一種位于第二個小瓶中的包含無水乙醇和適宜的非離子表面活性劑的足夠數(shù)量的溶劑。所有的步驟都是在避光的條件下進(jìn)行的。在使用時，將第二個或稀釋小瓶的內(nèi)容物加入到該冷凍干燥產(chǎn)品中，然后將其進(jìn)行混合以形成該埃博霉素類似物，然后將所得的溶液用適宜的稀釋劑進(jìn)行稀釋，從而制得一種包含濃度為約0.1mg/mL至約0.9mg/mL的埃博霉素類似物的用于靜脈內(nèi)注射的溶液。一種優(yōu)選的表面活性劑是聚氧乙基化的蓖麻油，一種優(yōu)選的稀釋劑是乳酸鹽林格氏注射液。文檔編號A61P35/00GK101112373SQ20071014223公開日2008年1月30日申請日期2002年1月22日優(yōu)先權(quán)日2001年1月25日發(fā)明者A·帕納吉奧,K·S·拉加萬,R·班迪奧帕迪亞伊,S·A·瓦里亞,T·M·馬洛伊申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司