專利名稱：：一種治療神經(jīng)病理性疼痛的復(fù)方中藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種外用復(fù)方中藥,特別涉及一種能有效治療神經(jīng)病理性疼痛的中藥。二
背景技術(shù)：
：疼痛一般分為傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathicpain)是指由于神經(jīng)傳導(dǎo)通路障礙引起疼痛信號的長時間傳導(dǎo)，導(dǎo)致疼痛感受程度的增強以及感受時程的延長。其疼痛特點為傷害性刺激引起疼痛時程延長及程度增強(痛覺過敏Hypergesia)、非疼痛剌激引起的疼痛(痛覺超敏Allodynia)、自發(fā)痛(Spontaneouspain),同時可伴有交感神經(jīng)功能障礙如水腫、出汗異常等癥狀。常見的神經(jīng)病理性疼痛有外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(幻肢痛、殘肢痛、脊髓損傷、復(fù)雜性局部痛綜合征I型/II型)；感染(帶狀皰疹后神經(jīng)痛)；代謝紊亂(糖尿病性神經(jīng)痛)；癌痛等。隨著神經(jīng)病理性疼痛越來越受到關(guān)注，各種神經(jīng)病理性痛模型也應(yīng)運而生并不斷發(fā)展起來。從20世紀(jì)70年代開始，研究人員先后建立了坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型(CCI)，坐骨神經(jīng)部分損傷模型(PSL),脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型(SNL)，背根神經(jīng)節(jié)慢性壓迫模型(CCD)等。目前在神經(jīng)科學(xué)研究中應(yīng)用最為廣泛的是美國得州大學(xué)Kim和Chung在1992年建立了SNL動物模型。KimSH，ChangJM.Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat.Pain1992:50(3):355-63。此模型是在麻醉下結(jié)扎L5和L6脊神經(jīng)，結(jié)扎后,機械痛敏和熱痛敏迅速出現(xiàn)，最早在術(shù)后1天內(nèi)出現(xiàn)，這種行為至少可持續(xù)4個月。脊神經(jīng)結(jié)扎模型與其他較為常用的CCI模型及PSL模型相比，其結(jié)扎部位和結(jié)扎強度的變異減小而且可將脊髓損傷節(jié)段和未損傷節(jié)段完全分開，從而在某些方面克服了上兩種模型的缺陷。神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制復(fù)雜，可能與以下幾個方面有關(guān)①損傷的外周傳入纖維的異位傳入放電以及神經(jīng)元的交互混傳誘發(fā)的放電。②背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)交感神經(jīng)發(fā)芽生長對損傷的感覺神經(jīng)元的興奮作用。③背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的胞體及其突起膜上鈉通道的改變。④炎癥介質(zhì)增強損傷部位的敏感性。⑤中樞敏感化和中樞去抑制。(D脊髓背角突觸重塑。藥物治療現(xiàn)狀①抗癲癇藥物鈉通道阻滯藥物如卡馬西平；非鈉通道阻滯的藥物包括加巴噴丁、丙戊酸。②抗抑郁藥物:阿米替林是非選擇性去甲腎上腺素和5-羥色胺的重吸收抑制劑，除了對5-羥色胺通路的中樞作用以外，還存在周圍抗傷害作用。③選擇性腎上腺素能激動劑可樂定，在美國已被批準(zhǔn)用于硬膜外給藥治療頑固性神經(jīng)病理性癌痛。④局部藥物利多卡因貼劑是治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人的一種新型治療藥物，目前已有商業(yè)產(chǎn)品透皮利多卡因可以用于臨床。辣椒素軟膏也被用來治療疼痛，但有報道一些病人使用辣椒素后疼痛加重的情況。各種藥物治療的效果并不理想，而且伴發(fā)的循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等副反應(yīng)使患者難以長時間接受治療。手術(shù)治療交感神經(jīng)切除術(shù)和脊髓電剌激(Spinalcordstimulation,SCS)。前者目前多數(shù)人不主張使用，主要是術(shù)后數(shù)日至數(shù)周可能產(chǎn)生新的疼痛一一交感神經(jīng)切除術(shù)后痛，發(fā)生率高達(dá)30%-50%。后者主要用于定位明確的難治性神經(jīng)病理性疼痛，有效率25-60%,鎮(zhèn)痛原理主要根據(jù)閘門理論，使用一種溫和的電刺激干擾疼痛的上傳通路，但高額的費用使其難以普及。神經(jīng)病理性疼痛是一種頑固性痛性疾病,其發(fā)生與機體本身已存在的病理狀態(tài)有密切關(guān)系，好發(fā)于腎功能不全、糖尿病等病人，也與原發(fā)的痛性疾病遷延有關(guān)。由于機制的復(fù)雜，阿片類強鎮(zhèn)痛藥物往往不能奏效，而且副反應(yīng)較大，對于老年體弱患者并不適用。而東方醫(yī)學(xué)中的中草藥具有多靶點、多角度鎮(zhèn)痛機制，兼以免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌綜合調(diào)節(jié)，打斷了疼痛的惡性循環(huán)，達(dá)到治療目的。同時，外用中藥避免了肝腎毒性和胃腸道刺激，更加適合有合并癥的患者。但目前在治療神經(jīng)病理性疼痛方面目前尚無安全有效中藥配方。三
發(fā)明內(nèi)容l發(fā)明目的本發(fā)明目的是要提出一種安全有效治療神經(jīng)病理性疼痛的復(fù)方中藥。2技術(shù)方案本發(fā)明提出一種治療神經(jīng)病理性疼痛的外用中藥，其特征在于它是由下述重量份的中藥制成的藥劑:龍血竭9-12g，獨活10-20g,貫眾10-20g，地龍9-15g，劉寄奴10-20g，生黃芪20-40g。上述配方中所述的重量份的最佳配比是龍血竭12g，獨活15g,貫眾15g，地龍15g，劉寄奴15g,生黃芪30g。該復(fù)方中藥是一種外用洗劑。本藥物按l:IOO比例與水混合，煎2-3小時，再加入高效透皮劑月桂酸氮酮。月桂酸氮酮以1%濃度與水混合。該方以龍血竭為君藥，獨活、貫眾為臣藥，佐以地龍、劉寄奴、生黃芪。在有效鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上，通經(jīng)活絡(luò)，營養(yǎng)神經(jīng)。龍血竭屬百合科龍血樹屬植物劍葉龍血樹樹脂，具有活血散瘀、止痛、止血、生肌斂瘡等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，龍血竭藥效物質(zhì)劍葉龍血素A，劍葉龍血素B和龍血素B對背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞鈉通道電流具有調(diào)制作用，這種調(diào)制作用為龍血竭干預(yù)痛覺信息中樞傳入，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)的藥理作用機制之一。獨活，為傘形科多年生草木重齒毛當(dāng)歸的干燥根，記載于《神農(nóng)木草經(jīng)》，味辛、苦，性微溫，入膀胱、腎經(jīng)，苦燥溫通，溫通百脈，調(diào)和經(jīng)絡(luò)，通筋骨而利關(guān)節(jié)，可通達(dá)全身，具有祛風(fēng)勝濕、宣痹止痛之功。獨活腹腔注射能明顯延長小鼠熱板法造成的疼痛反應(yīng)時間，灌服對大鼠甲醛性腳腫有抑制作用，使炎癥減輕，腫脹消退快。貫眾始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦、性微寒、有小毒，有驅(qū)蟲、止血、清熱解毒的功能。獨活與貫眾作為臣藥，通過抗炎解毒等鎮(zhèn)痛機制，加強龍血竭的作用，發(fā)揮多途徑鎮(zhèn)痛，起到1+1>2的效果。地龍咸寒清降，性善下行，走竄通絡(luò)，引藥直達(dá)病所，通經(jīng)絡(luò)而除痹。劉寄奴活血散瘀，理氣化濕，有效擴張外周血管，增加器官血流量，改善微循環(huán)。黃芪更具有多種免疫內(nèi)分泌藥理活性，對神經(jīng)營養(yǎng)再生效果明確。月桂酸氮酮是目前應(yīng)用最為廣泛的高效安全透皮促進(jìn)劑，能有效將藥物成分導(dǎo)入局部組織。本發(fā)明動物藥理實驗研究證明(1)治療后大鼠50%縮足閾(50%Pawwithdrawalthreshold,50%PWT)中藥組較SNL組提高(P<0.01)。(2)機械縮足反射閾值(Mechanicalwithdrawalthreshold,麗T)中藥組較SNL組提高(P〈0.01)。(3)熱縮足反射潛伏期(Thermalwithdrawallatency,TWL)中藥組較SNL組明顯下降(P<0.01)。(4)中藥組外周血0-內(nèi)啡肽(e-endorphin,e-EP)釋放升高(與SNL組比較，P<0.05)。(5)中藥組坐骨神經(jīng)疼痛介質(zhì)P物質(zhì)(SubstanceP，SP)較SNL組降低(P<0.01)。3有益效果從以上藥理實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(1)本藥物對于神經(jīng)病理性疼痛治療效果較好，具有良好的應(yīng)用前景。(2)本藥物能夠明顯減輕機械剌激和熱剌激弓I起的感覺超敏/過敏。(3)本藥物能夠降低疼痛介質(zhì)過度表達(dá)。(4)藥物能夠提高內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)水平。(5)經(jīng)濟成本較低，來源可靠。(6)給藥方便，減少不良反應(yīng)。四具體實施例方式實施例l中藥對機械剌激感覺超敏的影響1材料與方法(1)實驗動物、藥品與儀器Wistar大鼠維通利華動物實驗中心提供，30只健康雌性，體重190-230g。復(fù)方中藥龍血竭12g，獨活15g，貫眾15g，地龍15g，劉寄奴15g,生黃芪30g按1:100比例與水混合，煎3小時，煎液過濾，再按1%濃度加入高效透皮劑月桂酸氮酮。VonFrey纖維絲美國NorthCoastMedical公司。BME-410C型全自動熱痛刺激儀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所。YLS-3E電子壓痛儀山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院。(2)SNL模型建立及實驗分組實驗前大鼠適應(yīng)新環(huán)境1周。然后隨機分為3組實驗組行右側(cè)L5脊神經(jīng)切斷術(shù)(n=24)，假手術(shù)組僅暴露右側(cè)L5脊神經(jīng)而不予切斷(r^8)。實驗組大鼠取俯臥位，戊巴比妥鈉麻醉，在無菌條件下沿脊柱L2至S2做正中切口，分離皮下及肌肉組織，暴露右側(cè)L5和L6橫突，去除部分L6橫突，即可暴露L5脊神經(jīng)，6號絲線緊結(jié)扎，徹底止血后分層縫合傷口。所有動物均采用單籠伺養(yǎng)，室溫維持在20-25°C，自然照明，自由飲水和攝食。以大鼠50%縮足閾值一周內(nèi)測定低于4g者判定為成功的動物模型。實驗組中一半為治療組第2周開始，中藥洗劑浸泡四肢及尾部，60min/次，Bid。另一半為SNL組室溫的自來水浸泡四肢及尾部，連續(xù)3周。(3)觀察指標(biāo)實驗開始時測定行為學(xué)指標(biāo)，各組之間無差異。①5096縮足閾大鼠置于金屬網(wǎng)上，蓋以透明的有機玻璃罩，先適應(yīng)環(huán)境15min，待梳理和探究活動基本消失后，用一系列標(biāo)準(zhǔn)化的VonFrey纖維絲刺激大鼠后肢足底2-3趾之間。刺激從2g開始，大鼠在剌激時間內(nèi)或在移開纖維時立即出現(xiàn)快速的縮足反應(yīng)，記為陽性反應(yīng)，而身體活動所引起的縮足反應(yīng)不記作陽性反應(yīng)。不能引起陽性反應(yīng)時，則給予相鄰大一級力度的纖維刺激；如出現(xiàn)陽性反應(yīng)，則給予相鄰小一級力度的剌激，如此連續(xù)進(jìn)行6次。不同剌激之間相隔大于lmin，以消除前一剌激的影響。根據(jù)公式推算出50%縮足閾值。②機械縮足反射閾值將大鼠輕柔固定，待測后肢放置于壓痛儀上，受測部位同前。讀出大鼠被測后肢回縮時或發(fā)出尖叫時的壓力值，以450g為上限，到達(dá)此限值時，既使動物不發(fā)生反應(yīng)也終止繼續(xù)加壓，以免組織損傷。③熱縮足反射潛伏期:將裝有大鼠的有機玻璃箱置于3mm厚的玻璃板上，用熱痛刺激儀照射大鼠后肢足底。記錄從照射開始至大鼠出現(xiàn)抬足的時間，自動切斷時間40s。④外周血e-內(nèi)啡肽含量:實驗結(jié)束時，1%戊巴比妥鈉50mg/kg腹腔麻醉大鼠，抗凝管采集各組大鼠腹腔靜脈血2ml，采用雙抗夾心ELISA法測定血漿e-內(nèi)腓肽含量。⑤坐骨神經(jīng)P物質(zhì)含量測定實驗結(jié)束時取坐骨神經(jīng)中段組織約30mg，加入0.3ml勻漿液，液氮凍融，冰浴超聲，離心，取上清，蛋白定量。2結(jié)果實驗組大鼠21只在一周內(nèi)出現(xiàn)病理性疼痛，隨機分為治療組11只，SNL組10只。SNL組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)存在直至試驗結(jié)束。中藥組治療約2周后50%PWT升高，直至實驗結(jié)束時與SNL組比較差異具有顯著性(P〈0.01)(表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>豐與SNL組比較，P〈0.01實施例2中藥對機械剌激感覺過敏的影響l材料與方法(同實施例l)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>氺與SNL組比較，P〈0.01實施例3中藥對熱剌激感覺過敏的影響l材料與方法(同實施例l)2結(jié)果SNL組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)存在直至試驗結(jié)束。中藥組治療1周后TWL有所延長，直至實驗結(jié)束時與SNL組比較有明顯差異，P<0.Ol(表3)。表3熱縮足反射潛伏期變化(Y±s)(g)第l天第5天第io天第15天第20天第25天第30天SNL組治療組假手術(shù)組33.4土4.233.5±5.234.1±2.213.4±1.418.5±2.426.1±3.310.8±0.99.5±1.133.1±5.515.1±3.222.5±3.4*32.8±4.512.4±2.726.4±4.1'27.6±4.913.9±3.229.6±3.1*34.6±2.416.4士2.728.6±1.8*35.7±5.3氺與SNL組比較，P<0.01實施例4中藥對e-內(nèi)啡肽含量的影響l材料與方法(同實施例l)2結(jié)果見表4表4實驗結(jié)束時血漿P-內(nèi)啡肽含量比較(Y±S)(pg/ml)SNL組治療組假手術(shù)組132.4±22.1176.9±26.4#229.1±32.2W與SNL組比較，P<0.05實施例5中藥對坐骨神經(jīng)P物質(zhì)含量的影響l材料與方法(同實施例1)2結(jié)果見表5表5實驗結(jié)束時坐骨神經(jīng)P物質(zhì)含量比較(Y±S)(pg/mg)2結(jié)果見表5表5實驗結(jié)束時坐骨神經(jīng)P物質(zhì)含量比較(Y±S)(pg/mg)SNL組治療組假手術(shù)組41.1±2.131.5±2.8*28.4±1.7承與SNL組比較，P〈0.0權(quán)利要求1一種治療神經(jīng)病理性疼痛的外用中藥，其特征在于它是由下述重量份的中藥制成的復(fù)方藥劑龍血竭9-12g獨活10-20g貫眾10-20g地龍9-15g劉寄奴10-20g生黃芪20-40g。全文摘要神經(jīng)病理性疼痛是指由于神經(jīng)傳導(dǎo)通路障礙引起疼痛信號長時間傳導(dǎo)導(dǎo)致疼痛感受程度增強和時程延長。目前已知西藥治療效果并不十分理想，且伴發(fā)的循環(huán)、消化系統(tǒng)副反應(yīng)使患者難以長時間接受治療。本發(fā)明通過脊神經(jīng)選擇結(jié)扎大鼠模型的藥理實驗證實外用復(fù)方中藥(龍血竭，獨活，貫眾，地龍，劉寄奴，生黃芪)能明顯減輕神經(jīng)病理性疼痛，且經(jīng)濟成本較低，給藥方便，不良反應(yīng)少，具有良好的應(yīng)用前景。文檔編號A61P25/00GK101095789SQ20071014289公開日2008年1月2日申請日期2007年8月3日優(yōu)先權(quán)日2007年8月3日發(fā)明者司馬蕾,賈立群申請人:司馬蕾