專利名稱：：苯扎貝特控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物學領(lǐng)域，特別涉及苯扎貝特藥物的控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：苯扎貝特為氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)劑，可以降低血低密度脂蛋白和膽固醇。固體制劑需要經(jīng)歷崩解、溶出、吸收的過程，這對于難溶性藥物的效力發(fā)揮是不利的。而苯扎貝特屬于水溶性較差的藥物，在消化道中將溶出有限，從而影響患者對苯扎貝特有效成分的吸收，最終導致療效下降。而且苯扎貝特的常規(guī)劑型在服藥后23小時左右血藥濃度達峰值，之后血藥濃度迅速下降，患者就需要在57小時再次服用苯扎貝特，以保持穩(wěn)定的血藥濃度而達到療效。這樣不便于患者服用，且藥物療效不持久，而不會達到藥效釋放緩慢而長效的理想效果。進一步地，藥物的溶出度與其采用的藥物輔料、顆粒的粒徑大小均有關(guān)，尤其是對于水溶性較差的藥物，如果輔料的選擇不當，藥物的溶出速度達不到預期效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題旨在克服上述已有技術(shù)的不足，提供了一種苯扎貝特藥物控釋制劑，該控釋制劑溶出速度理想，具有緩慢而長效的藥效。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是苯扎貝特控釋制劑，所述苯扎貝特的控釋制劑包含有苯扎貝特芯層和外層帶有小孔的半透性包衣膜，且所述半透性包衣膜由下述質(zhì)量比例的組分制得半透膜包衣高分子材料60-80、增塑劑20-40，且所述半透膜包衣高分子材料是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇的其中一種或一種以上的混合物。進一步地，所述苯扎貝特控釋制劑是雙芯層控釋制劑，第一層苯扎貝特芯層由下述質(zhì)量比例的組分制得苯扎貝特45-50、增溶劑2-5、表面活性劑3-8、滲透壓促進劑9-15、粘合劑0.1-1、潤滑劑0.3-1;第二層苯扎貝特芯層由下述質(zhì)量比例的組分制得苯扎貝特14-18、增稠劑9-15、滲透壓促進劑1-4、潤滑劑0.3-1。進一步地，所述所述苯扎貝特控釋制劑是單芯層控釋制劑，苯扎貝特的單芯層由下述質(zhì)量比例的組分制得苯扎貝特50-70、增溶劑2-5、表面活性劑3-8、增稠劑9-15、滲透壓促進劑11-25、潤滑劑0.6-3。本發(fā)明的苯扎貝特藥物控釋制劑與已有技術(shù)相比具有以下積極效果苯扎貝特控釋制劑外層具有半透性包衣膜，以克服普通制劑血藥濃度的"峰谷"現(xiàn)象，有效持續(xù)時間長，每日僅需服藥一次，胃腸道副作用少，既可保證療效又可提高病人的依從性；將滲透泵制劑技術(shù)應用于大劑量難溶性藥物，在合理的重量范圍內(nèi)盡可能少的運用輔料；首次采用以堿性增溶劑改善芯層微環(huán)境和以高分子材料為載體助懸相結(jié)合的方式，控制藥物的釋放，使得苯扎貝特在不到2-3小時的期間內(nèi)即能達到藥物的溶出且溶出效果持久。本發(fā)明要解決的另一個問題是提供一種苯扎貝特控釋制劑的制備方法，該制備方法操作簡單。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是苯扎貝特控釋制劑的制備方法，包括以下步驟1)制備包衣液取所述配比的半透性薄膜包衣材料和增塑劑加入到適量的包衣溶劑中，混合均勻，制得包衣液備用；2)包衣將制備好的苯扎貝特芯層和(1)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣，制得包衣制劑；將包衣制劑于40—6(TC條件下干燥，得到干燥的包衣制劑；3)打孔用激光或者其他方法在(2)步得到的干燥包衣制劑上打至少兩個小孔，即制得苯扎貝特滲透泵控釋片制劑。本發(fā)明苯扎貝特藥物控釋制劑的制備方法與已有技術(shù)相比具有以下積極效果操作步驟簡單，易于將苯扎貝特藥物控釋制劑的生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)化和標準化，得到的產(chǎn)品苯扎貝特藥物控釋制劑，能夠克服普通制劑血藥濃度的"峰谷"現(xiàn)象。圖一為本發(fā)明苯扎貝特單層滲透泵型控釋片實驗例1的溶出曲線圖二為本發(fā)明苯扎貝特雙層滲透泵型控釋片實驗例2的溶出曲線圖。具體實施例方式參照附圖，以下將詳細敘述本發(fā)明的具體實施方式。本發(fā)明涉及一種苯扎貝特控釋制劑，所述苯扎貝特的控釋制劑包含有苯扎貝特芯層和外層帶有小孔的半透性包衣膜，取如表1所示質(zhì)量比例的組分，按照下述方法制備本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑。1)制備包衣液取所述配比的半透性薄膜包衣材料和增塑劑加入到適量的包衣溶劑中，混合均勻，制得包衣液備用；2)包衣將苯扎貝特芯層和(1)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣，制得包衣制劑；將包衣制劑于40—6(TC條件下干燥，得到干燥的包衣制劑，其中苯扎貝特芯層可以采用常用的組分及其3)打孔在(2)步得到的干燥包衣制劑上打至少兩個小孔，即制得苯扎貝特滲透泵控釋片制劑。其中，半透膜包衣高分子材料是水不溶性的，而增塑劑是水溶性的，在包衣膜中加入致孔劑是為了讓水份通過致孔劑形成的孔道而進入片芯；其中，苯扎貝特芯層可以采用本領(lǐng)域公知的苯扎貝特芯層配方；所述的包衣溶劑可以采用本領(lǐng)域公知的溶劑，例如體積比為10—20:1的丙酮一水溶液等，而在第2步的干燥操作中，所述包衣溶劑會被揮發(fā)；所述包衣方法可以采用本領(lǐng)域公知的包衣方法，如噴霧包衣法等。表1<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>進一步地，本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑是單芯層控釋制劑，在上述制備方法的步驟(1)之前，取如表2所示質(zhì)量比例的組分，并將苯扎貝特、增溶劑、表面活性劑、增稠劑和滲透壓促進劑混合均勻，加乙醇或乙醇—水混合溶液制軟材，20目制粒，4(TC左右干燥，16目整粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，即得苯扎貝特單芯層。表2<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>另外，本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑也可以是雙芯層控釋制劑，這樣在步驟(1)之前制備苯扎貝特雙芯層取如表3(該表中，對于苯扎貝特兩個芯層中都含有的組分，在組分名稱后綴中添加l、2分別表示是在第1芯層和第2芯層中含有的組分)所示質(zhì)量比例的組分，并將苯扎貝特、增溶劑、表面活性劑和滲透壓促進劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，20目制粒，4(TC左右干燥，16目整粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻；另取下述質(zhì)量比例的組分:苯扎貝特14-18、增稠劑9-15、滲透壓促進劑l-4、潤滑劑0.3-1，并將苯扎貝特、增稠劑和滲透壓促進劑混合均勻，加乙醇或乙醇一水混合溶液制軟材，20目篩制粒，4(TC左右干燥，16目篩整粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，將兩層的干顆粒壓緊，即得苯扎貝特雙芯層。表3<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明中，無論是單芯層還是雙芯層的苯扎貝特控釋制劑，均采用滲透泵型的控釋技術(shù)，即利用滲透壓為驅(qū)動力使藥物釋放，而常規(guī)的半透膜控釋是利用擴散的原理釋放藥物，本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑不僅能夠克服普通制劑血藥濃度的"峰谷"現(xiàn)象，而且將滲透泵制劑技術(shù)應用于大劑量難溶性藥物，在合理的重量范圍內(nèi)盡可能少的運用輔料，有利于苯扎貝特的藥物釋放。通常，雙層片通常由含藥層和助推層組成，但苯扎貝特由于劑量太大，如果做成傳統(tǒng)的雙層片，片重會很大，難以接受，且如果在合理的片重范圍內(nèi)制備成雙層片，藥物釋放效果很差。而本發(fā)明的雙芯層苯扎貝特控釋制劑中，兩層都是含藥層，且釋藥機理不同，能夠加大苯扎貝特的組分含量，且藥物釋放理想。本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑中，所述滲透壓促進劑是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂的其中一種或一種以上的混合物；所述增溶劑是碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸橡酸鈉的其中一種或一種以上的混合物；所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、吐溫的其中一種；所述增稠劑是聚氧乙烯、羥丙甲纖維素的其中一種或一種以上的混合物；所述粘合劑是羥丙甲纖維素、乙醇、乙醇和水的混合溶液的其中一種或一種以上的混合物；所述潤滑劑是硬脂酸鎂；所述增塑劑是甘油三酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇類的其中一種或一種以上的混合物。使用這些輔料，苯扎貝特可以恒速釋放。進一步地，本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑中，優(yōu)選所述苯扎貝特控釋制劑是片劑或膠囊劑。制備片劑時，將前述所有經(jīng)混合、整粒及干燥后再加入潤滑劑混勻的單芯層或雙芯層，壓片而得片芯層，在所制備的片芯層外包衣即可得到本發(fā)明的苯扎貝特藥物控釋片劑；制備雙芯層苯扎貝特控釋制劑中，先把第一層以適當?shù)膲毫汉煤?，再填第二層的各組分，然后壓片，之后包衣。制備苯扎貝特藥物控釋膠囊劑時，只要在膠囊殼外包本發(fā)明涉及的半透性包衣膜即可。進一步地，本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑中，在苯扎貝特芯層外包衣，最終產(chǎn)品中芯層與半透性包衣膜的質(zhì)量比例取決于制備芯層和包衣的操作參數(shù)，尤其取決于包衣操作的參數(shù)，本發(fā)明的芯層與包衣膜的質(zhì)量比例可以采用本領(lǐng)域公知的質(zhì)量比例，其中優(yōu)選采用所述苯扎貝特控釋制劑最終產(chǎn)品中的芯層和半透性包衣膜的質(zhì)量比例為20:0.9-1.2。進一步地，本發(fā)明的苯扎貝特控釋制劑中，優(yōu)選每個所述苯扎貝特控釋制劑的半透性包衣膜設(shè)有至少兩個直徑為0.6-1.0mm的釋藥孔，其中優(yōu)選用激光制備釋藥孔。實驗例l片芯配方苯扎貝特40g碳酸鈉2g十二烷基硫酸鈉5g聚氧乙烯N808g氯化鈉10g硬脂酸鎂0.6g包衣液配方醋酸纖維素15g聚乙二醇40005g丙酮500ml水30ml制備工藝將配方中的苯扎貝特、碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯N80和氯化鈉充分混合均勻，加95%乙醇制軟材，20目篩制粒，在40。C條件下干燥，16目篩整粒，加入適量的硬脂酸鎂，混勻，壓片。用包衣液對片芯進行包衣，每片的包衣增重約35mg。將包衣片置于4(TC的干燥箱內(nèi)干燥8小時后，在藥片的兩面各打一個0.8pm的小孔，即可。實驗例2片芯配方第一層苯扎貝特碳酸鈉2g十二烷基硫酸鈉3g氯化鈉8g羥丙甲纖維素K4M適量硬脂酸鎂0.4g第二層苯扎貝特聚氧乙烯N808g氯化鈉2g硬脂酸鎂0.2g包衣液配方醋酸纖維素15g聚乙二醇40007g丙酮500ml水30ml制備工藝將配方中第一層所述配比的苯扎貝特、碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉和氯化鈉充分混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素溶液制軟材，20目制粒，45卩條件下干燥，16目整粒，再加入適量的硬脂酸鎂，混勻，另取第二層所述配比的苯扎貝特、聚氧乙烯N80和氯化鈉混合均勻，加95%乙醇制軟材，20目篩制粒，4(TC左右干燥，16目篩整粒，再加入配方量的硬脂酸鎂，混勻。將兩層的干顆粒壓片，即得片芯。用包衣液對片芯進行包衣，每片的包衣增重約30mg。將包衣片置于4(TC的干燥箱內(nèi)干燥8小時后，在藥片的兩面各打一個0.8iim的小孔，即可。權(quán)利要求1、苯扎貝特控釋制劑，其特征在于所述苯扎貝特的控釋制劑包含有苯扎貝特芯層和外層帶有小孔的半透性包衣膜，且所述半透性包衣膜由下述質(zhì)量比例的組分制得半透膜包衣高分子材料60-80、增塑劑20-40，且所述半透膜包衣高分子材料是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇的其中一種或一種以上的混合物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯扎貝特控釋制劑，其特征在于所述苯扎貝特控釋制劑是雙芯層控釋制劑，第一層苯扎貝特芯層由下述質(zhì)量比例的組分制得苯扎貝特45-50、增溶劑2-5、表面活性劑3-8、滲透壓促進劑9-15、粘合劑0.1-1、潤滑劑0.3-1;第二層苯扎貝特芯層由下述質(zhì)量比例的組分制得苯扎貝特14-18、增稠劑9-15、滲透壓促進劑1-4、潤滑劑0.3-1。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯扎貝特控釋制劑，其特征在于所述苯扎貝特控釋制劑是單芯層控釋制劑，苯扎貝特的單芯層由下述質(zhì)量比例的組分制得苯扎貝特50-70、增溶劑2-5、表面活性劑3-8、增稠劑9-15、滲透壓促進劑11-18、潤滑劑l-3。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的苯扎貝特控釋制劑，其特征在于所述苯扎貝特控釋制劑是片劑或膠囊劑。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯扎貝特控釋制劑，其特征在于所述滲透壓促進劑是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂的其中一種或一種以上的混合物；所述增溶劑是碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉的其中一種或一種以上的混合物；所述表面活性劑是十二垸基硫酸鈉、吐溫的其中一種；所述增稠劑是聚氧乙烯、羥丙甲纖維素的其中一種或一種以上的混合物；所述粘合劑是羥丙甲纖維素、乙醇、乙醇和水的混合溶液的其中一種或一種以上的混合物；所述潤滑劑是硬脂酸鎂；所述增塑劑是甘油三酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇類的其中一種或一種以上的混合物。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯扎貝特控釋制劑，其特征在于所述苯扎貝特控釋制劑的芯層和半透性包衣膜的質(zhì)量比例為20:0.9-1.2。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的苯扎貝特控釋制劑，其特征在于每個所述苯扎貝特控釋制劑的半透性包衣膜設(shè)有至少兩個直徑為0.6-1.0mm的釋藥孔。8、一種制備權(quán)利要求1所述的苯扎貝特控釋制劑的方法，包括以下步驟1)制備包衣液取所述配比的半透性薄膜包衣材料和增塑劑加入到適量的包衣溶劑中，混合均勻，制得包衣液備用；2)包衣將制備好的苯扎貝特芯層和(1)步制得的包衣液置于包衣鍋中，按常規(guī)方法包衣，制得包衣制劑；將包衣制劑于40—6(TC條件下干燥，得到干燥的包衣制劑；3)打孔用激光或者其他方法在(2)步得到的干燥包衣制劑上打至少兩個小孔，即制得苯扎貝特滲透泵控釋片制劑。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的苯扎貝特控釋制劑的制備方法，其特征在于在步驟(1)之前制備苯扎貝特雙芯層取下述質(zhì)量比例的組分苯扎貝特45-50、增溶劑2-5、表面活性劑3-8、滲透壓促進劑9-15、粘合劑0.1-1、潤滑劑0.3-1，并將苯扎貝特、增溶劑、表面活性劑和滲透壓促進劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，20目制粒，4(TC左右干燥，16目整粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻；另取下述質(zhì)量比例的組分苯扎貝特14-18、增稠劑9-15、滲透壓促進劑l-4、潤滑劑0.3-1，并將苯扎貝特、增稠劑和滲透壓促進劑混合均勻，加乙醇或乙醇一水混合溶液制軟材，20目篩制粒，40。C左右干燥，16目篩整粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，將兩層的干顆粒壓緊，即得苯扎貝特雙芯層。10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的苯扎貝特控釋制劑的制備方法，其特征在于在步驟(1)之前制備苯扎貝特單芯層..取下述質(zhì)量比例的組分苯扎貝特50-70、增溶劑2-5、表面活性劑3-8、增稠劑9-15、滲透壓促進劑11-18、潤滑劑1-3，并將苯扎貝特、增溶劑、表面活性劑、增稠劑和滲透壓促進劑混合均勻，加乙醇或乙醇一水混合溶液制軟材，20目制粒，4(TC左右干燥，16目整粒，再加入所述配比的潤滑劑，混勻，即得苯扎貝特單心層。全文摘要本發(fā)明涉及一種苯扎貝特控釋制劑，所述苯扎貝特的控釋制劑包含有苯扎貝特芯層和外層帶有小孔的半透性包衣膜，且所述半透性包衣膜由下述質(zhì)量比例的組分制得半透膜包衣高分子材料60-80、增塑劑20-40，且所述半透膜包衣高分子材料是醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇的其中一種或一種以上的混合物。該苯扎貝特控釋制劑克服普通制劑血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，有效持續(xù)時間長，每日僅需服藥一次，胃腸道副作用少，既可保證療效又可提高病人的依從性。本發(fā)明還涉及一種苯扎貝特控釋制劑的制備方法。文檔編號A61K47/38GK101342164SQ20071014337公開日2009年1月14日申請日期2007年8月21日優(yōu)先權(quán)日2007年8月21日發(fā)明者徐立元申請人:徐立元