專利名稱：：化療藥物周圍神經(jīng)毒性的中藥外治法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種有效治療化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性的外用中藥浸劑。二.
背景技術(shù)：
：伴隨著醫(yī)學(xué)模式的改變，以人為本的思想貫穿醫(yī)療活動(dòng)。人們在追求療效的同時(shí)，更注重生存質(zhì)量的提高?；熕幬镆鸬闹車窠?jīng)毒性(Chemotherapy-inducedperipheralneurotoxicity/Chemotherapy-inducedperipheralneuropathy,CIPN)是化療較常見的副反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)影響肢體功能，導(dǎo)致痛性殘疾，降低生活質(zhì)量，還可使化療中斷。與化療常見的消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)毒性相比，CIPN具有出現(xiàn)時(shí)間晚、癥狀持續(xù)時(shí)間長、治療效果差等特點(diǎn)。CIPN首先影響感覺神經(jīng)和植物神經(jīng)，進(jìn)一步發(fā)展則影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能。感覺神經(jīng)中，無髓的細(xì)神經(jīng)纖維更容易受累，表現(xiàn)為燒灼或電擊樣疼痛、麻木、皮膚過敏、痛覺或溫度覺喪失，由四肢遠(yuǎn)端逐漸向近心端發(fā)展；而粗神經(jīng)纖維受累則引起震動(dòng)覺、本體感覺、腱反射喪失，肌無力以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的下降，腱反射消失常為首發(fā)癥狀。植物神經(jīng)中毒表現(xiàn)為心律失常、體位性低血壓、神經(jīng)性腹瀉腹痛、頑固性便秘、麻痹性腸梗阻、尿潴留及勃起功能障礙。停止用藥后癥狀仍將持續(xù)數(shù)月，甚至?xí)^續(xù)加重，稱為"滑行"(coasting)現(xiàn)象，與藥物長時(shí)間蓄積有關(guān)。CIPN呈劑量依賴性，多引起軸索變性，部分變性具有可逆性，但也有許多患者僅能部分恢復(fù)神經(jīng)功能甚至完全不可逆轉(zhuǎn)，這與藥物種類、連續(xù)使用時(shí)間以及累積劑量有關(guān)，還與機(jī)體已存在的病理狀態(tài)如糖尿病神經(jīng)病變或酒精性神經(jīng)損傷有關(guān)。以草酸鉑(Oxaliplatin)為代表的鉑類化合物(Platinumdrug)在消化道腫瘤的治療中占有重要位置,但同時(shí)伴發(fā)的慢性累積性神經(jīng)毒性發(fā)生率為16%，當(dāng)累積劑量在780-850mg/m2時(shí)，發(fā)生率接近30%。其臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為以冷刺激誘發(fā)加重的感覺過敏或感覺超敏為主。病人往往主訴麻木、脹痛、感覺異常(如蟻?zhàn)吒?，持物不能，稍冷或熱的溫度刺激都會加重病情，由于回避日?；顒?dòng)可能進(jìn)一步導(dǎo)致肌萎縮。肌電圖顯示感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低90%以上，甚至不能測出。紫杉醇(Paclitaxel)和長春堿類(Vincristin)是另外兩類常用化療藥，主要用于肺癌、乳腺癌及生殖系統(tǒng)腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的病人接受紫杉醇劑量超過250mg/m2時(shí)，出現(xiàn)感覺異常，癥狀多發(fā)生于給藥后24-72小時(shí)，可持續(xù)數(shù)日甚至數(shù)月。許多病人可有典型的手套狀和襪狀感覺，伴有微小的運(yùn)動(dòng)技巧障礙?？ㄅ嗨麨I(capecitaline)，商品名希羅達(dá)(Xeloda),是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒制劑，主要用于大腸癌、乳腺癌治療，其周圍神經(jīng)毒性特異性表現(xiàn)為手足綜合征(PalmarPlantarErythrodysesthesia，PPE/Hand-Foot-Syndrome，HFS)。表現(xiàn)為對稱性指(趾)麻木、感覺遲鈍、痛性或無痛性腫脹、紅斑，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛。病理表現(xiàn)是表皮基底層血管擴(kuò)張變性、朗罕氏細(xì)胞減少、細(xì)胞腫脹、基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，角質(zhì)細(xì)胞凋亡。超過半數(shù)患者會發(fā)生不同程度HFS，病變3-4度達(dá)10%。多數(shù)情況下具有神經(jīng)毒性的幾種藥物合用會導(dǎo)致神經(jīng)毒性的增加。歐洲EI期臨床報(bào)道草酸鉑聯(lián)合5-FU/CF的神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)68%,國內(nèi)文獻(xiàn)也有報(bào)道發(fā)生率高達(dá)90.5%。紫杉醇與順鉑合用較單藥使用能引起更快速的神經(jīng)病理改變,粗的有髄神經(jīng)纖維受累更為明顯。在802例卵巢癌患者中進(jìn)行泰素與鉑類合用方案化療與鉑類單藥化療對比發(fā)現(xiàn)，前者2-3級神經(jīng)毒性發(fā)生率為20%，后者為1%。長春新堿聯(lián)合紫杉醇化療后，引發(fā)嚴(yán)重而逆轉(zhuǎn)非常緩慢的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀如全身無力?；熕幬锱c放療合用時(shí)，放療可能通過損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞兩種機(jī)制進(jìn)一步加重CIPN。目前研究較多的化療藥物保護(hù)劑(Chemoprotectants)主要有生長因子、抗氧化劑等。給予外源性神經(jīng)生長因子NGF可明顯增加坐骨神經(jīng)NGFmRNA表達(dá)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但是為了在神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的生物利用度，給予高劑量藥物所造成的局部或全身的副作用限制了癌癥患者直接使用NGF;作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護(hù)劑，促紅細(xì)胞生成素EP0具有非特異性的神經(jīng)保護(hù)作用，但作用機(jī)制和作用位點(diǎn)尚不十分清楚，長期使用有明顯升髙血細(xì)胞比容的危險(xiǎn)；還原型谷胱甘肽中的巰基能與體內(nèi)自由基結(jié)合，促進(jìn)自由基代謝，同時(shí)阻止P53蛋白在細(xì)胞內(nèi)的積聚，中止細(xì)胞的程序化死亡；乙酰-L-肉毒堿(acetylLcarnitine)可提髙線粒體內(nèi)乙酰輔酶A生物利用度和中樞基因編碼的P75NOT轉(zhuǎn)運(yùn)速率，從而提高NGF生物利用度；ASCO年會曾報(bào)道局部使用角質(zhì)軟化劑如尿素霜可緩解手足綜合癥癥狀;C0X2特異性抑制劑塞來昔布200mgbid,也可減輕HFS，但與C0X2特異性抑制劑相關(guān)的心血管發(fā)生危險(xiǎn)率增髙使I/1I期試驗(yàn)處于停滯階段?？偠灾?，目前臨床尚無安全有效的治療CIPN藥物，一些藥物尚處于臨床研究前期。神經(jīng)損傷和神經(jīng)再生涉及免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)共同作用的復(fù)雜過程，越來越多的證據(jù)表明，單純營養(yǎng)神經(jīng)或抑制神經(jīng)元活動(dòng)的藥物療效并不理想。另外，化療病人往往伴發(fā)較嚴(yán)重的消化道癥狀，口服劑型的使用比較困難，臨床上迫切需要切實(shí)有效的藥物和給藥途徑。三
發(fā)明內(nèi)容l發(fā)明目的本發(fā)明目的是提出一種有效治療化療藥物周圍神經(jīng)毒性的中藥外治方法。2技術(shù)方案本發(fā)明提出一種治療化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性的外用中藥，其特征在于它是由下述重量份的中藥制成的藥劑淫羊藿15-25g，老鸛草10-20g,川烏15-25g，川芎IO-20g,紅花10-20g。本發(fā)明所說的治療化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性的中藥，其中所述的重量份的最佳配比是淫羊藿20g，老鸛草15g,川烏20g,川芎15g，紅花10g。本發(fā)明所述的藥物，其特征在于所說的是外用浸劑。本發(fā)明所述的藥物，其制備方法特征在于上述藥物水煮煎3次，每次lh，濾過，合并煎液，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(50°C)的清膏，減壓干燥得到干膏，粉碎，過5號篩，加糊精適量，混勻，以85%乙醇制粒，干燥，整粒，分裝即得。周圍神經(jīng)在中醫(yī)屬于經(jīng)絡(luò)范疇，周圍神經(jīng)毒性變屬于絡(luò)病。病機(jī)為絡(luò)脈瘀閉，不通則痛。治療原則是通絡(luò)止痛。絡(luò)脈不僅涵蓋了微循環(huán)的范疇，更包含具有廣泛生理功能的機(jī)體調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和循環(huán)等多系統(tǒng)的整體功能。該方即是根據(jù)上述原則，多角度調(diào)節(jié)免疫和微循環(huán)功能，提供更多、比例更符合正常生理需求的生長活性因子的微環(huán)境。通過經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaltherapeuticsystems,TTS)，經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度。避免肝臟的首過效應(yīng)及胃腸道的破壞，降低藥物毒性和副作用，達(dá)到內(nèi)病外治、靶向治療目的。本方中淫羊藿溫陽補(bǔ)氣，具有多重免疫活性，為君藥。老鸛草祛風(fēng)活血，主要成分鞣質(zhì)老鸛草素(G素)具有免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性；川烏辛溫大毒，主要成分烏頭總堿鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，為臣藥。佐以川芎、紅花通經(jīng)活絡(luò)。老鸛草同時(shí)具有透皮性，將上述藥理活性成分靶向?qū)?。本發(fā)明動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察證明(1)治療后大鼠50%縮足閾(50%Pawwithdrawalthreshold,50%PWT)中藥組較模型組提髙(P〈0.01)。(2)熱縮足反射潛伏期(Thermalwithdrawallatency,TWL)中藥組較模型組明顯下降(P<0.01)。(3)冷刺激引起的縮足反射潛伏期中藥組較模型組明顯下降(P<0.01)o(4)中藥組外周血神經(jīng)生長因子與模型組比較明顯升高(P〈0.0D。(5)中藥組表皮內(nèi)神經(jīng)纖維(Intra印idermalnervefiber,IENF)密度較模型組升髙(P<0.05)。(6)中藥組表皮內(nèi)疼痛介質(zhì)P物質(zhì)(SubstanceP，SP)較模型組降低(P<0.01)o(7)臨床上對奧沙利鉑、卡培他濱、紫杉醇等多種化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性具有顯著療效，且無不良反應(yīng)。3有益效果從以上藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本藥物對于CIPN治療效果較好，具有良好的應(yīng)用前景。(2)外用給藥方式使用方便，減少藥物胃腸道副反應(yīng)。(3)經(jīng)濟(jì)成本較低，易于患者接受。(4)本藥物能夠明顯減輕機(jī)械刺激和溫度刺激引起的感覺過敏。(5)藥物能夠提髙外周血神經(jīng)生長因子水平。(6)神經(jīng)病理結(jié)果顯示，本藥物能夠降低疼痛介質(zhì)過度表達(dá)，促進(jìn)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維再生。四具體實(shí)施方法實(shí)施例1中藥對化療藥物引起的機(jī)械感覺過敏的影響1材料與方法(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組Wistar大鼠雌性45只(北京維通利華動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供)，SPF級，合格證號SCXK9(京)2007-0001。體重約210g。實(shí)驗(yàn)組30只，按標(biāo)準(zhǔn)模型Ho邁lesJ,StankoJ,Varchenko，M.etal.Comparativeneurotoxicityof0xaJipl3tin，cisplatin，ando:rm即latininaWistarratmodel.ToxicologicalSciences.1998,46r342—351.腹腔注射鉑類化療藥草酸鉑4mg/kg,每周2次，連續(xù)4周(共9次)。其中模型組15只第2周開始，室溫自來水浸泡四肢及尾部，60min/次，Bid,連續(xù)3周；中藥組15只中藥(10g/袋)加入自來水200ml配制成浸劑浸泡四肢及尾部，方法同前；對照組15只，腹腔注射等容積5%葡萄糖。(2)藥品及實(shí)驗(yàn)儀器中藥顆粒制劑10g，溶于100ml室溫水中，即刻使用。草酸鉑(批號H20000337，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)50mg溶解于596葡萄糖溶液，終濃度lmg/ml。VonFrey纖維絲美國NorthCoastMedical公司BME-410C型全自動(dòng)熱痛刺激儀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所。Tissue-TekTEC5冷臺日本櫻花精機(jī)株式會社。(3)行為學(xué)觀察均在用中藥用藥后2h進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)測定行為學(xué)指標(biāo)，各組之間無差異。①50%縮足閾:將大鼠置于金屬網(wǎng)上，蓋以透明的有機(jī)玻璃罩，先讓大鼠適應(yīng)環(huán)境15min，待梳理探究活動(dòng)基本消失后，用一系列標(biāo)準(zhǔn)化的VonFrey纖維絲刺激后肢足底中心部位。刺激從2g開始，最大力度15g，根據(jù)公式推算出50%縮足閾值。②熱縮足反射潛伏期:將裝有大鼠的有機(jī)玻璃箱置于3mm厚的玻璃板上，用熱痛刺激儀照射大鼠后肢足底。記錄從照射開始至大鼠出現(xiàn)抬足的時(shí)間，自動(dòng)切斷時(shí)間40s。③冷刺激引起的縮足反射潛伏期用改良的冷板試驗(yàn)(Coldplatetest)測定冷刺激引起的感覺過敏。將大鼠放于一4土rC的冷臺上，罩以透明帶孔玻璃罩。記錄從后肢接觸冷臺到出現(xiàn)抬足或舔足時(shí)間。自動(dòng)切斷時(shí)間3min。(4)外周血NGF含量:實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，最后一次草酸鉑給藥后24h，1%戊巴比妥50mg/kg腹腔麻醉大鼠,抗凝管采集各組大鼠腹腔靜脈血2ml，采用雙抗夾心ELISA法測定血漿NGF含量。(5)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維和表皮P物質(zhì):實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，以大鼠后肢足底第一、五趾根部足墊連線中點(diǎn)為中心，取0.5X0.3cm組織，沿長軸連續(xù)切片各5張，厚4um，HE染色及EnVison二步法免疫組化。石蠟切片常規(guī)脫蠟至水，分別加入多克隆兔抗體PGP9.5(1:2000,CHEMICON)和SP(1:5000，DAKO)，通用型二抗(DAKO)室溫2.5h孵育，DAB顯色分別為5min,2min。記錄單位長度下IENF數(shù)量。BX51正置光學(xué)顯微鏡(OLYMPUS)下每張切片隨機(jī)取5個(gè)視野，ImagePro-Plus5.0圖像分析軟件測定SP積分光密度IOD。2結(jié)果實(shí)驗(yàn)組大鼠50%PWT在第3次給藥后較對照組下降，即動(dòng)物出現(xiàn)機(jī)械感覺超敏，與對照組比較P〈0.01。表現(xiàn)為快速縮足、甩肢和舔足。模型組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)存在直至試驗(yàn)結(jié)束。中藥組治療2周后50%PWT升高，3周后與模型組比較差異具有顯著性(P<0.01)(附圖1)。實(shí)施例2中藥對化療藥物引起的熱剌激感覺過敏的影響l材料與方法(同實(shí)施例l)2結(jié)果實(shí)驗(yàn)組大鼠第3次給藥后TWL較對照組明顯下降(P〈0.01),即動(dòng)物出現(xiàn)熱刺激引起的感覺過敏。模型組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)存在直至試驗(yàn)結(jié)束。中藥組治療1周后TWL有所延長，3周后與模型組比較有明顯差異，P<0.01(附圖2)。實(shí)施例3中藥對化療藥物引起的冷剌激感覺過敏的影響l材料與方法(同實(shí)施例l)2結(jié)果實(shí)驗(yàn)組大鼠第3次給藥后冷刺激引起的縮足反射潛伏期下降(與對照組比較，P<0.01),即動(dòng)物出現(xiàn)冷刺激引起的感覺過敏。模型組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)至試驗(yàn)結(jié)束。中藥組治療2周后有所好轉(zhuǎn)，3周后與模型組比較差異有顯著性(P〈0.01)(附圖3)。實(shí)施例4中藥對神經(jīng)生長因子含量的影響l材料與方法(同實(shí)施例l)2結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，模型組外周血NGF39.4±8.9pg/ml，與對照組55.6±11.2Pg/ml比較，下降28,6%，P〈0.05;中藥組77.9±13.5pg/ml，與模型組比較，升高97.4%，P<0.01。實(shí)施例5中藥表皮下神經(jīng)纖維再生的作用l材料與方法(同實(shí)施例l)2結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)模型組IENF202.8±23.1/cm，較對照組379.3±22.2/cm降低，P〈0.01;中藥組262.l士25.2/cm，較模型組升高，P〈0.05(附圖4)。實(shí)施例6中藥對疼痛介質(zhì)的影響l材料與方法(同實(shí)施例l)2結(jié)果免疫組化圖像積分光密度值半定量分析,表皮免疫陽性物質(zhì)模型組269.14±26.12，明顯大于對照組37.56±6.08(P<0.01)，中藥組152.51±49.06，低于模型組(P〈0.01)(附圖5)。實(shí)施例7臨床治療前后周圍神經(jīng)毒性和手足綜合征的癥狀體征的變化，有效率，安全性分析1材料與方法(1)病例納入標(biāo)準(zhǔn)2005年10月至2007年3月中日友好醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科的住院或門診患者，符合下列條件①接受化療后出現(xiàn)l級以上神經(jīng)毒性或手足綜合征者；②年齡1880歲；③Karnofsky評分60分以上；④預(yù)計(jì)生存3個(gè)月以上；了解并同意接受該治療。(2)排除病例標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②因腦轉(zhuǎn)移或肢體轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀，或因電解質(zhì)紊亂及其他系統(tǒng)性疾病(如嚴(yán)重糖尿病)致神經(jīng)系統(tǒng)病變者；③存在手足皮膚病變或有藥物接觸過敏史者。(3)治療方法患者從入組第l天開始，中藥散劑外用洗/浸患部，溫浴(以不引起患者不適為度)，每次20分鐘，每日早晚各l次，連用7天為1個(gè)觀察周期。(4)觀察指標(biāo)①治療前、后周圍神經(jīng)毒性和手足綜合征不良反應(yīng)的分級變化。周圍神經(jīng)毒性分級參照NCI標(biāo)準(zhǔn)01234周圍神經(jīng)無或無變輕度感覺異常，腱輕、中度感覺遲鈍，重度感覺異常伴毒性表現(xiàn)化反射減退中度感覺異常功能障礙手足綜合征分級參照加拿大國立癌癥研究所CTG常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn):1234手足綜合麻木、感覺遲鈍、無痛痛性腫脹和/或濕性脫屑、潰脫皮、脫指征表現(xiàn)性腫脹和/或紅斑，不影紅斑，無法進(jìn)行瘍、水泡和/甲、疼痛劇響日常生活日常生活或疼痛烈②有效率療效評定方法(參照分級標(biāo)準(zhǔn)比較治療前、后周圍神經(jīng)毒性及手足綜合征的癥狀、體征)。治愈用藥后較用藥前降為O級或其癥狀、體征完全或基本消失。有效用藥后較用藥前下降1級及以上。無效癥狀、體征均無改善或癥狀稍有改善但體征無改善。(*總有效率=有效率+治愈率)③起效時(shí)間觀察患者在治療后達(dá)到"有效"評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)所需的時(shí)間。④自身對照觀察選取在入組之前已行多個(gè)周期奧沙利鉑化療、存在慢性累積性神經(jīng)毒性者為觀察對象，以中藥外用治療前的上一個(gè)化療周期后出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性癥狀的持續(xù)時(shí)間作為對照組，以本次進(jìn)行中藥干預(yù)后癥狀的持續(xù)時(shí)間作為治療組，對同一患者進(jìn)行自身對照觀察。⑤安全性觀察有無皮疹、過敏或患者自覺不適的情況存在。2結(jié)果(1)符合納入標(biāo)準(zhǔn)者27例患者，其中男性15例，女性12例，中位年齡56.8歲(3279歲)。疾病診斷情況(例)<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>化療副反應(yīng)情況出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)1級10例、2級7例、34級5例，手足綜合征3級3例、4級2例。(2)25例患者的不良反應(yīng)的程度較治療前明顯減輕，見表l。表1.治療前、后周圍神經(jīng)毒性及手足綜合征的分級變化(單位例)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>價(jià)(4)安全性分析在治療及隨后的臨床隨訪中均未見皮疹、過敏及患者自覺不適的副反應(yīng)。實(shí)施例8奧沙利鉑致周圍神經(jīng)毒性的18例患者治療效果l材料與方法(同實(shí)施例7)2結(jié)果(1)起效時(shí)間統(tǒng)計(jì)18例患者在治療時(shí)奧沙利鉑的累積劑量和治療后達(dá)到"有效"評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的起效時(shí)間，見表3。表3.18例患者在治療后達(dá)到"有效"評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的起效時(shí)間平均值分級治療前分級累積劑量治愈(例)有效起效時(shí)間(級)(例)(mg/m2)(例)(天)18280.0±157.38一3.8±1.426360.1±343.5516.3±3,8344421.3±245.0318.4±3.0合計(jì)18335.1±239.11625.7±3.2(2)自身對照觀察在本組觀察的18例患者中，有9例為在此次中藥干預(yù)前已行多個(gè)周期奧沙利鉑化療者，對同一患者進(jìn)行自身對照觀察，以中藥外用治療前的上一個(gè)化療周期后出現(xiàn)周圍神經(jīng)癥狀的持續(xù)時(shí)間作為對照組，以本次進(jìn)行中藥干預(yù)后周圍神經(jīng)癥狀的持續(xù)時(shí)間作為治療組，結(jié)果見表4。表4.9例患者在中藥干預(yù)前、后周圍神經(jīng)毒性持續(xù)時(shí)間的自身對照病例累積劑量(mg/m』)前一化療周期癥狀的持續(xù)時(shí)間(天)本次化療周期癥狀的持續(xù)時(shí)間(天)1300104237516733751354375186537514564401577500221287803111910405214平均值507.7±243.821.2±13.17.9±3.6****表示經(jīng)t檢驗(yàn)兩組比較有顯著性差異(P<0.01)實(shí)施例9卡培他濱致手足綜合征的5例患者治療效果l材料與方法(同實(shí)施例7)2結(jié)果本組觀察病例中的5例手足綜合征均為3級以上(3級3例、4級2例)，治療后療效評價(jià)治愈l例，有效3例，無效1例，治療有效病例的起效時(shí)間為1.3±0.6天，癥狀持續(xù)時(shí)間為10.3±2.5天，短于文獻(xiàn)報(bào)道的13天的3級手足綜合征的中位持續(xù)時(shí)間。實(shí)施例IO典型病例l材料與方法(同實(shí)施例7)2結(jié)果典型病例一(草酸鉑周圍神經(jīng)毒性)患者曹某某，男，70歲，于2006年6月前來就診。主訴手足麻木、瘀斑伴畏風(fēng)l周?，F(xiàn)病史患者乙狀結(jié)腸癌術(shù)后半年，發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，遂行肝臟介入化療及全身靜脈化療，具體用藥肝臟介入化療選用L-0HP和5-Fu,其中L-OHP選用樂沙定150邁g/次，每6周重復(fù);在介入化療的中間追加1療程的全身靜脈化療，方案同介入治療。在介入化療2周期后，患者出現(xiàn)手足麻木，上肢過肘，下肢及膝，感覺減退，伴手足部皮膚瘀斑，色紫暗，極度畏寒，遇風(fēng)即有過電感，影響日常生活(持物不能、行走不便)，不能生活自理。經(jīng)停用化療、熱敷無明顯改善，為尋求中西醫(yī)結(jié)合治療來診。診斷1.乙狀結(jié)腸癌術(shù)后，肝轉(zhuǎn)移(IV期)；2.化療性周圍神經(jīng)病(34級)治療中藥顆粒制劑10g，溶于200ml室溫水中，即刻洗/浸患部，溫浴，每次20分鐘，每日早晚各l次，連用7天，并囑其注意保暖，避免冷刺激(包括接觸冰冷物體及喝冷飲等)。治療效果治療第2天后，患者自覺遇風(fēng)時(shí)麻刺、過電感程度較前減輕；治療第5天后，患者可自行拿水杯喝水以及自己吃飯，大部分生活可自理，手足麻木已明顯減輕；治療l周期后，手足瘀斑范圍漸縮小，顏色轉(zhuǎn)淡，患者未再訴麻木，可完全生活自理。典型病例二(手足綜合征)患者馬某某，男，79歲，于2006年10月來診。主訴手足皮膚脫皮、皸裂伴疼痛5天?，F(xiàn)病史患者2006年4月因結(jié)腸腺癌行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后口服希羅達(dá)輔助化療，具體用法為1500mgBid，連用14天、休息7天為1周期。目前在服用希羅達(dá)第5個(gè)治療周期，出現(xiàn)手掌和足底皮膚粗糙、皸裂，干性脫皮，患者自覺雙手足腫脹、感覺遲鈍，疼痛劇烈，嚴(yán)重影響睡眠，還可見皮膚色素沉著，顏色紫暗；同時(shí)指趾活動(dòng)受限不能彎曲，無法持物，不能站立及行走；伴見口腔多發(fā)潰瘍，進(jìn)食疼痛，消瘦。經(jīng)停用希羅達(dá)、外用保濕乳劑及口服嗎啡類止痛藥物仍不能緩解，慕名前來中日友好醫(yī)院尋求中西醫(yī)結(jié)合治療。診斷l(xiāng).結(jié)腸癌根治術(shù)后化療后(IV期)；2.手足綜合征(4級);3.口腔潰瘍(多發(fā))。治療中藥顆粒制劑10g，溶于200ml室溫水中，即刻洗/浸患部，溫浴，每次20分鐘，每日早晚各l次，連用7天；另予自制"潰瘍油"涂抹口腔潰瘍處，每日34次。囑其注意局部防護(hù)，避免摩擦、受壓、外傷等。治療效果第l天治療后，患者即覺手足和口腔疼痛明顯減輕，手指可做握拳動(dòng)作,夜間睡眠質(zhì)量明顯改善;此后患者癥狀日漸減輕，可逐漸床邊短時(shí)間站立、短距離行走；至治療l周期后，手足局部可見新生上皮組織，手掌和足底皮膚顏色轉(zhuǎn)淡，患者未訴腫脹及疼痛，可正常進(jìn)行日?；顒?dòng)；另口腔潰瘍?nèi)?，體重較前亦稍有增加。圖1是50%縮足閾實(shí)驗(yàn)組大鼠50%PWT在第3次給藥后較對照組下降，與對照組比較P〈0.dl。模型組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)存在直至試驗(yàn)結(jié)束。中藥組治療2周后50%PWT升高，3周后與模型組比較差異具有顯著性(P〈0.01)。圖2是熱縮足反射潛伏期實(shí)驗(yàn)組大鼠第3次給藥后TWL較對照組明顯下降(P〈0.0D，模型組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)存在直至試驗(yàn)結(jié)束。中藥組治療1周后TWL有所延長，3周后與模型組比較有明顯差異，P<0.01。圖3是冷刺激引起的縮足反射潛伏期實(shí)驗(yàn)組大鼠第3次給藥后冷刺激引起的縮足反射潛伏期下降(與對照組比較，P〈0.01)，模型組痛行為穩(wěn)定并持續(xù)至試驗(yàn)結(jié)束。中藥組治療2周后有所好轉(zhuǎn)，3周后與模型組比較差異有顯著性(P〈0.01)。圖4是表皮內(nèi)神經(jīng)纖維(EnVissionX400):模型組IENF較對照組降低，P<0.01。中藥組較模型組升髙，P<0.05。光鏡下棕色細(xì)小神經(jīng)纖維在表皮內(nèi)及真皮淺層分布豐富，中藥組再生纖維較纖細(xì)。A是對照組，B是模型組，C是中藥組。圖5是表皮內(nèi)SP的表達(dá)(EnVissionX400):正常皮膚僅在小汗腺組織內(nèi)偶見SP樣物質(zhì)，其它部位未見特異性染色。模型組表皮內(nèi)有大量棕色的SP免疫陽性神經(jīng)末梢。這些神經(jīng)末梢主要位于表皮基底層內(nèi)，呈串珠狀分布，長短不一，可見神經(jīng)分叉。A是對照組，B是模型組，C是中藥組。箭頭所指為SP免疫陽性神經(jīng)末梢。權(quán)利要求1一種治療化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性的外用中藥，其特征在于它是由下述重量份的中藥制成的藥劑淫羊藿15-25g老鸛草10-20g川烏15-25g川芎10-20g紅花10-20g。2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的治療化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性的中藥，其中所述的重量份的最佳配比是淫羊藿20g老鸛草15g川烏20g川芎15g紅花10g。3.根據(jù)權(quán)利要求l，2所述的藥物，其特征在于所說的是外用浸劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其制備方法特征在于上述藥物水煮煎3次，每次lh，濾過，合并煎液，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.2()(50°C)的清膏，減壓干燥得到干膏，粉碎，過5號篩，加糊精適量，混勻，以85%乙醇制粒，干燥，整粒，分裝即得。全文摘要化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性是化療較常見的副反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)影響肢體功能，降低生活質(zhì)量，還可使化療中斷。目前臨床尚無安全有效的治療藥物，化療病人同時(shí)伴發(fā)的消化道癥狀使口服劑型使用困難。本發(fā)明動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察證明淫羊藿，老鸛草，川烏，川芎，紅花制備成外用散劑，對于化療藥物周圍神經(jīng)毒性治療效果好，使用方便，安全性高，具有良好的應(yīng)用前景。文檔編號A61K36/185GK101199609SQ200710143569公開日2008年6月18日申請日期2007年8月9日優(yōu)先權(quán)日2007年8月9日發(fā)明者司馬蕾,婁彥妮,賈立群申請人:賈立群