專利名稱：：⁹⁹Tc^mN核標記氨荒酸鹽配合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物、其制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
.本發(fā)明涉及"Tc'"N標記的放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體說是涉及到一類"TcmN核標記氨荒酸鹽配合物、其制備方法及其應(yīng)用，特別是"TcmN核標記氨荒酸鹽配合物作為腫瘤顯像劑在人或動物器官或組織中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腫瘤是嚴重威脅人類生命的疾病之一，影像醫(yī)學(xué)的檢査為腫瘤提供了一個可靠的無創(chuàng)手段，而核醫(yī)學(xué)顯像又從單純的解剖信息提高到功能代謝等信息，為早期診斷創(chuàng)造更好的條件。在顯像方面，由于"Tcm具有半衰期短(6.02小時)，Y射線能量適宜(140千電子伏特)，可以從鉬锝發(fā)生器方便獲得等顯著優(yōu)點，因此99Tcm成為放射性藥物的首選核素。99Tcm標記的腫瘤放射性藥物的研究也成為放射性藥物重點研究方向之一。"Tc'"-MIBI是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的腫瘤陽性顯像劑，其結(jié)構(gòu)式如下-在肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌等疾病的診斷和研究中發(fā)揮著較大的作用，但其靶/非靶比值偏低，顯像時間較長，在一些腫瘤診斷的靈敏度和特異性上有待提高。除了"Tc"1—MIBI外，目前已經(jīng)有"TcmN標記的氨荒酸鹽配合物"Tc，(CPEDTC)2(CPEDTC:環(huán)戊基氨荒酸鹽)體外用于乳腺癌顯像研究的應(yīng)用，如中國專利；專利公開號CN1786009;
專利名稱：為"TcmN(CPEDTC)2配合物在腫瘤顯像領(lǐng)域中的應(yīng)用，"Tcn'N(CPEDTC)2配合物在腫瘤中具有較高的攝取，但是腫瘤/肌肉、腫瘤/血的比值尚需提高。研究表明氨荒酸鹽配體結(jié)構(gòu)的不同會對"TcmN標記的氨荒酸鹽配合物"Tcn'N(DTC)2的腫瘤攝取產(chǎn)生較大的影響，(StalteriMA，ParrottSJ,GriffithsVA,DilworthJR，MatherSJ.Uptakeof99Tcm-nitridodithiocarbamatecomplexesbytumorcells[J].NuclearMedicineCommunications,1997,18(9):870-877.),因此通過改變氨荒酸鹽配體結(jié)構(gòu)來研制性能優(yōu)良的99TcmN核氨荒酸鹽腫瘤陽性顯像劑就具有重要的現(xiàn)實意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是用凍干藥盒化的方法制備"TcmN(3M2BDTC)2、99TcmN(DEDTC)2、99TcmN(4MCHDTC)2、"TcmN(NMCHDTC)2和99TcmN(CHDTC)2五種99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物，作為具有醫(yī)學(xué)應(yīng)用價值的腫瘤顯像劑。本發(fā)明99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物的通式如下99TcmN(DTC)2式中"TcmN為锝氮中心核;DTC為氨荒酸鹽，選自3-甲基-2-丁基氨荒酸鹽(3M2BDTC)，二乙基氨荒酸鹽(DEDTC),4-甲基-環(huán)己基氨荒酸鹽(4MCHDTC)，N-甲基-環(huán)己基氨荒酸鹽(NMCHDTC)，環(huán)己基氨荒酸鹽(CHDTC)，它們是參照PasqualiniR,DuattiA,BellandeE,etal.Bis(dithiocarbamato)nitridotechnetium-99mradiopharmaceuticals:aclassofneutralmyocardialimagingagents[J],JournalofNuclearMedicine,1994,35:334-341)所公開的方法制備的。本發(fā)明"Tc'"N核標記氨荒酸鹽配合物的制備采用配體交換反應(yīng)，反應(yīng)路線如下"Tcm04>SDH+SnCl2.2H20+PDTA—[99TcmN]int2+[99TcmN]Int2++DTC—"TcmN(DTC)2.該路線以SnCl2.2H,0為還原劑，SDH(丁二酰二酰肼)為N3—離子提供體，PDTA(1，2-丙二胺四乙酸)為絡(luò)合劑，在中性條件下加入"TcU—淋洗液，在室溫(20~30。C)下反應(yīng)15~30分鐘，即得["Tc"N]J+中間體；將適量的DTC(氨荒酸鹽配體)水溶液加入到所述的"Tc"N中間體溶液中，混勻后在室溫(2030。C)下靜置1530分鐘，即得到所述的"Tc"N核標記氨荒酸鹽配合物。其具體的制備方法采用凍干法，步驟如下制備凍干藥盒A:通過將SDH(丁二酰二酰肼)、PDTA(1,2-丙二胺四乙酸)、SnCl2.2H20按1-20:1-20:0.005-0.5的重量比溶于適量二次水中，充分溶解后分裝于干凈的青霉素小瓶中，經(jīng)冷凍干燥后備用；制備凍干藥盒B:通過將DTC(氨荒酸鹽)、甘露醇按0.2-10:1-50的重量比溶于適量二次水中，充分溶解后分裝于干凈的青霉素小瓶中，經(jīng)冷凍干燥后備用；將37370MBq的99丁(^04-淋洗液l-5mL加入到凍干藥盒A中，充分搖勻，固體完全溶解后，室溫(20~30°C)下反應(yīng)1530分鐘得到"TcmN中間體溶液。將l-2mL無菌生理鹽水注入到含氨荒酸鹽配體的藥盒B中，使其完全溶解，然后將其加入到所述的"TcmN中間體溶液中，混勻后在室溫(20~30°C)下靜置1530分鐘，即得到所述的99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物。通過上述方法制備的99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物室溫下體外穩(wěn)定性好，其放射化學(xué)純度大于90%。本發(fā)明所述的化學(xué)品，除已提到的按國外已知方法制備的以外，其余均是市售商品，來源廣泛，容易獲得。荷瘤小鼠體內(nèi)生物分布實驗結(jié)果表明，配合物"TcmN(3M2BDTC)2、"TcmN(DEDTC)2、"Tc'"N(4MCHDTC)2、99TcmN(NMCHDTC)2和99TcmN(CHDTC)2在腫瘤中都有較高的攝取和較好的滯留，腫瘤與各非靶器官的比值也較好，可以成為一種新型的腫瘤顯像劑。與臨床上用作乳腺癌顯像的"Tcm—MIBI和己報道的"Tc巾N(CPEDTC)2在荷MA891乳腺癌模型TA-2小鼠體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)比較，結(jié)果如下表1。表1配合物"TcmN(3M2BDTC)2、"TcmN(DEDTC)2、"TcmN(4MCHDTC)2、'Tc'"N(NMCHDTC)2和99TcmN(CHDTC)2與99Tcm—M舊I和"TcmN(CPEDTC)2在注射后2h在荷MA891乳腺癌模型TA-2小鼠體內(nèi)生物分布比較[(X士S，n=3)%ID/g]腫瘤腫瘤/肌肉腫瘤/血99TcmN(3M2BDTC)22.98±0.401.361.5599TcmN(DEDTC)22.59±0.501.252.9799TcmN(4MCHDTC)23.86±0.360.900.9099TcmN(NMCHDTC)21.20±0.341.102.0199TcmN(CHDTC)22.66±0.681.092.46"Tc'"—M舊I1.17±0.040.2714.63"TcmN(CPEDTC)23.96±1.551.091.39以上結(jié)果表明，除配合物99TcmN(NMCHDTC)2夕卜，配合物99TcmN(3M2BDTC)2、"TcmN(DEDTC)2、"TcmN(4MCHDTC)2、"TcmN(CHDTC)2在腫瘤中的攝取均明顯高于99Tcm—MIBI，雖然其腫瘤/血比值都低于99Tcm—MIBI，但是腫瘤/肉比值都遠高于"Tcm一MIBI。與99TcmN(CPEDTC)2相比其在腫瘤中的攝取有所降低，除配合物99TcmN(4MCHDTC)2夕卜，其它配合物的腫瘤/血比值都高于配合物99TcmN(CPEDTC)2?？傮w而言，配合物99TcmN(3M2BDTC)2、99TcmN(DEDTC)2、99TcmN(4MCHDTC)2、"Tc'"N(NMCHDTC)2和"Tc'"N(CHDTC)2在荷MA891乳腺癌模型TA-2小鼠體內(nèi)的生物分布結(jié)果要優(yōu)于99Tcm—MIBI，靶與非靶比值方面優(yōu)于配合物"TcmN(CPEDTC)2，可以作為一類新型的腫瘤顯像劑用于腫瘤診斷。具體實施例方式實施例凍干法制備99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物將37370MBq的"Tcm(V淋洗液l-5mL加入到凍干藥盒A中，充分搖勻，固體完全溶解后，2030°C室溫下反應(yīng)1530分鐘得到99TcmN中間體溶液。將l-2mL無菌生理鹽水注入到含氨荒酸鹽配體的藥盒B中，使其完全溶解，然后將其加入到所述的99化"^中間體溶液中，混勻后在室溫2030。C室溫下靜置1530分鐘，即得到所述的99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物。對99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物的性能測定(l)99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物的層析鑒定薄層層析色譜(TLC)鑒定用聚酰胺薄膜作支持體，分別用生理鹽水和體積比為9:1的二氯甲烷一甲醇混合溶劑作展丌劑，測定的層析結(jié)果見表2。表2各組分的薄層層析結(jié)果(Rf值)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上述層析鑒定所測得的標記物的放射化學(xué)純度大于90%。(2)99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物的脂水分配系數(shù)的測定取1.0mLpH7.4的磷酸鹽緩沖液(0.025mol/L)于10mL離心試管中，在離心試管中加入l.OmL正辛醇和O.OlmL按實施例標記好的上述99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物溶液，蓋上塞子，充分搖勻，離心5min(5000r/min)。然后分別從有機相和水相中取出O.lmL，測定二相的放射性計數(shù)，并計算其分配系數(shù)P(P二有機相的放射性活度/水相的放射性活度)，通常用logP值來反映配合物脂溶性的大小，測定的結(jié)果見表3。表3五種99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物的logP值6配合物"TcmN(3M2BDTC)2"TcmN(DEDTC)2N(4MCHDTC)299TcmN(NMCHDTC),'9TcmN(CHDTC)2logP0.760.981,151.001.50(3)99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物的穩(wěn)定性測定將按實施例標記好的"T^N核標記氨荒酸鹽配合物在室溫下放置不同時間(1、2、3、4、5、6小時)后測定其放射化學(xué)純度，頭'駘結(jié)果表明五種配合物在放置6小時后放射化學(xué)純度均大于95%，說明"Tc'"N核標記氨荒酸鹽配合物在室溫下體外穩(wěn)定性好，適于臨床應(yīng)用的需要。(4)"Tc'"N核標記氨荒酸鹽配合物在荷瘤小鼠休內(nèi)生物分布實驗從荷MA89I乳腺癌模型的TA-2小鼠(雌雄不拘，體重約18-20克)的靜脈注射0.10mL按實施例知H己好的五種WTcmN核標記氨荒酸鹽配合物溶液(約7.4X105Bq)，沐射后分別于2h斷頭處死。取其心、肝、肺、腎、骨、肌肉、腦、血、腫瘤等有關(guān)組織和器官，擦凈后稱重，并在FT-603阱型Y閃爍探頭上測其放射性計數(shù)，每個配合物的荷瘤小鼠數(shù)為3只。計算各組織的每克百分注射劑量(％lD/g)。結(jié)果見表4。表4配合物在荷MA891乳腺癌TA-2小鼠體內(nèi)的4:物分布(X±S，n=3)%IDZg<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1.一類99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)的通式為99TcmN(DTC)2式中99TcmN為锝氮中心核，DTC為氨荒酸鹽，選自3-甲基-2-丁基氨荒酸鹽(3M2BDTC)，二乙基氨荒酸鹽(DEDTC)，4-甲基-環(huán)己基氨荒酸鹽(4MCHDTC)，N-甲基-環(huán)己基氨荒酸鹽(NMCHDTC)和環(huán)己基氨荒酸鹽(CHDTC)。2.—種制備權(quán)利要求1所述的99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物的制備方法，其特征在于該方法為下述的凍干法，歩驟如下制備凍干藥盒A:通過將SDH、PDTA、SnCL.2H20按1-20:1-20:0.005-0.5的重量比溶于適量二次水中，充分溶解后分裝于干凈的青霉素小瓶中，經(jīng)冷凍干燥后備用；制備凍干藥盒B:通過將氨荒酸鹽、甘露醇按0.2-10:1-50的重量比溶于適量二次水中，充分溶解后分裝于干凈的青霉素小瓶中，經(jīng)冷凍千燥后備用；將37370MBq的"T(^(V淋洗液l-5mL加入到凍干藥盒A中，充分搖勻，固體完全溶解后，2030°C下反應(yīng)1530分鐘得到99TcmN中間體溶液。將l-2mL無菌生理鹽水注入到含氨荒酸鹽配體的藥盒B中，使其完全溶解，然后將其加入到所述的"TcmN中間體溶液中，混勻后在2030。C下靜置15~30分鐘，即得到所述的99TcmN核標記氨荒酸鹽配合物。3.如權(quán)利要求1所述的一類"Tc"N核標記氨荒酸鹽配合物在制備人體或動物器官組織中的顯像劑應(yīng)用。4.如權(quán)利要求1所述的一類"TtmN核標記氨荒酸鹽配合物在制備腫瘤顯像劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種通式為⁹⁹Tc^mN(DTC)₂一類⁹⁹Tc^mN核標記氨荒酸鹽配合物，由⁹⁹Tc^mN(3M2BDTC)₂、⁹⁹Tc^mN(DEDTC)₂、⁹⁹Tc^mN(4MCHDTC)₂、⁹⁹Tc^mN(NMCHDTC)₂和⁹⁹Tc^mN(CHDTC)₂五種⁹⁹Tc^mN核標記氨荒酸鹽配合物按凍干法混合制備而成，該類配合物室溫下體外穩(wěn)定性好，其放射化學(xué)純度大于90％，作為一種在核醫(yī)學(xué)及放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域中具有應(yīng)用價值的腫瘤顯像劑，廣泛應(yīng)用在人或動物器官組織的顯像中，尤其是在腫瘤顯像中的應(yīng)用。文檔編號A61K51/04GK101130555SQ20071014603公開日2008年2月27日申請日期2007年9月7日優(yōu)先權(quán)日2007年9月7日發(fā)明者唐志剛,張仕堅,張俊波,張現(xiàn)忠,艷林,王學(xué)斌,郭海勛,潔陸申請人:北京師范大學(xué)