專利名稱：用于心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種用于心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
心腦血管疾病是嚴重危害人類健康，造成人類死亡的第二大疾病，其發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢。
心血管疾病包括心臟病、高血壓、高脂血癥等。具有“發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復發(fā)率高”以及“并發(fā)癥多”的特點，其病因主要是動脈硬化。動脈硬化即動脈血管內(nèi)壁有脂肪、膽固醇等沉積，并伴隨著纖維組織的形成與鈣化等病變，這種病變發(fā)展至心臟冠狀動脈時則形成冠心病(心腦痛、心肌梗死及急性死亡)。
中醫(yī)認為，心藏神、主血脈、冠心病的病位在心。其發(fā)病多見于40歲以上中老年人，此際人體氣血都存在不同虧損，即《內(nèi)經(jīng)》所謂“年四十而陰氣自半”，故心氣(陽)、心陰(血)不足，是構本病的基本病理，心之陰陽不足，與瘀血的產(chǎn)生密切相關，“脈不通則血不流”，氣為血之帥，陽氣不足則無力推動血液循環(huán)；陰血不足，血行亦不利，故陽虛者血必凝，陰虛者血必滯。冠心病本虛標實為其病機基礎，本虛則心、脾、腎具存在不同程度的虛損，標實則指痰濁、瘀血、氣滯以及寒凝而言。
腦血管病是由腦部血液循環(huán)障礙，導致以局部神經(jīng)功能缺失為特征的一組疾病。一般分為缺血性腦血管病和出血性腦血管病，缺血性腦血管病是因腦動脈本身的病變?nèi)缒X動脈硬化，致使局部腦動脈管腔變窄或完全阻塞，或形成血栓，造成該部腦血流供應中斷，病理上出現(xiàn)腦組織的軟化壞死，如腦血栓，腦栓塞等，這類腦血管病占腦血管病總數(shù)的60％左右；出血性腦血管病是由于長期血壓升高，腦部硬化的小動脈形成了粟粒大小的瘤樣擴張(稱為微動脈瘤)，當血壓因某種原因突然升高時，可以引起微動脈瘤破裂，于是發(fā)生腦出血，一旦發(fā)生腦出血，往往病情比較嚴重，病死率較高。
本病治療原則主要是設法改進冠狀循環(huán)、祛血管內(nèi)粥樣化與改善神經(jīng)精神功能狀態(tài)。
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖。味苦，性微寒。歸心、肝經(jīng)。有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功效。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕積聚，胸腹刺痛、熱痹疼痛、瘡瘍腫痛，心煩不眠，肝脾腫大，心絞痛。
川芎為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根莖。味辛，性溫。歸肝、膽、心包經(jīng)。有活血行氣，祛風止痛之功效。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕腹痛，胸脅刺痛，跌撲腫痛，頭痛，風濕痹痛。
三七為五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根及根莖。味甘、微苦，性溫。歸肝、胃經(jīng)。有散瘀止血，消腫定痛之功效。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹剌痛，跌撲腫痛。
黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。味甘，性溫。歸肺、脾經(jīng)。有補氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌之功效。用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，久瀉脫肛，便血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，癰疽難潰，久潰不斂，血虛痿黃，內(nèi)熱消渴；慢性腎炎蛋白尿，糖尿病。
水蛭為水蛭科動物螞蟥Whitmania Pigra Whitman、水蛭Hirudo niPPonica Whitman或柳葉螞蟥Whitmania acranulata Whitman的干燥全體。味咸、苦，性平；有小毒。歸肝經(jīng)。有破血，逐瘀，通經(jīng)之功效。用于癥瘕痞塊，血瘀經(jīng)閉，跌撲損傷。
地龍為鉅蚓科動物參環(huán)毛蚓Pheretima asPergillum(E.Perrier)、通俗環(huán)毛蚓Pheretimavulgaris Chen、威廉環(huán)毛蚓Pheretima guillelmi(Michaelsen)或櫛盲環(huán)毛蚓Pheretima PectiniferaMichaelsen的干燥體。味咸，性寒。歸肝、脾、膀胱經(jīng)。有清熱定驚，通絡，平喘，利尿之功效。用于高熱神昏，驚癇抽搐，關節(jié)痹痛，肢體麻木，半身不遂，肺熱喘咳，尿少水腫，高血壓。
蘇合香為金縷梅科植物蘇合香樹Liquidambar orientalis Mill.的樹干滲出的香樹脂經(jīng)加工精制而成。味辛，性溫。歸心、脾經(jīng)。有開竊，辟穢，止痛之功效。用于中風痰厥，猝然昏倒，胸腹冷痛，驚癇。
零陵香為報春花科植物靈香草Lysimachia foenumgraecum Hance.的帶根干燥全草。味甘、辛，性溫。歸肺經(jīng)。有祛風寒，辟穢邪之功效。用于感冒頭痛鼻塞，胸悶腹脹。
降香為豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen樹干和根的干燥心材。味辛，性溫。歸肝、脾經(jīng)。有行氣活血，止痛，止血之功效。用于脘腹疼痛，肝郁脅痛，胸痹刺痛，跌撲損傷，外傷出血。
桃仁為薔薇科植物桃Prunus Persica(L.)Batsch或山桃Prunus davidiana(Carr.)Franch.的干燥成熟種子。味苦、甘，性平。歸心、肝、大腸經(jīng)。有活血祛瘀，潤腸通便之功效。用于經(jīng)閉，痛經(jīng)，癥瘕痞塊，跌撲損傷，腸燥便秘。
廣棗系蒙古族習用藥材，為漆樹科植物南酸棗ChoerosPondias axillaris(Roxb.)Burtt et Hill的干燥成熟果實。味甘、酸，性平。有行氣活血，養(yǎng)心，安神之功效。用于氣滯血瘀，胸痹作痛，心悸氣短，心神不安。
目前利用丹參、川芎、三七、黃芪和蘇合香，或者丹參、川芎、三七、黃芪、蘇合香、水蛭、零陵香和桃仁，或者丹參、川芎、三七、黃芪、蘇合香、水蛭、零陵香、桃仁、地龍、降香和廣棗的相互作用，配伍組方，用于制備治療心腦血管疾病的藥物組合物尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于制備治療冠心病、心絞痛或動脈硬化性腦梗塞恢復期，證屬氣滯血瘀型，癥見胸痛、胸悶、氣短、心悸或肢體不靈、語齒不清等癥的藥物的組合物及其制備方法。
冠心病的病位在心，心藏神，主血脈。本病的病理基礎是心之陰陽不足，與瘀血的產(chǎn)生密切相關，“脈不通則血不流”。其發(fā)病多因飲食厚味，過食煙酒，或情志失滯，或感受寒邪，或勞力過度，導致氣機逆亂，痰、瘀、氣滯、阻于心臟，心脈不通發(fā)病。
本發(fā)明藥物組合物根據(jù)中醫(yī)藥學理論，兼顧心、肝、膽、胃、脾、肺等臟腑功能的保護與協(xié)調(diào)，選擇丹參、川芎、三七、黃芪、蘇合香配伍組方，使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而有效治療心腦血管疾病。其中丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩的作用，一味丹參功同四物湯；川芎，味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，既能活血化瘀，又能行氣止痛，對瘀血阻滯，血行不暢有好的作用，本品“上行頭目，下行血?！?，為“血中之氣藥”，善于走散兼有行氣作用；三七，味甘、微苦，性溫，能活血行瘀，尤長于止痛，適于氣滯血瘀阻病；黃芪，味甘，性微溫，為血中氣藥，有益氣升陽，為補氣升陽藥物，益氣補虛；蘇合香，味甘、辛，性溫，行氣，安神；零陵香，味甘、辛，性溫，芳香養(yǎng)心鼻。上述五味藥共行氣開竅，活血化瘀，通脈止痛之功效。
制成本發(fā)明藥物組合物所含藥效組分的原料藥的用量是發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗摸索總結得出的，其組成為丹參200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黃芪150～350份、蘇合香5～25份。
優(yōu)選為丹參250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黃芪200～300份、蘇合香10～20份。
進一步優(yōu)選為丹參300份、川芎300份、三七200份、黃芪250份、蘇合香15份。
為了達到更好的療效，上述藥物組合物還可加入水蛭、零陵香、桃仁配伍組方。水蛭，味咸、苦、性平，專破血消瘀，散瘀力量較強，可治血滯瘀血內(nèi)阻；零陵香，味甘、辛，性溫，芳香養(yǎng)心鼻；桃仁，味苦、甘，性平，溫血祛瘀，加強行氣開竅，活血化瘀，通脈止痛之功效。
制成本發(fā)明藥物組合物所含藥效組分的原料藥的組成還可以是丹參200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黃芪150～350份、蘇合香5～25份、水蛭60～140份、零陵香100～300份、桃仁60～140份。
優(yōu)選為丹參250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黃芪200～300份、蘇合香10～20份、水蛭80～120份、零陵香150～250份、桃仁80～120份。
進一步優(yōu)選為丹參300份、川芎300份、三七200份、黃芪250份、水蛭100份、蘇合香15份、零陵香200份、桃仁100份。
為了達到更好的治療效果，上述藥物組合物中還可以再加入降香、廣棗、地龍。降香，味辛，性溫，降氣辟穢，散瘀定痛；廣棗，味甘、酸，性平，有行氣活血，養(yǎng)心，安神之功效；地龍，味咸，性寒，降瀉又善走竄，可解痙化瘀，活瘀痛絡。此十一味藥物共行氣開竅，活血化瘀，通脈止痛之功能，用于制備治療冠心病、心絞痛或動脈硬化性腦梗塞恢復期，證屬氣滯血瘀型，癥見胸痛、胸悶、氣短、心悸或肢體不靈、語齒不清等癥的藥物。
制成本發(fā)明藥物組合物所含藥效組分的原料藥的用量還可以是丹參200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黃芪150～350份、水蛭60～140份、地龍60～140份、蘇合香5～25份、零陵香100～300份、降香60～140份、桃仁60～140份、廣棗40～120份。
優(yōu)選為丹參250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黃芪200～300份、水蛭80～120份、地龍80～120份、蘇合香10～20份、零陵香150～250份、降香80～120份、桃仁80～120份、廣棗60～100份。
進一步優(yōu)選為丹參300份、川芎300份、三七200份、黃芪250份、水蛭100份、地龍100份、蘇合香15份、零陵香200份、降香100份、桃仁100份、廣棗80份。
制成本發(fā)明藥物組合物所含藥效組分的原料藥是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以千克為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以克為單位，重量可以增大或者減小。本發(fā)明藥物組合物原料藥的重量配比是經(jīng)過科學篩選得到的，對于病情特殊的病人，可以相應調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
為使制成本發(fā)明藥物組合物所含藥效組分的原料藥更好的發(fā)揮藥效，本發(fā)明提供了下列制備工藝，但不僅限于以下工藝。
本發(fā)明的丹參、川芎、三七、黃芪、蘇合香藥物組合物的制備工藝如下，但不僅限于以下工藝 取丹參粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮兩次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3～8小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪兩味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加5～15倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，粉碎，得藥粉，加入輔料制成制劑，即得。
上述制備工藝，可進一步優(yōu)化為 取丹參粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪兩味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，粉碎，得藥粉，加入輔料制成制劑，即得。
本發(fā)明的丹參、川芎、三七、黃芪、蘇合香、水蛭、零陵香、桃仁藥物組合物的制備工藝如下，但不僅限于以下工藝 取丹參、水蛭兩味藥粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮兩次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、零陵香兩味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3～8小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、桃仁三味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加5～15倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，粉碎，得藥粉，加入輔料制成制劑，即得。
上述制備工藝，可進一步優(yōu)化為 取丹參、水蛭兩味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、零陵香兩味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪兩味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，粉碎，得藥粉，加入輔料制成制劑，即得。
本發(fā)明的丹參、川芎、三七、黃芪、蘇合香、水蛭、零陵香、桃仁、地龍、降香、廣棗藥物組合物的制備工藝如下，但不僅限于以下工藝 取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮兩次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3～8小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗三味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加5～15倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，粉碎，得藥粉，加入輔料制成制劑，即得。
上述制備工藝，可進一步優(yōu)化為 取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗、桃仁四味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，粉碎，得藥粉，加入輔料制成制劑，即得。
本發(fā)明藥物組合物具有行氣開竅、活血化瘀、通脈止痛等功效，用于制備治療冠心病、心絞痛或動脈硬化性腦梗塞恢復期，證屬氣滯血瘀型，癥見胸痛、胸悶、氣短、心悸或肢體不靈、語齒不清等癥的藥物。
本發(fā)明藥物組合物可以與一種或多種藥學上可接受的載體混合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型，優(yōu)選口服制劑。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑。口服混懸劑系指難溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。
本發(fā)明藥物組合物制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)點在于 (1)提供了一種用于制備治療心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛或動脈硬化性腦梗塞恢復期，證屬氣滯血瘀型，癥見胸痛、胸悶、氣短、心悸或肢體不靈、語齒不清等癥的藥物的組合物，增加了臨床用藥品種，滿足了臨床需要； (2)藥理實驗表明，本發(fā)明藥物組合物對心臟和腦具有顯著的保護作用。可顯著減輕犬心肌缺血后的心肌組織壞死程度，顯著縮小心肌梗死范圍、降低心肌酶的釋放量，顯著降低心率、減少心肌耗氧量，保持平均動脈壓、冠脈血流量、左室收縮壓、左室舒張末壓及最大變化速率的穩(wěn)定，對缺血心臟具有顯著保護作用；顯著減小腦缺血大鼠的腦梗死面積，顯著增加腦組織中SOD含量、減少MDA含量，對局灶性腦缺血具有顯著保護作用；可顯著增加麻醉犬頸內(nèi)動脈和椎動脈血流量、腦血流量，顯著降低腦血管阻力；可顯著降低急性血瘀大鼠的血小板聚集率。本發(fā)明藥物所達到的療效是本領域普通技術人員意想不到的； (3)本發(fā)明藥物制備工藝簡單，不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量均勻穩(wěn)定。
以下通過實驗例來進一步闡述本發(fā)明藥物組合物的有益效果。本發(fā)明藥物組合物具有下列有益效果，但不應將此理解為本發(fā)明藥物組合物僅具有下列有益效果。
實驗例1 本發(fā)明藥物組合物減輕犬心肌缺血實驗 受試動物雜種犬36只，體重12.68kg±1.87kg，雌雄各半。
供試品與試劑 本發(fā)明藥物組合物A，見實施例1處方一，簡稱A； 本藥物發(fā)明組合物B，見實施例1處方二，簡稱B； 本藥物發(fā)明組合物C，見實施例1處方三，簡稱C； 復方丹參滴丸(每丸27mg)，天津天士力制藥股份有限公司出品； 戊巴比妥鈉，上海國藥集團化學試劑有限公司進口分裝； 肝素鈉，上海國藥集團化學試劑有限公司出品； 2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)，北京拜爾迪生物公司分裝Amresco出品； 利多卡因注射液，(0.1g/5ml)，山東華魯制藥有限公司出品。
實驗分組將36只犬隨機分為6組假結扎組、模型對照組、復方丹參滴丸組(陽性對照藥物組，簡稱對照組)、A組、B組、C組，每組6只犬。
給藥方法除假結扎組和模型對照組只喂食、水外，本發(fā)明藥物組合物按生藥計算給予1.05g·kg-1·d-1，復方丹參滴丸按所示藥量計算給予0.035g·kg-1·d-1，每日量分兩次喂服，連續(xù)給藥5天。
犬心肌缺血模型制備給藥期滿的各組犬靜脈注射戊巴比妥鈉(30mg·kg-1)麻醉固定，監(jiān)測肢體II導聯(lián)心電圖；建立股靜脈通道，0.5％肝素鈉體內(nèi)抗凝；分離股動脈，肝素化后股動脈插管連續(xù)監(jiān)測BP；分離氣管并插管，行人工呼吸機正壓呼吸(頻率16～18次/min，吸氣∶呼氣＝1∶1.5，潮氣量350～550ml)；開胸暴露心臟，分離左冠狀動脈左旋支，連接血流量計，測定冠脈血流量；分離左冠脈前降支第一分支下方2mm，除假結扎組只穿線不結扎外，其余各組均穿入兩條1號絲線，一期結扎前5min，按每公斤體重2mg，靜脈滴入利多卡因。第一條絲線結扎時將一根處理過直徑為1mm的9號針頭置于結扎線和血管之間，結扎后將針頭抽出，進行血管狹窄的一期結扎，30min后，再將第二條絲線結扎，進行血流阻斷的二期結扎，完成心肌缺血模型的制備。
心肌酶譜測定二期結扎120min，于心室內(nèi)取血3ml，測定谷草轉氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酸酶(HBDH)、肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)的酶學變化。
梗死范圍測定二期結扎后120min后，取心臟用冰生理鹽水(4℃)沖洗并剪去心房和右室游離壁，濾紙吸干水分，稱全心重后，-20℃保存。取冷凍心臟標本，沿左室長軸切成0.5-1.0cm厚切片，置于1％TTC溶液中37℃孵育20min，然后用10％甲醛溶液固定。紅色心肌為非缺血心肌組織，蒼白色為缺血壞死心肌組織。吸干水分后用解剖刀剔除不同顏色心肌組織，分別稱重，計算心肌梗死范圍。
病理學檢查心臟標本充分固定后，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色，參考Rona等方法，按心肌變性壞死程度進行病理分組00-無病變，I0-心內(nèi)膜下局灶性病變，II0-心肌大范圍灶性病變，III0-心肌廣泛融合性病變。
統(tǒng)計學處理計量資料以均數(shù)±標準差(

)表示，采用統(tǒng)計軟件SPSS10.0進行方差齊性檢驗、兩樣本間的t檢驗，單因素方差分析(One-way ANOVA)，以α＝0.05為檢驗水準。不適合方差分析者用Mann-Whitney U法進行非參數(shù)檢驗。
表1 本發(fā)明藥物組合物對犬心肌酶的影響(

n＝6) 注與假結扎組相比，##p＜0.01；與模型組相比，**p＜0.01。
表2本發(fā)明藥物組合物對犬心肌梗死范圍的影響(

n＝6) 注與假結扎組相比，##p＜0.01；與模型組相比，**p＜0.01。
表3 本發(fā)明藥物組合物對犬心肌變性壞死程度的頻數(shù)分布(

n＝6) 實驗結果 心肌酶測定見表1。
與假結扎組相比，模型組心肌酶中谷草轉氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酸酶(HBDH)和肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)的活性均極顯著升高(p＜0.01)，表明造模成功； 與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物A、B、C各組AST、CK、LDH、HBDH和CK-MB五項酶活性均極顯著低于模型組(p＜0.01)。
梗死范圍測定見表2。
與假結扎組相比，模型組心肌梗死范圍極顯著擴大(p＜0.01)，表明造模成功； 與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物A、B、C各組心肌梗死范圍均極顯著縮小(p＜0.01)。
病理學檢查見表3。
與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物A、B、C各組心肌壞死程度均有不同程度減輕。
結論本發(fā)明藥物組合物在犬冠脈左前降支結扎阻斷血流后，均可顯著減輕心肌組織的壞死程度、縮小心肌梗死范圍、降低心肌酶的釋放量，對缺血心肌有顯著保護作用。
實驗例2 本發(fā)明藥物組合物對犬缺血心臟功能的保護作用 受試動物雜種犬36只，體重12.68kg±1.87kg，雌雄各半。
供試品與試劑 本發(fā)明藥物組合物P，見實施例2處方一，簡稱P； 本發(fā)明藥物組合物Q，見實施例2處方二，簡稱Q； 本發(fā)明藥物組合物R，見實施例2處方三，簡稱R； 復方丹參滴丸(每丸27mg)，天津天士力制藥股份有限公司出品； 戊巴比妥鈉，上海國藥集團化學試劑有限公司出品； 肝素鈉，上海國藥集團化學試劑有限公司出品。
實驗分組將36只犬隨機分為6組假結扎組、模型對照組、復方丹參滴丸組(陽性對照藥物組，簡稱對照組)、P組、Q組、R組，每組6只。
給藥方法除假結扎組和模型對照組只喂食、水外，本發(fā)明藥物組合物給藥劑量按生藥計算(1.05g·kg-1·d-1)，復方丹參滴丸按所示藥量計算(0.035g·kg-1·d-1)，每日量分兩次喂服，連續(xù)給藥5天。
犬心肌缺血模型制備給藥期滿的各組犬靜脈注射戊巴比妥鈉(30mg·kg-1)麻醉固定，監(jiān)測肢體II導聯(lián)心電圖；建立股靜脈通道，0.5％肝素鈉體內(nèi)抗凝；分離股動脈，肝素化后股動脈插管連續(xù)監(jiān)測BP；分離左側頸總動脈，將心導管插入左心室，描測左室收縮壓、左室舒張末壓、左室最大變化速率曲線；分離氣管并插管，行人工呼吸機正壓呼吸(頻率16～18次/min，吸氣∶呼氣＝1∶1.5，潮氣量350～550ml)；開胸暴露心臟，分離左冠狀動脈左旋支，連接血流量計，測定冠脈血流量；分離左冠脈前降支第一分支下方2mm，除假結扎組只穿線不結扎外，其余各組均穿入兩條1號絲線，一期結扎前5min，按每公斤體重2mg，靜脈滴入利多卡因。第一條絲線結扎時將一根處理過直徑為1mm的9號針頭置于結扎線和血管之間，結扎后將針頭抽出，進行血管狹窄的一期結扎，30min后，再將第二條絲線結扎，進行血流阻斷的二期結扎，完成心肌缺血模型的制備。
檢測指標于結扎前、一期結扎10min、二期結扎即刻、15min、30min、60min、120min測定并記錄左室收縮壓(LVSP)、左室舒張末壓(LVEDP)、左室最大變化速率(±dP/dt)等指標。
表4本發(fā)明藥物組合物對犬心率、平均動脈壓及冠脈血流量的影響(

n＝6) 注與假結扎組相比，##p＜0.01；與模型組相比，**p＜0.01。
表5本發(fā)明藥物組合物對犬左室收縮壓、舒張術壓及最大變化速率的影響(

n＝6) 注與假結扎組相比，##p＜0.01；與模型組相比，**p＜0.01。
實驗結果 對犬心率、平均動脈壓及冠脈血流量的影響見表4。
冠脈左前降支結扎前各組心率、平均動脈壓和冠脈流量均無顯著差異； 與假結扎組相比，冠脈結扎120min后，模型組心率、平均動脈壓均極顯著升高(p＜0.01)，冠脈血流量極顯著降低(p＜0.01)，表明造模成功； 與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物P、Q、R組的心率、平均動脈壓均極顯著降低(p＜0.01)，冠脈血流量極顯著升高(p＜0.01)。
對犬左室收縮壓、舒張末壓及最大變化速率的影響見表5。
冠脈左前降支結扎前各組左室收縮壓、舒張末壓及最大變化速率均無明顯差異。
與假結扎組相比，冠脈結扎120min后，模型組的左室收縮壓、舒張末壓及最大變化速率均極顯著降低(p＜0.01)，表明造模成功； 與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物P、Q、R組的左室收縮壓、舒張末壓及最大變化速率均極顯著升高(p＜0.01)。
結論本發(fā)明藥物組合物在冠脈左前降支結扎阻斷血流后，均可顯著降低心率，保持平均動脈壓、冠脈血流量、左室收縮壓、左室舒張末壓及最大變化速率的穩(wěn)定，對缺血心臟具有顯著保護作用。
實驗例3本發(fā)明藥物組合物對大鼠局灶性腦缺血的保護作用 受試動物健康Wistar大鼠120只，體重270～310g，雌雄各半。
供試品與試劑 本發(fā)明藥物組合物X，見實施例3處方一，簡稱X； 本發(fā)明藥物組合物Y，見實施例3處方二，簡稱Y； 本發(fā)明藥物組合物Z，見實施例3處方三，簡稱Z； 以上藥物組合物實驗時用0.5％羧甲基纖維素鈉溶液配成24.2g生藥/100ml的混懸液； 川芎嗪膠囊(每膠囊50mg)，沈陽東昂制藥有限公司，實驗時用0.5％羧甲基纖維素鈉溶液配成0.35％； 水合氯醛，中國醫(yī)藥上?；瘜W試劑公司； 氯化-2，3，5-三苯基四氮唑(2，3，5-TriPhenyltetra-zolium Chloride，TTC)，Amresco進口，鄭州久是生物技術有限公司分裝，用pH7.4磷酸鉀緩沖溶液(PBS)配制成2％TTC溶液，避光低溫保存； SOD檢測試劑盒； MDA檢測試劑盒； 羥自由基(OH·)檢測試劑盒； 考馬斯亮藍，均購自南京建成生物工程研究所。
實驗分組將大鼠120只隨機分成6組假手術組、模型組、川芎嗪膠囊陽性對照組(簡稱川芎嗪組)、本發(fā)明藥物組合物X、Y、Z組。
給藥方法本發(fā)明藥物組合物膠囊劑X、Y、Z組2.46g·kg-1·d-1，川芎嗪膠囊陽性對照組0.035 g·kg-1·d-1，假手術組、模型組給予等容積的0.5％羧甲基纖維素鈉溶液，每天藥量分早晚兩次灌胃給藥。
模型制備 線栓制備釣魚線(Φ＝0.22mm～0.23mm)長3cm，頭端加熱成球形，直徑約0.26mm，距圓頭20mm和17mm處分別作一標記，用75％酒精擦試后置于生理鹽水中備用。
模型建立 左側大腦中動脈栓塞(Middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型制備大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(0.3ml/100g)，仰臥固定，沿頸正中切口，鈍性分離出左側頸總動脈、頸內(nèi)、頸外動脈后，電凝頸外動脈所有分支，切斷頸外動脈，使其主干游離備用。然后分離出頸內(nèi)動脈至顱底，結扎其分支翼突腭動脈。將分離的頸總動脈近心端、頸內(nèi)動脈分別用動脈夾夾閉，于頸外動脈主干上剪一小口，將預先制備好的線栓插入切口，經(jīng)頸外動脈插入到頸總動脈分叉處，1號絲線在頸外動脈根部打一松扣，移去頸內(nèi)動脈上的動脈夾，將魚線緩緩推入至前腦動脈，以分叉處為標記，推進約18mm，可感到阻力，表明尼龍線的頭端已通過大腦中動脈的起始處，即完成一側MCAO，取下動脈夾，縫合肌肉和皮膚，術畢放回籠內(nèi)單獨飼養(yǎng)。待大鼠清醒后，在術后18h進行行為學評分。假手術組除了不插線栓阻塞血管外，其余步驟與手術組相同。
腦缺血神經(jīng)癥狀缺陷評分方法動物蘇醒后出現(xiàn)手術同側Horner征和對側體運動障礙即為模型成功。于缺血24h時，采用Longa5分制評分標準進行5分制神經(jīng)功能評分0分，無神經(jīng)功能缺損癥狀；1分，不能完全伸展對側前爪；2分，向外側(右)轉圈；3分，向?qū)鹊梗?分，不能自行行走，意識喪失。
梗死面積的評估每組取8只動物，雌雄各半，于腦缺血神經(jīng)癥狀缺陷評分后，斷頭取腦。去掉嗅球、小腦和低位腦干，濾紙吸凈，稱重，置冰箱(-20℃)內(nèi)10min后，做冠狀切面，自前額向后枕均勻切成6片每片2.5mm。將腦片置于2％TTC液中在37℃水浴中染色30min取出，正常腦組織染成鮮紅色，缺血梗死區(qū)呈灰白色，境界較清晰。置生理鹽水中沖洗2～3次，剪下白色的梗塞腦組織，濾紙吸凈，稱重，計算出梗塞腦組織重量左側大腦半球重量的百分比(重量求面積法)作為梗死面積。
腦組織中SOD活性，MDA、OH·含量測定 腦組織勻漿制備每組取10只動物，雌雄各半，于缺血24h，快速斷頭取腦，用濾紙擦去表面殘血，用分析天平稱重，按1∶9(W/V)加入生理鹽水，勻漿器研磨，制成10％腦組織勻漿，4000轉/分離心10min，取上清液。
腦組織中SOD活性，MDA含量，OH·含量測定SOD活力檢測采用黃嘌呤氧化法，SOD活力以每1mg組織蛋白中SOD抑制率達50％時所對應的SOD量為一個SOD活力單位(U)表示，單位U/mgProt。用硫代巴比妥酸顯色法測定腦組織MDA含量，單位nmol/mgProt。組織蛋白含量測定用考馬斯亮藍法，單位mg·Prot/ml。Fenton反應測定羥自由基含量(U/ml)，均按試劑盒操作程序進行測定。
表6本發(fā)明藥物組合物對大鼠神經(jīng)行為評分及梗死面積的影響(

n＝8) 注與假手術組相比，##p＜0.01；與模型組相比，**p＜0.01。
表7本發(fā)明藥物組合物對大鼠腦組織中SOD活性，MDA、OH·含量的影響(

n＝10) 注與假手術組相比，##p＜0.01；與模型組相比，**p＜0.01。
實驗結果 本發(fā)明藥物組合物對MCAO大鼠神經(jīng)行為缺陷程度的影響見表6。
假手術組動物神經(jīng)功能缺失評分為0； 與假手術組相比，模型組動物神經(jīng)功能缺失程度極顯著加重(p＜0.01)； 與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物X、Y、Z各組動物神經(jīng)功能缺失程度均極顯著減輕(p＜0.01)。
本發(fā)明藥物組合物對MCAO大鼠腦梗死面積的影響見表6。
假手術組動物未見梗死灶形成，梗死面積為0； 與假手術組相比，模型組動物梗死面積極顯著增大(p＜0.01)； 與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物X、Y、Z各組動物梗死面積極顯著縮小(p＜0.01)。
本發(fā)明藥物組合物對MCAO大鼠腦組織中SOD活性、MDA含量、OH·含量的影響見表7。
與假手術組相比，模型組SOD含量極顯著降低(p＜0.01)，MDA和OH·含量極顯著增加(p＜0.01)； 與模型組相比，本發(fā)明藥物組合物X、Y、Z各組SOD含量顯著升高(p＜0.01)，MDA和OH·含量顯著降低(p＜0.01)。
結論本發(fā)明藥物組合物各組均對大鼠局灶性腦缺血具有顯著保護作用。
實驗例4本發(fā)明藥物組合物對犬腦血流量及腦血管阻力的影響 受試動物雜種犬30只，體重12.98kg±1.97kg，雌雄各半。
供試品與試劑 本發(fā)明藥物組合物X，見實施例3處方一，簡稱X； 川芎嗪膠囊(每粒50mg)，沈陽東昂制藥有限公司出品； 戊巴比妥鈉，上海國藥集團化學試劑有限公司出品； 肝素鈉，上海國藥集團化學試劑有限公司出品4。
試驗分組將30只犬隨機分為5組正常對照組、川芎嗪(陽性對照藥物)組、X高劑量組、X中劑量組、X低劑量組，每組6只。
給藥方法除正常對照組只喂食、水外，X給藥劑量按生藥計算(高、中、低劑量組分別給予2.11、1.05、0.53g·kg-1·d-1)，川芎嗪按所示藥量計算(0.015g·kg-1.d-1)，每日量分兩次喂服，連續(xù)給藥5天。給藥期滿的各組犬麻醉固定后上腹部正中切口，在十二指腸上部造瘺，埋入硅膠軟導管行荷包縫合，以備十二指腸給藥之用。
犬腦血流量的測定；給藥期滿的各組犬靜脈注射戊巴比妥鈉(30mg·kg-1)麻醉固定，監(jiān)測肢體II導聯(lián)心電圖；建立股靜脈通道，0.5％肝素鈉體內(nèi)抗凝；分離股動脈，肝素化后股動脈插管連續(xù)監(jiān)測BP；頸正中切口，分離出右側頸總動脈，以粗絲線提起頸總動脈并略向外牽引，沿頸總動脈向胸鎖乳突方向分離出椎動脈，再沿頸總動脈向頭端分離并結扎在下頜深部進入顱內(nèi)之前的頸外動脈、翼腭動脈，這樣測的頸總動脈流量便代表了頸內(nèi)動脈流量。將電磁流量計∮1.5mm、∮3.0mm兩個探頭同時垂直掛到分離出的椎動脈和頸總動脈上，采集信號輸出端連接到RM6240C型多道生理信號采集處理系統(tǒng)。動物手術完畢后及上述操作后要適應和穩(wěn)定30分鐘，待頸內(nèi)動脈流量、椎動脈流量(常用每分鐘平均流量)穩(wěn)定后記錄各項指標作為給藥對照。通過埋入十二指腸的導管給藥后，測定并記錄30、60、90、120分鐘時頸內(nèi)動脈、椎動脈血流量。
檢測指標 腦血流量＝[頸內(nèi)A流量(ml/min)/一側腦重(g)]×100 椎A流量變化值(ml/min)＝用藥后流量-用藥前流量 腦血管阻力＝血壓(mmhg)/腦血流量 血流量變化值＝給藥后頸內(nèi)動脈血流量-給藥前頸內(nèi)動脈血流量 血流量變化值變化率(％)＝頸內(nèi)動脈血流量變化值/給藥后頸內(nèi)動脈血流量×100％ 表8本發(fā)明藥物組合物對犬頸內(nèi)動脈血流量的影響(

n＝6) 注與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表9本發(fā)明藥物組合物對犬頸內(nèi)動脈血流量變化值(變化率％)的影響(

n＝6) 注與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表10本發(fā)明藥物組合物對犬腦血流量的影響(

n＝6) 注與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表11本發(fā)明藥物組合物對犬腦血流量變化率(變化率％)的影響(

n＝6) 注與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表12本發(fā)明藥物組合物對犬椎動脈血流量的影響(

n＝6) 注與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表13 本發(fā)明藥物組合物對犬椎動脈血流量變化值(變化率％)的影響(

n＝6) 注與正常對照組相比，**p＜0.01 表14本發(fā)明藥物組合物對犬腦血管阻力的影響(

n＝6) 注與正常對照組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
實驗結果 本發(fā)明藥物組合物對犬腦血流量的影響見表8、9、10、11、12、13。
正常對照組頸內(nèi)動脈、椎動脈血流量、血流量增加值及腦血流量在120min內(nèi)略有波動，但無顯著性差異。
與正常對照組相比，各給藥組在十二指腸給藥后30、60、120min頸內(nèi)動脈、腦和椎動脈血流量、頸內(nèi)動脈、腦和椎動脈血流量增加值、頸內(nèi)動脈、腦和椎動脈血流量增加百分率均顯著增加(p＜0.05，p＜0.01)。
本發(fā)明藥物組合物對犬腦血管阻力的影響見表14。
正常對照組腦血管阻力120min內(nèi)略有波動，但無顯著性差異。
與正常對照組相比，各給藥組在十二指腸給藥后30、60、120min腦血管阻力均顯著降低(p＜0.05，p＜0.01)。
結論本發(fā)明藥物組合物可顯著增加麻醉犬頸內(nèi)動脈、腦和椎動脈血流量，并顯著降低腦血管阻力，其作用強度具有劑量依賴性。
實驗例5本發(fā)明藥物組合物對血瘀型大鼠血小板聚集的影響 動物Wistar大鼠，體重250～300g，雌雄各半。
供試品和試劑 本發(fā)明藥物組合物X，見實施例3處方一，簡稱X； 復方丹參滴丸(每丸27mg)，天津天士力制藥股份有限公司； 鹽酸腎上腺素注射液(1mg/1ml)，購自上海禾豐制藥有限公司； 二磷酸腺苷(ADP)、膠原(COL)、凝血酶(Thro)均購自美國Xigma公司。
試驗分組將60只大鼠隨機分成6組空白對照組、模型組、復方丹參滴丸(陽性對照藥物)組、X高劑量組、X中劑量組、X低劑量組。
給藥方法給藥劑量按生藥計算X高劑量組(4.92g·kg-1·d-1)，X中劑量組(2.46g·kg-1·d-1)，X低劑量組(1.23g·kg-1·d-1)，實驗時加入0.5％羧甲基纖維素鈉溶液配成相應的混懸液備用；復方丹參滴丸按所示藥量計算(0.095g·kg-1·d-1)，每日量分兩次喂服，連續(xù)5天；對照組和模型組給予等容積的0.5％羧甲基纖維素鈉溶液。
大鼠血瘀模型制備除對照組外，其余各組分別于最后一天給藥1h后，皮下注射0.1％鹽酸腎上腺素0.08ml·100g-1，共2次，兩次間隔4小時，給藥之間(前后各間隔2小時)，將大鼠浸入冰水5分鐘，處置后停食。
檢測指標停食次晨，各組分別用20％烏拉坦(1g·kg-1)麻醉，3.8％枸櫞酸鈉溶液抗凝(1∶9，V/V)，自腹主動脈取血，1000轉·min-1，離心10min，取上清液，制備富含小板血漿(PRP)；余4000轉/min，離心10min，取上清液為貧血小板血漿(PPP)。用ADP(1mg/1ml，加入16μl)、Thro(5U/ml，加入16μl)、COL(1mg/ml，加入16μl)為誘導劑，以比濁法在LBY-NJ血液凝聚儀測定血小板最大聚集率。按公式計算血小板聚集抑制率。
血小板聚集抑制率(％)＝(模型對照組血小板最大聚集率-給藥組血小板最大聚集率)/模型對照組血小板最大聚集率×100％ 表15本發(fā)明藥物組合物對血瘀大鼠血小板聚集作用的影響(

n＝10) 注與對照組相比，##p＜0.01；與模型相比，*p＜0.05、**p＜0.01。
實驗結果見表15。
與空白對照組相比，模型組使ADP、COL、Thro誘導的血瘀大鼠的血小板最大聚集率極顯著升高(p＜0.01)，說明造模成功； 本發(fā)明藥物組合物X高、中、低劑量組使ADP、COL、Thro誘導的血瘀大鼠的血小板最大聚集率顯著降低(p＜0.05、p＜0.01)。
結論本發(fā)明藥物組合物有明顯的抗血瘀大鼠血小板聚集作用，其作用隨劑量增加而增強。
具體實施例方式 以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1本發(fā)明藥物組合物片劑的制備 處方一 丹參400g 川芎200g 三七300g 黃芪150g 蘇合香5g 處方二 丹參300g 川芎300g 三七200g 黃芪250g 蘇合香15g 處方三 丹參200g 川芎400g 三七100g 黃芪350g 蘇合香25g 制備工藝 取丹參粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪兩味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量粘合劑、崩解劑和潤滑劑制，用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，壓制成1000片。
實施例2本發(fā)明藥物組合物顆粒劑的制備 處方一 丹參400g 川芎400g 三七100g 黃芪150g 水蛭140g 蘇合香5g 零陵香100g 桃仁140g 處方二 丹參300g 川芎300g 三七200g 黃芪250g 水蛭100g 蘇合香15g 零陵香200g 桃仁100g 處方三 丹參200g 川芎200g 三七300g 黃芪350g 水蛭60g 蘇合香25g 零陵香300g 桃仁60g 制備工藝 取丹參、水蛭、兩味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、零陵香兩味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、桃仁三味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量糖粉、粘合劑。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，整粒，即得。
實施例3本發(fā)明藥物組合物膠囊劑的制備 處方一 丹參300g 川芎300g 三七200g 黃芪250g 水蛭100g 地龍100g 蘇合香15g 零陵香200g 降香100g 桃仁100g 廣棗80g 制備工藝 取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗、桃仁四味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，過40目篩，整粒然后加入1％滑石粉，混勻，裝入硬膠囊，得1000粒。
處方二 丹參300g 川芎300g 三七200g 黃芪250g 水蛭100g 蘇合香15g 零陵香200g 桃仁100g 制備工藝 取丹參、水蛭兩味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、零陵香兩味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、桃仁三味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，過40目篩，整粒然后加入1％滑石粉，混勻，裝入硬膠囊，得1000粒。
處方三 丹參300g 川芎300g 三七200g 黃芪250g 蘇合香15g 制備工藝 取丹參粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪兩味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量淀粉。用95％乙醇噴霧制軟材，制粒，干燥，過40目篩，整粒然后加入1％滑石粉，混勻，裝入硬膠囊，得1000粒。
實施例4本發(fā)明藥物組合物軟膠囊的制備 處方一 丹參350g 川芎300g 三七150g 黃芪250g 地龍100g 水蛭120g 蘇合香18g 零陵香200g 降香100g 桃仁80g 廣棗100g 制備工藝 取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗、桃仁四味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，得藥粉。將大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入藥粉，壓制成軟膠囊1000粒。
處方二 丹參290g 川芎310g 三七220g 黃芪300g 地龍120g 水蛭100g 蘇合香10g 零陵香200g 降香90g 桃仁100g 廣棗90g 制備工藝 取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗、桃仁四味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，得藥粉。將大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入藥粉，壓制成軟膠囊1000粒。
實施例5本發(fā)明藥物組合物滴丸的制備 處方一 丹參310g 川芎280g 三七180g 黃芪200g 水蛭80g 地龍100g 蘇合香20g 零陵香200g 降香100g 桃仁120g 廣棗80g 制備工藝 取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗、桃仁四味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，得藥粉。將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入藥粉，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
處方二 丹參250g 川芎300g 三七250g 黃芪250g 水蛭90g 地龍110g 蘇合香15g 零陵香220g 降香120g 桃仁90g 廣棗90g 制備工藝 取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加8倍量水煎煮兩次，每次一小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗、桃仁四味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加10倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，得藥粉。將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入藥粉，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
權利要求
1.一種用于心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為丹參200～400份、川芎200～400份、三七100～300份、黃芪150～350份、蘇合香5～25份。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為丹參300份、川芎300份、三七200份、黃芪250份、蘇合香15份。
3.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥還可有水蛭60～140份、零陵香100～300份、桃仁60～140份。
4.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為丹參300份、川芎300份、三七200份、黃芪250份、蘇合香15份、水蛭100份、零陵香200份、桃仁100份。
5.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥還可有降香60～140份、廣棗40～120份、地龍60～140份。
6.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為丹參250～350份、川芎250～350份、三七150～250份、黃芪200～300份、蘇合香10～20份、水蛭80～120份、零陵香150～250份、桃仁80～120份、降香80～120份、廣棗60～100份、地龍80～120份。
7.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為丹參300份、川芎300份、三七200份、黃芪250份、蘇合香15份、水蛭100份、零陵香200份、桃仁100份、降香100份、廣棗80份、地龍100份。
8.根據(jù)權利要求5～7任一權利要求所述的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟
取丹參、水蛭、地龍三味藥粉碎成粗粉，加5～12倍量水煎煮兩次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，冷藏備用；另取川芎、降香、零陵香三味藥粉碎成粗粉(d＝0.3～0.5cm)，加水浸泡3～5小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3～8小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油與蘇合香混合后用β-環(huán)糊精包合；另取三七、黃芪、廣棗、桃仁四味藥粗粉，合并上述提取揮發(fā)油后的藥渣，加5～15倍量70％乙醇，加熱回流2次，每次0.5～2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，合并提取揮發(fā)油后的川芎等藥材水溶液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(50～60℃)的濃縮液，合并上述丹參等藥材濃縮液，進行減壓干燥。干燥物粉碎成細粉，過100目篩后，加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及適量輔料制成制劑，即得。
9.根據(jù)權利要求1～7任一權利要求所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料混合制成任一制劑。
10.根據(jù)權利要求1～7任一權利要求所述的藥物組合物，在用于制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了一種用于心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。制成該藥物組合物所含藥效成分的原料藥的組成為丹參、川芎、三七、黃芪和蘇合香，為了達到更好的療效，上述藥物組合物中還可以加入水蛭、零陵香和桃仁，為了進一步提高療效，上述藥物組合物中還可以加入降香、廣棗和地龍。本發(fā)明藥物組合物具有行氣開竅、活血化瘀、通脈止痛等功效，用于制備治療冠心病、心絞痛或動脈硬化性腦梗塞恢復期，證屬氣滯血瘀型，癥見胸痛、胸悶、氣短、心悸、肢體不靈、語齒不清等癥的藥物。本發(fā)明藥物組合物可制成臨床或藥學上可接受的任一劑型，優(yōu)選口服制劑。
文檔編號A61K36/185GK101152247SQ20071014748
公開日2008年4月2日 申請日期2007年9月14日 優(yōu)先權日2006年9月14日
發(fā)明者黃振華 申請人:黃振華