專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含水飛薊素的中藥顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體涉及一種含水飛薊素的中藥顆粒及其制備 方法。
背景技術(shù)：
水飛薊素(Silymarn)系由菊科植物水飛薊屬水飛薊[Silybum marianum(L)Gaertn]果實(shí)經(jīng)提 取精制所得松散粉末，味微苦，有引濕性，不溶于水，有明顯的保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用； 對(duì)四氯化碳、硫化乙酰胺、毒蕈堿、豬尿豆堿等肝臟毒物引起的各種類(lèi)型肝損傷具有不同程 度的保護(hù)和治療作用，并對(duì)四氯化碳所引起的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高有一定的阻止作用。 臨床用于慢性遷延性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎，初期肝硬化、肝中毒等病的治療，對(duì)于急、慢 性肝炎患者的癥狀、體征、肝功能均有明顯改善作用。
目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的有水飛薊素片、益肝靈片劑及德國(guó)MADAUS藥廠(chǎng)生產(chǎn)的利肝隆 片，由于水飛薊素不溶于水，疏水性強(qiáng)，使水飛薊素片、益肝靈片、利肝隆片的溶出度和溶 出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難 患者服用不方便，依從性差，影響了水飛薊素治療作用的發(fā)揮。
中藥顆粒的傳統(tǒng)制備方法是將中藥或其提取物采用干法或濕法制成一定粒度的顆粒狀物 質(zhì)，供患者使用時(shí)用水沖服或吞服。目前常見(jiàn)的幾種顆粒劑制備工藝及其存在的缺陷l.傳 統(tǒng)顆粒制備工藝，由于中藥浸膏粘度較高，傳統(tǒng)顆粒的制備方法大多存在顆粒的載藥量低、 外觀不美觀、口感差、易吸潮等問(wèn)題。2.目前較為流行的流化床制粒技術(shù)，是將藥物粉末與 各種輔料裝入容器中，從床層下部通過(guò)篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態(tài)下混合 均勻，然后開(kāi)始均勻噴入粘合劑液體，粉末開(kāi)始聚結(jié)成粒，經(jīng)過(guò)反復(fù)的噴霧和干燥，當(dāng)顆粒 大小符合要求時(shí)停止噴霧，繼續(xù)干燥。此工藝可以將輔料量由傳統(tǒng)的80%降低至50%以上， 制備的顆粒產(chǎn)品的單劑量一般可由傳統(tǒng)的10g降低至3g到5g，但所用輔料不能進(jìn)一步降低，單 劑劑量較大，患者依從性較差；并且使用此種方法不適合制成膠囊等固體制劑；此外采用目 前常用流化床制粒技術(shù)制備的顆粒為多孔狀，不規(guī)則形；吸潮性較普通，不便保存；顆粒的比表面積較大，不適合包衣。3.也有將中藥或植物藥提取物用流化床工藝制造粒徑為70(J 1500nm的微丸工藝的研究，但是該工藝均是將藥物制成干粉，用水或其它混合液體作為粘合 劑， 一邊噴入液體粘合劑一邊加入藥物干粉，制成微丸。目前采用此工藝生產(chǎn)的微丸溶散時(shí) 限一般都在4()分鐘，且生產(chǎn)過(guò)程較為復(fù)雜、成本高、影響因素較多(例如當(dāng)空氣濕度大時(shí)不 能制造)、損耗較大等缺陷。4.在制劑領(lǐng)域也有采用擠出搓圓或擠出滾圓法制造微丸或球形 顆粒的工藝，該工藝制得產(chǎn)品載體用量較大，載藥量一般25%以下，且溶散時(shí)限在3()分鐘以上。 5.在制劑領(lǐng)域，也有采用流化床底噴或側(cè)噴工藝，制造西藥微丸或球形顆粒，多用于緩釋制 劑的開(kāi)發(fā)，故開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品一般具有緩控釋特點(diǎn)，不具備速釋特性。
中藥的快速釋放和快速起效，是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)重要方面，采用本發(fā)明制造的中藥或 植物藥顆粒具有快速溶散的特性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含水飛薊素的中藥顆粒。 本發(fā)明的另一目的在于提供一種含水飛薊素的中藥顆粒的制備方法。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的由水飛薊素和藥學(xué)上可接受 的載體制成，其中水飛薊素占重量百分比的40 90%，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為 10 60%。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，優(yōu)選通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的由水飛薊素的重量百分 含量為70 80%，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為20 30%。
本發(fā)明中的水飛薊素系由菊科植物水飛薊屬水飛薊的果實(shí)經(jīng)提取精制所得的松散粉末， 英文名為Silymam。
本發(fā)明中的水飛薊素可以按照目前文獻(xiàn)可見(jiàn)的常規(guī)方法制備；也可以通過(guò)市購(gòu)直接獲得。 本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體可以是任何制備中藥顆粒常用的或者常規(guī)的藥學(xué)上可 接受的載體，例如稀釋劑(填充劑)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖 醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解劑包括但不限于淀粉、羧 甲基纖維素鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、可溶性淀粉、 水溶性糊精；包合劑包括但不限于a-環(huán)糊精(ci-CD)、 P-環(huán)糊精(P-CD)和N-LOK變性淀粉 等；潤(rùn)濕劑(粘合劑)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯垸酮(聚維酮)、羥丙基纖維素、 聚乙二醇(PEG)等上述輔料功能如稀釋劑，崩解劑，潤(rùn)濕劑在此專(zhuān)利中按功能稱(chēng)呼，為粘度調(diào)整劑，優(yōu)選微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮 上述的藥學(xué)上可接受的載體可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合使用。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理 解，未來(lái)新出現(xiàn)的可用于制備中藥顆粒的藥學(xué)上可接受的載體，如果能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的， 也應(yīng)該包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，所述的藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選自蔗糖、糊精、淀粉、 乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纖維素 鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、乙醇、羥丙基纖維素、聚 乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯(lián)合使用。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，所述的藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選為晶纖維素、微粉硅 膠、聚乙二醇、滑石粉、殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，所述的顆粒劑包括母粒和位于母粒之上的殼層，外形為 球形或者類(lèi)球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時(shí)限為0.4 5分鐘，藥物活性成分包含在母粒 和/或殼層之中。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，其粒徑為700 1500nm。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑的重量占顆?？傊亓康?2 5wt%。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒采用流化床制粒技術(shù)制粒，通常的流化床制粒技術(shù)以粉末 狀物質(zhì)直接裝入流化床的容器中作為底料制粒，而本發(fā)明是以藥學(xué)上可接受的載體制備而成， 或者由藥學(xué)上可接受的載體和相應(yīng)的水飛薊素干粉制備而成。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒的制備方法，步驟如下
(1) 取水飛薊素適量；
(2) 母粒的制備i.取適量藥學(xué)可接受的載體，或者其與水飛薊素干粉的混合物，粉 碎過(guò)篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側(cè)噴或底噴鍋內(nèi)， 另取藥學(xué)可接受的載體和/或水飛薊素加水配制成漿料，采用流化床側(cè)噴或底噴工藝噴入，并 篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將剩余的步驟 i的物料以細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑符合要求的母粒；
(3) 產(chǎn)品的制備取母粒適量，可接受的載體適量，水飛薊素適量；將上述可接受的載 體加入上述水飛薊素內(nèi)，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上述母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)， 上述漿料慢慢噴入，至槳料全部噴入，制成球形顆粒。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒的制備方法，優(yōu)選步驟如下(1) 取水飛薊素適量；
(2) 母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過(guò)200目篩，其中60-65wt。/。作為底 料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15 wt"/。的水 飛薊素，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 250nm小顆粒作為母核，再將母核投入鍋 內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將余量的糊精和淀粉混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒 徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑為450 600^m的母粒備用；
(3) 產(chǎn)品的制備取母粒450g， 300g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙 二醇6000，或者與水飛薊素重量比為7:25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30 重量比為2: 5;用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物 中一種配制為濃度為15wto/。的溶液，加入水飛薊素內(nèi)，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調(diào)至固 體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷 干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒的制備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒的物料溫 度控制在37 45°C;再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液，按照理論增重 3wt。/。的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，其堆密度為0.76g/ml，溶散時(shí)限為25 180秒。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒的制備方法中，可以將上述方法獲得的球形顆粒灌裝2號(hào) 膠囊，250mg/粒，制成膠囊。
根據(jù)2005年版《中國(guó)藥典》中劑型的設(shè)置，并為了區(qū)分與微丸、微囊等技術(shù)的不同，結(jié) 合本技術(shù)制備產(chǎn)品的特性，將上述顆粒定名為球化顆粒。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，其外還可以有包衣，包衣劑的重量占顆粒總重量的2-5%。 球化顆粒包衣時(shí)，包衣劑的用量較普通的顆粒包衣用輔料量明顯低(普通顆粒包衣，包衣劑 用量為20-30%，球化顆粒包衣劑用量則可以降低到2-5%。根據(jù)需要，包衣可以是普通的薄 膜包衣，也可以是腸溶性薄膜包衣、緩控釋包衣等，包衣劑可以是任何本領(lǐng)域常用的或者常 規(guī)包衣劑，根據(jù)不同的需要選擇，包衣過(guò)程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，除了可以作為普通的顆粒劑直接使用，還可以作為中間 體，制備成膠囊劑等劑型，作為配方顆粒使用等，此外還可以制備成緩控釋制劑，定位釋藥 制劑等。
本發(fā)明含水飛薊素的中藥顆粒，優(yōu)選所述顆粒制成普通膠囊劑或緩控釋制劑。本發(fā)明的球化顆粒具有以下優(yōu)點(diǎn)
1. 輔料的用量少，因此導(dǎo)致單劑量小，患者一般每次服用量為0.1 4g即可，可減少患者 對(duì)大劑量服藥所產(chǎn)生的恐懼。
2. 外觀好，本發(fā)明顆粒呈球形或類(lèi)球形、表面光滑圓整，適宜產(chǎn)品外形質(zhì)量的控制。
3. 物理特性良好，在球形顆粒制備過(guò)程中，顆粒流動(dòng)性好，致使顆粒粒度分布規(guī)整、質(zhì) 地致密耐擠壓，耐磨損、密度大(堆密度為0.6 1.3g/ml)、比表面積小(只有0.01 0.03m"g)。
4. 溶散時(shí)限短，采用此類(lèi)配方制得的本發(fā)明的球形顆粒溶散時(shí)限短， 一般為0.4 5分鐘。
5. 粒度試驗(yàn)按照2000版藥典規(guī)定，取單劑量分裝的顆粒劑5袋(瓶)或多劑量分裝顆 粒劑l包(瓶)，稱(chēng)定重量，置藥篩內(nèi)過(guò)篩。過(guò)篩時(shí)，將篩保持水平狀態(tài),左右往返輕輕篩動(dòng)3 分鐘。不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)四號(hào)篩的顆粒和粉末總和，不得過(guò)8.0%。本發(fā)明顆粒不能通 過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)四號(hào)篩的顆粒和粉末總和符合藥典規(guī)定，其數(shù)值不超過(guò)5.5%。
6. 溶化性試驗(yàn)按照2000版藥典規(guī)定，取本發(fā)明藥物顆粒劑供試品10g，加熱水20倍，攪 拌5分鐘，立即觀察。可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化。
上述特點(diǎn)能夠提高了患者的依從行，并使包衣技術(shù)的應(yīng)用成為可能，從而解決了中藥的 吸潮(臨界吸濕度由普通顆粒的60%提升至85%)、穩(wěn)定等問(wèn)題；另外，本發(fā)明的球化顆粒 除了可以作為普通的顆粒劑使用，還可以作為中間體或配方顆粒，灌裝成膠囊劑等劑型，此 外還可以制備成緩控釋制劑，定位釋藥制劑等。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，下述該實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本 發(fā)明沒(méi)有限制。
實(shí)施例l
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和淀粉的重量比為1: l混合物過(guò)200目篩，其中65%作為底料投入 流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取淀粉加水配制成淀粉漿(15%)作為漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為 180-250y )作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將余下的35%的糊精和淀粉的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在450u-600y的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒150g，微晶纖維素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加熱熔融)80g， 水飛薊素720g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入水飛薊素內(nèi)，加水?dāng)嚢杌旌铣晒毯繛?0%粘合 劑；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形 顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料0PAGL0S2用水配成7.5y。的包衣液，按 照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒。 實(shí)施例2
取水飛薊素適量；
母粒的制備取微粉硅膠和殼聚糖重量比為1: l的混合物過(guò)200目篩，其中65%作為底 料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出 粒徑為120-180u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將 余下的35%的微粉硅膠和殼聚糖的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在200P-300 u的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒160g，微晶纖維素(200目)50g，微粉硅膠10g，水飛薊素780g;將 微晶纖維素和微粉硅膠加入水飛薊素內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒投 入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒，再用透 明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制
成球形顆粒。 實(shí)施例3
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和淀粉重量比為l: l的混合物過(guò)200目篩，其中65%作為底料投入流 化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15%)加水配制成漿料噴入，并篩
出小顆粒(粒徑為180 250P )作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時(shí)從撒粉 槍內(nèi)將余下的35%的糊精和淀粉的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在30(^ 400
u的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒450g，微晶纖維素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加熱熔融) 300g，水飛薊素700g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入水飛薊素內(nèi)，加水?dāng)嚢杌旌铣晒毯繛?30%粘合劑；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入 制成球形顆粒，物料溫度控制在55攝氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配成7.5。/。 的包衣液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，堆密度為0.76g/ml;將
9得到的球形顆粒灌裝2號(hào)膠囊，每粒裝0.125g，制成膠囊。 實(shí)施例4
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和微晶纖維素重量比為l: l的混合物過(guò)200目篩，其中65%作為底料 投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水配制成粘和劑(5%)作為漿料噴入，并篩出粒徑為 180 250y小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將余下的 35%的糊精和微晶纖維素的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在300!i 400u的母 粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒1000g，加入水飛薊素1250g， 5%的聚微酮溶液，加水?dāng)嚢杌旌铣晒?含量為30%的混懸液做為漿料備用；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時(shí)不 斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5%的包衣 液，按照理論增重3%的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒。 實(shí)施例5
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和微晶纖維素重量比為2: 1的混合物過(guò)100目篩，其中75%作為底 料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出 粒徑為100-200 u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將 余下的35%的糊精和微晶纖維素的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在200U-300 y的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒800g，微晶纖維素190g，微粉硅膠35g，水飛薊素850g;將微晶纖 維素和微粉硅膠加入水飛薊素內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒投入流化 床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實(shí)施例6
取水飛薊素適量；
母粒的制備取微粉硅膠和滑石粉重量比為l: l的混合物過(guò)200目篩，其中50%作為底料 投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出粒 徑為120-180u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將余下 的35%的微粉硅膠和滑石粉的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在200u-300u的母 粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒155g,微晶纖維素(200目)25g，微粉硅膠20g，水飛薊素900g;將微晶纖維素和微粉硅膠加入水飛薊素內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒 投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實(shí)施例7
取水飛薊素適量；
母粒的制備取聚乙二醇和殼聚糖重量比為1: l的混合物過(guò)200目篩，其中65%作為底 料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取PVPK30加水、提取物、配制成粘和劑-作為漿料噴入，并篩出 粒徑為120-180 u小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴淀粉漿，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將 余下的35%的聚乙二醇和殼聚糖的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在200 u-300 y的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒200g，微晶纖維素(200目)300g，微粉硅膠100g，水飛薊素4()0g; 將微晶纖維素和微粉硅膠加入水飛薊素內(nèi)，攪拌混合成均勻的混懸液做為漿料備用；將母粒 投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
實(shí)施例8:
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和淀粉(h 1)混合物過(guò)200目篩，其中65wt。/。投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)， 另取淀粉加水配制成淀粉漿(15%， g/ml)作為漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 25(^m) 作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述淀粉漿，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將剩余的35%的糊精和 淀粉(1: 1)混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑在450 60(^m的母粒備用。
粘性調(diào)整劑的選擇
a. 取上述水飛薊素，用60% (ml/ml)的乙醇溶液稀釋至粘性為6.0 9.8Mpa'S的稀釋液。
b. 取l滴上述稀釋液，滴在載玻片上，晾置，液體蒸發(fā)后固體瘢痕表面沒(méi)有完整的膜， 粘性較小，易以粉狀刮下，起粉嚴(yán)重。
c. 根據(jù)b中瘢痕的粘性小、成膜性差、強(qiáng)度小、易起粉等特點(diǎn)，選擇粘性調(diào)整劑，實(shí)驗(yàn) 表明可以選擇HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物作為粘性調(diào)整劑，也可以選擇聚乙二 醇6000為粘性調(diào)整劑。
d. 選擇與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物為粘性調(diào)整劑， 或者選擇與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇6000為粘性調(diào)整劑，把物料粘性由 9.0MPa'S升高至16MPa-S。
本發(fā)明球形顆粒的制備
a.取母粒450g，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇6000，或者與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物，340g的水飛薊素；
b. 用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑中一種配制為濃度為5wt。/。的溶液，加入水飛薊素內(nèi)， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為19wt%，作為漿料；
c. 將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制 成球形顆粒，物料溫度控制在37 45'C，再將透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml) 的包衣液，按照理論增重3wt。/。的量將包衣液噴入包衣，制成球形顆粒，其堆密度為 0.76g/ml，溶散時(shí)限為30秒。
將步驟c中得到的球形顆粒灌裝2號(hào)膠囊，250mg/粒，制成膠囊。 實(shí)施例9
取水飛薊素適量。
母粒的制備取木糖醇和羧甲基淀粉鈉(1: 1)混合物過(guò)200目篩，其中60wt。/。投入流化
床側(cè)噴鍋內(nèi)，另取iOwty。木糖醇和羧甲基淀粉鈉(1:1)混合物和水飛薊素(折合干重后， 占母粒重量的15wt13/。)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250nm)作為母核， 再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將剩余的30wty。的木糖醇和羧甲基淀 粉鈉(l: l)混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑為280 450iam的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒450g， 740g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇 6000，用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000配制為濃度為15wty。的溶液，加入水飛薊 素內(nèi)，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床 側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實(shí)施例IO
取水飛薊素適量；
母粒的制備取乳糖和羥丙基淀粉(1: 1)混合物過(guò)200目篩，其中60wty。投入流化床側(cè) 噴鍋內(nèi)，另取10wt。/。乳糖和羥丙基淀粉(1: 1)混合物和水飛薊素(折合干重后，占母粒重 量的15wt。/。)加水配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核，再將母 核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將剩余的30wt。/。的乳糖和羥丙基淀粉(1: 1) 混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑為180 250pm的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒250g， 500g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC和 PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑HPMC 和PVP-K30混合物配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊素內(nèi)，混合后，加60。/。(ml/ml) 乙醇調(diào)至固體含量為20wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實(shí)施例ll
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和甘露醇(3: 1)混合物過(guò)200目篩，其中64wtM投入流化床側(cè)噴鍋 內(nèi)，另取16wt。/。糊精和甘露醇混合物和水飛薊素(折合干重后，占母粒重量的10wt。/。)加水 配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù) 噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將剩余的20wt。/。的糊精和甘露醇混合物的細(xì)粉撒入，使母核的 粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑為450 600iim的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒500g， 500g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC和 PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比為2: 5;用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑HPMC 和PVP-K30混合物配制為濃度為15wtM的溶液，加入水飛薊素內(nèi)，混合后，加60n/。(ml/ml) 乙醇調(diào)至固體含量為20wt。/。，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入， 同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實(shí)施例12
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和甘露醇(2: 1)混合物過(guò)200目篩，其中65wt。/。投入流化床側(cè)噴鍋 內(nèi)，另取25wt。/。糊精和甘露醇混合物和水飛薊素(折合干重后，占母粒重量的10wt。/。)加水 配制成漿料噴入，并篩出小顆粒(粒徑為180 250pm)作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù) 噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將剩余的10wtn/。的糊精和甘露醇混合物的細(xì)粉撒入，使母核的 粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑為450 60(Hun的母粒備用。
產(chǎn)品的制備取母粒450g， 300g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇 6000，用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊 素內(nèi)，混合后，加60% (ml/ml)乙醇調(diào)至固體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床 側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。 實(shí)施例13
取水飛薊素適量；
母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過(guò)200目篩，其中60-65wty。作為底料投 入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)；10-15wt。/n糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15 wtM的水飛薊 素，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 250pm小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)， 繼續(xù)噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將余量的糊精和淀粉混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑為450 600pm的母粒備用；
產(chǎn)品的制備取母粒450g， 600g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙二醇6000， 或者與水飛薊素重量比為7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量 比為2: 5;用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一 種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊素內(nèi)，混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調(diào)至固體含 量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷干燥 至漿料全部噴入制成球形顆粒。
權(quán)利要求
1. 一種含水飛薊素的中藥顆粒，由水飛薊素和藥學(xué)上可接受的載體制成，其特征在于水飛薊素占重量百分比的40～90％，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為10～60％。
2. 如權(quán)利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特征在于水飛薊素的重量百分含量為70 80 %，藥學(xué)上可接受的載體重量百分含量為20 30%。
3. 如權(quán)利要求2所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特征在于所述的水飛薊素系由菊科植物水飛 薊屬水飛薊的果實(shí)經(jīng)提取精制所得的松散粉末，英文名為Silymarn。
4. 如權(quán)利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的載體包括蔗 糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性 糊精羧甲基纖維素鈉(CMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、羥丙基淀粉、乙醇、 羥丙基纖維素、聚乙二醇、殼聚糖、聚微酮中的一種或多種聯(lián)合使用。
5. 如權(quán)利要求4所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選為 微晶纖維素(MCC)、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉，殼聚糖，滑石粉，聚微酮。
6. 如權(quán)利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特征在于所述的顆粒劑包括母粒和位于母粒 之上的殼層，外形為球形或者類(lèi)球形，堆密度為0.6 1.3g/m，溶散時(shí)限為0.4 5分鐘，藥物 活性成分包含在母粒和/或殼層之中。
7. 如權(quán)利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特征在于其粒徑為700 1500pm。
8. 如權(quán)利要求1所述含水飛薊素的中藥顆粒，其特征在于所述顆粒劑還含有包衣，包衣劑的 重量占顆粒總重量的2 5wt%。
9. 權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述含水飛薊素的中藥顆粒的制備方法，其特征在于步驟如下(1)取水飛薊素適量；(2) 母粒的制備i.取適量藥學(xué)可接受的載體，或者其與水飛薊素干粉的混合物，粉 碎過(guò)篩，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步驟i的物料，投入流化床側(cè)噴或底噴鍋內(nèi)， 另取藥學(xué)可接受的載體和/或水飛薊素加水配制成漿料，采用流化床側(cè)噴或底噴工藝噴入，并 篩出小顆粒作為母核，再將母核投入鍋內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將剩余的步驟 i的物料以細(xì)粉撒入，使母核的粒徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑符合要求的母粒；(3) 產(chǎn)品的制備取母粒適量，可接受的載體適量，水飛薊素適量；將上述可接受的載體加入上述水飛薊素內(nèi)，攪拌混合成混懸液作為漿料備用；將上述母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)， 上述漿料慢慢噴入，至漿料全部噴入，制成球形顆粒。
10、如權(quán)利要求9所述所述含水飛薊素的中藥顆粒的制備方法，其特征在于步驟如下(1) 取水飛薊素適量；(2) 母粒的制備取糊精和淀粉重量比為1:1的混合物過(guò)200目篩，其中60-65wt。/。作為底 料投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)；10-15wty。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15 wty。的水 飛薊素，加水配制成漿料噴入，并篩出粒徑為180 25(Him小顆粒作為母核，再將母核投入鍋 內(nèi)，繼續(xù)噴上述漿料，同時(shí)從撒粉槍內(nèi)將余量的糊精和淀粉混合物的細(xì)粉撒入，使母核的粒 徑長(zhǎng)大，篩選出粒徑為450 600nm的母粒備用；G)產(chǎn)品的制備取母粒450g， 300g的水飛薊素，與水飛薊素重量比為18: 25的聚乙 二醇6000，或者與水飛薊素重量比為7:25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30 重量比為2: 5;用無(wú)水乙醇將上述粘性調(diào)整劑聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物 中一種配制為濃度為15wt。/。的溶液，加入水飛薊素內(nèi)，混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇調(diào)至固 體含量為19wt%，作為漿料；將母粒投入流化床側(cè)噴鍋內(nèi)，將上述漿料慢慢噴入，同時(shí)不斷 干燥至漿料全部噴入制成球形顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含水飛薊素的中藥顆粒制劑及其制備方法。本發(fā)明由水飛薊素和藥學(xué)上可接受的載體制成中藥球化顆粒，所述的中藥球化顆粒外形為球形或者類(lèi)球形，密度為0.6～1.3g/ml。本發(fā)明的球化顆粒單劑量小，服用方便，可以作為膠囊劑的中間產(chǎn)品、也可以用于中藥緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101439068SQ20071015032
公開(kāi)日2009年5月27日 申請(qǐng)日期2007年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日
發(fā)明者李永強(qiáng), 鄭永鋒 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司