專利名稱：一種穩(wěn)定的塔三烷類化合物液體組合物及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種液體組合物，特別是涉及一種穩(wěn)定的塔三烷類化合物液體組合物及其制備方法和其應(yīng)用。

背景技術(shù)：
塔三烷類衍生物是可用于藥物領(lǐng)域的雙萜化合物，已用作卵巢癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤的治療劑。以多西他賽為例(docetaxel/Taxotere)，多西他賽是目前臨床應(yīng)用效果較好的藥物，也是由法國Rhone-Poulenc Rorer公司開發(fā)的半合成抗腫瘤藥物，在1995年首次上市，可促使微管裝配，阻止微管分拆，抑制腫瘤細胞分化，最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡，表現(xiàn)出對多種常見腫瘤可靠的療效，目前已成為臨床應(yīng)用最廣闊的抗腫瘤藥物。多西他賽等塔三烷類衍生物一般以濃縮輸注用液體劑型用于臨床。例如，多西他賽的常規(guī)推薦劑量方案是1次/3周，1小時靜脈輸注75mg/m2。
針對塔三烷類衍生物(例如多西他賽)的靜脈給藥劑型研究已有很多。此類藥物的水溶性較差，一般將其制成溶解于表面活性劑和乙醇水溶液的濃溶液，臨床使用時再將其溶解于輸液中使用。Rowinsky，Lorraine，Cazenave和Donehower等在1990年8月1日(《國立癌癥研究所雜志》，82卷，15期1247-1259)公開了如下配制方法，人們先制備命名為“母液”的一種溶液，所述“母液”為50％體積的乙醇和50％體積的聚氧乙烯蓖麻油組成的混合溶液，混合溶液中含有約6mg/ml的紫杉醇，注射時，此溶液用含氯化鈉或葡萄糖的灌注液混合。
中國專利申請93119653.1和02147245.9中描述了一種含有塔三烷類衍生物的可注射組合物，所述組合物將塔三烷類化合物多西他賽溶解于吐溫80等表面活性劑中，再添加乙醇等稀釋劑溶液，所述稀釋劑溶液可與表面活性劑溶液分離放置或混合，二者混合后的液體作為配制臨床輸注使用時的藥物溶液。
美國專利US 5403858A的實施例1具體公開了制備多西他賽母液的方法，將多西他賽溶解在無水乙醇中，隨后加入吐溫80，再將乙醇除去，得到母液，母液用5％的葡萄糖灌注液稀釋到濃度為0.1、0.3和0.5mg/ml時，觀察所得稀釋溶液的穩(wěn)定性。本發(fā)明的申請人在此基礎(chǔ)上，對其進行了研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整母液的生產(chǎn)工藝，大大提高了母液的穩(wěn)定性，有效成分的降解或有關(guān)物質(zhì)顯著降低，明顯提高藥物的安全性。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，提供一種具有較高穩(wěn)定性的塔三烷類衍生物液體組合物。本發(fā)明的液體組合物特別適用于制備塔三烷類衍生物的注射劑，如多西他賽的液體組合物或注射制劑(又稱注射劑)，且在存放過程中不易降解，更安全有效。
目前，制備多西他賽等塔三烷類的注射劑時，均將藥物溶解于表面活性劑中，以制得其表面活性劑溶液(又稱“母液”)，且不須用酸或堿調(diào)節(jié)母液的PH值，待母液被稀釋劑(如葡萄糖溶液或氯化鈉溶液)稀釋后，所得注射液的pH值適合生理需要。由于該產(chǎn)品本身符合生理需要，因此，根據(jù)一般制劑的制備方法，技術(shù)人員不需要也不會調(diào)整其酸堿性。
本發(fā)明的申請人通過對制劑的各個因素進行考察后，意外的發(fā)現(xiàn)，當在母液的表面活性溶液中添加一定量的酸性試劑(又稱酸性調(diào)節(jié)劑)，使其成為弱酸性后，母液的穩(wěn)定性大大提高。根據(jù)US5403858A的實施例1(下稱原處方工藝)方法，該發(fā)明人制得含有表面活性劑的母液，未加入酸性調(diào)節(jié)劑調(diào)整其酸堿性時，其pH值為6.0～8.0。而本發(fā)明人經(jīng)試驗研究發(fā)現(xiàn)，若在本品溶液加入酸性調(diào)節(jié)劑，將其調(diào)整呈弱酸性時，藥液更穩(wěn)定。采用原處方工藝制備其母液，在40℃條件下，放置10天，測得其有關(guān)物質(zhì)的含量為11.7％。按照本發(fā)明的處方工藝制備其母液，在40℃條件下，放置10天，測得其有關(guān)物質(zhì)的含量為0.84％。由此可見，原處方工藝制得產(chǎn)品的運輸、貯存條件更為苛刻，而本發(fā)明的產(chǎn)品可在常溫條件下長時間放置，有利于產(chǎn)品的運輸和貯存。上述結(jié)果出乎本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)料。特別是母液pH值為3.0～5.0時，所得母液不僅提高了穩(wěn)定性，而且被稀釋劑(如葡萄糖溶液或氯化鈉溶液)稀釋后，所得注射液的pH值仍然適合生理需要。換而言之，母液中是否添加酸性調(diào)節(jié)劑，經(jīng)稀釋劑稀釋后所得注射液，均為臨床上可接受的生理pH，如pH4-4.5左右。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種液體組合物，該組合物為溶解有塔三烷類衍生物的表面活性劑溶液，其特征在于，表面活性劑溶液的pH值在5以下，優(yōu)選pH值為3-5，更優(yōu)選為3.5-4.5。
本文所述的塔三烷類衍生物優(yōu)選為下式化合物或其藥學(xué)上可接受的酯
其中R表示氫原子或乙?；?，R1表示叔-丁氧基羰基氨或苯甲酰氨基，優(yōu)選為多西他賽或其酯。
為了使液體組合物具有所需弱酸性，可在組合物中添加酸性調(diào)節(jié)劑，應(yīng)用于臨床最為合適的組合物可僅由塔三烷衍生物、表面活性劑和酸性調(diào)節(jié)劑組成，而不含其他物質(zhì)，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其酯。
酸性調(diào)節(jié)劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)的調(diào)節(jié)酸性的有機酸、無機酸的任一種或其組合。為了方便操作，使用的酸性調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是溶液狀態(tài)，對于固體有機酸或無機酸可將其制備成合適溶液使用，優(yōu)選使用乙醇制備酸性調(diào)節(jié)劑。所使用的有機酸、無機酸可為本領(lǐng)域常用的酸，例如枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、鹽酸、硫酸、酒石酸等，優(yōu)選為枸櫞酸，更優(yōu)選為枸櫞酸的乙醇溶液。酸性調(diào)節(jié)劑在組合物中的含量一般為0.01-20mg/ml，優(yōu)選為0.05-10mg/ml，更優(yōu)選為0.1-5mg/ml，最優(yōu)選為0.1-2.8mg/ml。
本發(fā)明用于溶解藥物的表面活性劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的表面活性劑，特別是現(xiàn)有技術(shù)中用于塔三烷類藥物的表面活性劑，如多氧乙基醚、氧化乙烯酯、甘油酯、氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、蓖麻油的任一種或其組合，優(yōu)選為多氧乙基醚，特別是吐溫80。
已有研究發(fā)現(xiàn)，塔三烷類化合物的注射用液體，其表面活性劑溶液中的乙醇含量應(yīng)盡量地減少，以利于塔三烷類化合物溶液的穩(wěn)定性。因此，液體組合物中乙醇的含量最好不超過10％，優(yōu)選不超過5％，更優(yōu)選不超過3％，特別優(yōu)選不超過1.5％。
可根據(jù)使用的需要和塔三烷類衍生物在表面活性劑中的溶解度選擇其在表面活性劑中的濃度。目前，用于臨床的注射制劑的濃度一般為每100ml表面活性劑溶液含1-10g藥物，多西他賽注射劑的常用濃度為4g/100ml。
本發(fā)明具體提供了一種液體組合物，特別是用于注射的液體組合物，該組合物由多西他賽、枸櫞酸和吐溫80組成，其中乙醇含量≤1.5％，多西他賽的含量可為4g/100ml。
另一方面，本發(fā)明提供了上述液體組合物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備塔三烷類化合物注射制劑的方法，特別是制備多西他賽注射制劑的方法。制備本發(fā)明的注射制劑時，根據(jù)常規(guī)方法制備得到塔三烷類化合物的表面活性劑溶液，在表面活性劑溶液中添加酸性調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)其pH至3-5，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其酯。
本發(fā)明具體提供了一種制備多西他賽注射液的方法，多西他賽加無水乙醇溶解，再加入吐溫80，攪拌均勻，用枸櫞酸無水乙醇溶液調(diào)pH值至3-5，除去乙醇，至乙醇含量≤1.5％。
制備塔三烷類化合物的表面活性劑溶液的方法可采用現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法。例如 1)制備乙醇含量較低的溶液，先將塔三烷衍生物溶解于乙醇中，然后加入表面活性劑，可在水性介質(zhì)稀釋后形成表面活性劑包裹塔三烷衍生物的膠束，通過真空干燥法或其他適當方法除去溶液中的乙醇，至少是部分除去； 2)將塔三烷衍生物直接溶解于表面活性劑中，優(yōu)選的方法是先制備含有1-2％乙醇的表面活性劑溶液，然后不斷添加塔三烷衍生物，并使用螺旋攪拌機或離心粉碎機不斷攪拌。
本文所稱“母液”是指溶解有塔三烷類化合物的表面活性劑溶液。測定母液pH值的方法為取藥液適量，加入13％(V/V)醇溶液，將其稀釋至約10mg/ml的塔三烷類化合物溶液后，測定其pH值，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其酯。
除非另有說明，本發(fā)明所述百分含量均為重量百分含量。

具體實施例方式 以下將結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。
實施例1 多西他賽母液的制備 多西他賽20g 吐溫80 500ml 制備方法按照US5403858A的實施例1公開的方法制備多西他賽母液。
實施例2 多西他賽母液的制備 多西他賽20g 枸櫞酸乙醇溶液適量 吐溫 80500ml 制備方法稱取多西他賽20g，加無水乙醇1000ml，攪拌溶解，再加入處方量吐溫-80(聚山梨酯-80)，攪拌均勻，用枸櫞酸(用無水乙醇配制)適量，調(diào)pH值，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，分裝于西林瓶中，真空減壓除去乙醇，測定乙醇含量≤1.5％時，加塞并軋外蓋，即得。
實施例3-10 pH值影響多西他賽制劑穩(wěn)定性的研究 按照實施例1和2的制備方法，分別制得含有酸性調(diào)節(jié)劑(實施例3-9)和不含酸性調(diào)節(jié)劑(實施例10)的母液，分別于30℃和2～8℃放置30天，測定有關(guān)考核項目。實施例10未加枸櫞酸溶液調(diào)整母液pH值，其pH值為6.0～8.0，結(jié)果見表1 表1 pH值影響多西他賽制劑穩(wěn)定性的研究

結(jié)果表明當母液的pH值小于5.0時，在30℃條件下放置一個月，其有關(guān)物質(zhì)的含量明顯小于pH值大于5.0的母液；pH值為3.5～4.5時，在30℃條件下放置一個月，有關(guān)物質(zhì)的含量基本一致。實施例10中未加枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值，測定pH值為6.26，在30℃條件下放置一個月，其有關(guān)物質(zhì)明顯高于pH值小于5.0的母液。由此得出，母液pH值偏弱酸性時，藥液更穩(wěn)定，尤其當pH值為3.0～5.0時。
實施例11 本發(fā)明液體組合物穩(wěn)定性的研究 在高溫條件下(40℃、60℃、光照4500lux)，放置10天，進行本發(fā)明液體組合物和實施例1穩(wěn)定性試驗，分別于0、5、10天取樣，采用高效液相色譜法測定有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果見表2、3。
表2 本發(fā)明液體組合物的穩(wěn)定性試驗結(jié)果

表3 實施例1的穩(wěn)定性試驗結(jié)果
由此得出，本發(fā)明的液體組合物含有酸性調(diào)節(jié)劑，較現(xiàn)有技術(shù)已知的塔三烷類衍生物母液更為穩(wěn)定，可在常溫下長時間放置，利于運輸和貯存。
權(quán)利要求
1.一種液體組合物，所述組合物為溶解有塔三烷類衍生物的表面活性劑溶液，其特征在于，表面活性劑溶液的pH值在5以下，優(yōu)選pH值為3-5，更優(yōu)選為3.5-4.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，所述塔三烷類衍生物為下式化合物或其藥學(xué)上可接受的酯
其中R表示氫原子或乙?；?，R1表示叔-丁氧基羰基氨或苯甲酰氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的液體組合物，所述塔三烷類衍生物為多西他賽或其酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，所述pH值的測定方法為，在表面活性劑溶液中加入13％乙醇水溶液，將其稀釋成10mg/ml塔三烷類衍生物溶液時的測定值，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其鹽或其酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1—4任一項所述的液體組合物，所述組合物中含有酸性調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的液體組合物，所述組合物由塔三烷衍生物、表面活性劑和酸性調(diào)節(jié)劑組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的液體組合物，所述酸性調(diào)節(jié)劑選自有機酸、無機酸的任一種或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的液體組合物，所述酸性調(diào)節(jié)劑選自有機酸、無機酸的任一種或其組合的溶液，優(yōu)選為其乙醇溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的液體組合物，所述有機酸、無機酸選自枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、醋酸、鹽酸的任一種或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的液體組合物，所述酸性調(diào)節(jié)劑是枸櫞酸或其溶液，優(yōu)選為枸櫞酸的乙醇溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的液體組合物，所述表面活性劑選自多氧乙基醚、氧化乙烯酯、甘油酯、氫化蓖麻油、蓖麻油的任一種或其組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的液體組合物，所述表面活性劑為多氧乙基醚。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的液體組合物，所述表面活性劑為吐溫80。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-10任一項所述的液體組合物，所述組合物中的有機酸和無機酸的含量為0.01-20mg/ml。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的液體組合物，所述有機酸和無機酸的含量為0.05-10mg/ml。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的液體組合物，所述有機酸和無機酸的含量為0.1-5mg/ml。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的液體組合物，所述有機酸和無機酸的含量為0.1-2.8mg/ml。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項所述的液體組合物，其中乙醇的含量不超過10％。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的液體組合物，其中乙醇的含量不超過5％。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的液體組合物，其中乙醇的含量不超過3％。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的液體組合物，其中乙醇的含量不超過1.5％。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，其中塔三烷類衍生物的濃度為1-10g/100ml，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其鹽或其酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的液體組合物，其中塔三烷類衍生物的濃度為4g/100ml，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其鹽或其酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，所述組合物的組成為多西他賽、枸櫞酸和吐溫80，其中乙醇含量≤1.5％。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的液體組合物，組合物中多西他賽的含量為4g/100ml。
26.根據(jù)權(quán)利要求1—25任一項所述的液體組合物，所述液體組合物為注射劑。
27.權(quán)利要求1—26任一項所述的液體組合物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1—26任一項所述的液體組合物的制備方法，其特征在于，在制得的塔三烷衍生物的表面活性劑溶液中添加酸性調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)其pH值在5以下，優(yōu)選pH值為3-5，更優(yōu)選為3.5-4.5，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其酯。
29.權(quán)利要求28所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟取塔三烷衍生物，加無水乙醇溶解，再加入吐溫80，攪拌均勻，用枸櫞酸無水乙醇溶液調(diào)pH值，除去乙醇，至乙醇含量≤1.5％，優(yōu)選塔三烷類衍生物為多西他賽或其酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種液體組合物，所述組合物為溶解有塔三烷類衍生物的表面活性劑溶液，其特征在于，該溶液的pH值在5以下，優(yōu)選pH值為3-5。本發(fā)明的液體組合物特別適合用作注射制劑，并在存放過程中不易降解，更安全有效。本發(fā)明還提供了液體組合物的制備方法及其用途。
文檔編號A61K47/08GK101396354SQ20071016230
公開日2009年4月1日 申請日期2007年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日
發(fā)明者孫飄揚, 吳玉霞, 燕 徐 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司