專利名稱：氨基甲酸酯類衍生物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的五元及六元環(huán)氨基甲酸酯類衍生物，其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
高膽固醇血癥，特別是低密度酯蛋白膽固醇的高血清水平，顯示出動脈硬化疾病的危險(xiǎn)性。目前，動脈粥樣硬化及其引起的冠狀動脈心臟病(CHD)、中風(fēng)和外周血管性疾病已經(jīng)成為醫(yī)療保健體系全球工業(yè)化的一個(gè)巨大阻礙。僅在美國，大約有1300萬人患有冠狀動脈心臟病(CHD)，而每年因此死亡的人數(shù)超過50萬，并且這個(gè)數(shù)字仍在不斷增長。盡管人們嘗試通過合理飲食和藥物療法來治療血脂障礙，冠狀動脈心臟病(CHD)仍然以占總死亡數(shù)44％的比例成為美國最常見的死亡原因，而其中的53％都是由動脈粥樣硬化引起的。
動脈粥樣硬化的產(chǎn)生是與其血脂水平是緊密相關(guān)的。高水平的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇是公認(rèn)的血脂障礙形式，但它決不是造成冠狀動脈心臟病(CHD)的唯一因素。低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇也是造成冠狀動脈心臟病(CHD)的危害因素(Gordon，D.J.，et al.，＂High-density Lipoprotein Cholesterol andCardiovascular Disease＂，Circulation，(1989)，798-15)。升高低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平將增加動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)度。最近，流行病學(xué)會研究表明降低高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平也將增加動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)度，。
眾所周知，增加HDL膽固醇水平可以預(yù)防或者治療動脈硬化性疾病。然而，目前沒有較好的升高高密度脂蛋白(HDL)藥物。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑和氯貝特只能部分提高高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平，煙酸衍生物能明顯增加HDL，但有嚴(yán)重的耐受性問題。因此，需要有一些可以明顯升高高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平且耐受性良好的藥物來阻止動脈粥樣硬化。
脂蛋白水平的代謝控制是一個(gè)涉及到多種因素的復(fù)雜而動態(tài)的過程。病人分解代謝調(diào)節(jié)機(jī)制中的很多酯蛋白是有關(guān)聯(lián)的。在它們中，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)是一個(gè)重要的脂蛋白水平代謝控制因素，它是一種出現(xiàn)在人類和其他動物血漿中的具有70,000道爾頓的糖蛋白，負(fù)責(zé)在原生質(zhì)脂蛋白微粒間傳輸膽固醇酯、甘油三酯和某些磷脂。上述脂蛋白微粒包括高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，極低密度脂蛋白(VLDL)和乳靡微粒。CETP能催化膽固醇酯從高密度脂蛋白(HDL)轉(zhuǎn)移到含有脂蛋白的脫輔基蛋白B中，尤其是轉(zhuǎn)移到極低密度脂蛋白中(Hesler，C.B.，et.al.(1987)Purification andcharacterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.J.Biol.Chem.262(5)，2275-2282)。在生理?xiàng)l件下，凈反應(yīng)是一個(gè)由CETP帶著甘油三酯從脫輔基蛋白B脂蛋白轉(zhuǎn)移到高密度脂蛋白(HDL)同時(shí)將膽固醇酯從高密度脂蛋白(HDL)運(yùn)輸?shù)矫撦o基蛋白B脂蛋白的交換反應(yīng)。一些研究清楚地指出了高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的血漿濃度與CETP活性是相對的。(Inazu，A.，et.al.(2000)Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis，Curr.Opin.Lipidol.11(4)，389-396)，由此推斷藥學(xué)上對CETP脂轉(zhuǎn)移活性進(jìn)行抑制可能會增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平同時(shí)降低低密度脂蛋白(LDL)水平從而對人體有利。
CETP抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，人體可以利用這種機(jī)制提高循環(huán)高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平。一項(xiàng)研究表明，以每天900毫克的劑量使用CETP抑制劑，4周后高密度脂蛋白(HDL)膽固醇增加了34％(Circulation，2002，1052159)。在另一個(gè)CETP抑制劑的研究中，采用了每次120毫克每天2次這一最高劑量給藥，4周后高密度脂蛋白(HDL)膽固醇提高了106％(N.Engl.J.Med.，2004，3501505-15)。通過抑制CETP活性來提高血漿中高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平這一方式可能會給人們帶來抗動脈粥樣硬化這一福音。盡管在兔子體內(nèi)顯示CETP抑制劑具有抗動脈粥樣硬化的作用，但是這點(diǎn)在人體中尚未得到證實(shí)(Nature 2000，406203-2071)。
一些制藥公司一直在研究抑制CETP的新化合物，然而目前沒有CETP抑制劑上市。需要找到更安全有效的新型藥物化合物，通過單一用藥或與其他藥物聯(lián)用來治療脂類疾病。基于此，本發(fā)明描述了一系列五元及六元環(huán)氨基甲酸酯類衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，尤其是作為CETP抑制劑在醫(yī)藥上的應(yīng)用。


發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的新的五元及六元環(huán)氨基甲酸酯類化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。

其中 R1、R2各自分別選自氫原子、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、三氟甲基或雜環(huán)烷基所取代； R3選自氫原子、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，其中烷基、芳基、芳烷基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素或三氟甲基所取代； R4選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-C(＝O)OR7； R5選自氫原子、鹵素、烷基、環(huán)烷基、三氟甲基或-C(＝O)OR7； R6選自氫原子、鹵素、烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代； R7選自氫原子、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； n是1～2。
本發(fā)明典型化合物包括但不限于




在本發(fā)明的另一個(gè)方面，是一種藥物組合物，含有通式(I)的五元及六元環(huán)氨基甲酸酯類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、載體或賦形劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，涉及的是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性抑制劑，包括高脂血癥的預(yù)防或治療劑和動脈粥樣硬化的預(yù)防或治療劑的活性。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，涉及的是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性抑制劑，包括高脂血癥的預(yù)防或治療劑和動脈粥樣硬化的預(yù)防或治療劑在治療心血管類有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，涉及的是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性抑制劑，包括高脂血癥的預(yù)防或治療劑和動脈粥樣硬化的預(yù)防或治療劑的制備方法，包括以下步驟 (1)冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亞硝酸鈉的水溶液反應(yīng)，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再與3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加熱條件下鋅粉還原得到環(huán)合產(chǎn)物三氟甲基吡咯二酯；
在氬氣保護(hù)下，三氟甲基吡咯二酯在四氫呋喃和鋰鋁氫室溫下還原得到三氟甲基吡咯醇酯；
室溫下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯鉻酸吡啶鹽氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。

(2)室溫下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中與三氟乙酸選擇性還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯酸酯；
三氟甲基吡咯酸酯在加熱條件下與鹵素反應(yīng)得到鹵素取代的甲基吡咯酯；
鹵素取代的甲基吡咯酯在四氫呋喃/水/醋酸中加熱下與硝酸鈰銨發(fā)生氧化反應(yīng)，鹵素取代的吡咯醛酯；
其中X是鹵素。
(3)室溫下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中與三氟乙酸發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛酸；
三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與鹵化鉀反應(yīng)得到鹵代三氟甲基吡咯醛；
其中X是鹵素。
(4)三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與亞鉻酸銅發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛。

(5)氮?dú)夥障拢u素取代的吡咯醛酯與芳基取代的硼酸，發(fā)生SuZuKi偶聯(lián)反應(yīng)得到芳基吡咯醛酯；
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(6)冰鹽浴下，取代醛室溫下硝化得到硝基取代化合物；
室溫下，硝基化合物氫化還原得到氨基取代化合物。

(7)氮?dú)夥毡∠拢?S)芐氧基碳基氨基丙酸在四氫呋喃中與甲氧基-甲胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到(S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物；
氮?dú)夥毡∠拢?S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物與芳基溴偶聯(lián)反應(yīng)得到(S)構(gòu)型芳基取代化合物；
室溫下，(S)構(gòu)型芳基取代化合物與Pd/C還原反應(yīng)得到(1R，2S)的芳基取代丙醇；
其中R1-R6如上所定義，Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(8)室溫下，芳基甲醛與氫化鈉，三甲基碘化亞砜發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到芳基環(huán)氧乙烷；
芳基環(huán)氧乙烷在四氫呋喃中與氰基三甲基硅烷，氟化四丁銨開環(huán)反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙腈；
氮?dú)夥障?，羥基取代的芳基丙腈與硼烷的四氫呋喃溶液反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙胺；
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(9)室溫下，發(fā)明內(nèi)容中的發(fā)明步驟6，7，8，與各多取代的吡咯醛，還原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；

氬氣氛下，多取代的吡咯甲基胺與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺環(huán)合反應(yīng)得到五元及六元環(huán)氨基甲酸酯；
氮?dú)夥障拢ㄊ轿逶傲h(huán)氨基甲酸酯在四氫呋喃中與氫化鈉的四氫呋喃溶液作用后與鹵代烷反應(yīng)得到通式(1)所示的目標(biāo)化合物N取代的五元及六元環(huán)氨基甲酸酯化合物；
其中，R1-R6如上所定義，Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
(10)鹵素取代的吡咯醛酯在甲醇中與鹽酸羥胺，醋酸鈉加熱回流得到多取代的吡咯胺酯；
室溫下，羥基取代的芳基乙酸在苯中與甲醇，疊氮基三甲基硅烷反應(yīng)得到羥基取代的芳基乙酯；
室溫下，羥基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中與四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；
多取代的吡咯胺酯在四氫呋喃中與溴代的芳基乙酯反應(yīng)得到芳基取代的吡咯胺二酯；
芳基取代的吡咯胺二酯在四氫呋喃中與鋰鋁氫的四氫呋喃溶液還原反應(yīng)得到芳基取代的吡咯胺醇酯；
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺環(huán)合反應(yīng)得到五元及六元環(huán)氨基甲酸酯化合物；
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含藥物有效劑量的本發(fā)明的化合物、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括以下步驟 室溫下，多取代的吡咯醛，還原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；
氬氣氛下，多取代的吡咯甲基胺與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺環(huán)合反應(yīng)分別得到五元或六元環(huán)氨基甲酸酯；
氮?dú)夥障?，通式五元或六元環(huán)氨基甲酸酯在四氫呋喃中與氫化鈉的四氫呋喃溶液作用后與鹵代烷反應(yīng)得到通式(1)所示的目標(biāo)化合物N取代的五元或六元環(huán)氨基甲酸酯化合物；
其中R1-R6如上所定義，Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括以下步驟 鹵素取代的吡咯醛酯在甲醇中與鹽酸羥胺，醋酸鈉加熱回流得到多取代的吡咯胺酯；
室溫下，羥基取代的芳基乙酸在苯中與甲醇，疊氮基三甲基硅烷反應(yīng)得到羥基取代的芳基乙酯；
室溫下，羥基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中與四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；
多取代的吡咯胺酯在四氫呋喃中與溴代的芳基乙酯反應(yīng)得到芳基取代的吡咯胺二酯；
芳基取代的吡咯胺二酯在四氫呋喃中與鋰鋁氫的四氫呋喃溶液還原反應(yīng)得到芳基取代的吡咯胺醇酯；
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺環(huán)合反應(yīng)得到五元及六元環(huán)氨基甲酸酯化合物；
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
另一方面，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
該中間體的制備方法包括以下步驟 冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亞硝酸鈉的水溶液反應(yīng)，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再與3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加熱條件下鋅粉還原得到環(huán)合產(chǎn)物三氟甲基吡咯二酯；
在氬氣保護(hù)下，三氟甲基吡咯二酯在四氫呋喃和鋰鋁氫室溫下還原得到三氟甲基吡咯醇酯；
室溫下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯鉻酸吡啶鹽氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。

進(jìn)一步，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中X是鹵素。
該中間體的制備方法包括以下步驟 室溫下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中與三氟乙酸選擇性還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯酸酯；
三氟甲基吡咯酸酯在加熱條件下與鹵素反應(yīng)得到鹵素取代的甲基吡咯酯；
鹵素取代的甲基吡咯酯在四氫呋喃/水/醋酸中加熱下與硝酸鈰銨發(fā)生氧化反應(yīng)，鹵素取代的吡咯醛酯；
其中X是鹵素。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中X是鹵素。
該中間體的制備方法包括以下步驟 室溫下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中與三氟乙酸發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛酸；
三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與鹵化鉀反應(yīng)得到鹵代三氟甲基吡咯醛；
其中X是鹵素。
再一方面，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
該中間體的制備方法包括以下步驟 三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與亞鉻酸銅發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
該中間體的制備方法包括以下步驟 氮?dú)夥障?，鹵素取代的吡咯醛酯與芳基取代的硼酸，發(fā)生SuZuKi偶聯(lián)反應(yīng)得到芳基吡咯醛酯；
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
另一方面，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中，R1、R2各自分別選自氫原子、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、三氟甲基或雜環(huán)烷基的取代基所取代。
該中間體的制備方法包括以下步驟 冰鹽浴下，取代醛室溫下硝化得到硝基取代化合物；
室溫下，硝基化合物氫化還原得到氨基取代化合物
其中，R1、R2各自分別選自氫原子、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、三氟甲基或雜環(huán)烷基的取代基所取代。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
該中間體的制備方法包括以下步驟 氮?dú)夥毡∠拢?S)芐氧基碳基氨基丙酸在四氫呋喃中與甲氧基-甲胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到(S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物；
氮?dú)夥毡∠拢?S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物與芳基溴偶聯(lián)反應(yīng)得到(S)構(gòu)型芳基取代化合物；
室溫下，(S)構(gòu)型芳基取代化合物與Pd/C還原反應(yīng)得到(1R，2S)的芳基取代丙醇；
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及合成本發(fā)明化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
該中間體的制備方法包括以下步驟 室溫下，芳基甲醛與氫化鈉，三甲基碘化亞砜發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到芳基環(huán)氧乙烷；
芳基環(huán)氧乙烷在四氫呋喃中與氰基三甲基硅烷，氟化四丁銨開環(huán)反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙腈；
氮?dú)夥障拢u基取代的芳基丙腈與硼烷的四氫呋喃溶液反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙胺；
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明通式1化合物，其鹽或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合物在制備膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性抑制劑中的用途，本發(fā)明組合物在制備預(yù)防或治療高脂血癥的藥物中的用途和本發(fā)明組合物在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
換言之，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性抑制劑中的用途，本發(fā)明化合物在制備預(yù)防或治療高脂血癥的藥物中的用途和本發(fā)明化合物在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
最后，本發(fā)明涉及一種抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性的方法，包括給患者使用式1所示的化合物、其前藥化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療高脂血癥的方法，包括給患者使用式1所示的化合物、其前藥化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，及本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的方法，包括給患者使用式1所示的化合物、其前藥化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明的詳細(xì)說明 除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、三鹵烷基、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)OR7。
“烯基”指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。代表性實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自為鹵素、三鹵烷基、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)OR7。
“環(huán)烷基”指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)(“稠合”環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛烷、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自低級烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)OR7。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自為烷基、鹵素、三鹵烷基、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)OR7。
“芳基”指具有至少一個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，即具有共軛的π電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳基和聯(lián)芳基。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、三鹵烷基、羥基、硝基、氰基、低級烷氧基、烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)OR7。
“雜芳基”指具有1至3個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、三鹵烷基、羥基、硝基、氰基、低級烷氧基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)OR7。
“雜環(huán)烷基”指單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中，具有5至9個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。不過，這些環(huán)不具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其等、雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自鹵素、低級烷基、三鹵烷基、羥基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羧基或-C(＝O)OR7。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
“三氟甲基”指-CF3。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O R8，其中R8是烷基。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對生物體的給藥。
本發(fā)明化合物的合成方法 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 本發(fā)明通式(I)所述的五元及六元環(huán)氨基甲酸酯類衍生物或其鹽的制備方法，包括以下步驟 (1)
冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亞硝酸鈉的水溶液反應(yīng)，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再與3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加熱條件下鋅粉還原得到環(huán)合產(chǎn)物三氟甲基吡咯二酯；在氬氣保護(hù)下，三氟甲基吡咯二酯在四氫呋喃和鋰鋁氫室溫下還原得到三氟甲基吡咯醇酯；室溫下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯鉻酸吡啶鹽氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。
(2)
室溫下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中與三氟乙酸選擇性還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯酸酯；三氟甲基吡咯酸酯在加熱條件下與鹵素反應(yīng)得到鹵素取代的甲基吡咯酯；鹵素取代的甲基吡咯酯在四氫呋喃/水/醋酸中加熱下與硝酸鈰銨發(fā)生氧化反應(yīng)，鹵素取代的吡咯醛酯。
(3)
室溫下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中與三氟乙酸發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛酸；三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與鹵化鉀反應(yīng)得到鹵代三氟甲基吡咯醛。
(4)
三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與亞鉻酸銅發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛。
(5)
氮?dú)夥障拢u素取代的吡咯醛酯與取代的硼酸，發(fā)生SuZuKi偶聯(lián)反應(yīng)得到芳基吡咯醛酯。
(6)
冰鹽浴下，取代醛室溫下硝化得到硝基取代化合物；室溫下，硝基化合物氫化還原得到氨基取代化合物。

氮?dú)夥毡∠拢?S)芐氧基碳基氨基丙酸在四氫呋喃中與甲氧基-甲胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到(S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物；氮?dú)夥毡∠拢?S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物與芳基溴偶聯(lián)反應(yīng)得到(S)構(gòu)型芳基取代化合物；室溫下，(S)構(gòu)型芳基取代化合物與Pd/C還原反應(yīng)得到(1R，2S)的芳基取代丙醇。
(8)
室溫下，芳基甲醛與氫化鈉，三甲基碘化亞砜發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到芳基環(huán)氧乙烷；芳基環(huán)氧乙烷在四氫呋喃中與氰基三甲基硅烷，氟化四丁銨開環(huán)反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙腈；氮?dú)夥障?，羥基取代的芳基丙腈與硼烷的四氫呋喃溶液反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙胺。
(9)
室溫下，合成步驟的(6)，(7)，(8)，與各多取代的吡咯醛，還原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；氬氣氛下，多取代的吡咯甲基胺與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺環(huán)合反應(yīng)得到五元及六元環(huán)氨基甲酸酯；氮?dú)夥障拢ㄊ轿逶傲h(huán)氨基甲酸酯在四氫呋喃中與氫化鈉的四氫呋喃溶液作用后與鹵代烷反應(yīng)得到通式(1)所示的目標(biāo)化合物N取代的五元及六元環(huán)氨基甲酸酯化合物。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包括藥物有效量的如本發(fā)明通式(I)所述的化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明通式(I)所示化合物或其鹽在制備膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑中的用途。

具體實(shí)施例方式 以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但這些實(shí)施例并不限制著本發(fā)明的范圍。
在以下的實(shí)施例中，化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亞砜(DMSO-D6)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10-6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質(zhì)譜儀。
薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板。
柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。
DMSO-D6氘代二甲基亞砜； CDCl3氘代氯仿； 制備實(shí)施例 實(shí)施例1 5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯 冰浴下，在100ml的圓底燒瓶中將4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯1a(3.822g，20.75mmol)溶解于6ml冰醋酸中，攪拌下逐滴滴加亞硝酸鈉的水溶液(14.2g，20.75mmol溶解在4ml水中)，控制反應(yīng)溫度為0～5℃，滴加結(jié)束后，再加1ml水，于冰水浴中反應(yīng)半小時(shí)，撤去冰水浴，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)約3小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤至原料消失，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束，得到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯1b的溶液，直接投下一步反應(yīng)。
第二步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯 在一個(gè)配有溫度計(jì)，滴液漏斗的100ml的三頸燒瓶中，將3-羰基-丁酸-叔丁酯(3.28g，20.75mmol)溶解于9.3ml的冰醋酸中，攪拌下升溫至65℃，稱量鋅粉(2.7g，41.5mmol)，用滴液漏斗滴加上一步反應(yīng)的產(chǎn)物4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯1b的溶液，分多次加入鋅粉，水浴控制體系溫度保持在75℃左右，反應(yīng)2小時(shí)，然后降低溫度到40～45℃，反應(yīng)過夜。點(diǎn)板跟蹤點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束，在反應(yīng)液中加入30ml水和20ml乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?5分鐘后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取反應(yīng)液。合并有機(jī)相，依次用水(50ml×2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml×2)、飽和氯化鈉水溶液(50ml×2)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘余物用甲苯-正己烷重結(jié)晶得到產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯1c(3.66g)，產(chǎn)率55％。
MS m/z(ESI)320[M-1] 第三步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羥甲基-4-羧基酸叔丁酯 氮?dú)夥毡∠?，將鋰鋁氫(0.39g，10mmol)溶解于16ml的四氫呋喃中，緩慢滴加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4-二羧基酸4-叔丁酯2-乙酯1c(3.214g，10mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，滴加完后，反應(yīng)液升至室溫，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。緩慢加入少量水淬滅反應(yīng)，加入少量乙酸乙酯，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，用硅膠柱色譜法分離純化所得濾餅，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羥甲基-4-羧基酸叔丁酯1d(0.765g)，產(chǎn)率50％。
MS m/z(ESI)278[M-1] 第四步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸叔丁酯 將5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羥甲基-4-羧基酸叔丁酯1d(0.636g，2.28mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入氯鉻酸吡啶鹽(736mg，3.418mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入10ml丙酮稀釋反應(yīng)液，過濾，濾餅用丙酮洗滌，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸叔丁酯1e(0.359g)，產(chǎn)率57.1％。
MS m/z(ESI)276[M-1] 第五步 1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇 冰鹽浴下，將4-三氟甲基-苯甲醛1f(182mg，1.046mmol)，硝基甲烷(223.5mg，3.06mmol)溶解于10ml無水乙醇中，冷卻至0℃。慢慢滴加入44mg10％的氫氧化鈉溶液，攪拌2.5小時(shí)，加入63mg2％醋酸溶液，升至室溫，攪拌反應(yīng)1個(gè)小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯(30ml×2)，水(15ml×1)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇1g(169mg)，產(chǎn)率71.9％。
MS m/z(ESI)234[M-1] 第六步 1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇 在干燥的氫化瓶中，將1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇1g(1.584g，6.74mmol)溶解于18ml的乙醇中，慢慢加入10％Pd/C(150mg)，室溫，0.3MPa攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇1h(0.4g)，產(chǎn)率28.9％。
MS m/z(ESI)206[M+1] 第七步 5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 將1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇1h(0.19g，0.927mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸叔丁酯1e(0.234g，0.883mmol)溶解于5ml二氯甲烷中。加入0.585g 4

分子篩，攪拌反應(yīng)6個(gè)小時(shí)后，加入硼氫化鈉(100.2mg，2.65mmol)的甲醇(1ml)溶液，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，在濾液中加入乙酸乙酯(10ml×1)萃取反應(yīng)液，用稀鹽酸水溶液(10ml×1)洗滌有機(jī)層，再用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(0.231g)，產(chǎn)率58.6％。
MS m/z(ESI)467[M+1] 第八步 5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1i(0.132g，0.283mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(84.1mg，0.283mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌5分鐘后，加入0.05ml的N，N-二甲基甲酰胺，再緩慢加入N，N-二異丙基乙基胺(107.9mg，0.85mmol)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將2ml的稀鹽酸加入反應(yīng)液中，攪拌半個(gè)小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1(0.08g，白色固體)，產(chǎn)率57.5％。
MS m/z(ESI)491[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.39(s，1H)，7.66(d，2H)，7.43(d，2H)，5.57(t，1H)，4.52(q，2H)，3.97～3.47(t，2H)，2.46(s，3H)，1.54(s，9H)。
實(shí)施例2 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇 冰鹽浴下，將3，5-二-三氟甲基-苯甲醛2a(5g，0.021mmol)，硝基乙烷(5.76g，0.076mmol)溶解于100ml無水乙醇中，冷卻至-0.2℃。慢慢加入8.8ml10％的氫氧化鈉溶液，攪拌1小時(shí)，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜。點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入66ml2％醋酸溶液，減壓濃縮反應(yīng)液。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇2b(6.66g)，產(chǎn)率100％。
MS m/z(ESI)316[M-1] 第二步 1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇 在干燥的氫化瓶中，將1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇2b(2.0g，6.3mmol)溶解于2.2ml/5ml的甲醇/水中，慢慢加入0.5g Pd/C，室溫，40Psi攪拌反應(yīng)21小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。在殘余物中加入50ml水，濃氨水調(diào)節(jié)PH為9～10，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得殘余液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇2c(0.68g)，產(chǎn)率39.1％。
MS m/z(ESI)288[M+1] 第三步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，?-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇2c(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.225g，0.813mmol)溶解于10ml甲醇中。加入少量4

分子篩，攪拌反應(yīng)過夜后，加入硼氫化鈉(129mg，3.23mmol)的甲醇(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)4小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，在濾液中加入20ml水，減壓濃縮濾液，除去甲醇，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得殘余液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用制備色譜板分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2d(0.2g)，產(chǎn)率45％。
MS m/z(ESI)547[M-1] 第四步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2d(0.16g，0.292mmol)溶解于40ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(173.4mg，0.584mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，N，N-二異丙基乙基胺(222.5mg，1.752mmol)，升溫至0℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，升溫至15℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用制備色譜板分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2(蘇式)(0.01g，白色固體)，產(chǎn)率11.9％。
MS m/z(ESI)573[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.28(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，2H)，5.10(d，1H)，4.61(d，1H)，4.48(d，1H)，3.66(m，1H)，2.46(s，3H)，1.53(s，9H)，1.48(d，3H). 實(shí)施例3 (4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 重復(fù)本發(fā)明實(shí)施例2的第四步反應(yīng)，使用實(shí)施例2中所得到的化合物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2d與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺反應(yīng)，用制備色譜板分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯3(赤式)(0.018g，白色固體)，產(chǎn)率21.4％。
MS m/z(ESI)573[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.28(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.73(s，2H)，5.71(d，1H)，4.63(d，1H)，4.44(d，1H)，4.22(m，1H)，2.48(s，3H)，1.55(s，9H)，0.82(d，3H). 實(shí)施例4 5-[5-(2-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 1-(2-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇 冰鹽浴下，將2-三氟甲基-苯甲醛4a(1.067g，6.13mmol)，硝基甲烷(1.496g，2.45mmol)溶解于10ml無水乙醇中，冷卻至0℃。慢慢滴加入258mg10％的氫氧化鈉溶液，攪拌1小時(shí)，滴加入387mg 2％醋酸溶液，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯(30ml×2)，水(15ml×1)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(2-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇4b(1.371g)，產(chǎn)率93.5％。
MS m/z(ESI)234[M-1] 第二步 1-(2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇 在干燥的氫化瓶中，將1-(2-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇4b(1.285g，5.47mmol)溶解于15ml的乙醇中，慢慢加入480mg Pd/C，室溫，40PSi攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇4c(0.171g)，產(chǎn)率15.3％。
MS m/z(ESI)206[M+1] 第三步 5-{[2-(2-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 將1-(2-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇4c(0.178g，0.868mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸叔丁酯1e(0.230g，0.868mmol)溶解于4ml二氯甲烷中。加入0.550g 4

分子篩，攪拌反應(yīng)過夜，加入硼氫化鈉(99mg，2.61mmol)的甲醇(1ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入少量稀鹽酸，攪拌15分鐘后，過濾，濾液減壓濃縮。加入乙酸乙酯(10ml×1)，水(3ml×1)萃取所得殘余物，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(2-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯4d，直接用于下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)492[M+23] 第四步 5-[5-(2-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[2-(2-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯4d(0.332g，0.712mmol)溶解于8ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，加入N，N-二異丙基乙基胺(190mg，1.5mmol)和少許氯化鈉，再慢慢滴加入三光氣(148mg，0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(20ml×1)，稀鹽酸(5ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(10ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(2-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯4(0.118g，白色固體)，產(chǎn)率33.7％。
MS m/z(ESI)491[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.73(s，1H)，7.69(d，1H)，7.63(m，2H)，7.62(m，1H)，5.91(t，1H)，4.53(q，2H)，3.97(t，1H)，3.33(t，1H)，2.47(s，3H)，1.54(s，9H). 實(shí)施例5 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
第一步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-2-乙酯 將5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-4-叔丁酯-2-乙酯1c(0.95g，2.96mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2.4ml，32.3mmol)，常溫?cái)嚢?小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸去二氯甲烷和三氟乙酸，所得的黃色固體用乙酸乙酯(50ml×3)洗滌，過濾，收集固體，得到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-2-乙酯5a(0.586g，白色固體)，產(chǎn)率74.7％。
MS m/z(ESI)264[M-1] 第二步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯-4-碘 將碘(2.2g，8.68mmol)，碘化鉀(5.76g，34.72mmol)，溶解于5ml的水中，攪拌下加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2，4二羧酸-2-乙酯5a(2.3g，8.68mmol)，碳酸氫鈉(5.83g，69.44mmol)，水(20ml)的混合液，加熱至90℃，一段時(shí)間后放出大量氣體，并有大量白色固體生成。溶液顏色也從暗紅變成淺黃色，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束，過濾收集固體，烘干，得到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯-4-碘5b(2.89g，白色固體)，產(chǎn)率96％。
MS m/z(ESI)346[M-1] 第三步 5-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 將化合物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯-4-碘5b(2.25g，6.48mmol)溶解于30ml/30ml/30ml的四氫呋喃/水/醋酸中，加入硝酸鈰銨(14.57g，26.57mmol)，加入升溫至80℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯(50ml×3)，水(30ml×3)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml×1)、飽和氯化鈉水溶液(50ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(1.38g)，產(chǎn)率59％。
MS m/z(ESI)362[M+1] 第四步 1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇 冰鹽浴下，將3，5-二-三氟甲基-苯甲醛2a(10g，0.0413mmol)，硝基甲烷(9.2g，0.151mol)溶解于200ml無水乙醇中，冷卻至-0.2℃。慢慢加入17.3ml10％的氫氧化鈉溶液，保持溫度小于3℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，滴加入130ml2％醋酸溶液，保持溫度小于5℃，升至室溫。攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液。有大量黃色固體出現(xiàn)，過濾，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得濾液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，合并濾餅得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇5d(10.65g，黃色固體)，產(chǎn)率85.2％。
MS m/z(ESI)302[M-1] 第五步 1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇 在干燥的氫化瓶中，將1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-硝基-乙醇5d(10.4g，34.3mmol)溶解于100ml的甲醇中，慢慢加入2.5g Pd/C，室溫，30Psi攪拌反應(yīng)17小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(3.82g)，產(chǎn)率39.5％。
MS m/z(ESI)274[M+1] 第六步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸 乙酯 將化合物5-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(1.38g，3.82mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(114mg，0.416mmol)溶解于3ml的1，2-二氯乙烷中，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。攪拌下緩慢加入硼氫化鈉(63mg，1.662mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)液過濾，在濾液中加入適量的氫氧化鈉稀溶液，用50ml乙酸乙酯萃取濾液，得到的有機(jī)層用氯化鈉水溶液(30ml×1)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5f(0.091g，黃色固體)，產(chǎn)率81％。
MS m/z(ESI)491[M-1] 第七步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 冰鹽浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5f(0.091g，0.185mmol)，氯化鈉(17mg)溶解于30ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(53mg，0.178mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，N，N-二異丙基乙基胺(141mg，1.11mmol)，升溫至0℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5(0.056g，白色固體)，產(chǎn)率58.4％。
MS m/z(ESI)517[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.84(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，2H)，6.43(s，1H)，5.67(t，1H)，4.37～4.64(m，2H)，4.34(q，2H)，4.00(t，1H)，3.43(t，1H)，1.35(t，3H). 實(shí)施例6 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯

第一步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥障拢瑢?-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(0.333g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸叔丁酯1e(0.225g，0.812mmol)溶解于10ml二氯乙烷中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜后，加入硼氫化鈉(390mg，9.74mmol)的甲醇(3ml)溶液，攪拌反應(yīng)4小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，在濾液中加入20ml水，有固體析出，靜置1小時(shí)后，過濾，除去濾餅。減壓濃縮濾液，除去甲醇，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6a(0.23g)，產(chǎn)率53.1％。
MS m/z(ESI)533[M-1] 第二步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6a(0.23g，0.43mmol)溶解于30ml的二氯甲烷中，加入氯化鈉(17mg)，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(76.8mg，0.258mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，攪拌半個(gè)小時(shí)后，再加入N，N-二異丙基乙基胺(327.7mg，2.58mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯6(0.13g，白色固體)，產(chǎn)率54％。
MS m/z(ESI)559[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.50(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，2H)，5.65(m，1H)，4.60(m，2H)，4.06(m，1H)，3.47(m，1H)，2.46(s，3H)，1.54(s，9H). 實(shí)施例7 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基}-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
第一步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，將化合?-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.433g，1.20mmol)，2-氨基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙醇5e(410mg，1.5mmol)溶解于12ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4

分子篩，攪拌反應(yīng)過夜，攪拌下緩慢加入氰基硼氫化鈉(190mg，3mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液過濾，在濾液中加入適量的氫氧化鈉稀溶液，用50ml乙酸乙酯萃取濾液，得到的有機(jī)層用氯化鈉水溶液(30ml×1)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶所得殘余物，減壓濃縮目液，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，共得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯7a(0.085g，白色固體)，產(chǎn)率81.4％。
MS m/z(ESI)617[M-1] 第二步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 冰鹽浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯7a(0.670g，1.08mmol)，氯化鈉(100mg)溶解于100ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(321mg，1.08mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后加入N，N-二異丙基乙基胺(823mg，6.48mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(150ml×1)，水(50ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯7(0.3g，白色固體)，產(chǎn)率43％。
MS m/z(ESI)643[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.85(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(s，2H)，5.67(t，1H)，4.69～4.49(m，2H)，4.37(q，2H)，4.09(t，1H)，3.51(t，1H)，1.37(t，3H). 實(shí)施例8 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
第一步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸 將5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸叔丁酯1e(0.9g，3.25mmol)溶解于15ml的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(4.12g，36.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得的殘余物中加入正己烷，析出固體，過濾得到標(biāo)題產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸8a(0.675g，白色固體)，產(chǎn)率94％。
MS m/z(ESI)220[M-1] 第二步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-碘 將碘化鉀(775mg，3.05mmol)溶解于2ml的水中，加入碳酸氫鉀(2.05g，23.4mmol)的水(2ml)溶液，再加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸8a(0.675g，3.05mmol)，升溫回流攪拌反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯(50ml×3)，水(20ml×1)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-碘8b(0.838g，黃色固體)，產(chǎn)率92.6％。
MS m/z(ESI)302[M-1] 第三步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘 氮?dú)夥障?，?-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(1.13g，4.15mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-碘8b(0.838g，2.77mmol)溶解于80ml二氯乙烷中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜后，升溫至40℃，攪拌反應(yīng)半小時(shí)后，冷至室溫，緩慢加入硼氫化鈉(1.33g，33.23mmol)，補(bǔ)加6ml甲醇，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(30ml×1)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘8c(1.25g)，產(chǎn)率80.6％。
MS m/z(ESI)559[M-1] 第四步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘8c(1.25g，2.23mmol)溶解于200ml的二氯甲烷中，加入100mg氯化鈉，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(662.3mg，0.892mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，N，N-二異丙基乙基胺(1.7g，13.38mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯8(0.32g，淡黃色固體)，產(chǎn)率46.5％。
MS m/z(ESI)459[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.14(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，2H)，6.00(d，1H)，5.64(m，1H)，4.55(m，2H)，4.05(m，1H)，3.46(m，1H)，2.23(s，3H). 實(shí)施例9 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘
第一步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘8c(0.095g，0.17mmol)溶解于50ml的二氯甲烷中，加入氯化鈉(10mg)，保持內(nèi)溫小于0℃，迅速加入三光氣(20.2mg，0.068mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，再加入N，N-二異丙基乙基胺(1300mg，10.2mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(20ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用制備色譜板分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘9(0.077g，淡黃色固體)，產(chǎn)率75％。
MS m/z(ESI)585[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.48(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，2H)，5.65(m，1H)，4.59(m，2H)，4.06(m，1H)，3.47(m，1H)，2.27(s，3H). 實(shí)施例10 5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇 冰鹽浴下，將4-三氟甲基-苯甲醛1f(3.411g，19.6mmol)，硝基乙烷(5.88g，78.4mmol)溶解于40ml無水乙醇中，冷卻至0℃。慢慢滴加入784mg 10％的氫氧化鈉溶液，攪拌1.5小時(shí)，加入7.176g 2％醋酸溶液，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×2)，水(15ml×1)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇10a(3.86g)，產(chǎn)率79％。
MS m/z(ESI)238[M-1] 第二步 1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇 在干燥的氫化瓶中，將1-(4-三氟甲基-苯基)-2-硝基-丙醇10a(1.558g，6.34mmol)溶解于20ml的乙醇中，慢慢加入157mg Pd/C，室溫，0.3MPa攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇10b(0.612g)，產(chǎn)率44.6％。
MS m/z(ESI)220[M+1] 第三步 5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 將1-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇10b(0.262g，1.2mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(0.315g，1.14mmol)溶解于5ml二氯甲烷中。加入0.805g 4

分子篩，攪拌反應(yīng)過夜后，加入硼氫化鈉(136mg，3.6mmol)的甲醇(1ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，減壓濃縮濾液。用乙酸乙酯(10ml×1)，稀鹽酸(10ml×1)萃取所得殘余物，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10c(0.55g)，直接用于下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)481[M+1] 第四步 5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10c(0.550g，1.146mmol)溶解于5ml的二氯甲烷和0.05ml的N，N-二甲基-甲酰胺中，加入N，N-二異丙基乙基胺(437mg，3.44mmol)，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(340mg，1.14mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×1)，稀鹽酸(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10(蘇式)(0.2g，白色固體)，產(chǎn)率44.6％。
MS m/z(ESI)505[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.32(s，1H)，7.66(d，2H)，7.42(d，2H)，5.03(d，1H)，4.49(q，2H)，3.62(m，1H)，2.46(s，3H)，1.54(s，9H)，1.42(d，3H). 實(shí)施例11 5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 重復(fù)本發(fā)明實(shí)施例10的第四步反應(yīng)，使用實(shí)施例10中所得到的化合物5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯10c與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺反應(yīng)，用制備色譜板分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯11(赤式)(0.2g，白色固體)，產(chǎn)率44.6％。
MS m/z(ESI)505[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.32(s，1H)，7.67(d，2H)，7.38(d，2H)，5.64(d，1H)，4.48(q，2H)，4.14(m，1H)，2.47(s，3H)，1.55(s，9H)，0.80(d，3H). 實(shí)施例12 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-1，2-二甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯
第一步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-1，2-二甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯 氮?dú)夥毡}浴下，將氫化鈉(80mg，3.33mmol)溶解于5ml的四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃，滴加5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯8(0.06g，0.13mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后，升溫至50℃，立刻降溫至5℃，立即加入碘甲烷(37.5mg，0.264mmol)，攪拌反應(yīng)過夜。點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用制備色譜板分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-1，2-二甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯12(0.028g，淡黃色固體)，產(chǎn)率44％。
MS m/z(ESI)475[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88(brs，1H)，7.75(s，2H)，6.06(s，1H)，5.59(m，1H)，4.69(d，1H)，4.56(d，1H)，3.93(m，1H)，3.53(s，3H)，3.30(m，1H)，2.20(s，3H). 實(shí)施例13 5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
第一步 5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；? 將亞鉻酸銅(2.0g)溶解于2ml的喹啉中，升溫至油浴溫度為200～205℃，加熱至體系不在有氣體放出后，加入5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸8a(2g，9.05mmol)，立即有大量白煙冒出。保持此溫度，攪拌反應(yīng)30分鐘，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將體系冷卻至160℃左右，加入30ml的乙酸乙酯洗滌燒瓶，過濾，減壓濃縮洗脫液至30ml，用2mol/L的稀鹽酸(10ml×3)洗滌有機(jī)相，再依次用飽和碳酸氫鈉(10ml×2)，飽和氯化鈉水溶液(10ml×2)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?3a(0.823g)，產(chǎn)率57.4％。
MS m/z(ESI)176[M-1] 第二步 1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基 將1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇2c(0.33g，1.15mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?3a(0.136g，0.77mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4

分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入硼氫化鈉(176mg)，再加入2ml的甲醇。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，濾液減壓濃縮，除去二氯甲烷，甲醇。用水(20ml)，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基13b(260mg)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)447[M-1] 第三步 5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮 氮?dú)夥毡}浴下，將1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基13b(260mg，0.58mmol)溶解于80ml的二氯甲烷中，加入34mg氯化鈉，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(69mg，0.23mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，N，N-二異丙基乙基胺(442mg，3.48mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮13(赤式)(0.12g，淡黃色固體)，產(chǎn)率87.2％。
MS m/z(ESI)473[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.04(brs，1H)，7.9(s，1H)，7.73(s，2H)，6.00(d，1H)，5.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.32(d，1H)，4.21(m，1H)，2.25(s，3H)，0.81(d，3H). 實(shí)施例14 5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮

第一步 5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮 重復(fù)本發(fā)明實(shí)施例13的第四步反應(yīng)，使用實(shí)施例13中所得到的化合物1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基13b與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺反應(yīng)，用制備色譜板分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮14(蘇式)(0.023g，淡黃色固體)，產(chǎn)率17.5％。
MS m/z(ESI)473[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.14(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.74(s，2H)，5.97(d，1H)，5.08(d，1H)，4.63(d，1H)，4.36(d，1H)，3.63(m，1H)，2.23(s，3H)，1.46(d，3H). 實(shí)施例15 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

第一步 5-甲?；?4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，?-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.361g，1mmol)，苯硼酸(135mg，1.1mmol)，四(三苯基膦)鈀(558mg，0.5mmol)，碳酸鉀(318mg，2.3mmol)溶解于溶于2ml/2ml N，N-二甲基—甲酰胺/水混合液中，加熱到使內(nèi)溫達(dá)到50～60℃，攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)液中加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物5-甲?；?4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15a(0.074g)，產(chǎn)率23％。
MS m/z(ESI)310[M-1] 第二步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，將化合?-甲?；?4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15a(0.074g，0.237mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(97mg，0.355mmol)，溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4

分子篩，攪拌反應(yīng)過夜，攪拌下緩慢加入氰基硼氫化鈉(45mg，0.71mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液過濾，氯化鈉水溶液(30ml×1)洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠板色譜法分離純化所得殘余物，共得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15b(0.062g)，產(chǎn)率46％。
MS m/z(ESI)567[M-1] 第三步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 冰鹽浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15b(0.062g，0.11mmol)，氯化鈉(20mg)溶解于2ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(70mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后加入N，N-二異丙基乙基胺(84mg，0.66mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(20ml×1)，水(5ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×2)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(10ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯15(0.03g，白色固體)，產(chǎn)率46％。
MS m/z(ESI)595[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.70(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，7.36(m，3H)，7.20(m，2H)，5.55(t，1H)，4.48～4.26(m，2H)，4.39(q，2H)，3.72(t，1H)，3.13(t，1H)，1.37(t，3H). 實(shí)施例16 (4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-4-甲基-噁唑-2-酮
第一步 (4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-4-甲基-噁唑-2-酮 氮?dú)夥毡}浴下，將氫化鈉(80mg)溶解于5ml的四氫呋喃中，將溫度降至0℃，慢慢滴加入(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮13(0.06g，0.13mmol)的四氫呋喃溶液(5ml)，溫度保持在0℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入70μl碘甲烷，保溫反應(yīng)1小時(shí)后，升至室溫，反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入20ml水，減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠板色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(R，R)5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(1，5-二甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-4-甲基-噁唑-2-酮16(0.020g，淡黃色固體)，產(chǎn)率68％。
MS m/z(ESI)506[M+18] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.88(brs，1H)，7.77(s，2H)，6.08(s，1H)，5.64(d，1H)，4.84(d，1H)，4.46(d，1H)，4.02(m，1H)，3.55(s，3H)，2.23(s，3H)，0.72(d，3H). 實(shí)施例17 (4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 (S)-[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-乙基]-氨基甲酸芐酯 氮?dú)夥毡∠?，?S)-2-芐氧基碳基氨基-丙酸17a(13g，58mmol)，1-羥基-苯駢三唑一水(9.6g，71mmol)，甲氧基-甲胺(6.8g，7.1mmol)溶解于200ml的四氫呋喃中，冷卻至0～10℃，緩慢滴加N，N-二異丙基乙胺(25ml，15.3mmol)，控制溫度低于25℃，再緩慢滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(14g，7.3mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3.5小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。向體系中緩慢滴加70ml3N的稀鹽酸溶液，用乙酸乙酯(80ml×1)萃取所得反應(yīng)液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)再次萃取，合并有機(jī)相，依次用20ml3N的稀鹽酸溶液，飽和碳酸氫鈉(20ml)洗滌有機(jī)相，再用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物(S)-[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-乙基]-氨基甲酸芐酯17b(14.65g)，產(chǎn)率95.0％，產(chǎn)品用作下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)267[M+1] 第二步 (S)-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-酮-乙基]-氨基甲酸芐酯 氮?dú)夥毡∠?，?S)-[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-乙基]-氨基甲酸芐酯17b(14.65g，55mmol)，3，5-二-三氟甲基-苯基溴(11.9ml，68.8mmol)溶解于100ml的四氫呋喃中，冷卻至-10℃，緩慢滴加異丙基氯化鎂(68.8ml，137.5mmol)，保持溫度不超過1～5℃，滴加完成后，升溫至20℃，攪拌反應(yīng)2小鐘，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。向體系加入60ml5N的稀鹽酸溶液，用乙酸乙酯(80ml×1)萃取所得反應(yīng)液，再用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物(S)-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-酮-乙基]-氨基甲酸芐酯17c(25.1g)，產(chǎn)率100％，產(chǎn)品用作下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)420[M+1] 第三步 (1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇 在干燥的氫化瓶中，將(S)-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-酮-乙基]-氨基甲酸芐酯17c(1.48g，3.53mmol)溶解于30ml的甲醇中，加入480mg Pd/C，室溫，30Psi攪拌反應(yīng)4小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用硅藻土過濾，減壓濃縮濾液得到標(biāo)題產(chǎn)物(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇17d(0.85g)，產(chǎn)率86.6％。
MS m/z(ESI)288[M+1] 第四步 (1R，2S)-5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，?1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇17d(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-羧基酸叔丁酯1e(0.225g，0.813mmol)溶解于10ml甲醇中。加入少量4

分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜后，加入硼氫化鈉(129mg，3.23mmol)的甲醇(2ml)溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，在濾液中加入20ml水，減壓濃縮濾液。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得殘余液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物(1R，2S)-5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯17e(0.47g)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)547[M-1] 第五步 (4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將(1R，2S)-5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-甲基-2-羥基-乙基胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯17e(0.47g，0.86mmol)溶解于40ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，慢慢滴加入三光氣(509mg，1.72mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，保溫反應(yīng)1小時(shí)后，加入N，N-二異丙基乙基胺(655mg，5.16mmol)，保持溫度<5℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，升溫至0℃，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×1)，水(25ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(4S，5R)-5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯17(0.23g，黃色固體)，產(chǎn)率48.6％。
MS m/z(ESI)597[M+23] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.73(s，2H)，5.71(d，1H)，4.59(d，1H)，4.45(d，1H)，4.20(m，1H)，2.48(s，3H)，1.57(s，9H)，0.82(d，3H). 實(shí)施例18 (4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
第一步 (1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基 氮?dú)夥障?，?1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇17d(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?3a(0.144g，0.813mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4

分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入185mg硼氫化鈉，再加入2ml的甲醇。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，濾液減壓濃縮，除去二氯甲烷，甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基18a(410mg)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)447[M-1] 第二步 (4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮 氮?dú)夥毡}浴下，將(1R，2S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基18a(410mg，0.915mmol)溶解于40ml的二氯甲烷中，加入少量氯化鈉，保持內(nèi)溫小于0℃，慢慢滴加入三光氣(217mg，0.732mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，保溫反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后，再加入N，N-二異丙基乙基胺(697mg，5.49mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(4S，5R)-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮18(0.18g，黃色固體)，產(chǎn)率42％。
MS m/z(ESI)473[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.03(brs，1H)，7.9(s，1H)，7.73(s，2H)，6.00(s，1H)，5.70(d，1H)，4.65(d，1H)，4.32(d，1H)，4.22(m，1H)，2.25(s，3H)，0.81(d，3H). 實(shí)施例19 3-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基]-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-酮
重復(fù)本發(fā)明實(shí)施例12第一步反應(yīng)，不同的是使用實(shí)施例8中所得到的化合物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯8和3，5-二-三氟甲基-芐溴作原料，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基]-5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-酮19(92mg，白色固體)，產(chǎn)率61.7％。
MS m/z(ESI)685[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.1(s，1H)，7.925(d，3H)，7.374(s，2H)，6.303(s，1H)，5.468(s，2H)，5.367(t，1H)，4.486(m，2H)，3.774(t，1H)，3.093(t，1H)，2.094(s，3H). 實(shí)施例20 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基}-4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
第一步 5-甲?；?4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥障拢瑢?-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.361g，1mmol)，對甲苯硼酸(150mg，1.1mmol)，四(三苯基膦)鈀(558mg，0.5mmol)，碳酸鉀(318mg，2.3mmol)溶解于溶于2ml/2mlN，N-二甲基甲酰胺/水混合液中，加熱到使內(nèi)溫達(dá)到50～60℃，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)液中加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物5-甲?；?4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20a(0.11g)，產(chǎn)率34％。
MS m/z(ESI)323[M-1] 第二步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，將化合?-甲酰基-4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20a(0.11g，0.338mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(139mg，0.507mmol)，溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4

分子篩，攪拌反應(yīng)過夜，攪拌下緩慢加入氰基硼氫化鈉(64mg，1.014mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液過濾，用50ml的乙酸乙酯和25ml的飽和氯化鈉水溶液萃取濾液，有機(jī)相再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠板色譜法分離純化所得殘余物，共得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20b(0.069g)，產(chǎn)率35％。
MS m/z(ESI)583[M+1] 第三步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 冰鹽浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20b(0.069g，0.118mmol)，氯化鈉(20mg)溶解于2ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(35mg，0.118mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后加入N，N-二異丙基乙基胺(90mg，0.711mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯(50ml×1)，水(20ml×1)萃取反應(yīng)液，水相用乙酸乙酯(20ml×2)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(10ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-對甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯20(0.036g，白色固體)，產(chǎn)率50％。
MS m/z(ESI)609[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.73(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(s，2H)，7.17(d，2H)，7.08(d，2H)，5.56(t，1H)，4.48～4.26(m，2H)，4.35(q，2H)，3.72(t，1H)，3.14(t，1H)，2.37(s，3H)，1.36(t，3H). 實(shí)施例21 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑3-基-甲基}-4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
第一步 5-甲?；?4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，?-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(0.554g，1.53mmol)，5-異丙基-2-甲氧基-苯硼酸(327mg，1.68mmol)，四(三苯基膦)鈀(853mg，0.765mmol)，碳酸鉀(486mg，3.52mmol)溶解于溶于2ml/2ml N，N-二甲基甲酰胺/水混合液中，加熱到使內(nèi)溫達(dá)到50～60℃，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)液中加入20ml水和50ml乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物5-甲?；?4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21a(0.14g)，產(chǎn)率23％。
MS m/z(ESI)382[M-1] 第二步 5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥障?，將化合?-甲?；?4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21a(0.14g，0.365mmol)，1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氨基-乙醇5e(150mg，0.547mmol)，溶解于3ml的1，2-二氯乙烷中，加入少量4

分子篩，攪拌反應(yīng)過夜，攪拌下緩慢加入氰基硼氫化鈉(69mg，1.1mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液過濾，用50ml的乙酸乙酯和25ml的飽和氯化鈉水溶液萃取濾液，有機(jī)相再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠板色譜法分離純化所得殘余物，共得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21b(0.153g)，產(chǎn)率66％。
MS m/z(ESI)639[M-1] 第三步 5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 冰鹽浴下，將5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21b(0.153g，0.239mmol)，氯化鈉(10mg)溶解于9ml的二氯甲烷中，保持內(nèi)溫小于0℃，依次慢慢滴加入三光氣(71mg，0.239mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后加入N，N-二異丙基乙基胺(182mg，1.434mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，攪拌反應(yīng)2小時(shí)后升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯(50ml×1)，水(20ml×1)萃取反應(yīng)液，水相用乙酸乙酯(20ml×2)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(10ml×1)洗滌有機(jī)層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[5-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-4-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯21(0.095g，粘稠液體)，產(chǎn)率60％。
MS m/z(ESI)667[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.52(d，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，2H)，7.18(m，1H)，6.97～6.92(d，1H)，6.84(m，1H)，5.52(t，1H)，4.50～4.33(m，2H)，4.35(q，2H)，3.76～3.62(m，1H)，3.75(s，1.5H)，3.64(s，1.5H)，3.21～3.09(m，1H)，2.86～2.83(m，1H)，1.38(t，3H)，1.23～1.21(m，6H). 實(shí)施例22 5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮
第一步 1-(4-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基 氮?dú)夥障拢瑢?-(4-三氟甲基-苯基)-2-氨基-丙醇10b(0.35g，1.22mmol)，5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?3a(0.144g，0.813mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4

分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入185mg硼氫化鈉，再加入2ml的甲醇。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，濾液減壓濃縮，除去二氯甲烷，甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基22a(300mg)，直接投入下一步。
MS m/z(ESI)447[M-1] 第二步 (4S，5R)-5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮 氮?dú)夥毡}浴下，將1-(4-三氟甲基-苯基)-2-[(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙烷-1-羥基22a(300mg，0.79mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量氯化鈉，保持內(nèi)溫小于0℃，慢慢滴加入三光氣(470mg，1.58mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，保溫反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后，再加入N，N-二異丙基乙基胺(697mg，5.49mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)10分鐘后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(4S，5R)-5-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-噁唑-2-酮22(0.018g，黃色固體)，產(chǎn)率11.2％。
MS m/z(ESI)405[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.67(d，2H)，7.40(d，2H)，5.98(s，1H)，5.63(d，1H)，4.58(s，1H)，4.28(d，1H)，4.10(m，1H)，2.23(d，3H)，0.80(d，3H). 實(shí)施例23 5-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-[1，3]噁嗪-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
第一步 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環(huán)氧乙烷 將氫化鈉(3.6g，90mmol)溶解于180ml的DMSO，滴加入三甲基碘化亞砜(23.1g，105mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8分鐘后，再在反應(yīng)液中滴加入3，5-二-三氟甲基-苯甲醛23a(7.26g，30mmol)的DMSO溶液(30ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)50分鐘后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入800ml的冰水中，用正戊烷(300ml×3)萃取所得混合液，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml×1)洗滌有機(jī)層，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環(huán)氧乙烷23b(1.6g，黃色油狀物)，產(chǎn)率21％。
第二步 3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙腈 將2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-環(huán)氧乙烷23b(1.39g，5.1mmol)，氰基三甲基硅烷(1.0g，10.2mmol)溶解于20ml的四氫呋喃中，室溫?cái)嚢柘录尤敕亩′@(2.0g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用醋酸水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙腈23c(430mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率29％ MS m/z(ESI)282[M-1] 第三步 3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺 氮?dú)夥障?，?-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙腈23c(430mg，1.52mmol)溶解于20ml的四氫呋喃中，室溫下，滴加硼烷的四氫呋喃溶液(6.08ml，6.08mmol)，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)液中加入10ml甲醇，減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml×1)，飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺23d(150mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率34.4％ MS m/z(ESI)288[M+1] 第四步 5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧基酸叔丁酯 氮?dú)夥障?，?-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酰基-4-羧基酸叔丁酯1e(132mg，0.476mmol)，3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺23d(150mg，0.523mmol)，溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量4

分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入114mg硼氫化鈉，再加入2ml的甲醇。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，濾液減壓濃縮，除去二氯甲烷，甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧基酸叔丁酯23e(150mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率57% MS m/z(ESI)549[M+1] 第五步 5-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-[1，3]噁嗪-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧基酸叔丁酯23e(150mg，0.274mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入少量氯化鈉，保持內(nèi)溫小于0℃，慢慢滴加入三光氣(163mg，0.548mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，保溫反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后，再加入N，N-二異丙基乙基胺(208.6mg，1.64mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)10分鐘后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用制備柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-[1，3]噁嗪-3-基-甲基]-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯23(0.015g，黃色固體)，產(chǎn)率9.6％。
MS m/z(ESI)574[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.6(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，5.40(m，1H)，4.69(d，1H)，4.51(d，1H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.46(s，3H)，2.32(m，1H)，2.17(m，1H)，1.55(s，9H). 實(shí)施例24 6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪
第一步 5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘 氮?dú)夥障?，?-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?4-碘8b(116mg，0.381mmol)，3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺23d(164mg，0.571mmol)，溶解于10ml的甲醇中，加入少量4

分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入2ml氰基硼氫化鈉(49.5mg，0.762mmol)的甲醇溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，濾液減壓濃縮，除去甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘24a(170mg，白色固體)，直接投入下一步反應(yīng)。
第二步 6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪 氮?dú)夥障拢瑢?-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯-3-碘24a(170mg，0.296mmol)溶解于10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，室溫?cái)嚢柘碌渭?0ml N，N-羰基二咪唑(53mg，0.326mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠板色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(4-碘-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪24(0.022g，黃色固體)，產(chǎn)率12.4％。
MS m/z(ESI)599[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.57(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，2H)，5.40(m，1H)，4.68(d，1H)，4.46(d，1H)，3.61(m，1H)，3.47(m，1H)，2.26(s，3H)，2.35(m，1H)，2.16(m，1H). 實(shí)施例25 5-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

第一步 5-氨甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 將5-甲?；?4-碘-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯5c(600mg，1.66mmol)，鹽酸羥胺(238mg，3.57mmol)，醋酸鈉(293mg，3.57mmol)溶解于15ml的甲醇中，加熱回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)。另在一個(gè)單口燒瓶中，依次加入10ml濃鹽酸，30ml的水，鋅粉(906mg，13.94mmol)，再加入少量甲醇將其溶解。攪拌下滴加入上述的鹽酸反應(yīng)液中，常溫反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入一敞口燒杯中，加入飽和碳酸氫鈉溶液至有大量白色固體生成，過濾。濾液用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-氨甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25a(0.27g，白色固體)，產(chǎn)率69％。
MS m/z(ESI)235[M-1] 第二步 (3，5-二-三氟甲基-苯基)-羥基-乙酸甲酯 將(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羥基-乙酸25b(1.44g，5.0mmol)溶解于25ml的苯中，加入甲醇(4.0ml，100mmol)，疊氮基三甲基硅烷(613mg，6.0mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)液中逐滴滴加醋酸，使溶液從淺黃色變?yōu)槌吻鍩o色，減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羥基-乙酸甲酯25c(1.493g，無色油狀物)，產(chǎn)率98.8％。
MS m/z(ESI)301[M-1] 第三步 (3，5-二-三氟甲基-苯基)-溴-乙酸甲酯 冰鹽浴中，將(3，5-二-三氟甲基-苯基)-羥基-乙酸甲酯25c(1.493g，4.94mmol)溶解于30ml的二氯甲烷中。加入四溴化碳(1.799g，5.43mmol)，全部溶解后，分批加入三苯基膦(1.425g，5.43mmol)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3，5-二-三氟甲基-苯基)-溴-乙酸甲酯25d(0.812g，無色液體)，產(chǎn)率45％。
MS m/z(ESI)285[M-80] 第四步 5-({[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧羰基-甲基]-氨基}-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 將5-氨甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25a(0.082g，0.347mmol)溶解于20ml的四氫呋喃中，加入(3，5-二-三氟甲基-苯基)-溴-乙酸甲酯25d(0.507g，1.388mmol)，三乙胺(350mg，3.47mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-({[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧羰基-甲基]-氨基}-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25e(0.1g)，產(chǎn)率55％。
MS m/z(ESI)519[M-1] 第五步 5-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 干冰浴中，將鋰鋁氫(170mg，4.47mmol)溶解于50ml的四氫呋喃中，加入5-({[(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲氧羰基-甲基]-氨基}-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25e(0.1g，0.192mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)，攪拌反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后。加入1ml水停止反應(yīng)。點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，蒸去大部分四氫呋喃。用乙酸乙酯(30ml×3)，水(15ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25f(0.025g，淺黃色固體)，產(chǎn)率27％。
MS m/z(ESI)491[M-1] 第六步 5-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙氨基]-甲基}-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25f(25mg，0.05mmol)溶解于2ml的二氯甲烷中，加入少量氯化鈉，保持內(nèi)溫小于0℃，慢慢滴加入三光氣(15mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，保溫反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后，再加入N，N-二異丙基乙基胺(38mg，0.3mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)10分鐘后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(10ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-酮-噁唑-3-基-甲基]-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯25(0.012g，白色固體)，產(chǎn)率46％。
MS m/z(ESI)517[M-1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(s，2H)，6.00(s，1H)，4.89～4.71(m，2H)，4.47～4.43(d，1H)，4.35(q，2H)，4.175～4.136(m，2H)，1.37(t，3H). 實(shí)施例26 6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪
第一步 5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯 氮?dú)夥障?，?-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲?；?3a(143mg，0.808mmol)，3-(3，5-二三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺23d(300mg，1.05mmol)，溶解于10ml的甲醇中，加入少量4

分子篩，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。加入氰基硼氫化鈉(315mg，4.848mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。過濾，濾液減壓濃縮，除去甲醇。用20ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得殘余物，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯26a(170mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率47.2％ 第二步 6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪 氮?dú)夥毡}浴下，將5-{[3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-羥基-丙胺]-甲基}-2-甲基-4-三氟甲基-1H-吡咯26a(145mg，0.323mmol)溶解于20ml的二氯甲烷中，加入少量氯化鈉，保持內(nèi)溫小于0℃，慢慢滴加入三光氣(193mg，0.648mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，保溫反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后，再加入N，N-二異丙基乙基胺(164mg，1.3mmol)，保持溫度小于0℃，攪拌反應(yīng)10分鐘后，升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)，水(20ml×1)萃取所得殘余物，水相用乙酸乙酯(20ml×3)再次萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液(20ml×1)洗滌有機(jī)層，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法分離純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡咯-2-基-甲基)-2-酮-[1，3]噁嗪26(0.1g，淡黃色固體)，產(chǎn)率67％。
MS m/z(ESI)475[M+1] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.26(s，1H)，7.88(s，2H)，7.83(s，1H)，5.99(s，1H)，5.40(m，1H)，4.65(d，1H)，4.39(d，1H)，3.61(m，1H)，3.48(m，1H)，2.34(m，1H)，2.23(s，3H)，2.15(m，1H). 測試?yán)? 生物學(xué)評價(jià) 例1 CETP抑制細(xì)胞增殖測試 下面的體外試驗(yàn)是用來測定本發(fā)明化合物在全血漿中的CETP活性的體外抑制作用。
膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)在脂質(zhì)代謝中起著重要作用，它可以催化膽固醇脂由高密度脂蛋白(HDL)向載脂蛋白B(apoB)的轉(zhuǎn)移。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用CETP抑制劑篩選的原理如下在反應(yīng)體系中，含有熒光自我淬滅的中性脂質(zhì)的給體分子在CETP的介導(dǎo)下，其脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到受體分子中，從而失去抑制，導(dǎo)致體系熒光升高。對CETP的抑制能夠抑制脂質(zhì)的轉(zhuǎn)移，從而降低體系熒光強(qiáng)度。
試劑和方法 采用CETP抑制劑篩選試劑組成包括給體分子、受體分子、反應(yīng)緩沖液、兔血清(CETP酶源)。
實(shí)驗(yàn)步驟 1.所有待測化合物由DMSO溶解，濃度為1mM(最終反應(yīng)濃度為50uM)。
2.按下表制備反應(yīng)體系，采用200uL PCR管，密封，放置5分鐘 表1.混合物1
3.將給體分子、受體分子、反應(yīng)緩沖液以1:1:2的比例配置適量的混合液，混勻，每管20uL加到混合物1中。密封，混勻。
4.37℃孵育45分鐘。
5.每管吸取95uL反應(yīng)液置于96孔板中，測定熒光(激發(fā)光波長465nm；發(fā)射光波長535nm)。
通過對待測管和陽性對照管熒光強(qiáng)度的比較，計(jì)算各個(gè)化合物的抑制率。
本發(fā)明化合物的活性 本發(fā)明化合物的生化學(xué)活性通過以上的試驗(yàn)進(jìn)行測定，測得的抑制率比值見下表。
權(quán)利要求
1.一種由通式(I)表示的化合物、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2各自分別選自氫原子、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、三氟甲基或雜環(huán)烷基的取代基所取代；
R3選自氫原子、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，其中烷基、芳基、芳烷基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或三氟甲基的取代基所取代；
R4選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-C(＝O)OR7；
R5選自氫原子、鹵素、烷基、環(huán)烷基、三氟甲基或-C(＝O)OR7；
R6選自氫原子、鹵素、烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7選自氫原子、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
n是1～2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括
3.一種藥物組合物，其包含藥物有效劑量的如權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)所述的化合物、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括以下步驟
室溫下，多取代的吡咯醛，還原胺化得到多取代的吡咯甲基胺；
氬氣氛下，多取代的吡咯甲基胺與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺環(huán)合反應(yīng)分別得到五元或六元環(huán)氨基甲酸酯；
氮?dú)夥障?，通式五元或六元環(huán)氨基甲酸酯在四氫呋喃中與氫化鈉的四氫呋喃溶液作用后與鹵代烷反應(yīng)得到通式(1)所示的目標(biāo)化合物N取代的五元或六元環(huán)氨基甲酸酯化合物；
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括以下步驟
鹵素取代的吡咯醛酯在甲醇中與鹽酸羥胺，醋酸鈉加熱回流得到多取代的吡咯胺酯；
室溫下，羥基取代的芳基乙酸在苯中與甲醇，疊氮基三甲基硅烷反應(yīng)得到羥基取代的芳基乙酯；
室溫下，羥基取代的芳基乙酯在二氯甲烷中與四溴化碳，三苯基膦得到溴代的芳基乙酯；
多取代的吡咯胺酯在四氫呋喃中與溴代的芳基乙酯反應(yīng)得到芳基取代的吡咯胺二酯；
芳基取代的吡咯胺二酯在四氫呋喃中與鋰鋁氫的四氫呋喃溶液還原反應(yīng)得到芳基取代的吡咯胺醇酯；
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，芳基取代的吡咯胺醇酯在二氯甲烷中與三光氣，N，N-二異丙基乙基胺環(huán)合反應(yīng)得到五元及六元環(huán)氨基甲酸酯化合物；
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
6.一種合成權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
7.一種根據(jù)權(quán)利要求6所述的中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
冰浴下，4，4，4-三氟-3-羰基-丁酸乙酯和亞硝酸鈉的水溶液反應(yīng)，得到4，4，4-三氟-2-肟基3-羰基-丁酸乙酯，再與3-羰基-丁酸-叔丁酯在冰醋酸中加熱條件下鋅粉還原得到環(huán)合產(chǎn)物三氟甲基吡咯二酯；
在氬氣保護(hù)下，三氟甲基吡咯二酯在四氫呋喃和鋰鋁氫室溫下還原得到三氟甲基吡咯醇酯；
室溫下，三氟甲基吡咯醇酯在二氯甲烷中和氯鉻酸吡啶鹽氧化得到三氟甲基吡咯醛酯。
8.一種合成權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中X是鹵素。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求8所述的中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
室溫下，三氟甲基吡咯二酯在二氯甲烷中與三氟乙酸選擇性還原反應(yīng)得到三
氟甲基吡咯酸酯；
三氟甲基吡咯酸酯在加熱條件下與鹵素反應(yīng)得到鹵素取代的甲基吡咯酯；
鹵素取代的甲基吡咯酯在四氫呋喃/水/醋酸中加熱下與硝酸鈰銨發(fā)生氧化反應(yīng)，鹵素取代的吡咯醛酯；
其中X是鹵素。
10.一種合成權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中X是鹵素。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求10所述的中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
室溫下，三氟甲基吡咯醛酯在二氯甲烷中與三氟乙酸發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛酸；
三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與鹵化鉀反應(yīng)得到鹵代三氟甲基吡咯醛；
其中X是鹵素。
12.一種合成權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
13.一種根據(jù)權(quán)利要求12所述的中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
三氟甲基吡咯醛酸在加熱條件下與亞鉻酸銅發(fā)生還原反應(yīng)得到三氟甲基吡咯醛
14.一種合成權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求14所述的中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
氮?dú)夥障?，鹵素取代的吡咯醛酯與芳基取代的硼酸，發(fā)生SuZuKi偶聯(lián)反應(yīng)得到芳基吡咯醛酯；
其中X是鹵素；Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、烷氧基、羧酸、羧酸酯所取代。
16.一種合成權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中，R1、R2各自分別選自氫原子、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、三氟甲基或雜環(huán)烷基的取代基所取代。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求16所述中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
冰鹽浴下，取代醛室溫下硝化得到硝基取代化合物；
室溫下，硝基化合物氫化還原得到氨基取代化合物
其中，R1、R2各自分別選自氫原子、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、三氟甲基或雜環(huán)烷基的取代基所取代。
18.一種合成權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求18所述的中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
氮?dú)夥毡∠拢?S)芐氧基碳基氨基丙酸在四氫呋喃中與甲氧基-甲胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到(S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物；
氮?dú)夥毡∠拢?S)構(gòu)型的甲氧基氨基取代化合物與芳基溴偶聯(lián)反應(yīng)得到(S)構(gòu)型芳基取代化合物；
室溫下，(S)構(gòu)型芳基取代化合物與Pd/C還原反應(yīng)得到(1R，2S)的芳基取代丙醇；
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
20.一種合成權(quán)利要求1所述通式(I)的化合物的中間體，其由如下結(jié)構(gòu)通式表示
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求20所述的中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
室溫下，芳基甲醛與氫化鈉，三甲基碘化亞砜發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到芳基環(huán)氧乙烷；
芳基環(huán)氧乙烷在四氫呋喃中與氰基三甲基硅烷，氟化四丁銨開環(huán)反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙腈；
氮?dú)夥障?，羥基取代的芳基丙腈與硼烷的四氫呋喃溶液反應(yīng)得到羥基取代的芳基丙胺；
其中Ar是芳基、芳烷基或雜芳基，其中芳基、芳烷基、雜芳基進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、芳基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物在制備膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性抑制劑中的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物在制備預(yù)防或治療高脂血癥的藥物中的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性抑制劑中的用途。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備預(yù)防或治療高脂血癥的藥物中的用途。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的五元及六元環(huán)氨基甲酸酯類衍生物、其制備方法及含有它們的藥物組合物和它們作為治療劑特別是作為膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基同說明書中的定義相同。
文檔編號A61P3/06GK101412711SQ20071016264
公開日2009年4月22日 申請日期2007年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月15日
發(fā)明者鄧炳初, 別平彥, 錢廣桃, 楊式波, 郝向陽, 鐘崢嶸 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司