專利名稱：：哌嗪類衍生物,其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的哌嗪類衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素絕對或相對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進而糖大量從尿中排出，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。永久性的或不受控制的高血糖癥導(dǎo)致發(fā)病率與死亡率的增加。通常糖穩(wěn)態(tài)異常直接或間接地與脂質(zhì)、脂蛋白質(zhì)、脫輔基脂蛋白新陳代謝的變更或其他的代謝和血液動力疾病有關(guān)。II型糖尿病患者患有大多孔脂質(zhì)體及微血管綜合癥，如冠狀心臟病、中風、外周血管性疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病等疾病危險性顯著增加。因此，對糖穩(wěn)態(tài)、脂類代謝、高血壓等疾病進行治療控制，對于臨床上治療糖尿病是極其重要的。通常來說，有兩種類型的糖尿病。l型糖尿病人，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)患者自身產(chǎn)生的胰島素很少或幾乎沒有。胰島素是體內(nèi)用來調(diào)節(jié)葡萄糖利用的一種荷爾蒙。II型糖尿病人，即胰島素非依賴型糖尿病(NIDDM)患者與非糖尿病患者的血漿內(nèi)胰島素水平是相同的或者更高，然而，此類患者卻對胰島素產(chǎn)生抵抗力，這些胰島素對于主要的胰島素敏感的組織細胞，如肌肉、肝臟、25個脂肪組織等的葡萄糖和脂類代謝起著剌激作用。即使血漿胰島素水平提高，也無法克服患者對于胰島素顯著的抵抗力。胰島素抵抗力并主要是因為胰島素受體數(shù)量的減少而產(chǎn)生的，還有胰島素受體缺陷，到目前為止此機制還未能理解。胰島素應(yīng)答性的抵抗力導(dǎo)致胰島素無法在肌肉組織中，對葡萄糖攝取、氧化、存儲進行激活，無法有效抑制脂肪組織脂解作用，和肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和分泌。二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管DPPIV對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證實，但其在神經(jīng)酶代謝，T-細胞激活，癌細胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解為無活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140:53565363)。由于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的無活性代謝物能與GLP-1受體結(jié)合拮抗活性GLP-1從而縮短了對GLP-1的生理反應(yīng)。而DPPIV抑制劑能完全保護內(nèi)源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV滅活，極大的提高GLP-1的生理活性(510倍)，由于GLP-1對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，DPPIV抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司MK-0431為已上市結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或類似疾病的治療或緩解性藥物的化合物。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(l)所示的哌嗪類化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。(I)其中Ri選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)垸基、芳基、雜芳基，其中垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代，其中優(yōu)選為三氟甲基；W選自氫原子、氨基、垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(0)R4或-NC(0)NR3114，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、垸基、環(huán)烷基、烷氧基、雜芳基、三鹵代垸基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、《(0^113114或^(:(0^113114的取代基所取代；113和R"各自獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S02R5，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時，113和114一起形成一個48元雜環(huán)基；其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個或多個N、O、S原子，并且48元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥垸基、雜環(huán)烷基或-NR3114的取代基所取代；RS選自烷基或芳基，其中芳基進一步被一個或多個垸基取代。本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>或它們藥學(xué)上可接受的鹽。其中，所述的鹽為上述化合物與選自以下的酸形成的鹽磷酸鹽、蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，優(yōu)選為磷酸鹽、鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。本發(fā)明另一方面涉及通式化合物IA和通式化合物IB，它們?yōu)楹铣赏ㄊ交衔?I)的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Ri選自氫原子、垸基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代，優(yōu)選為三氟甲基；W選自氫原子、氨基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(0)R4或-NC(0)NieR4，其中環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、烷基、環(huán)烷基、垸氧基、雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3r4的取代基所取代；rs和W各自獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S02R5，其中烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時，113和114一起形成一個48元雜環(huán)基；其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個或多個N、0、S原子，并且48元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自鹵素、垸基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基或-NI^R4的取代基所取代；RS選自垸基或芳基，其中芳基進一步被一個或多個垸基取代。在本發(fā)明的一個方面是涉及通式化合物IA和IB或鹽的制備方法，包括以下步驟一種通式化合物IA的制備方法，該方法包括以下步驟R2，個2R2R2N^^NH(RlCO)20N^Y^NHPOCI^N^^NH2,Pd/C'HfjlIA原料112取代的吡嗪2-基甲胺與酸酐進行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l，5-a]哌嗪產(chǎn)物(IA)。通式化合物IB的制備方法，該方法包括以下步驟N(R'CO)20H2,Pd/CHN'HN舊原料吡嗪2-基甲胺與酸酐進行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l,5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在N-卣代琥珀酰亞胺條件下得到囟化咪唑并[l，5-a]哌嗪IB。在本發(fā)明的一個方面是通式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟IA中間體通式化合物IA與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下，室溫攪拌過夜得到通式化合物(I)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(I)中間體通式化合物(IB)與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁哇烷基)次膦酰氯的條件下進行縮合，得到的產(chǎn)物進一步與R力(OH)2進行Suzuki偶聯(lián)得到通式化合物(I)。本發(fā)明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與通式(I)中任何一個所述的化合物或鹽接觸。本發(fā)明的另一方面是通式(I)中任何一個所述化合物、鹽或藥物組合物用于治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥等疾病中的用途。發(fā)明的詳細說明除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。"垸基"指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、垸氧基、雜芳基、三鹵代垸基、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(。)R4、-C(0)NR3R4或曙NC(0)NR3r4。"環(huán)烷基"指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)("稠合"環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的71電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛垸、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等。環(huán)垸基可以是取代或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R^-NC(0)NR3R40"芳基"指具有至少一個芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團，即具有共軛的7l電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳基和聯(lián)芳基。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3114。"雜芳基"指具有1至3個雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3R4。"雜環(huán)烷基"指單環(huán)或稠環(huán)基團，在環(huán)中，具有5至9個環(huán)原子，其中一個或兩個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個或多個雙鍵。不過，這些環(huán)不具有完全共軛的兀電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其等、雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷氧基、雜芳基、三鹵代垸基、羧酸、羧酸酯、-S02R5、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3r4。"羥基"指-OH基團。"烷氧基"指-O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)垸基)。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自為烷基、鹵素、三鹵烷基、羥基、低級烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、氰基、-C(=0)OR6、-NR6R7、-C(=0)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(=0)R6R7。"鹵素"指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。"三氟甲基"指-CF3。"氨基"指-NH2。"氰基"指-CN。"硝基"指-N02。"羧酸"指(烷基)C(=0)OH。"羧酸酯"指(烷基)c(o)o(烷基)。"藥物組合物"表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明的通式化合物IA的制備方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>原料W取代的吡嗪2-基甲胺與酸酐進行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l，5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在鹵化試劑條件下得到鹵化咪唑并[l,5-a]哌嗪。本發(fā)明的通式IB化合物的制備方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>原料吡嗪2-基甲胺與R^CO(0)OCR1進行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l，5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l，5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在N-鹵代琥珀酰亞胺條件下得到鹵化咪唑并[l，5-a]哌嗪。本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟IA中間體通式化合物IA與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下，室溫攪拌過夜得到通式化合物(I)。本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法，包括以下步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>中間體通式化合物IB與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下進行縮合，得到的產(chǎn)物進一步與FeB(OH)2進行Suzuki偶聯(lián)得到通式化合物(I)。化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(5)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD30D)、氘代氯仿(CDCl3)，六氖代二甲基亞砜(DMSO-d6)內(nèi)標為三甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10，ppm)作為單位給出；MS的測定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商Therm,型號FinniganLCQadvantageMAX;ICso值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)；薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板；柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200300目硅膠為載體；DMSO-d6:六氘代二甲基亞砜；CD3OD:氘代甲醇；CDC13:氘代氯仿。制備實施例(11)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-88-咪唑并[1,5-司吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-實施例實施例1丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>第一步2,2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙?；鵠-[1，3]二噁垸-4,6-二酮將2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4，6-二酮(5.69g,39.5mmol)攪拌下溶解于400mL二氯甲烷中，在冰浴冷卻下，加入2,4,5-三氟苯乙酸(7.15g，37.6mmol)和對二甲氨基吡啶(7.35g，60.2mmol)，緩慢滴加250mLl-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷溶液。室溫下攪拌36小時后，用5%硫酸氫鈉溶液(250mLx7)和飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到標題產(chǎn)品2，2-二甲基-5-[2-(2，4,5-三氟-苯基)-乙酰萄-[1,3]二噁烷-4，6-二酮la(11.4g，白色固體)，收率96%。MSm/z(ESI):315.5(M曙l)。第二步3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯將2,2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1，3]二噁垸-4，6-二酮la(15.72g，49.6mmol)攪拌下溶解于280mL乙醇中，油浴7(TC下攪拌過夜。冷卻，減壓濃縮除去反應(yīng)液中溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)品3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lb(12g，黃色液體)，收率88%。MSm/z(ESI):259(M-l)。第三步3-氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯將3-氧代-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lb(24.6g，94.5mmol)溶解于240mL甲醇中，加入醋酸銨(36.4g，473mmo1),加熱回流3小時后，點板跟蹤反應(yīng)至原料消失后，蒸干溶劑，加入100mL水，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有機相，依次用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到的淡黃色固體，加入50mL乙酸乙酯，在80。C下溶解，加入50mL正己烷，晶種，冷卻至室溫下，0.5小時后，加入100mL正己垸，置于冰箱中過夜，抽濾，得到標題產(chǎn)品3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯lc(19.5g，白色固體)，收率80%。MSm/z(ESI):260.1[M+l]第四步3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯萄-丁酸乙酯ld的制備將3-氧代-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯lc(4.1g，15.8mmol)加入高壓釜中，再加入70mL甲醇(通氮氣1小時后使用)，二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.4mmol)，氯(1,5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體(32mg，0.06321^01)和(11)-1-[(8)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]-乙基-叔丁基膦(68mg，0.126mmol)，在30。C下，90Psi的氫氣中反應(yīng)24小時。過濾，蒸干溶劑，在5(TC下加入34mL甲醇，完全溶解后加入12mL水，在冰箱中過夜，過濾，用甲醇/水(v:^3:2)混合溶劑洗滌固體產(chǎn)品，抽干溶劑，得到標題產(chǎn)品3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯ld(4g，淡黃色固體)，收率70%。MSm/z(ESI):362.4[M+l〗。第五步3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸將3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯ld(10g，27.7mmol)和氫氧化鈉(3J2g，83mmol)攪拌下溶解于100mL甲醇和50mL水的混合溶劑中，在30°C下反應(yīng)4小時后，減壓濃縮除去部分溶劑，加入少量水，在冰浴下加入10%的硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH為2.5，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有機相，用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯/正己垸重結(jié)晶2次，得到標題產(chǎn)品3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(9.7g，白色固體)，直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):332.3(M-l)。第六步2,2,2-三氟->比嗪-2-甲基-甲酰胺將C-吡嗪-2-基-甲胺lf(1.0g，9.2mmol)加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至0。C，滴加10mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺lg(2.0g，棕色油狀物)，收率69%。MSm/zCESI):206.1[M+1]。第七步3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪冰浴冷卻下，將2,2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺lg(1.8g，8.78mmol)滴加入10mL三氯氧磷中，加熱回流過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)PH=9，用氯仿(150mLx4)萃取，合并有機相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(422mg，黃色固體)，收率25.7%。MSm/z(ESI):188.0[M+1]。第八步3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(170mg，0.9mmol)攪拌下溶解于20mL無水乙醇中，加入34mgl0yoPd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下攪拌過夜。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-&]吡嗪11(12711^，白色固體)，收率72%。第九步(11)-[3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪li(125mg，0.65mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(218mg，0.65mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(249mg，0.98mmo1)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯lj(318mg，白色固體)，收率97%。第十步28(R)-3-氨基-l-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實驗所得(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯lj(300mg，0.59mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽1(260mg，白色固體)，收率99%。'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.08(s,1H),7.06(s,1H),6.80(t,1H),4.51-4.59(m,2H)，4.09(s，1H)，3.97(s，1H),3.70(d，2H)，3.56(s，1H),2.75-2.78(m,2H)，2.59國2.64(d,2H)實施例2(R)-3-氨基-l-(l-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮二鹽酸鹽2c第一步l-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪將3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(2g，10.7mmol)加入到25mL的單口燒瓶中，攪拌下加入5mL發(fā)煙硝酸和5mL濃硫酸，所得的混合物加熱至ll(TC，反應(yīng)1.5小時后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，倒入冰浴冷卻的50mL濃氨水中，攪拌均勻后用乙酸乙酯萃取(250mLx3)，合并的有機相經(jīng)過無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物1-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪2a(250mg，棕色油狀液體)，產(chǎn)率10%。MSm/z(ESI):233[M+l]第二步3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑[l,5-a]吡嗪-l-胺將l-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪2a(250mg，1.05mmol)攪拌下溶解于30mL無水乙醇中，加入100mglO%Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫攪拌過夜。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑[l，5-a]吡嗪-l-胺2b(65mg，白色固體)，收率31.6%。MSm/z(ESI):207[M+l]第三步(R)-[3-(l-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑[l,5-a]吡嗪-l-胺2b(60mg，0.29mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(85pL，0.486mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酸le(81mg，0.243111101)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(92mg，0.36mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)-[3-(1-氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯2c(125mg，白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):522[M+l]第四步(R)-3-氨基-l-(l-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮二鹽酸鹽將上步實驗所得(11)-[3-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-"吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯2c(125mg，0.24mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮二鹽酸鹽2(117mg，白色固體)，收率98%。MSm/z(ESI):422[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.35(m,IH)，7.18(m，IH)，5.15(m,2H)，4.25(m,2H):4.05(m,2H),3.91(s,1H),3.05(s,2H),2.92(m，2H)實施例3(R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>第一步3-環(huán)戊基-Nf2、亞乙基-NH、亞甲基-丙稀-l,2,3-三胺將2-氰基吡嗪3a(6.3g，0.06mol)溶解于80mL甲苯中，冷卻溶液至-10。C，緩慢滴加環(huán)戊基溴化鎂(33mL，66rnrno1)，滴加完畢攪拌30分鐘后，在反應(yīng)液中滴加40mL異丙醇，攪拌30分鐘，繼續(xù)滴加40mL乙醇。O'C下，在所得反應(yīng)液加入硼氫化鈉(3.18g，84mmo1)，室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入丙酮、甲醇和水猝滅反應(yīng)，直接無氣泡產(chǎn)生。減壓下蒸掉大部分有機溶劑，水相用乙酸乙酯萃取(250mLx3)，合并的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，所得的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物3-環(huán)戊基^*2*-亞乙基^*1*-亞甲基-丙稀-1,2，3-三胺3b(1.5g，棕色油狀液體)，產(chǎn)率15%。MSm/z(ESI):178[M+l]第二步1^-(環(huán)戊基吡嗪-2-甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺將3-環(huán)戊基-N承2、亞乙基-N"、亞甲基-丙稀-l，2,3-三胺3b(5.2g，29mmoD加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至0。C，滴加40mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，得到的黑色油狀物N-(環(huán)戊基吡嗪-2-甲基)-2，2,2-三氟乙酰胺3c，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，將上述步驟所得的N-(環(huán)戊基吡嗪-2-甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺3c滴加入10mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(2g，7.8mmo1)，加熱回流4小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用濃氨水調(diào)PI^9，用乙酸乙酯(150mLx4)萃取，合并有機相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-咪哇并[l，5-a]吡嗪3d(166mg，紅色油狀物)，收率25.7%。MSm/zCESI):256[M+1]。第四步l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪3d(166mg，0.65mmo1)攪拌下溶解于lOmL無水乙醇中，加入40mg10%Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫攪拌過夜。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪3e(110mg，紅色油狀液體)，收率65%。MSm/z(ESI):260[M+l]第五步(R)-[3-(l-環(huán)戊基l-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪3e(156mg，0.47mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.29mL，0.63mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(156mg，0.47mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(160mg，0.63mmo1)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-環(huán)戊基l-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3"25411^，白色固體)，收率94%。MSm/z(ESI):575[M+l]第六步32(R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實驗所得(R)-[3-(l-環(huán)戊基l-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3"25411^，0.44mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物((R)-3-氨基-l-(l-環(huán)戊基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽3(216mg，白色固體)，收率96%。MSm/z(ESI):475[M+l]tHNMR(400MHz,CD3OD):S7J9(q，1H),7.18-7.23(m，1H),4.27-4.37(d,2H),3.66-4.05(m,5H)，3.07-3.12(m,3H)，2.89-2.96(m，2H)，2.06(s，2H),1.86(s，2H),1.71(s:4H)實施例4(R)-3-氨基-l-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>第一步N*2*-亞乙基-N*1*-亞甲基-3-苯基-丙稀-l，2,3-三胺將2-氰基吡嗪3a(3.15g，0.03mol)溶解于100mL甲苯中，冷卻溶液至-l(TC，緩慢滴加苯基溴化鎂(llmL，33rmno1)，40分鐘后滴加完畢，攪拌1小時后,在反應(yīng)液中滴加40mL異丙醇，攪拌下繼續(xù)加入硼氫化鈉(1.59g，42mmo1)，室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入丙酮、甲醇和水猝滅反應(yīng)，直接無氣泡產(chǎn)生。減壓下蒸掉大部分有機溶劑，水相用乙酸乙酯萃取(250mLx3)，合并的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，所得的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物忖*2*-亞乙基->1*1*-亞甲基-3-苯基-丙稀-1，2,3-三胺43(1.38g，棕色油狀物)，產(chǎn)率25%。MSm/z(ESI):186[M+l]第二步2，2，2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺將N承2、亞乙基-Nn、亞甲基-3-苯基-丙稀-l，2，3-三胺4a(650mg，3.5mmo1)加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至0X:，滴加5mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌l小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，得到的2,2,2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺4b(950mg，棕色固體)，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，將上述步驟所得的2,2，2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺4b(940mg，3.5mmo1)，滴加入10mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(994mg，7mmo1)，加熱回流4小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用濃氨水調(diào)PH-9，用乙酸乙酯(150mLx4)萃取，合并有機相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪4c(700mg,黃色固體)，收率76%。MSm/z卿)264[M+1]。第四步l-苯基-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪4c(300mg，1.14mmol)攪拌下溶解于5mL無水乙醇中，加入90mglO。/。Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫攪拌過夜。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，得到粗品標題產(chǎn)物l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪4d(290mg，白色固體)，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):268[M+l]第五步(R)-[3-氧代-3-(l-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪4d(150mg,0.5mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.35mL，2mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(167mg，0.5匪01)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(191mg，0.75mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗品標題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4e(310mg，白色固體)不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):583[M+l]第六步(R)-3-氨基-l-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實驗所得(R)-[3-氧代-3-(l-苯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4e(300mg，0.52mmol)攪拌下溶解于10mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽4(200mg，白色固體)，收率74.3%。MSm/z(ESI):483[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.61(d,2H),7.45(m，2H)，7.36(m,2H),7.08-7.22(m,1H),4.96-5.05(m,2H),4.27-4.36(m,2H),3.90-4.10(m，3H),2.90-3.09(m，4H)實施例5(R)-3氨基-l-(l-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步N承2、亞乙基-N^、亞甲基-丁-l-烯-l,2,3-三胺將2-氰基吡嗉3a(1.05g，10mmol)溶解于30mL甲苯中，冷卻溶液至-10。C，緩慢滴加甲基溴化鎂(7.9mL，11mmol)，30分鐘后滴加完畢，攪拌30分鐘后,在反應(yīng)液中滴加12mL乙醇，攪拌下繼續(xù)加入硼氫化鈉(530mg，14mmo1)，室溫下攪拌過夜。在反應(yīng)液中加入丙酮、甲醇和水猝滅反應(yīng)，直接無氣泡產(chǎn)生。減壓下蒸掉大部分有機溶劑，水相用二氯甲烷萃取(50mLx3)，合并的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，所得的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物^^2氣亞乙基-Nn、亞甲基-丁-l-烯-l,2,3-三胺5a(290mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率25%。MSm/zCESI):124[M+l]第~~^步2，2,2-三氟-N-(1-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺將N承2、亞乙基-Nn、亞甲基-丁-l-烯-l，2，3-三胺5a(2.6g，21.1mmoi)加入到反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至O'C，滴加20mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌3小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失，反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物進一步分離純化，得到本標題產(chǎn)物2,2，2-三氟-N-(l-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺5b(1.8g，棕紅色油狀液體)，產(chǎn)率38.9%。MSm/z(ESI):220[M+l]第三步l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，將上述步驟所得的2,2,2-三氟-N-(l-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺5b(1.8g，8.2mmo1)，滴加入20mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(2.3g，16.4mmo1)，加熱回流5小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液減壓濃縮，加入5mL水，用濃氨水調(diào)PH-9，用乙酸乙酯(50mLx5)萃取，合并有機相，用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物1-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪5c(130mg，棕色油狀液體)，收率76%。MSm/z(ESI):202[M+1]。第四步l-甲基-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪5c(170mg，0.85mmol)攪拌下溶解于lOmL無水乙醇中，加入35mg10%Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫攪拌過夜。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，得到的殘留物進一步通過作柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪5d(40mg，白色固體)，產(chǎn)率23.1%。MSm/z(ESI):206[M+l]第五步(R)-[3-(l-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪5d(40mg，0.2mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.07mL，0.4mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(100mg，0.3,01)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(IOOmg，0.4mmo1)。室溫下攪拌2小時反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5e(310mg，黃色油狀液體)，產(chǎn)率76.9%。MSm/z(ESI):521[M+l]第六步(R)-3氨基-l-(l-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上步實驗所得(11)-[3-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-81^咪唑并[1，5-&]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5e(80mg，0.15mmol)攪拌下溶解于5mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3氨基-1-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽5(30mg，白色固體)，收率43.9%。MSm/z(ESI):421[M+l]"HNMR(400MHz，CD3OD):57.39(m,1H),7.20(m，1H)，4.82(m，2H),4.40(s,1H),4.31(s,1H)，3.91-楊(t,3H)，3.10(m，2H)，2.94(m,2H)，2.31(m,3H)實施例6(尺)-3-氨基-1-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-(吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪在冰浴冷卻下，在50mL的燒瓶中依次加入2mL濃硝酸，2mL濃硫酸和實施例4所得的化合物l-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪4c(220mg，0.836mmo1)，冰浴下攪拌1小時后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液滴加至冰浴冷卻下的100mL濃氨水中，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓下濃縮，得到的粗品l-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[l，5-a]吡嗪6a(240mg，黃色固體)，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):309[M+l]第二步4-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯胺將粗品l-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪6a(240mg，0.779mmol)攪拌下溶解于5mL無水乙醇中，加入72mglO。/。Pd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下室溫攪拌過夜。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，標題產(chǎn)物4-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫咪唑并[1，5-司吡嗪-1-基)-苯胺6b(150mg，白色固體)，產(chǎn)率68.5%。MSm/z(ESI):283[M+l]第三步(R)-[3-[l-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將4-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯胺6b(150mg，0.5mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.35mL，2mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(167mg，0.5mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(191mg，0.75mmo1)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物經(jīng)過柱層析進一步分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-萄-3-氧代小(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6c(150mg，白色固體)，產(chǎn)率50.1%MSm/z(ESI):598[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基>丁-1-酮鹽酸鹽將上步實驗所得(R)-[3-[l-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6c(250mg，0.42mmol)攪拌下溶解于5mL的4.3N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時后反應(yīng)完畢。蒸干溶劑，通過硅膠柱層析進一步分離純化，得到標題產(chǎn)物(尺)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽鹽酸鹽6(150mg，白色固體)，收率62.5%。MSm/z(ESI):498[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.80(d,2H),7.48(m，2H)，7.40(m,1H),7.19(m，1H),4.97-5.07(m，2H)，4.27-4.37(m，2H)，3.85-4.09(m，3H),2.93-3.10(m，4H)實施例7(11)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81-咪唑并[1,5-《哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯將3-三氟甲基-咪唑并[l,5-a]吡嗪lh(3.5g，18.7mmol)溶解于50mL乙醇中，攪拌下加入0.5gPd/C，抽換氣三次，在氫氣氛下攪拌過夜，反應(yīng)完畢。用硅藻土將反應(yīng)液過濾，減壓蒸干濾液，得到的殘留物用100mL乙醇洗滌，得到的溶液在攪拌下，逐漸滴加二碳酸二叔丁酯(6.2g，28.1mmol)的100mL乙醇溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7a(3.7g，白色固體)，產(chǎn)率68%。第二步l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯在100mL干燥的燒瓶中加入上述步驟所得的化合物3-三氟甲基5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7a(300mg，1.04mmol)和50mL乙醇，攪拌溶解后，加入N-溴琥珀酰亞胺(369mg，2.08mmo1)，得到的混合物在室溫下攪拌，1小時后反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一歩通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物卜溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(220mg，白色固體)，產(chǎn)率57.8%。第三步l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯將上述步驟所得的化合物l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，3-甲氧基苯硼酸(133.6mg，0.89mmo1)，四三苯基膦化鈀(92.8mg，0.083腿ol)，碳酸鉀(220.8mg，1.62m腿ol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，12(TC下，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7c(300mg，白色固體)，產(chǎn)率93.5%。MSm/z(ESI):398[M+l]第四步l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7c(300mg,0.756mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌5小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到粗品本標題產(chǎn)物1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪三氟醋酸鹽7d(300mg，黃色油狀物)，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第五步(R)-[3-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪三氟醋酸鹽7d(271mg，0.81mmol)攪拌下溶解于30mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.49g，4.9mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(310mg，0.81mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(200mg，1.21mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7e(215mg，白色固體)，收率45%。MSm/z(ESI):613[M+l]第六步(11)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7e(215mg，0.35mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽7(140mg,黃色固體)，產(chǎn)率72.6%。MSm/zCESI):513[M+1J!HNMR(400MHz,CD3OD):S6.91-7.37(m，6H),4.82-5.04(m，2H)，4.26-4.34(t,3H),3.84-3.98(m，6H),1.28-1.32(m，3H)實施例8(R)-3-氨基-l-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmo1)，4-氟苯硼酸(83mg，0.594mmo1)，四三苯基膦化鈀(62mg，0.054mmol)，碳酸鉀(149mg，1.08mmmo1)，1.5mL乙二醇二甲醚和1.5mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，120'C下，在微波下反應(yīng)10分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯8a(250mg，白色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):386[M+l]第二步l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯8a(250mg，0.649mmmol)溶液于5mL二氯甲垸中，攪拌下加入llmL三氟醋酸，室溫下攪拌1.5小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪三氟醋酸鹽8b(450mg，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽8b(450mg，0.649mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.51g，3.9mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(216mg，0.65mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(248mg，0.975mmol)。室溫下攪拌1小時后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8c(330mg，白色固體)，產(chǎn)率84%。MSm/z(ESI):601[M+l]第四步(R)-3-氨基-l-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8c(330mg，0.55mmol)溶解于5mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81€-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基〗4-(2A5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽8(60mg，黃色固體)，產(chǎn)率20.3%MSm/z(ESI):501[M+l]丄HNMR(400MHz,CD3OD):S7.63(d,2H),7.35(m,1H),7.19(m,3H)，4.94-5.08(m,2H)，4.27-4.35(m，2H),3.90-4.10(m,3H)，2.95國3.08(m,4H)實施例9(!1)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，4-甲氧基苯硼酸(167mg，1.7mmo1)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，12(TC下，在微波下反應(yīng)12分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯9a(250mg，白色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):398[M+l]第二步l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，5-&]吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯9a(250mg，0.629mmol)溶解于5mL二氯甲垸中，攪拌下滴加三氟醋酸(1.5mL，18.9mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽9b(400mg，黃色固體)，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,5-司吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫咪哇并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽9b(400mg，0.63mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.49g，3.78mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(210mg，0.63mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(240mg，0.945mmol)。室溫下攪拌1小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9c(280mg，黃色固體)，產(chǎn)率72.7%。MSm/z(ESI):613[M+l]第四步(51)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(^-[3-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9c(280mg，0.45mmol)溶解于5mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽9(120mg，黃色固體)，產(chǎn)率48%MSm/z(ESI):513[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.53(d，2H),7.10國7.45(m，2H),7.03(m,2H),4.92-5.01(m，2H),4.28-4.37(m，2H),3.83-4.10(m，6H)，2,90-3.10(m,4H)實施例10(11)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^1-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，2-甲氧基苯硼酸(167mg，l.lmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，12(TC下，在微波下反應(yīng)50分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3),合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯10a(300mg，白色固體)，產(chǎn)率75%。MSm/z(ESI):398[M+l]第二步l國(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[1，5-司吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯10a(300mg，0.756mmol)溶解于5mL二氯甲垸中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色粘稠狀本標題產(chǎn)物l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫咪唑并[1，5-司吡嗪三氟醋酸鹽10b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(RH3-[l-p-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81{-咪唑[1，5-司吡嗪-7-萄-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將上述步驟所得的化合物l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪三氟醋酸鹽10b(308mg，0.75mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(303mg，3mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(250mg，0.75mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(286mg，1.12mmo1)。室溫下攪拌1.5小時后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，黃色固體)，產(chǎn)率82.8%。MSm/z(ESI):613[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8]^咪唑[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，0.62mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽10(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率31%MSm/z(ESI):513[M+l]taMR(400MHz,固SO-A):S8.33(bs，2H),7.57(m,1H)，7.47(m，2H)，7.38(m,1H),7.11(m,1H)，7.03(m,1H),4.65(m，2H)，4.18-4.32(m,2H),3.84墨3.95(m,5H)，3.73(s,1H)，2.76-3.17(m,4H)實施例11(尺)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^1-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，2，3-二氯苯硼酸(210mg，l.lmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，12(TC下，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯lla(220mg，黃色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):398[M+l]第二步l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[1,5-《吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯lla(220mg，0.504mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(L72g，15.1mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色粘稠狀本標題產(chǎn)物l-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫咪唑并[1，5-&]吡嗪三氟醋酸鹽llb，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑[1,5^]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽llb(225mg，0.5mmol)攪拌下溶解于8mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(202mg，2mmol),3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(167mg，0.5mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(191mg，0.75mmol)。室溫下攪拌1.5小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯llc(2卯mg，黃色固體)，產(chǎn)率89.2%。MSm/z(ESI):651[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-萄-4-(2,4,5-三氟苯萄-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯11c(290mg，0.45mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2,3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽11(100mg,黃色固體)，產(chǎn)率38%MSm/z(ESI):551[M+l]iHNMR(400MHz,DMSO-似58.21(bs,2H),7.72(d,2H),7.43-7.56(m，3H),4.68(d,2H),4.36(m，2H),3.95(s,2H),3.62(s,1H),2.90-3.10(m，4H)實施例12(11)-3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-88-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-溴-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪三氟醋酸鹽將實施例7所得的化合物1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-"哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(2.6g，7.02mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟醋酸(16mL，211mmo1)，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下蒸干，得到黃色粘稠狀本標題產(chǎn)物l-溴-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽12a，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。MSm/zCESI):272[M+l]第二步(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將上述步驟所得的化合物粗品l-溴-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽12a溶解于70mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(4.9mL，35.1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(2.34g，7.02皿01)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(2.68g，10.5mmol)，所得的混合液在室溫下攪拌1小時反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(3g，白色固體)，收率70%。第三步(R)-[3-[l-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑[1，54]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(100mg，0.171mmol)，3-氟苯硼酸(26mg，0.188mmmol)，四三苯基膦化鈀(20mg，0.0171mmol)，碳酸鉀(47mg，0.342mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，14(TC下，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12c(84mg,白色固體)，產(chǎn)率81%。MSm/z(ESI):601[M+l]第四步(15>3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[1,5-a]吡嗪-7陽基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)隱丙基]-氨基甲酸叔丁酯12c(84mg，0.2mmol)溶解于3mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁小酮鹽酸鹽12(70mg，白色固體)，產(chǎn)率93.3%。MSm/z(ESI):501[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):S7.07-7.48(m,6H),4.97-5.10(m,2H)，4.27-4.35(m,2H),3.89陽4.10(m,3H)，2.84-3.08(m，4H)實施例13(11)-3-氨基-1-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣保護下，將(11)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-^吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(100mg，0.171mmol)，2,4-二氟苯硼酸(30mg,0.188mmmol)，四三苯基膦化鈀(20mg，0.0171mmol)，碳酸鉀(47mg，0.342mmmol)，1mL乙二醇二甲醚和1mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，12(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯13a(50mg，白色固體)，產(chǎn)率48%。MSm/z(ESI):619[M+l]第二步(!1)-3-氨基-1-[1-(2,4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯13a(50mg，0.08mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入2.5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌1小時。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽13(40mg，白色固體)，產(chǎn)率81%MSm/z(ESI):519[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.62(m，2H),7.38(m,2H)，7.05-7.18(m,3H),4.75陽4.80(m，2H),4.28-4.37(m,2H)，3.98陽4.07(m,2H)，3.87(s,1H)，2.75隱3.23(m,4H)實施例14(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-芐腈三氟醋酸鹽14第一步4-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，4-氰基苯硼酸(161.7mg，1.1mmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，12(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，將得到的黃色油狀物溶解于30mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌半小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到粗品本標題產(chǎn)物4-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽14a(270mg，黃色油狀物)，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第二步(R)-[3-[l-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑射l,5-a]吡嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽14a(251mg，0.85mmol)攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(404mg，4mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(283mg，0.85mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(323mg，1.28mmo1)。室溫下攪拌3小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14b(400mg，白色固體)，收率77.5%。MSm/z(ESI):608[M+i;i第三步(R)-4-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[l，5-a〗哌嗪-1-基}-芐腈三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14b(400mg，0.66mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，攪拌下加入5mL三氟醋酸，半個小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-H7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基》-芐腈三氟醋酸鹽14(200mg，白色固體)，產(chǎn)率48.9%。MSm/z(ESI):50寧+1]iHNMR(400MHz，CD3OD):57.79-7.85(m,4H)，7.21-7.32(m，2H)，5.01-5.10(m，2H)，4.27-4.35(m,2H),3.98-4.10(m，3H),3.02-3.30(m，3H),2.82(m,1H)實施例15(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>第一步l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，5-甲基噻吩-2-基硼酸(170mg，1.2mmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，12(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪哇并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯15a(250mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率67.6%。MSm/z(ESI):388[M+l]第二步l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪將上述步驟所得的化合物l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯15a(250mg，0.65mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(1.2mL,16mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌3小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標題產(chǎn)物1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪15b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐萄-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪15b(187mg，0.65mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(0.57mL，3.25mmol),3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(217mg，0.65mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(254mg，1mmol)。室溫下攪拌6小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15c(220mg，無色油狀液體)，收率56.2%。MSm/z(ESI):603[M+l](11)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15c(220mg，0.36mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(尺)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽15(100mg，白色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):504[M+l]HNMR(400MHz，CD3OD):S7.37(dd,1H)，7.17(dd，1H),7.10-7.36(m,2H)，4.80-4.92(m，2H),4.52(t,1H)，4.29(t,1H),4.01-4.10(m,2H)，3.50-3.64(m,1H)，2.86(m，2H)，2.63-2.70(m，1H)，2.31(s,3H),2.07(m，1H)3-氨基-1-[1-(11"1-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-第四步基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽實施例16基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>第一步l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(740mg，2mmo1)，4-吡唑硼酸(246mg，2.2mmmo1)，四三苯基膦化鈀(232mg，0.2mmol)，碳酸鉀(540mg，4mmmol)，5mL乙二醇二甲醚和5mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，14(TC下，在微波下反應(yīng)50分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物1-(111-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯16a(80mg，白色固體)，產(chǎn)率11.2%。MSm/z(ESI):358[M+l]第二步l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯16a(80mg，0.224mmol)溶解于5mL4.1N氯化氫甲醇溶液，混合液在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標題產(chǎn)物l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽16b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(11)陽[3-氧代-3-[1-(出-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽16b(64.6mg，0.22mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入二異丙基乙胺(113.7mg，0.88mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(73.3mg，0.22mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(84mg，0.33mmol),所得的混合液在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-[卜(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]吡嗪-7-基]-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯16c(60mg,白色固體)，收率47.7%。MSm/z(ESI):573[M+l]第四步(11)-3-氨基-1-[1-(111-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-88-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-氧代-3-[l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫_811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯160(60mg，O.lmmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-[1-(111-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽16(30mg，無色油狀液體)，產(chǎn)率63.5%。MSm/z(ESI):473[M+l]tHNMR(400MHz，DMSO-^):58.26(s,3H)，7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.50國7.60(m,2H)，4.74-4.9l(m，2H),4.27(m,1H)，4.12(m，1H),3.94(m,2H),3.75(m，1H),3.09(m,1H),2.98(m,2H),2.84(m,1H)實施例17(!1)-3-氨基-1-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>第一步(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基)-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(10011^，0.171mmol)，3-吡啶硼酸(47mg，0.382mmmol)，四三苯基膦化鈀(38mg，0.035mmol)，碳酸鉀(96mg，0.348mmmol)，2.5mL乙二醇二甲醚和2.5mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，14(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-(l-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基)-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(120mg，黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/zCESI):584[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(120mg，0.2mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(^-3-氨基-1-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽17(50mg，黃色固體)，產(chǎn)率48.2%。MSm/z(ESI):484[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):59,10(d,1H)，8.72(m，2H),8.05(m，1H),7.39(m,1H),7.18(m,1H)，5.14(m，2H),4.34(m，2H)，4.05(m，2H),3.91(s，1H),2.86隱3.11(m，4H)實施例18(11)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基)-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代陽l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(102mg,0.174mmol)，4-吡啶硼酸(23.5mg，0.191mmmol)，四三苯基膦化鈀(19mg，0.0174mmol)，碳酸鉀(48mg，0.348mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，14(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-氧代-3-(l-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯18a(90mg，白色固體)，產(chǎn)率90%。MSm/z(ESI):584[M+l]第二步$)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-氧代-3-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基l]-氨基甲酸叔丁酯18a(90mg，0.15mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽18(20mg，無色油狀液體)，產(chǎn)率25.6%MSm/z(ESI):484[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):58.66(d，2H),7.94(d，2H),7.34(m,2H)，5.12-5.19(m，2H)，4.29-4.37(m，2H),3.91-4.10(m,3H),3.65(s，2H)，3.06(m,2H)，2.88-2.96(m,2H)實施例19(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1，5-&]哌嗪-7-基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽19c「F19第一步l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，l腿ol)，2-氯噻吩-3-基硼酸(195mg，1.2mmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol),碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氮氣保護下，攪拌均勻后封口，14(TC下，在微波下反應(yīng)20分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯19a(285mg，黃色油狀液體)，產(chǎn)率70%MSm/z(ESI):408[M+l]第二步l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯19a(285mg，0.7mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液，混合液在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪鹽酸鹽19b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪鹽酸鹽19b(240mg，0.22mmo1)攪拌下溶解于10mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(282.8mg，2.8mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(233.3mg，0.7mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(267mg，1.05mmol)，所得的混合液在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]卩比嗪_7_基]_3_氧代小(2，4，5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯19c(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率22.9%。MSm/z(ESI):622[M—1]第四步(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑[1，54]哌嗪-7-基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基〗-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19c(100mg，0.16mmol)溶液于3mL三氟醋酸和15mL二氯甲烷中，所得的溶液在室溫下攪拌3小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[l，5-a]哌嗪-7-基H-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽(20mg，無色油狀液體)，產(chǎn)率22.5%MSm/z(ESI):522[M—l]tHNMR(400MHz,CD3OD):S7.43(m，1H)，7.29(m,1H),7.14(m,2H),4.78-4.93(m,4H)，4.14-4.31(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，3.53(m，1H)，2.78-2.84(m，2H),2.57-2.65(m，2H)實施例20(R)-3-氨基-l-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a〗哌嗪-7-基}-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸鹽第一步(R)-[3-《l-[l-(3-甲基丁基)-m-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3陽(l曙溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(18111^，0.31mmo1)，l-異戊基-lH-吡唑-4-基硼酸(62mg，0.34mmmol)，四三苯基膦化鈀(36mg，0.03mmol)，碳酸鉀(85mg，0.616mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，140°C，在微波下反應(yīng)15分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(160mg,淡黃色固體)，產(chǎn)率80%。MSm/z(ESI):643[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l,5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-[l-(3-甲基丁基)-lH-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5^]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(160mg,0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，攪拌下加入三氟醋酸(0.5mL，6.67mmol)，溶液在室溫下攪拌6小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下蒸干濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-3-氮基-1-{1-[1-(3-甲基丁基)-111-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,5-&]哌嗪-7-基》-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟醋酸鹽20(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率61%MSm/z(ESI):543[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):57.93(dd,1H)，7.74(s,1H),7.32(m,2H),4.89-4.94(m,2H),4.20-4.28(m，4H),3.94-4.19(m，3H),3.05(t,2H)，2.94(m,1H),2.82(dd,1H)，1.78(m,2H),1.56(m,1H),1.29(d,2H),0.96(t,6H)實施例21(11)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步3-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，2-三氟甲基苯硼酸(209mg，l.lmmol)，四三苯基膦化鈀(116mg，0.1mmol)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，12(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯21a(323mg，黃色固體)，產(chǎn)率74%。MSm/z(ESI):436[M+l]第二步643-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯21a(323mg，0.74mmol)溶解于2mL甲醇中，攪拌下滴加3mL4.3N氯化氫甲醇溶液，所得的溶液繼續(xù)攪拌1小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡嗪鹽酸鹽21b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(RH3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-3-[3-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-萄-丙基卜氨基甲酸叔丁酯將3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，5^]吡嗪三氟醋酸鹽21b(276mg，0.74mmol)攪拌下溶解于30mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(300mg，2.97mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(247mg，0.74mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(282mg，1.11mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-{3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-3-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-丙基卜氨基甲酸叔丁酯21c(420mg，黃色固體)，產(chǎn)率87。％。MSm/zCESI):651[M+1J第四步(11)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-{3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-3-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯21c(420mg，0.65mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[3-三氟甲基-l-(2-三氟甲基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽21(200mg，白色固體)，產(chǎn)率57%MSm/z(ESI):551[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S7.76(m,1H),7.69(m,2H)，7.36(d,1H),7.03(m,1H)，6.87(m，1H)，4.65(m，1H),4.51(s,1H),3.88-4.29(m,5H),2.30-2.73(m，4H)實施例22(R)-3-氨基-l-[l-嗎啉-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmo1)，嗎啉(56mg，0.65mmo1)，三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(2.4mg，0.0026mmol)，2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(3.2mg，0.022mmmol)，叔丁醇鈉(78mg，0.81mmmol)，2mL干燥的甲苯放入20mL微波反應(yīng)管中，IO(TC下，在微波下反應(yīng)70分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯22a(100mg，白色固體)，產(chǎn)率49%。MSm/z(ESI):377[M+1J第二步l-嗎啉—4-基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯22a(150mg，0.40mmo1)溶解于10mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(2.76g，24mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到粗品本標題產(chǎn)物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽22b，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步66(R)-[3-(l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將上述步驟所得的化合物l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l,5-a]吡嗪三氟醋酸鹽22b攪拌下溶解于20mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.40g，4mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(147mg，0.44mmol)，攪拌10分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(152mg，0.6mmol)。室溫下攪拌2小時后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-81-咪唑并[1，5-3]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22c(200mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率84%。MSm/zCESI):592[M+l]第四步(仗)-3-氨基-1-(1-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]曙氨基甲酸叔丁酯22c(200mg，0.34mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]吡嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽22(42mg，黃色固體)，產(chǎn)率25%MSm/zCESI):492[M+l]1HNMR(400MHz,CD3OD):S7.28(m,2H),4.72-4.83(m,4H),3.59-4.24(m，8H)，2.68-3.03(m，2H)實施例23(11)-3-氨基-1-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟醋酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>第一步(R)-[3-[l-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mrno1),4-二甲氨基苯硼酸(62mg，0.376mmmol)，四三苯基膦化鈀(39.4mg，0.034mmol)，碳酸鉀(94.3mg，0.683mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，130'C下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯23a(150mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):626[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^1-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟乙酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8!1-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯23a(150mg，0.24mmmol)溶液于5mL二氯甲垸中，攪拌下加入2mL三氟醋酸，室溫下攪拌3小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到標題產(chǎn)物(仗)-3-氨基-1-[1-(4-二甲基氨苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟乙酸鹽23(90mg,白色固體)，產(chǎn)率59%MSm/z(ESI):526[M+l]iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.55(m,2H),7.10-7.40(m,4H),7.34(m,2H),4.95-5.01(m,2H)，4.27(m，2H),3.81-4.10(m，3H)，3.63(m,3H)，3.05(m，7H)實施例24(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并哌嗪-l-基卜苯基)-乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>第一步(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(146mg，0.25mmol)，4-乙酰氨基苯硼酸(67mg，0.375mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(2.3mg，0.005mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(4.8mg，0.01mmol)，磷酸鉀(106mg，0.5mmmo1)，1.5mL叔丁醇加入IOmL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(100mg，白色固體)，產(chǎn)率62%。MSm/z,):640[M+i;|第二步(R)-N-(4-"-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(100mg，0.156mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，有白色固體析出，室溫下攪拌10分鐘后，補加2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液。繼續(xù)反應(yīng)1小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。過濾，得到本標題產(chǎn)物(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]哌嗪-l-基卜苯基)-乙酰胺鹽酸鹽24(62mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率69%MSm/z(ESI):540[M+l]'HNMR(400MHz，CD3OD):S7.69(m，2H)，7.56(m,2H),7.20(m,1H)，7.13(m,1H)5.04(m，2H),4.41(m,2H),3.89(s,1H),2.86-3.08(m，4H)，2.14(s，3H)實施例25(R)-3-氨基-l-[l-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>第一步(11)-[3-[1-(2,4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣保護下，將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7國基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1),2,4-二三氟甲基苯硼酸(97mg，0.376mmmol)，四三苯基膦化鈀(40mg，0.0342mmol)，碳酸鉀(94mg，0.684mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，13(TC下，在微波下反應(yīng)35分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯253(7011^，淺黃色固體)，產(chǎn)率30%。MSm/z(ESI):719[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪_7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2,4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^咪唑并[1,5^〗哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(70mg，0.097mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，攪拌下加入2mL3.1N氯化氫甲醇溶液，室溫下攪拌2小時，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(2,4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮三氟乙酸鹽25(60mg，黃色固體)，產(chǎn)率100%MSm/z(ESI):619[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S8.28(s，4H),8.17(s，1H)，7.75(dd，1H),7.52(m，2H),4.70(d,2H),4.15-4.40(m，2H),3.95(m，2H),3.73(s，1H),2.70-3.11(m，4H)實施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(11)-3-氨基-1-[1-(6-氨基-[1比啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&[-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(6-氨基-卩比啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基〗-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(293mg，0.5mmo1)，6-氨基吡啶-3-基硼酸(165mg，0.75mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(5.8mg，0.01mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(9.5mg，0.02mmo1)，磷酸鉀(212mg，1mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氨基-卩比啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯26a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率43%。MSm/z(ESI):599[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(6-氨基-卩比啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-氨基-P比啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯26a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL二氯甲垸和2mL甲醇的混合溶劑中，攪拌下加入10mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌2小時，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1，5-司哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽26(120mg，黃色固體)，產(chǎn)率100%。MSm/z(ESI):499[M+l〗'HNMR(400MHz,CD3OD):58.15陽8.40(m，6H),7.55(m，2H)，7.18(m,1H),4.89-5.05(m，2H)，3.70-4.40(m,5H),2.75-3.20(m,4H)實施例27(R)-3-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并哌嗪-l-基)-苯乙腈鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>第一步(R)-[3-[l-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，3-氰基苯硼酸(75.4mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX4)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27<187mg，白色固體)，產(chǎn)率90%。MSm/z(ESI):630[M+23](R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27a(187mg，0.308mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，有白色固體析出，室溫下攪拌10分鐘后，補加2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液。室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。過濾，得到標題產(chǎn)物(R)-3-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽27(110mg，黃色固體)，產(chǎn)率66%。MSm/zCESI):508[M+l]tHNMR(400MHz，CD3OD):S7.97(m，2H)，7.65(m,2H)，7.10-7.40(m，2H),5.07(m，2H),4.28-4.36(m,2H),3.92-4.10(m，3H)，3.09(m，4H)(R)-3-氨基-l-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-第二步哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽實施例28基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯將(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(293mg，0.5mmo1)，呋喃-3-基硼酸(84mg，0.75mmmo1)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(5.8mg，0.01mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(8.2mg，0.02mmol)，磷酸鉀(212mg，1mmmol),1.5mL叔丁醇加入IOmL微波爐反應(yīng)管中，IOO'C下，在氬氣保護下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28a(200mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):573[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,5-&]哌嗪-7-基}-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(11)-[3-(l-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28a(200mg，0.349mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入10mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌1.5小時，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑[1,54]哌嗪-7-基}-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽28(150mg，黃色固體)，產(chǎn)率91%。MSm/z(ESI):473[M+l]taMR(400MHz，CD3OD):S6.96(m,1H),6.73(s，1H),6.33(m,1H),6.30(m,1H)，5.95(m,1H),4.01(m,2H)，3.45(m,2H)，3.14(m，3H),2.14(m,4H)實施例29(R)-2-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜苯乙腈鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氰基苯硼酸(75.4mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IOO'C下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(100mg，白色固體)，產(chǎn)率51%。MSm/z(ESI):630[M+23]第二步(R)-2-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪哇并[l，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(100mg，0.165mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-2-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-《哌嗪-1-基}-苯乙腈鹽酸鹽29(40111§，黃色固體)，產(chǎn)率48%。MSm/z(ESI):508[M+1]lHNMR(400MHz,CD3OD):S7.86(m，2H),7.76(m,2H)，7.20-7.33(m,2H)，4.92(m.2H),4.40(m,2H),4.08(m，2H),3.85(s,1H),2.92-3.07(m,4H)實施例30(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪國7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氯-3-氟吡啶-4-基硼酸(89.8mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX4)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-萄-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z卿)636[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(120mg，0.189mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基小[l-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽30(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率80%。MSm/z(ESI):536[M+l]實施例31(R)-3-氨基-l-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽\N一第一步")-[3-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(2001^，0.342mmo1)，6-二甲氨基吡啶-3-基硼酸(85mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯31a(U5mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率53%。MSm/z(ESI):627[M+1]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯31a(115mg，0.183mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽31(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率73%。MSm/z(ESI):527[M+l]實施例32(51)-3-氨基-1-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1，54]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，3-氟吡啶-4-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯32a(125mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):602[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-814-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯32a(125mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽32(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率77%。MSm/zCESI):502[M+l]實施例33化)-3-氨基-1-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(R)-[3-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，嘧啶-5-基硼酸(63.6mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯33a(U0mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):585[M+i;i第二步(^-3-氨基-1-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯33a(110mg，0.188mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-(l-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氨-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基)-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽33(75mg，黃色固體)，產(chǎn)率82%。MSm/z(ESI):485[M+l]實施例34(!1)-3-氨基-1-[1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>第一步(11)-[3-[1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5-3]哌嗪陽7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基〗-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(20011^，0.342mmo1)，2,3-二氯吡啶-4-基硼酸(9811^，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4'，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IOO'C下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯34a(140mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):652[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯34a(140mg，0.214mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2,3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽34(90mg，黃色固體)，產(chǎn)率78%。MSm/z(ESI):552[M+l]實施例35(11)-3-氨基-1-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-81^咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，3-氯吡啶-4-基硼酸(80.5mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IOO'C下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯35a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):618[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯35a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽35(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI):518[M+1]實施例36(11)-3-氨基-1-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>第一步(R)-[3-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，6隱氯吡啶-3-基硼酸(80.5mg,0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol),磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率61%。MSm/z(ESI):618[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽36(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率92%。MSm/z(ESI):518[M+l]實施例37(11)-3-氨基-1-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(R)-[3-[l-(2-氯吡啶-4-基)陽3隱三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氯吡啶-4-基硼酸(80.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2-氯吡啶-4-基)-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯37a(145mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率68%。MSm/z(ESI):618[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪哇并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯37a(145mg，0.239mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽37(85mg，黃色固體)，產(chǎn)率71%。MSm/z(ESI):518[M+l]實施例38(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>第一步(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg,0.342mmo1),2-氟吡啶-3-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯38a(100mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率48%。MSm/z(ESI):602[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物((11)-[3-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯38a(100mg，0.166mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽38(55mg，黃色固體)，產(chǎn)率66%。MSm/z(ESI):502[M+l]實施例39(11)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(R)-[3-[l-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，6-氟吡啶-3-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞節(jié)基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4'，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯39a(150mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率73%。MSm/z(ESI):602[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯39a(150mg，0.249mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽39(90mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI):502[M+l]實施例40(^-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8^咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>第一步(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1),2-氟吡啶-4-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mLzK，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯40a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率63%。MSm/z(ESI):602[M+l]第~~"步")-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8!1-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯40a(130mg，0.215mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽40(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率76%。MSm/z(ESI):502[M+l]實施例41(11)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-(哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>第一步")-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8!1-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41a(155mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率74%。MSm/zCESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪_7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41a(155mg，0.252mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽41(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率77%。MSm/z(ESI):514[M+l]實施例42(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>第一步(仗)-[3-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8!1-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯42a(125mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪_7_基]_4_(2，4，5_三氟苯基)_丁_1_酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯42a(125mg，0.204mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽42(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率68%。MSm/z(ESI):514[M+l]實施例43(11)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(200111§，0.342mmo1)，2-甲氧基吡啶棚3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg,0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-萄-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43a(130mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率62%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪—7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-跟-咪哇并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43a(130mg，0.211mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2-甲氧基吡啶-3-萄-3-三氟甲基-5，6-二氫-81-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽43(60mg，黃色固體)，產(chǎn)率56%。MSm/z(ESI):514[M+l]實施例44(11)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8}1-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-(哌嗉國7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(20011^，0.342mmo1)，3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg,0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯44a(U0mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率52%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯44a(110mg，0.179mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽44(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率86%。MSm/z(ESI):514[M+l]實施例45(11)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>第一步(11)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-#底嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(20011^，0.342mmo1)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯45a(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率57%。MSm/z(ESI):614[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8&咪唑并[1，5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯45a(120mg，0.195mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽45(80mg，黃色固體)，產(chǎn)率80%。MSm/z(ESI):514[M+l]實施例46(11)-3-氨基-1-[1-(211-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-88-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>第一步(R)-[3-[l-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2H-吡唑-3-基硼酸(65mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯46a(110mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率56%。MSm/z(ESI):573[M+l]第二步(R)-3-氨基-1-[1-(211-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(lH-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯46a(110mg，0.192mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氧乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪挫并[l，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽46(50mg，黃色固體)，產(chǎn)率56%。MSm/z(ESI):473[M+l]實施例47(R)-3-氨基-l-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7_基]_4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>第一步(11)-[3-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5^]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121>(20011^，0.342mmo1)，4-三氟甲基吡啶-3-基硼酸(98mg,0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mLtK，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5隱a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯47a(145mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率65%。MSm/z(ESI):652[M+l]第二步(R)-3-氨基-l-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪_7_基]_4-(2,4，5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯47a(145mg，0.222mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-3]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽47(90mg，黃色固體)，產(chǎn)率74%。MSm/z(ESI):552[M+l]實施例48(11)-3-氨基-1-[1-(2,6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(2,6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，54]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯121)(2001^，0.342mmo1)，2,6-二氟吡啶-4-基硼酸(81.5mg，0.513mmmol)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，,6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IOO"C下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪哇并[l，5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2，6-二氟吡啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯48a(125mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):620[M+l]第二步(11)-3-氨基-1-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2,6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯48a(125mg，0.2mmo1)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-3-氨基-l-[l-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽48(85mg，黃色固體)，產(chǎn)率76%。MSm/z(ESI):520[M+1]實施例49(R)-l-《7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a〗哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮鹽酸鹽第一步l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg,0.81mmo1)，哌啶-2-酮(96mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式^^-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(2311^，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，135。C下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯49a(120mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率38%。MSm/z(ESI):389[M+l]第二步l-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-哌啶-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯49a(120mg，0.31mmol)溶解于2mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌40分鐘后，補加2mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液。繼續(xù)反應(yīng)1小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標題產(chǎn)物l-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-哌啶-2-酮鹽酸鹽49b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將l-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-哌啶-2-酮鹽酸鹽49b(100mg,0.31mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.21mL,1.54mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸le(102mg，0.31mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(117.6mg,0.46mmo1)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯49c(105mg,無色油狀液體)，收率56.2%。MSm/zCESI):603[M+l]第四步(R)-l-卩-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氧代哌啶-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5力]吡嗪-7-蜀-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯49c(105mg，0.17mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-l-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮鹽酸鹽49(44mg，白色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):503[M+l]實施例50(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>第一步l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，乙酰胺(57.4mg，0.97mmmol)，碘化亞銅(30.85mg，0.162薩ol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，13(TC下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。加入10mL7K，用乙酸乙酯(15mLx4)萃取，合并有機相，依次用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯50a(200mg，白色固體)，產(chǎn)率71%。MSm/z(ESI):349[M+l]HNMR(400MHz，CDC13):S8.08(s，1H),4.68(s,2H),4.11(m,2H)，3.86(m,2H),2.13(s,3H)，1.49(s,9H)第二步N-(3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯50a(190mg，0.545mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，緩慢滴加三氟乙酸(1.26mL，16.36mmol)。室溫攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到黃色油狀液體粗品本標題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺三氟醋酸鹽50b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將N-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺三氟醋酸鹽50b(190mg，0.545mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.38mL，2.72mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(181.6mg,0.545mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(208mg，0.818mmol)。室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。加入10mL水，用二氯甲垸(15mLx4)萃取，合并有機相，依次用20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯50"1601^,無色油狀液體)，收率52%。MSm/z(ESI):564[M+l]第四步(R)-l-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-乙酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯50c(160mg，0.28mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-乙酰胺鹽酸鹽50(156mg，黃色固體)，產(chǎn)率95%。MSm/zCESI):464[M+1J實施例51(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-甲酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>第一步l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，甲酰胺(43mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯51a(190mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):335[M+l]第二步N-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯51a(190mg，0.57mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-甲酰胺鹽酸鹽51b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲酰胺鹽酸鹽51b(154mg，0.57mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.38mL，1.54mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(187mg，0.58mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-(1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-司吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯51c(163mg，無色油狀液體)，收率52%。MSm/z(ESI):550[M+l]第四步(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯51c(163mg，0.29mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(&)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1,5-司哌嗪-1-基}-甲酰胺鹽酸鹽51(79mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):450[M+l]實施例52(R)-l-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-吡咯垸-2-酮鹽酸鹽第一步l-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，吡咯烷-2-酮(82mg，0.97mmmo1),碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯52a(180mg，白色固體)，產(chǎn)率61。％。MSm/z(ESI):361[M+l]第二步l-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(2-氧代吡咯烷-l-萄-3-三氟甲基-5,6二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯52a(180mg，0.50mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物l-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-吡咯垸-2-酮鹽酸鹽52b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(11)-[3-[1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81-咪唑并[1,5^]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐萄-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將1-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-&]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽52b(148mg，0.5mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.34mL，2.48mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(164mg,0.5mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(189mg，0.74mmo1)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯52c(144mg，無色油狀液體)，收率50%。MSm/z(ESI):576[M+l]第四步(R)-l-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(2-氧代吡咯垸-l-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5^吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯52c(144mg，0.25mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-l-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基p吡咯垸-2-酮鹽酸鹽52(69mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):476[M+l]實施例53(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜l，l-二甲基尿鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>第一步l-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(500mg，1.35mmo1)，1,1-二甲基尿(143mg，1.62mmmo1)，碘化亞銅(51.3mg，0.27腿ol)，反式-N，N'-二甲基環(huán)己烷-l，2-二胺(39mg，0.27m腿ol)，碳酸鉀(347mg，2.71mmmol)，5mL二甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135。C下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a〗吡嗪-7-羧酸叔丁酯53a(77mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率15%。MSm/z(ESI):378[M+l]第二步1，l-二甲基-3-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-尿鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(3,3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯53a(77mg，0.2mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入5mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物l，l-二甲基-3-(3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-&]吡嗪-1-基)-尿鹽酸鹽53b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(3,3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3國氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將1，1-二甲基-3-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-《吡嗪-1-基)-尿鹽酸鹽53b(70mg，0.22mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(89mg，0.88mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸le(73mg，0.22mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(84mg，0.33mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯53c(78mg，淺黃色油狀液體)，收率60%。MSm/z(ESI):593[M+l]第四步(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-1,1-二甲基尿鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(3,3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯53c(78mg，0.13mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-1,1-二甲基尿鹽酸鹽53(41mg，白色固體)，產(chǎn)率59%。MSm/z(ESI):493[M+l]!HNMR(400MHz,CD3OD):S7.39(m,1H),7.24(m,1H),4.76(m,2H),4.32(m，2H),4.02(m,4H)，2.85-3.10(m,9H),實施例54(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽第一步l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，N-甲基-乙酰胺(71mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯54a(206mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):363[M+l]第二步N-甲基-N-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯54a(206mg，0.57mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物>^甲基-^(3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-&]吡嗪-1-基)-乙酰胺鹽酸鹽54b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將N-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-乙酰胺鹽酸鹽54b(171mg，0.57mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.39mL，2.83mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(187mg，0.57mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(^-[3-[1-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5，6-二氫-8^1-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯54c(171mg,無色油狀液體)，收率52%。MSm/z(ESI):578[M+l]第四步(R)-N-口-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜N-甲基乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(乙?；谆被?-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-0]吡嗪-7-萄-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯54c(171mg，0.3mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基)-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽54(84mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/zCESI):478[M+l]實施例55(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-甲磺酰胺鹽酸鹽第一步l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑射l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，甲磺酰胺(92mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmo1)，反式^^-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(2311^，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135'C下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯55a(158mg，白色固體)，產(chǎn)率75%。MSm/z(ESI):385[M+l〗第二步N-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯55a(158mg，0.41mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-甲磺酰胺鹽酸鹽55b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙蜀-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將N-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-甲磺酰胺鹽酸鹽55b(131mg，0.41mmol)攪拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.28mL，2.03mmo1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(135mg，0.41mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(155mg，0.61mmol)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯55c(133mg,無色油狀液體)，收率54%。MSm/z(ESI):600[M+l]第四步(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基卜甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯55c(133mg，0.22mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜甲磺酰胺鹽酸鹽55(71mg，白色固體)，產(chǎn)率60%。MSm/z(ESI):500[M+l]實施例56(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯甲磺酰胺鹽酸鹽第一步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯氮氣氛下，將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，苯磺酰胺(152mg，0.97mmmo1)，碘化亞銅(46mg，0.24mmol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己垸-l,2-二胺(23mg，0.16mmmo1)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmo1)，5mL甲苯加入封管中，135"C下，反應(yīng)16小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯56a(253mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/zOESI):447[M+l〗第二步N-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯56a(253mg，0.57mmol)溶解于4mL2.4N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽56b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽56b(218mg，0.57mmo1)攪拌下溶解于5mL二氯甲垸中，室溫下依次加入三乙胺(0.39mL，2.83mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(187mg，0.57mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmo1)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-(l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56c(146mg，無色油狀液體)，收率52%。MSm/zCESI):662[M+l]第四步(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56c(146mg，0.22mmol)溶解于5mL3.1N氯化氫甲醇溶液中，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-N-口-[3-氨基_4_(2,4,5_三氟苯基)_丁?；鵠_3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-苯磺酰胺鹽酸鹽56(73mg，白色固體)，產(chǎn)率55%。MSm/z(ESI):562[M+l]實施例57(11)-3-氨基-1-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基)-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽第一步l-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmo1)，二甲胺(29mg，0.65mmo1)，三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(2.4mg，0.0026mmol)，2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(3.2mg，0.022mmmol)，叔丁醇鈉(78mg，0.81mmmol)，2mL干燥的甲苯放入20mL微波反應(yīng)管中，IO(TC下，在微波下反應(yīng)70分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯57a(90mg，白色固體)，產(chǎn)率50%。MSm/z(ESI):335[M+l]第二步二甲基-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-胺三氟醋酸鹽將上述步驟所得的化合物l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯57a(卯mg，0.27mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，攪拌下滴加三氟醋酸(1.84g，16mmo1)，所得的溶液繼續(xù)攪拌2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物二甲基-(3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]吡嗪-1-基)-胺三氟醋酸鹽57b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將上述步驟所得的化合物二甲基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-l-基)-胺三氟醋酸鹽57b攪拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.40g,4mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4，5-三氟-苯基)-丁酸le(147mg，0.44mmo1)，攪拌10分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(152mg，0.6mmol)。室溫下攪拌2小時后，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯57c(lllmg，無色油狀液體)，收率75%。MSm/z(ESI):550[M+l]第四步(R)-3-氨基-1-(l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯57c(lllmg，0.2mmol)溶解于4mL4.3N氯化氫甲醇溶液中，溶液在攪拌下反應(yīng)2小時后反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-3-氨基-1-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,5^]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-l-酮鹽酸鹽57(27mg，白色固體)，產(chǎn)率30%。MSm/z(ESI):450[M+l]實施例58(R)-N-(5-a-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基)-吡啶-2基)-乙酰胺鹽酸鹽N、第一步(11)-[3-[1-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[1,54]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-[3-[1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56a(155mg，0.252mmol)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-蜀-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯58a(155mg，黃色固體)，產(chǎn)率97%。MSm/z(ESI):641[M+l]第二步(R)-N-(5-卩-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]哌嗪-l-基卜吡啶-2基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯58a(155mg，0.242mmol)溶解于6mL二氯甲烷和2mL甲醇中，攪拌下加入5mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫反應(yīng)2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(R)-N-(5-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基H比啶-2基)-乙酰胺鹽酸鹽58(125mg，黃色固體)，產(chǎn)率90%。MSm/z(ESI):541[M+l]'HNMR(400MHz,CD3OD):S8.70(m，2H)，7.63(m，1H)，7.43(m，1H)，7.24(m,1H),5.16(m,2H)，4.31隱4.41(d,2H)，3.96-4.14(d,2H),3.96(s,1H)，3.02-3.14(m,4H)，2.38(s,3H)實施例59(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽第一步l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯將l-溴-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmo1)，苯甲酰胺(117.8mg，0.97誰o1)，碘化亞銅(46.3mg，0.24mmol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸鉀(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反應(yīng)管中，135。C下，在微波下反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯59a(170mg，白色固體)，產(chǎn)率52%。MSm/z(ESI):411[M+l]第二步N-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯59a(90mg，0.27mmo1)溶解于4mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物N-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽59b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-(l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙萄-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將上述步驟所得的化合物N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽59b(140mg，0.4mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(204mg，2.02mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(206mg，0.81mmol)，攪拌10分鐘后，加入雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(152mg，0.6mmo1)。室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-(1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯59c(170mg，白色固體)，收率67%。MSm/z(ESI):626[M+l〗第四步(R)-N-卩-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-(l-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯59c(170mg，0.27mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入5mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完畢。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-(哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽59(150mg，白色固體)，產(chǎn)率98%。MSm/z(ESI):526[M+l]一MR(400MHz，CD3OD):58.01(m,2H)，7.65(m,1H)，7.55(m,2H),7.40(m，1H)，7.17(m,1H),4.87(m，2H)，4.27-4.36(m,2H),3.94-4.12(m，3H),2.85-3.24(m，4H),實施例60(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}-4-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽第一步l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯氮氣氛下，將l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，lmmol)，對甲苯磺酰胺(206mg，1.2mmmo1)，碘化亞銅(38mg,0.2mmol)，反式-N,N'-二甲基環(huán)己垸-l,2-二胺(28mg，0.2mmmo1)，碳酸鉀(276mg，2mmmol)，5mL甲苯加入封管中，135'C下，反應(yīng)16小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯60a(280mg，白色固體)，產(chǎn)率61%。MSm/z(ESI):461[M+l]第二步4-甲基-N-(3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯60(280mg，0.61mmol)溶解于5mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到本標題產(chǎn)物4-甲基^-(3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[1，5-司吡嗪-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽60b，不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。第三步(R)-[3-[l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯氮氣氛下，將4-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽60b(250mg，0.63mmol)攪拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室溫下依次加入三乙胺(0.2mL，1.26mrno1)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸le(210mg，0.63mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑垸基)次膦酰氯(240mg，0.95mmol)。室溫下攪拌3小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-萄-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯60c(100mg,無色油狀液體)，收率23.5%。MSm/z(ESI):676[M+l〗第四步(R)-N-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]哌嗪-1-基}-4-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-&]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯60c(100mg，0.148mmol)溶解于5mL2.1N氯化氫乙酸乙酯溶液中，室溫下攪拌5小時。反應(yīng)液在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-N-口-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基^4-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽60(80mg，白色固體)，產(chǎn)率88%。MSm/z(ESI):576[M+l]'麗MR(400MHz,CD3OD):57.64(t,2H)，7.34(d,2H)，7.18(m，2H)，4.80(m,2H),4.23(d,2H)，4.03(m,2H),3.76(s,1H),2.99(s,2H),2.80(m，2H)，2.44(s,3H)實施例61(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>第一步2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺氮氣氛下，將4-溴-2-氟苯胺(570mg，3mmol)，二氯二乙腈鈀(23.3mg,0.09mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，6，-二甲氧基聯(lián)苯(73.9mg，0.18mmol)溶解于15mL甲苯中，攪拌下加入三乙胺(758mg，7.5mmol)和4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)(461mg，3.6mmo1)。9(TC攪拌5小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺61a(400mg,無色油狀液體)，收率56%。MSm/z(ESI):238[M+l]第二步(R)-[3-[l-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3隱氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmo1)，2-氟-4-(4,4,5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺61a(122mg，0.513mmo1)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61b(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率57%。MSm/z(ESI):616[M+l]第三步(11)-[3-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81^咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-[3-[1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪哇并[1,54]哌嗪-7-基〗-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61b(120mg，0.19mmo1)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61c(115mg，黃色固體)，產(chǎn)率93%。MSm/z(ESI):658[M+l]第四步(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61c(115mg，0.174mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(11)^-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基)-2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽61(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI》558[M+l]實施例62(R)-N-(4-口-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1，5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>第一步4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺氮氣氛下，將3-溴-4-氟苯胺(570mg，3mmol)，二氯二乙腈鈀(23.3mg，0.09mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，，6，-二甲氧基聯(lián)苯(73.9mg，0.18mmol)溶解于15mL甲苯中，攪拌下加入三乙胺(758mg，7.5mmol)和4，4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)(461mg，3.6mmo1)。9(TC攪拌5小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到本標題產(chǎn)物4-氟-3-(4,4,5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺62a(400mg，無色油狀液體)，收率56%。MSm/z(ESI):238[M+l]第二步(10-[3-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1,5-司哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3曙三氟甲基-5，6曙二氫-8H國咪唑并[l,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342簡o1)，4-氟-3-(4,4，5,5-四甲基-l,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯胺62a(122mg，0.513mmo1)，二(二亞芐基丙酮)鈀(4mg，0.0068mmol)，2-二環(huán)己基膦基-2，,4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸鉀(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波反應(yīng)管中，在氬氣保護下，IO(TC下，在微波下反應(yīng)1.5小時后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL7jC，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，合并的有機相在減壓下濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62b(120mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率57%。MSm/z(ESI):616[M+1]第三步(11)-[3-[1-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-811-咪哇并[1，5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將(11)-[3-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-81€-咪唑并[1,5-3]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62b(120mg,0.19mmo1)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物(R)-[3-[l-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62c(115mg，黃色固體)，產(chǎn)率93%。MSm/z(ESI):658[M+l]第四步(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6,7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基卜2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l,5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2,4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62a(115mg，0.174mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題產(chǎn)物(尺)-^(4-{7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6，7,8-四氫-咪唑并[1,5-3]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺鹽酸鹽62(70mg，黃色固體)，產(chǎn)率72%。MSm/z(ESI):558[M+l]實施例63(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪哇并[1,5詛]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>第一步在25mL茄形瓶中加入化合物(R)-4-卩-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基)-芐腈三氟醋酸鹽14(50mg，0.08mmol)，加入1mL三氟乙酸/濃硫酸(v:v二4:l)的混合溶劑，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液用冰浴冷卻，慢慢滴加氨水調(diào)PH為89，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液。將殘留物中加入4mL氯化氫甲醇溶液，攪拌10分鐘后，減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物(R)-4-(7-[3-氮基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6，7，8-四氫-咪唑并[1,5-a]哌嗪-l-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽62(30mg，黃色固體)，產(chǎn)率67%。MSm/z(ESI):525[M+l]實施例64(R)-3-口-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-1-基}苯甲酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>第一步在25mL茄形瓶中加入化合物(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2,4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]哌嗪-l-基)-芐腈鹽酸鹽27(60mg，0.11mmol)，加入1mL三氟乙酸/濃硫酸(v:v^4:l)的混合溶劑，室溫攪拌過夜，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。反應(yīng)液用冰浴冷卻，慢慢滴加氨水調(diào)PH為89，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液。將殘留物中加入4mL氯化氫甲醇溶液，攪拌10分鐘后，減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物(R)-3-(7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7,8-四氫-咪唑并[1，5-司哌嗪-1-基}-苯甲酰胺鹽酸鹽62(40mg，黃色固體)，產(chǎn)率65%。MSm/z(ESI):525[M+l]實施例65(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁?；鵠-3-三氟甲基-5，6,7,8-四氫-咪唑并[1,5力]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺鹽酸鹽第一步(11)-[3-[1-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-811-咪唑并[1，5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4,5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將化合物(R)-[3-(l-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(150mg，0.256mmo1)，4-(甲磺酰氨基)苯硼酸(83.8mg，0.282mmmol)，四三苯基膦化鈀(30mg，0.0256mmol)，碳酸鉀(70.8mg，0.512mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波爐反應(yīng)管中，在氬氣保護下，13(TC下，在微波下反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mLX3)反應(yīng)液，合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘留物進一步通過柱層析分離純化，得到本標題產(chǎn)物(11)-[3-[1-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8&咪唑并[1,5-&]哌嗪-7-基]-3-氧代-l-(2，4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯64a(120mg，白色固體)，產(chǎn)率70%。MSm/z(ESI):676[M+1]第二步(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2，4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1，5-&]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺鹽酸鹽將上述步驟所得的化合物(R)-[3-[l-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-81￡-咪唑并[1,5力]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4，5-三氟芐基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯64a(150mg,0.222mmol)溶解于5mL2N氯化氫乙酸乙酯溶液，析出白色固體，室溫攪拌2小時，薄層色譜跟蹤反應(yīng)，原料消失。將反應(yīng)液過濾，得到白色固體，真空干燥，得到標題產(chǎn)物(R)-N-(4-(7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰萄-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l,5-a]哌嗪-l-基卜苯基)-甲磺酰胺鹽酸鹽64(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率73%。MSm/z(ESI):576[M+l]測試例生物學(xué)評價針對靶點DPPIV，檢測方式為化學(xué)發(fā)光法(Luminescentassay),使用Promega公司的DPPIV-GloProteaseAssayKit(cat.G8350)以及Calbiochem公司的DipeptidylpeptidaseIV，HumanPlacenta(cat.317630)。按照試劑盒的使用手冊對實驗中的各試劑的用量，相應(yīng)的DPPIV酶用量，以及化學(xué)發(fā)光的檢測方法進行了考察。本發(fā)明分2次平行實驗對待測樣品的IC50進行考察，測得化合物的DPPIV的IC50值如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>權(quán)利要求1.一種由通式(I)表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；R2選自氫原子、氨基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4或-NC(O)NR3R4，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；R3和R4各自獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-SO2R5，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、雜環(huán)烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同時，R3和R4一起形成一個4～8元雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個或多個N、O、S原子，并且4～8元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、烷氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基或-NR3R4的取代基所取代；R5選自烷基或芳基，其中芳基進一步被一個或多個烷基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中^為三氟甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其中該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的鹽為所述化合物與選自以下酸形成的鹽磷酸鹽、蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的酸為磷酸、鹽酸或三氟乙酸。6.通式化合物IA和通式化合物IB,它們?yōu)楹铣筛鶕?jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-W選自氫原子、烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個選自卣素、氰基、芳基、羥基或氨基的取代基所取代；f選自氫原子、氨基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR3R4、-NR3C(0)R4或-NC(0)NR3114，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、垸基、環(huán)烷基、垸氧基、雜芳基、三鹵代烷基、-NR3R4、-NR3C(0)R4、-C(0)NR3R4或-NC(0)NR3114的取代基所取代；RS和W各自獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-S02R5，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或者雜芳基進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、烷氧基、垸基、芳基、雜環(huán)垸基、-S02R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯取代基所取代；同時，RS和W—起形成一個48元雜環(huán)基；其中58元雜環(huán)內(nèi)含有一個或多個N、O、S原子，并且48元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自鹵素、垸基、芳基、雜芳基、羥基、羰基、氰基、垸氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基或-NR3114的取代基所取代；RS選自烷基或芳基，其中芳基進一步被一個或多個烷基取代。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式化合物IA和通式化合物IB，其中W是三氟甲基。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式化合物IA的制備方法，該方法包括:n^Anh(r1co)20n^^nhpoc、n^>^,H2,Pd/CHiy'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>將原料為W取代的吡嗪2-基甲胺與酸酐進行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[1,5-a]哌嗪產(chǎn)物IA。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式化合物IB的制備方法，該方法包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>將原料吡嗪2-基甲胺與酸酐進行反應(yīng)，生成的酰胺產(chǎn)物在三氯氧磷條件下縮合成咪唑并[l,5-a]吡嗪環(huán)，然后在Pd/C催化下，氫氣還原生成咪唑并[l,5-a]哌嗪產(chǎn)物，最后在N-鹵代琥珀酰亞胺條件下得到鹵化咪唑并[l,5-a]哌嗪IB。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>、(I)中間體通式化合物IA與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下，室溫攪拌過夜得到通式化合物(I)。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>中間體通式化合物IB與3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的條件下進行縮合，得到的產(chǎn)物進一步與硼酸試劑R力(OH)2進行Suzuki偶聯(lián)得到通式化合物(I)。12.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項所述的制備方法，其中還包括將得到的通式(I)化合物經(jīng)純化后在酸的甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯溶液中反應(yīng)，得到其酸加成產(chǎn)物鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中所述的酸選自磷酸鹽、蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其中所述的酸為磷酸、鹽酸或三氟乙酸c15.—種藥用組合物、其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1中任何一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，及藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。17.—種抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與權(quán)利要求15中任何一項所述的化合物或鹽接觸。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的哌嗪類衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義同說明書中的定義相同。文檔編號A61P3/10GK101417999SQ200710163499公開日2009年4月29日申請日期2007年10月25日優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日發(fā)明者楊方龍,梁金棟,沈光遠,陽王,鄧炳初,陳天鵬申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司