專利名稱：具有廣譜抗腫瘤活性的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有廣譜抗腫瘤作用的化合物i乙酰氧基胡椒酚乙酸酯及其衍生物， 以及所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，這種抗腫瘤藥物能有效殺滅和預(yù)防各種腫瘤。
背景技術(shù)：
腫瘤仍然是人類健康的主要?dú)⑹?，目前仍無(wú)有效的防治方法。腫瘤的發(fā)生有賴于細(xì)胞的異 常增殖，細(xì)胞的異常增殖的主要原因是信號(hào)通路的異?；钴S，人類幾種主要腫瘤內(nèi)都存在著
NF-icB信號(hào)的異常，針對(duì)這一靶點(diǎn)，將有效抑制腫瘤的增殖。在目甜的抗腫瘤藥物中，天然 產(chǎn)物如長(zhǎng)春新堿、三尖杉酯堿等都占有非常重要的地位。
核因子kB (Nuclear factor k B， NF-kB)，最早被定義為一種B細(xì)胞核因子，是B細(xì)胞 動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)所必需的。NF-icB是Rel蛋白家族成員，有一個(gè)約300殘基的N末端Rel同源 區(qū)(與二聚化，核轉(zhuǎn)位，DNA結(jié)合等相關(guān))是一個(gè)典型的由p50 (少數(shù)情況下p52)禾口p65 (Rel A)組成的異二聚物，可以和IicBa亞單位相結(jié)合。在休眠細(xì)胞中，NF-kB主要存在于胞質(zhì) 中，與它的抑制因子IkB家族相結(jié)合，這種結(jié)合是通過(guò)多個(gè)錨蛋白重復(fù)實(shí)現(xiàn)的同時(shí)抑制其DNA 結(jié)合活性。 一般來(lái)說(shuō)，IkB家族抑制NF-kB的入核是通過(guò)掩飾NF-k B 二聚體的核定位序列 (nuclear localization sequence, NLS)。而事實(shí)上，最常見(jiàn)的I k B a只能掩飾NF-k B兩 個(gè)NLS中的一個(gè)，所以還是會(huì)有一定量的沒(méi)有DNA結(jié)合活性的NF-kB-lKBa可能進(jìn)入細(xì)胞 核，此時(shí)lKBa上的一段核輸出信號(hào)(nuciearexport signal, NES)就發(fā)揮作用將復(fù)合物 輸出核外，從而保證了核內(nèi)的穩(wěn)定。活化狀態(tài)下，I k Bci被IKK所磷酸化而后泛素化經(jīng)過(guò)26S 蛋白酶體降解，使NF-icB順利的進(jìn)入核內(nèi)結(jié)合到目的基因啟動(dòng)子區(qū)的特定DNA序列上，促進(jìn) 基因的轉(zhuǎn)錄。
近年來(lái)，發(fā)明人致力于從天然產(chǎn)物提取物中分離具有生物活性物質(zhì)。通過(guò)對(duì)600多種天然 提取物分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大高良姜提取物具有廣譜抗腫瘤、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用。而這種作 用的實(shí)現(xiàn)是通過(guò)干擾NF- ic B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起。在對(duì)于大高良姜提取物有效成分進(jìn)行分離純化和 鑒定的基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)其中的單體化合物乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(l' -acetoxychavicol acetates, ACA)是引起這些效應(yīng)的有效成分。進(jìn)一歩研究結(jié)果表明，這種小分子化合物不僅 能在體外誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且能在小鼠腫瘤模型內(nèi)有效殺滅腫瘤細(xì)胞。更值得一提的是，這 種小分子化合物無(wú)明顯毒副作用，且在體外十分穩(wěn)定。
ACA主要是從一種姜科植物大良姜(紅豆蔻)(Alpinia galanga.l)的根莖中提取出來(lái)， 在我國(guó)南方某些地區(qū)和東南亞一帶常用來(lái)作為姜的替代調(diào)味品。ACA在1位有一個(gè)立體化學(xué) 手性中心，其1位的天然構(gòu)型為S型，其構(gòu)型如下
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及到一種具有廣譜抗腫瘤活性的天然化合物r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，或其具 有同等生物學(xué)活性的衍生物。r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯是通過(guò)抑制iKB蛋白質(zhì)出核使大量
NF- k B-1 k B a復(fù)合物聚集核內(nèi)，導(dǎo)致核內(nèi)存在大量的無(wú)活性的NF- k B，嚴(yán)重影響核內(nèi)轉(zhuǎn)錄的 進(jìn)行。
本發(fā)明公開(kāi)了l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯具有廣譜抗腫瘤作用，其可用于制備抗腫瘤藥 物，其中所述的腫瘤包括但不限于肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、口腔癌、 食道癌、膽管癌、白血病。
此外，本發(fā)明所述的r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯還能有效殺滅小鼠腫瘤模型體內(nèi)腫瘤細(xì) 胞，而且對(duì)小鼠本身無(wú)明顯毒副作用。
實(shí)施方式
下面具體結(jié)合實(shí)施例，具體闡述本發(fā)明。應(yīng)該理解，這些實(shí)施例僅用于闡述本發(fā)明而不用 于限制本發(fā)明的范圍。
i、從大良姜中制備r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯
r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的提取和純化方法為把大良姜的根莖切碎，碎片干燥后用甲
醇提取。提取物干燥后通過(guò)硅膠層析柱用正己垸醋酸乙酯(5: 1)作為溶媒進(jìn)行分離
得到純1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯。其收獲為1公斤大良姜提取150-160mgl'-乙酰氧
基胡椒酚乙酸酯。
么用于檢測(cè)r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)于ikb蛋白質(zhì)出核抑制作用的分裂酵母
5b/w'zo幼cc力ar。/ff/ces p。/ff6s的制備 5b^'zasacc力sr湖yces p，&分裂酵母JY266被用于本研究。含有野生型nmtl啟動(dòng) 子(該啟動(dòng)子在沒(méi)有維生素B1的培養(yǎng)液中能夠有力地引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄)的pREPl質(zhì)類粒被用于 S.pombe酵母轉(zhuǎn)化。為了能在S.pombe酵母中看見(jiàn)細(xì)胞核質(zhì)間的傳送，編碼谷胱甘H^-轉(zhuǎn)移酶(GST) SV40T抗原的核定位信號(hào)(NLS)，綠色熒光蛋白(GFP)以及IkB蛋白的 核輸出信號(hào)(NES)的融合蛋白的載體被倒入到JY266酵母株中。
3、 1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)于阻止IKB出核作用的測(cè)定
在引入融合蛋白后，S.pombe酵母菌在沒(méi)有維生素Bl的培養(yǎng)液中30°C培養(yǎng)24小時(shí)， 然后酵母細(xì)胞以及含1%二甲亞砜的培養(yǎng)液的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯被種在％孔板中繼 續(xù)培養(yǎng)3小時(shí)。通過(guò)熒光顯微鏡對(duì)GST-NLS-GFP-1 k B NES融合蛋白的分布進(jìn)行檢測(cè)，在1.2 yg/ml濃度下，1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全阻止了 S.po油e酵母菌的融合蛋白從細(xì)胞核 向細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行輸出。
4、 1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯抗腫瘤作用的測(cè)定
實(shí)施例l本發(fā)明所述r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人肝癌細(xì)胞作用
(1》在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人肝癌細(xì)胞，每孔接種0.1ml含1X105細(xì)胞完全細(xì) 胞培養(yǎng)液謹(jǐn)EM。
(2) 每孔加入0. lml含不同濃度如上述制備的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培 養(yǎng)液DMEM，與細(xì)胞混合后，將細(xì)胞放入37'C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%〔02)培養(yǎng)48小 時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)6umol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯抑 制作用，其生長(zhǎng)抑制率達(dá)75%，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果表明6umol/L乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述人 肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，其凋亡率達(dá)7 0%。
實(shí)施例2本發(fā)明所述r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人腫癌細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人肺癌細(xì)胞，每孔接種O. lml含1XlCf細(xì)胞完全細(xì)胞 培養(yǎng)液DMEM。
(2) 每孔加入0. lml含不同濃度如上述制備的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培 養(yǎng)液DMEM，與細(xì)胞混勻后，將細(xì)胞放入37'C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%032)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)4um]/L1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯抑 制作用，抑制率大于75%，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞儀分析結(jié)果表明r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述人肺癌細(xì)胞
發(fā)生凋亡，6umol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯作用48小時(shí)后，其凋亡率可達(dá)70%。
實(shí)施例3.本發(fā)明所述l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人胃癌細(xì)胞作用
(1)在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人胃癌細(xì)胞，每孔接種0. lml含1乂105細(xì)胞完全細(xì)胞培養(yǎng)液DMEM。
(2) 每孔加入0. lml含不同濃度如上述制備的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培養(yǎng) 液DMEM，與細(xì)胞混合后，將細(xì)胞放入37t:細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%<:02)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)8umol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯抑 制作用，其生長(zhǎng)抑制率達(dá)80%,而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果表明8umol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述 人胃癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，其凋亡率達(dá)7 5%。
實(shí)施例4本發(fā)明所述l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人結(jié)腸癌細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人結(jié)腸癌細(xì)胞，每孔接種0. lml含1X105細(xì)胞完全細(xì) 胞培養(yǎng)液DMEM。
(2) 每孔加入0. lml含不同濃度如上述制備的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培 養(yǎng)液DMEM，與細(xì)胞混勻后，將細(xì)胞放入37"C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5y。C02)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)6umol/Ll，-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯 抑制作用，抑制率大于65%，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞儀分析結(jié)果表明1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述結(jié)腸癌細(xì)胞 發(fā)生凋亡，8timol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯作用48小時(shí)后，其凋亡率可達(dá)60%。
實(shí)施例5本發(fā)明所述r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人乳腺癌細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人乳腺癌細(xì)胞，每孔接種0. lml含1乂105細(xì)胞完全細(xì) 胞培養(yǎng)液DMEM。
(2) 每孔加入O. lml含不同濃度如上述制備的l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培養(yǎng) 液DMEM，與細(xì)胞混合后，將細(xì)胞放入37。C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%〔02)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)5ixmol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯 抑制作用，其生長(zhǎng)抑制率達(dá)75%，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果表明1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述人乳腺癌 細(xì)胞發(fā)生凋亡，其凋亡率達(dá)7 0%。
實(shí)施例6本發(fā)明所述r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人卵巢癌細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人卵巢癌細(xì)胞，每孔接種0. lml含1乂105細(xì)胞完全細(xì) 胞培養(yǎng)液DMEM。
(2) 每孔加入O. lml含不同濃度如上述制備的l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培養(yǎng)液DMEM，與細(xì)胞混合后，將細(xì)胞放入37。C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%(]02)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)6umol/Lr -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯 抑制作用，其生長(zhǎng)抑制率達(dá)80%，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5.)用流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果表明1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述人卵巢癌 細(xì)胞發(fā)生凋亡，其凋亡率達(dá)7 5%。
實(shí)施例7本發(fā)明所述r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人口腔癌細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人口腔癌細(xì)胞，每孔接種0. lml含1X1()5細(xì)胞完全細(xì) 胞培養(yǎng)液DMEM。
(2) 每孔加入0. lml含不同濃度如上述制備的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培 養(yǎng)液DMEM，與細(xì)胞混勻后，將細(xì)胞放入37'C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%0)2)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)5pmol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人口腔癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯 抑制作用，抑制率大于75%，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞儀分析結(jié)果表明細(xì)1，-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述人口腔 癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，5umol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯作用48小時(shí)后，其凋亡率可達(dá)70%。
實(shí)施例8本發(fā)明所述l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人食道癌細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人食道癌細(xì)胞，每孔接種O. lml含1乂105細(xì)胞完全 細(xì)胞培養(yǎng)液鹿EM。
(2) 每孔加入0. lml含不同濃度如上述制備的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培 養(yǎng)液DMEM，與細(xì)胞混合后，將細(xì)胞放入37。C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%0)2)培養(yǎng)48小 時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)8umol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人食道癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯 抑制作用，其生長(zhǎng)抑制率達(dá)80%，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果表明8umol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述 人食道癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，其凋亡率達(dá)7 5%。
實(shí)施例9本發(fā)明所述l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人膽管癌細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人膽管癌細(xì)胞，每孔接種0. lml含1X1()5細(xì)胞完全細(xì) 胞培養(yǎng)液DMEM。
(2) '每孔加入0. lml含不同濃度如上述制備的1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培 養(yǎng)液DMEM，與細(xì)胞混勻后，將細(xì)胞放入37。C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5%0)2)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)6ymol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人膽管癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有明顯 抑制作用，''抑制率大于75%,而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞儀分析結(jié)果表明r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述人膽管癌細(xì)
胞發(fā)生凋亡，6umol/Ll，-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯作用48小時(shí)后，其凋亡率可達(dá)70%。
實(shí)施例IO本發(fā)明所述l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的抗人白血病細(xì)胞作用
(1) 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板內(nèi)無(wú)菌接種人白血病細(xì)胞HL-60，每孔加入0. lml含1X10'細(xì)胞完 全細(xì)胞培養(yǎng)液1640。
(2) 每孔加入O. lml含不同濃度如上述制備的l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯完全細(xì)胞培養(yǎng)液 1640，與細(xì)胞混勻后，將細(xì)胞放入37'C細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)(含5。/。C02)培養(yǎng)48小時(shí)。
(3) 終止細(xì)胞培養(yǎng)，用MTT法測(cè)定培養(yǎng)細(xì)胞活力。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)4umol/Ll，-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯對(duì)上述人白血病細(xì)胞1-60生長(zhǎng)抑制 率達(dá)到85%以上作用，而對(duì)相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。
(5) 用流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果表明r-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能明顯誘導(dǎo)上述人白血病細(xì)
胞HL-60發(fā)生凋亡，在4 u mol/Ll'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯作用48小時(shí)后人白血病細(xì)胞HL-60 凋亡率可達(dá)80%。
實(shí)施例ll本發(fā)明所述的r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的體內(nèi)抗人肝癌細(xì)胞作用
(1) 取2 0克左右SC I D裸小鼠30只，在每只小鼠背部皮下接種l X 1 (T人肝癌細(xì)胞。
(2) 接種一周后，將30只小鼠分成A、 B兩組，每組各15只。其中A組每只小鼠腹腔內(nèi) 每天注射10u g如上述制備的r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯。同時(shí)觀察腫瘤生長(zhǎng)情況和小鼠生 長(zhǎng)情況。
(3) 4周后處死實(shí)驗(yàn)小鼠，測(cè)量和記錄小鼠背部腫瘤生長(zhǎng)情況和小鼠本身的生長(zhǎng)情況。
(4) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)每天腹腔注射10u gl'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯A組小鼠其背部腫瘤生 長(zhǎng)明顯受到抑制，而未注射l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯B組小鼠其背部腫瘤生長(zhǎng)良好。A組 小鼠平均瘤重僅為對(duì)照組B組的1/5左右。
(5) 經(jīng)病理組織切片觀察分析結(jié)果表明注射1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯實(shí)驗(yàn)組瘤組織 內(nèi)很少見(jiàn)到生長(zhǎng)活躍的瘤細(xì)胞，而對(duì)照組瘤細(xì)胞生物十分活躍。
(6) 注射l'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯實(shí)驗(yàn)組小鼠整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未見(jiàn)明顯毒副作用。
權(quán)利要求
1. 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯在制備廣譜抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的結(jié)構(gòu)式為
2. r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的衍生物在制備廣譜抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
3. 權(quán)利1和2所述的在制備廣譜抗腫瘤藥物的應(yīng)用，其中的腫瘤包括肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、口腔癌、食道癌、膽管癌、白血病。
4. 如權(quán)利i和2所述的應(yīng)用，其特征在于，r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯及其衍生物為單獨(dú)或 結(jié)合其它藥物的形式。
5. 如權(quán)利i和2所述的應(yīng)用，其特征在于，r -乙酰氧基胡椒酚乙酸酯及其衍生物為單獨(dú)或 結(jié)合其它藥學(xué)可接受的輔劑形式。
6. 如權(quán)利4、 5所述的應(yīng)用，其特征在于，其中的廣譜抗腫瘤藥物為人體用廣譜腫瘤治療藥物。
7. 如權(quán)利4、 5所述的應(yīng)用，其特征在于，其中的廣譜抗腫瘤藥物為人體用廣譜腫瘤預(yù)防藥 物。OOCCH全文摘要
本發(fā)明涉及到一種從植物中提取的具有廣譜抗腫瘤活性的天然化合物1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，或其具有同等生物學(xué)活性的衍生物。1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯是通過(guò)抑制IκB蛋白質(zhì)出核使大量NF-κB-IκBα復(fù)合物聚集核內(nèi)，導(dǎo)致核內(nèi)存在大量的無(wú)活性的NF-κB，嚴(yán)重影響核內(nèi)轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。本發(fā)明公開(kāi)了1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯具有廣譜抗腫瘤作用，在一定濃度下對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很高的抑制率，而對(duì)于正常細(xì)胞不顯示毒性。本發(fā)明公開(kāi)了從植物中提取1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法，其可用于制備抗腫瘤藥物，所述的腫瘤包括但不限于肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、口腔癌、食道癌、膽管癌、白血病。
文檔編號(hào)A61K31/21GK101422451SQ20071016960
公開(kāi)日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2007年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者英 葉, 李博安 申請(qǐng)人:陜西新生醫(yī)藥科技有限公司;李博安;葉 英