專利名稱：：一種間苯三酚口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種間苯三酚口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：平滑肌痙攣引起的疼痛是臨床上最常見的急癥之一，如消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛；急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛；婦科痙攣性疼痛等。國(guó)外新近開發(fā)并在臨床應(yīng)用了一個(gè)新型的親肌性非阿托品、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥間苯三酚(Phloroglucinol，商品名斯帕豐Spasfon)，它能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，解除平滑肌痙攣，并且不會(huì)產(chǎn)生一系列如阿托品類、罌粟堿類平滑肌解痙藥的抗膽堿樣副作用，也不會(huì)引起低血壓、心率加快、心率失常等癥狀，對(duì)心血管功能沒有影響。間苯三酚在臨床上非常重要。目前間苯三酚劑型有注射液和口腔崩解片。注射給藥須要醫(yī)護(hù)人員協(xié)助，患者順應(yīng)性差?？谇槐澜馄?OmllyDisintegratingTablet,ODT)是近年來國(guó)內(nèi)外興起的一種新型藥物制劑，其特點(diǎn)為不需用水或只需少量水，也無需咀嚼，藥物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽動(dòng)作入胃起效。可方便部分患者用藥，如吞咽困難者(尤其是老人、兒童)，或特殊不能得到水的環(huán)境下的病人用藥以及特定場(chǎng)合希望藥物快速起效。口腔崩解片針對(duì)于特殊病患群體，其開發(fā)不受藥物本身性質(zhì)或藥理作用的約束，具有較大的應(yīng)用前景。目前國(guó)內(nèi)外制備口腔崩解片的方法有冷凍干燥壓片法、粉末直接壓片法以及在國(guó)內(nèi)廣泛使用的粉末濕法制顆粒壓片法。目前前兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，制備的口腔崩解片質(zhì)地疏松，崩解效果比較好，崩解時(shí)限一般在15秒內(nèi)。但是兩者都存在不足成品的硬度較小，脆碎程度較高，即使經(jīng)過特殊包裝，也難以保證其在貯存和運(yùn)輸時(shí)的外觀完整性；并且制備方法均有特殊性，對(duì)工藝條件和設(shè)備要求比較高。采用粉末濕法制粒壓片法制備的口腔崩解片，為獲得快速崩解的效果，通常在處方中添加大量的崩解劑(一般采用內(nèi)外加法)，壓制法制備的口腔快速崩解片劑孔隙率小，崩解稍慢，但制備工藝簡(jiǎn)單，機(jī)械強(qiáng)度較好。目前的間苯三酚口腔崩解片是用冷凍干燥壓片法制備而成的，藥效顯著，然而對(duì)工藝條件和設(shè)備要求比較高，工藝特殊，開發(fā)成本較高，價(jià)格昂貴，硬度較低，不便于包裝、貯存和運(yùn)輸。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是提供一種新的間苯三酚口腔崩解片，該間苯三酚口腔崩解片在保證崩解效果良好的前提下，還達(dá)到制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本較低、成品硬度較高，便于包裝、貯存和運(yùn)輸?shù)囊蟆１景l(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法。本發(fā)明人為了簡(jiǎn)化間苯三酚口腔崩解片的生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)的成本，研究了采用現(xiàn)國(guó)內(nèi)常用的粉末濕法制顆粒壓片法生產(chǎn)工藝來制備間苯三酚口腔崩解片，摸索出適于上述生產(chǎn)工藝的處方，并使制得的口腔崩解片具有良好的崩解效果。因此，本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種間苯三酚口腔崩解片，可包含治療有效量的間苯三酚和可藥用的賦形劑，所述的賦形劑中包括崩解劑，按片劑總重量計(jì)，間苯三酚的含量為15~30%，所述的賦形劑的含量為7085%，所述的崩解劑的含量為323%。較優(yōu)的，所述的崩解劑可選自交聯(lián)聚維酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素5鈉、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。較佳的，所述的賦形劑除了崩解劑外，還可包括其它藥學(xué)上常用的賦形劑，例如填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、粘合劑、甜味劑、著色劑、芳香劑和潤(rùn)滑劑等。其中，所述的填充劑可選自甘露醇、微晶纖維素(MCC)、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、山梨醇、糖粉和葡萄糖等，優(yōu)選甘露醇、微晶纖維素和乳糖;所述的pH調(diào)節(jié)劑可選自有機(jī)酸，可選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羥乙酸、草酸、葡萄糖酸、檸檬酸酐、琥珀酸酐和酒石酸酐等，常用的為擰檬酸和酒石酸；所述的粘合劑可選自PVP(聚乙烯吡咯垸酮)和淀粉，用量為合適量，以軟材形成"涅之成團(tuán)、觸之即散"狀態(tài)為判斷標(biāo)準(zhǔn)；所述的甜味劑可選自阿斯巴甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉和新橙皮苷雙氫查耳酮薄荷等；所述的著色劑可選自檸檬黃和氧化鐵等；所述的芳香劑可選自薄荷、檸檬香精、薄荷香精和橘子香精等；所述的潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鎂等。較佳的，按片劑總重量計(jì)，所述的填充劑的含量為45~70%;所述的pH調(diào)節(jié)劑的含量為0~3%;所述的粘合劑的含量為0.5~3%;所述的甜味劑的含量為0~5%;所述的著色劑的含量為0~3%;所述的芳香劑的含量為0~3%;所述的潤(rùn)滑劑的含量為0.5~3%。更佳的，所述的間苯三酚口腔崩解片按片劑總重量計(jì)，可含有以下組分:間苯三酚1525%，填充劑55~70%，崩解劑7.5~11.5%，甜味劑1.5~3.5%，芳香劑12%，著色劑1~1.5%，pH調(diào)節(jié)劑l2。/。，粘合劑0.8~1.5%,潤(rùn)滑劑0.8~1.5%。本發(fā)明還提供了一種所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法，其可以采用現(xiàn)有常規(guī)的粉末濕法制粒壓片法，可包含以下步驟a)將間苯三酚與各種賦形劑粉碎；b)稱取所述的除粘合劑和潤(rùn)滑劑之外的各材料并混合均勻，然后加入粘合劑制成軟材料，進(jìn)而制成濕顆粒；c)所述的濕顆粒干燥后，加入潤(rùn)滑劑，混勻后壓制成片。較佳的，步驟a)中所述的各材料粉碎后可過80目篩網(wǎng)。步驟b)中所述的軟材料可通過20目篩擠壓制成濕顆粒。步驟c)中所述的濕顆粒干燥后，加入潤(rùn)滑劑，可用壓片機(jī)壓制成片。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1)采用粉末濕法制粒壓片法，對(duì)工藝條件和設(shè)備要求簡(jiǎn)單，可采用國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)成本較低；2)成品硬度較高(通常10-20N)，不易脆碎，可以耐受常規(guī)操作條件下的各種處理而不對(duì)其性質(zhì)產(chǎn)生較大的影響，也無須經(jīng)過特殊包裝，就可保持貯存和運(yùn)輸時(shí)的外觀完整性。3)崩解效果較好，達(dá)到口腔崩解片的崩解要求，體外測(cè)定崩解時(shí)間可控制在30秒內(nèi)，大多小于10秒，較優(yōu)者可小于5秒。4)口感較佳，無沙粒感和不良口/嗅味。5)本發(fā)明口崩片劑中含有pH調(diào)節(jié)劑，使其在口腔內(nèi)崩解后形成弱酸環(huán)境，利于藥物透過黏膜吸收，提高生物利用度。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，其他未具體注明的實(shí)驗(yàn)條件按照常規(guī)或制造廠商所建議的條件，但本發(fā)明并不受此限制。除另外說明，否則％為重量百分比。7實(shí)施例1按下表稱取各組分，按等量遞加法將間苯三酚與除粘合劑和潤(rùn)滑劑外的各輔料混合均勻。將所得的混合物過40目篩兩遍，并將所得材料置于適當(dāng)容器中。在所述容器中加入粘合劑5%(g/100ml)的PVP水溶液，制成軟材料。將所述軟材料通過20目篩擠壓制成濕顆粒。將所述濕顆粒放在干搪瓷盤中，并一起放入鼓風(fēng)恒溫干燥箱中，在5(TC干燥2小時(shí)。稱量干燥顆粒的重量，加入潤(rùn)滑劑，混勻后用壓片機(jī)壓制成片，得到含間苯三酚的口腔崩解片。用硬度儀測(cè)量片子的硬度，并根據(jù)下述的方法測(cè)定所制得的口腔崩解片的粒度情況、崩解時(shí)間及溶出度，結(jié)果見下表。粒度檢査法將口腔崩解片1片置于2ml蒸餾水中，應(yīng)于1分鐘內(nèi)崩解，崩解后的顆粒用適量水沖洗觀察是否全部通過30目篩網(wǎng)。崩解試驗(yàn)崩解時(shí)間的測(cè)定照中華人民,和國(guó)藥典2005年版二部附錄XA崩解時(shí)限方法進(jìn)行。篩孔內(nèi)徑2mm，加擋板，往返頻率每分鐘30-35次。溶出試驗(yàn)根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法進(jìn)行溶出試驗(yàn)。將口腔崩解片放入恒溫并穩(wěn)定攪拌下的900毫升蒸餾水中，于第15分鐘時(shí)取5毫升試樣。用0.45微米的微孔濾膜過濾試樣，然后用HPLC法測(cè)定已溶出藥物含量，再根據(jù)總藥量計(jì)算溶出百分?jǐn)?shù)。攪拌速率為50轉(zhuǎn)/分，恒溫溫度為37士0.5'C。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>填充劑乳糖6029.4崩解劑CMS-Na209.8粘合劑PVP21.0潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂21.0總量204畫硬度(N)13.6粒度情祝全部通過崩解時(shí)間(秒)8.2±0.52《鵬嫁94%實(shí)施例2制備方法同實(shí)施例1，粘合劑配制成10%(g/100ml)水溶液使用，間苯三酚口腔崩解片的組分和測(cè)量結(jié)果如下所示。功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4022.6填充劑微晶纖維素2011.3填充劑甘露醇8045.2崩解劑L-HPC2011.3甜味劑糖精鈉2.9芳香劑薄荷香精31.7著色劑氧化鐵21.1pH調(diào)節(jié)劑酒石酸31.7粘合劑淀粉21.1潤(rùn)滑劑滑石粉21.1總量1771009硬度(N)15.3粒度情況基本全部通過崩解時(shí)間(秒)5.7±0.82溶出度(％)96%實(shí)施例3制備方法同實(shí)施例1,間苯三酚口腔崩解片的組分和測(cè)量結(jié)果如下所示。功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4028.2填充劑微晶纖維素2014.1填充劑甘露醇6042.3崩解劑CMS-Na3.5甜味劑糖精鈉3.5芳香劑薄荷香精32.1著色劑氧化鐵21.4pH調(diào)節(jié)劑酒石酸32.1粘合劑PVP21.4潤(rùn)滑劑滑石粉21.4忌、里177100硬度(N)14.7粒度情況基本全部通過崩解時(shí)間(秒)26.7±16.81溶出度(％)96%實(shí)施例4制備方法同實(shí)施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測(cè)量結(jié)果如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例5制備方法同實(shí)施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測(cè)量結(jié)果如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>甜味劑糖精鈉51.9芳香劑薄荷香精1.2著色劑氧化鐵0.8pH調(diào)節(jié)劑酒石酸31.2粘合劑PVP20.8潤(rùn)滑劑滑石粉20.8總量257畫硬度(N)13.9粒度情況全部通過崩解時(shí)間(秒)5.7±1.37溶出度(％)96%實(shí)施例6制備方法同實(shí)施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測(cè)量結(jié)果如下所示。功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4022.6填充劑微晶纖維素2011.3填充劑甘露醇8045.2崩解劑CMS誦Na2011.3甜味劑糖精鈉2.9芳香劑橘子香精31.7著色劑氧化鐵2UpH調(diào)節(jié)劑酒石酸31.7粘合劑PVP21.1潤(rùn)滑劑滑石粉21.1總量177100硬度(N)15.1粒度情況全部通過崩解時(shí)間(秒)7.3±0.52溶出度(°/。)95%實(shí)施例7制備方法同實(shí)施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測(cè)量結(jié)果如下所示。功能組分組成(mg)。％活性成分間苯三酚4018.4填充劑MCC8037.0填充劑甘露醇6027.6崩解劑PVPP209.2甜味劑阿司巴甜2.3芳香劑擰檬香精31.4著色劑擰檬黃20.9pH調(diào)節(jié)劑檸檬酸31.4粘合劑PVP20.9潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂20.9忌、里總量(mg)217100硬度(N)16.7粒度情況全部通過崩解時(shí)間(秒)4.7±1.13溶出度(％)94%實(shí)施例8制備方法同實(shí)施例1，間苯三酚口腔崩解片的組分和測(cè)量結(jié)果如下所示。13功能組分組成(mg)%活性成分間苯三酚4016.9填充劑微晶纖維素8033.8填充劑甘露醇8033.8崩解劑CMS國(guó)Na208.4甜味劑阿司巴甜2.1芳香劑檸檬香精31.3著色劑擰檬黃20.8pH調(diào)節(jié)劑檸檬酸31.3粘合劑PVP20.8潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂20.8忌、里-237100硬度(N)17.2粒度情況全部通過崩解時(shí)間(秒)5.6±0.97溶出度(％)96%權(quán)利要求1、一種間苯三酚口腔崩解片，其包含治療有效量的間苯三酚和可藥用的賦形劑，所述的賦形劑中包括崩解劑，按片劑總重量計(jì)，間苯三酚的含量為15～30％，所述的賦形劑的含量為70～85％，所述的崩解劑的含量為3～23％。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的賦形劑還包括選自填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、粘合劑、甜味劑、著色劑、芳香劑和潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的填充劑選自甘露醇、微晶纖維素和乳糖，所述的填充劑的含量為4575%。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸和酒石酸；所述的粘合劑選自PVP和淀粉；所述的甜味劑選自阿斯巴甜和糖精鈉；所述的著色劑選自檸檬黃和氧化鐵；所述的芳香劑選自檸檬香精、薄荷香精和橘子香精；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，按片劑總重量計(jì)，所述的pH調(diào)節(jié)劑的含量為0~3%;所述的粘合劑的含量為0.5~3%;所述的甜味劑的含量為0~5%;所述的著色劑的含量為0~3%;所述的芳香劑的含量為03%;所述的潤(rùn)滑劑的含量為0.5~3%。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的間苯三酚口腔崩解片，其特征在于，按片劑總重量計(jì)含有以下組分間苯三酚15~25%，填充劑55~70%，崩解劑7.511.5%，甜味劑1.53.5%，芳香劑1~2°/。，著色劑11.5n/。，pH調(diào)節(jié)劑1~2%，粘合劑0.8~1.5%，潤(rùn)滑劑0.81.5%。8、一種根據(jù)權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法，其特征在于，包含以下步驟a)將間苯三酚與各種賦形劑粉碎；b)將除粘合劑和潤(rùn)滑劑之外的各材料并混合均勻，然后加入粘合劑制成軟材料，進(jìn)而制成濕顆粒；c)所述的濕顆粒千燥后，加入潤(rùn)滑劑，混勻后壓制成片。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的間苯三酚口腔崩解片的制備方法，其特征在于，步驟a)中所述的各材料粉碎后過80目篩網(wǎng)，步驟b)中所述的軟材料通過20目篩擠壓制成濕顆粒，步驟c)中用壓片機(jī)壓制成片。全文摘要本發(fā)明公開了一種間苯三酚口腔崩解片及其制備方法。采用粉末濕法制粒壓片法，制備了間苯三酚口腔崩解片，其包含治療有效量的間苯三酚和可藥用的賦形劑，所述的賦形劑中包括崩解劑，按片劑總重量計(jì)，間苯三酚的含量為15～30％，所述的賦形劑的含量為70～85％，所述的崩解劑的含量為3～23％。本發(fā)明的間苯三酚口腔崩解片硬度較高，制備工藝簡(jiǎn)單，療效顯著，在口腔內(nèi)與唾液接觸最快不到10秒的時(shí)間快速崩解，患者服用方便。文檔編號(hào)A61K9/20GK101461788SQ200710172518公開日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日發(fā)明者劉小浩,盧文蕓,吳寶劍,陸偉根申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院