專利名稱：碳酸利多卡因注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑。具體涉及鹽酸利多卡因注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸利多卡因注射液是臨床常用的酰胺型局部麻醉藥，近年來國內(nèi)外對(duì)其堿化液的 臨床應(yīng)用開展了研究，將鹽酸利多卡因注射液在臨用時(shí)加碳酸氫鈉注射液配制成堿化液 做局部麻醉劑，其麻醉潛伏期比未堿化液有明顯縮短，止痛作用明顯延長。
局麻藥是通過神經(jīng)鞘膜和神經(jīng)軸突外膜進(jìn)入神經(jīng)軸漿，并附著在神經(jīng)纖維膜的鈉通 道上而產(chǎn)生局部阻滯作用。由于神經(jīng)鞘膜和神經(jīng)軸突外膜是脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，藥物通過此膜必 須以脂溶性較高的非離子形式，因此，局麻藥的麻醉效果與體液PH值有很大關(guān)系，體 液pH值增高時(shí)局麻藥在體內(nèi)分解出的游離堿基增多，體液pH值降低時(shí)游離堿基較少； 游離堿基親脂性高容易穿透細(xì)胞膜進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞阻滯鈉離子通道，迅速發(fā)揮局麻作用。 屬于強(qiáng)酸有機(jī)弱堿鹽的鹽酸利多卡因在酸性溶液中主要以離子型存在，根據(jù) Henderson-Hasselbalch公式計(jì)算，pKa為7. 86的利多卡因在pH< 6時(shí)非離子形式利多 卡因< 1%,^=7時(shí)為11%， pH-7.3時(shí)為22M。提高溶液pH值可使弱堿性的利多卡因由 鹽酸鹽離子型轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x非離子型，使利多卡因的非離子形式增多，通過神經(jīng)鞘膜和神 經(jīng)軸突外膜的比例增大，進(jìn)入神經(jīng)軸漿和受體結(jié)合的多，故使局部麻醉作用增強(qiáng)，且維 持時(shí)限延長。
在臨床對(duì)鹽酸利多卡因堿化液的研究和應(yīng)用基礎(chǔ)上，國內(nèi)外制藥廠商又開發(fā)了碳酸 利多卡因注射液，本品是鹽酸利多卡因與碳酸氫鈉在C02飽和條件下制成的碳酸利多卡因 滅菌水溶液，與鹽酸利多卡因注射液同樣是由利多卡因產(chǎn)生局部麻醉效能，但由于其pH 為6.0 7.5，較鹽酸利多卡因注射液高，在生理的C02分壓(36 45mmHg)條件下碳酸利多卡因的pH為7.3，注射后C02逸出，本品迅速轉(zhuǎn)化為利多卡因非離子形式滲入神經(jīng) 細(xì)胞的細(xì)胞膜；并且逸出的C02快速擴(kuò)散可產(chǎn)生以下兩方面作用(l)對(duì)神經(jīng)有直接抑制 作用；(2) C02通過對(duì)pH的影響促進(jìn)局麻藥的彌散與捕獲，使神經(jīng)抑制效應(yīng)增強(qiáng)。
碳酸利多卡因的潛伏期因而縮短，阻滯作用強(qiáng)、起效快、肌肉松弛較好。此外，由 于鹽酸利多卡因局麻液pH值呈酸性pH3. 5 5. 5，注射時(shí)藥液浸潤過程中可刺激組織引起 疼痛，而碳酸利多卡因注射液pH值偏中性(pH 6.0 7.5)在生理范圍內(nèi)，對(duì)組織刺激 較小，且其非離子成分增加可加快利多卡因的吸收立即發(fā)揮局麻作用，從而減輕注射時(shí) 疼痛，是目前臨床應(yīng)用較廣的一種新型局部麻醉劑。仿制和開發(fā)本品可以為臨床提供一 種安全、有效的局麻藥，滿足臨床應(yīng)用的需要，相信本品會(huì)有很好的市場(chǎng)前景。
現(xiàn)有的碳酸利多卡因注射液的制備方法如下-
一、配方
原料名稱_用量
鹽酸利多卡因 106.6g 注射用碳酸氫鈉 35g 注射用水 加至5L
1000支
二、制備方法
1) 配液將注射用碳酸氫鈉、鹽酸利多卡因分別溶于5% (最多不超過10公斤)、
60%注射用水；
2) 將碳酸氫鈉水溶液緩慢倒入鹽酸利多卡因水溶液中攪拌混勻，補(bǔ)加冷注射用水至
全量，加入針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液
的pH值至6.0 7.5范圍內(nèi)；
3) 溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，溶液用鈦濾器、0.45pm微孔膜筒式過濾器和 0.2pm微孔膜筒式過濾器循環(huán)過濾15分鐘；
4) 取樣，測(cè)定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；5)滅菌采用10(TC流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30°C左右。
在對(duì)上述碳酸利多卡因注射液進(jìn)行全項(xiàng)檢査時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可見異物合格率僅為78.5%，遠(yuǎn)未達(dá)到規(guī)定的97%的標(biāo)準(zhǔn)。這是由于滅菌時(shí)部分C02從溶液中逸出，導(dǎo)致有結(jié)晶析出現(xiàn)象，影響了可見異物檢査的合格率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述可見異物合格率低的不足之處，研究設(shè)計(jì)能改變可見異物合格率低的情況，適于工業(yè)化生產(chǎn)的碳酸利多卡因注射液制備方法。本發(fā)明提供了一種碳酸利多卡因注射液制備方法
一、配方
原料名稱_用量
鹽酸利多卡因 106.6g注射用碳酸氫鈉 35g注射用水 加至5L
1000支
二、制備
1) 配液將注射用碳酸氫鈉、鹽酸利多卡因分別溶于5% (最多不超過10公斤)、60%注射用水；
2) 將碳酸氫鈉水溶液緩慢倒入鹽酸利多卡因水溶液中攪拌混勻，補(bǔ)加冷注射用水至
全量，加入針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液
的pH值至6.0 7.5范圍內(nèi)；
3) 溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，溶液用鈦濾器、0.45nm微孔膜筒式過濾器和0.2nm微孔膜筒式過濾器循環(huán)過濾15分鐘；
4) 取樣，測(cè)定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；
55) 滅菌采用IO(TC流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30°C ±2°C;
6) 將己滅菌安瓿取出用大容量工業(yè)甩水機(jī)在轉(zhuǎn)速150-250rpm、 1-5分鐘的條件下反 復(fù)振蕩并冷卻直至內(nèi)容物恢復(fù)為無色澄明液體。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有下列特點(diǎn)
在原工藝的基礎(chǔ)上增加了振蕩步驟在滅菌后將已滅菌安瓿取出反復(fù)振蕩并冷卻直
至內(nèi)容物恢復(fù)為無色澄明液體。
由于現(xiàn)有方法在滅菌后，部分C02會(huì)從溶液中逸出，導(dǎo)致有結(jié)晶析出現(xiàn)象，影響 了可見異物檢査的合格率。本發(fā)明對(duì)滅菌后的碳酸利多卡因注射液在出滅菌柜50度左 右的情況下，用大容量工業(yè)甩水機(jī)在轉(zhuǎn)速150-250rpm、 1-5分鐘的條件下進(jìn)行處理 后，進(jìn)行可見異物檢查(檢查結(jié)果見下表)，并冷卻直至內(nèi)容物恢復(fù)為無色澄明液體。 這樣，產(chǎn)品的可見異物能控制，生產(chǎn)能夠正常連續(xù)進(jìn)行，而且產(chǎn)品質(zhì)量得到保證。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例1-10 (實(shí)例10為原工藝對(duì)比): 配方
原料名稱 鹽酸利多卡因 注射用碳酸氫鈉 注射用水
操作過程(實(shí)例l-9)
1) 配液將注射用碳酸氫鈉、鹽酸利
2) 將碳酸氫鈉水溶液緩慢倒入鹽酸利;
106.6g 35g
加至5L 1000支
:卡因分別溶于注射用水； 卡因水溶液中攪拌混勻，補(bǔ)加冷注射用水至
6全量，加入針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液 的pH值至6.0 7.5范圍內(nèi)；
3) 溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，溶液用鈦濾器、0.45pm微孔膜筒式過濾器和 0.2pm微孔膜筒式過濾器循環(huán)過濾15分鐘；
4) 取樣，測(cè)定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；
5) 滅菌采用10(TC流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30°C
±2°C;
6) 將已滅菌安瓿取出用大容量工業(yè)甩水機(jī)在轉(zhuǎn)速150-250rpm、 1-5分鐘的條件下反 復(fù)振蕩并冷卻直至內(nèi)容物恢復(fù)為無色澄明液體。
上述實(shí)例產(chǎn)品的可見異物測(cè)定方法
可見異物除另有規(guī)定外，取供試品20支(瓶)，除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁， 輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中存在的可見異物懸浮(注意不使藥液產(chǎn)生氣泡)，必要時(shí) 將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的專用玻璃容器內(nèi)；置供試品于遮光板邊緣處，在明時(shí)試距離(指 供試品至人眼的距離，通常為25cm)，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部使藥 液輕輕翻轉(zhuǎn)，用目檢視。
無色注射劑或滴眼劑的檢査，光照度應(yīng)為1000 1500k;透明塑料容器或有色溶液 注射液或滴眼劑的檢查，光照度應(yīng)為2000 30001x;混懸型注射液和混懸型滴眼劑，光 照度為4000k，僅檢査色塊、纖毛等可見異物。
結(jié)果判定
溶液型靜脈注射液、注射用濃縮液和滴眼劑 20支(瓶)供試品中，均不得檢 出可見異物。如檢出可見異物的供試品不超過1支(瓶)，應(yīng)另取20支(瓶)同法檢査， 均不得檢出。
混懸型注射液和混懸型滴眼劑 20支(瓶)供試品中，均不得檢出色塊、纖毛等 可見異物。溶液型非靜脈用注射液、注射用無菌粉末和供注射用無菌原料藥按國務(wù)院藥品監(jiān) 督管理部門的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
本發(fā)明產(chǎn)品的可見異物檢測(cè)結(jié)果:
轉(zhuǎn)速(rpm)時(shí)間(分鐘)可見異物合格率(％)
實(shí)例1150182.0
實(shí)例2150395.5
實(shí)例315097.6
實(shí)例4200187.3
實(shí)例5200397.8
實(shí)例620098.2
實(shí)例7250190.7
實(shí)例825098.3
實(shí)例925098.5
實(shí)例10原工藝原工藝78.5
從以上10個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明優(yōu)選"200rpm3分鐘"此種條件作為碳酸利多卡因注 射液振蕩最佳條件，采用新方法后較原方法可見異物合格率明顯提高，合格率均大于 97%。
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權(quán)利要求
1、一種碳酸利多卡因注射液的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟一、配方原料名稱用量鹽酸利多卡因106.6g注射用碳酸氫鈉 35g注射用水加至5L1000支二、制備1)配液將注射用碳酸氫鈉、鹽酸利多卡因分別溶于5％、60％注射用水；2)將碳酸氫鈉水溶液緩慢倒入鹽酸利多卡因水溶液中攪拌混勻，補(bǔ)加冷注射用水至全量，加入針用活性炭加入上述溶液中，攪拌吸附，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6.0～7.5范圍內(nèi)；3)溶液用鈦濾器循環(huán)過濾15分鐘，溶液用鈦濾器、0.45μm微孔膜筒式過濾器和0.2μm微孔膜筒式過濾器循環(huán)過濾15分鐘；4)取樣，測(cè)定中間品含量、pH、可見異物，合格后灌封；5)滅菌采用100℃流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30℃±2℃；6)將已滅菌安瓿取出，用大容量工業(yè)甩水機(jī)在轉(zhuǎn)速150-250rpm、1-5分鐘的條件下反復(fù)振蕩并冷卻直至內(nèi)容物恢復(fù)為無色澄明液體。
全文摘要
本發(fā)明提供了碳酸利多卡因注射液的制備方法。本發(fā)明在原工藝的基礎(chǔ)上增加了振蕩步驟克服了現(xiàn)有工藝的不足，可見異物有明顯改善，產(chǎn)品質(zhì)量提高，更有利于藥物的安全有效。宜于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/167GK101467987SQ20071017306
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月26日
發(fā)明者林 付, 周建偉, 潔 熊, 錢偉鋼 申請(qǐng)人:上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司;上海朝暉藥業(yè)有限公司