專利名稱：：糖尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種糖尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良的治療方法。具^^地i兌，本發(fā)明涉;^一種在治療糖尿病患者的涉及內(nèi)皮才幾能不良的病癥(巨型血管和孩吏型血管)時用于改善內(nèi)皮才幾能的方法。技術(shù)背景在lt性疾病糖尿病中，身體喪失適當(dāng)產(chǎn)生或響應(yīng)激素胰島素的能力，因此外周組織細(xì)^iL法^UL液中主動攝取葡萄糖,以便使用或^。4^尿病個體中，外周血中的葡萄糖水平能夠升高(高M(jìn)癥)并且一^##在升高水平，除非采用一些介入形式(例如，外源',島素的施用)，以便4^jk液中的葡萄糖返回到正常水平。如影殳有檢查出來的話，糖尿病W的高i4t癥能夠?qū)е滦菘?、器官退^isl衰竭(例如腎衰竭、失明、神經(jīng)病、心血管疾病)、組織壞死(例如需要實(shí)^A)、甚至死亡。兩種主要的糖尿病形Ui型糖尿病和n型糖尿病。i型糖尿病，以前被稱作胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或幼年發(fā)作的糖尿病，是一種自身免疫疾病，其中身體損壞了旨的胰島素生成P細(xì)胞(胰島細(xì)胞)，從而導(dǎo)致絕對需要每日施用外源胰島素，以維持正常的M水平。I型糖尿病經(jīng)常在兒童和年^A中診斷出來，但是能夠出現(xiàn)在^f可^^段。I型糖尿病在診斷出的糖尿病病例中占5-10%。迄今為止，更^f亍的糖尿病形^II型糖尿病，這種病以前被稱作非胰島素^lf負(fù)型糖尿病(NIDDM)。n型糖尿病以前^U皮稱作^A^作的糖尿病，然而，這種糖尿病形式在日益增加的超重和臨彭C^胖的兒童和年^AA群中jt^變得^口^f亍。II型糖尿病在所有診斷出的糖尿病病例中占90-95%。II型糖尿病"""^:首itjL現(xiàn)為胰島素耐受性，即身體細(xì)^^殳有適當(dāng)響應(yīng)胰島素、it^^y^部分iW喪失產(chǎn)生和分泌胰島素的能力。II型糖尿病與樹因素有關(guān)，這些因素包括嗜長的#、月辦、糖尿病史、^#尿病史、葡萄糖代謝損傷、身體不活動以及多人種^t族。患有II型糖尿病的*必須嘗^1逸晴心節(jié)食、4^東和^巴以及輔助藥物來拴制其il^水平。素包括血脂質(zhì)異常、高j6i4I癥、高m、內(nèi)鵬e^f和胰島素耐受性(1，2)。^L^f究已經(jīng)清楚地證實(shí)，糖尿病'fiik脂質(zhì)異常對導(dǎo)致糖尿病動脈粥樣硬化形成的重要性，4見出的事實(shí)是，低密y^旨蛋白(LDL)以及高密^旨蛋白(HDL)與心血管辨之間的相關(guān)性超過空腹血裝葡萄糖(3)。抑制素(statin)介入研究已經(jīng)揭示，抑制素治療對減少DM2中的心血管辨明顯有益(4,5);然而，盡管取得了這樣驚人的i^，大部分DM2患者甚"^f^]抑制素時仍然遭受心血管事件(6)。在最i^十年中，內(nèi)皮機(jī)能不良已l錄露出為動脈粥^f匕形成的早期階段之一。內(nèi)皮機(jī)能不良，^/斤有糖尿病患者(即I型和II型)的特點(diǎn)，已I^L出對a心血管^ft具有預(yù)測價值(7-9)。與糖尿病誘發(fā)的血管疾病的多因素發(fā)病才;U^目符的是(10,11),許多治療介入已經(jīng)被"i^H古出具有改善DM2患者的內(nèi)皮機(jī)能的潛能(9，12)。令人驚奇的是，盡管通iW血脂質(zhì)異?；颊哌M(jìn)行抑制素治療而使內(nèi)皮機(jī)能可育將到完全隨(13),但;I^L項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，甚至強(qiáng)烈的抑制素介入治療也不能使DM2的血管機(jī)能不良'1^1正常(14，15)。后者強(qiáng)調(diào)在此高;l^中iit^外治療形式的可能性。高密^旨蛋白(HDL)^R^—^iai要為對l^^形的血刻旨蛋白，其大小、載脂蛋白(apo)和脂質(zhì)的組合表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異性。HDL粒子具有1.063-1.21g/ml的密度范圍(16)，并且由于比其它脂蛋白小，因此HDL能夠在內(nèi)皮細(xì)I^L間滲透，從而更容易以相當(dāng)高的^l^積vjyiLi口、流體中(17)。幾乎所有血漿HDL的主要粉旨蛋白都是apoA-I，其與磷脂和膽固醇相聯(lián)，圍繞一個膽固醇酯核(16)。由肝和腸分泌的初生(即新合成的)HDL不含有膽固醇酯，并且形狀A(yù)J:狀的(16)。血漿HDL就與職動步械病的負(fù)相關(guān)在J^亍病學(xué)研究中已經(jīng)得到紐的證明(18)。雖然動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)HDL的抗動脈粥樹匕活性(19)，但是還不知itii種防護(hù)作用是與脂蛋白的反向膽固S^:作用有關(guān)，還是與不同的4^S有關(guān)。HDL提供的這些心臟防護(hù)作用的才這/多重4;i^不清楚，但是可能包括HDL將膽固醇W卜周組織反向^J'J肝臟的作用、低密^旨蛋白的氧4W中制、或通過環(huán)前列腺素生成中的變化而介導(dǎo)的血管舒血小板活化的調(diào)節(jié)(20)。HDL在與清除劑受體-B1(SR-B1)相互作用^還能夠激活內(nèi)皮一氧化氮(NO)*?？紤]到有關(guān)HDL的NO啟動效應(yīng)的顯Mt據(jù)，具有HDL增加能力的化^尤^4"人感M(21-24)。的確，在DM2患者中，HDL與內(nèi)皮^'l"ij6L管^藥^W目關(guān)(8)。在導(dǎo)lt^發(fā)明的工作中，發(fā)明人已經(jīng)^H古出，外源重組HDL(rHDL)輸注后HDL的增長是否輕變^管機(jī)能的改善以;S^L善程度?？疾炝嗽趯M2以;M目匹配的對照^ii行rHDL3^i^急性期(3^主后4小時)以及)^i^7天的ApoA-I水平和內(nèi)皮機(jī)能。在本說明書中提到的出版物的著錄項(xiàng)細(xì)節(jié)列在說明書的結(jié)尾。說明書中任常識部分。
發(fā)明內(nèi)容在本說明書和所附的權(quán)利要求書中，除非上下文另夕卜要求，否則詞匯"包括(comprise)'，和/或諸如"包括(comprises)"或"包括(comprising)，，這些變型將被理解成，tM包括所^:的^t或步Wil者M(jìn)iail步^^且，但是不排BH^其它^t或步^l者^da4步Wi且。一方面，本發(fā)明提^"種糖尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良的治療方法，其包4#^患者施用(伊^胃外給藥)有效量的高密^旨蛋白(HDL)。另一方面，本發(fā)明提供高密JLI旨蛋白(HDL)在制備施用(^M胃外給藥)^t尿病患者以治療患者的內(nèi)皮機(jī)能不良的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提^"種^l尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良治療中的用于施用(^^i^M胃外給藥)的制劑，其包括高密^旨蛋白(HDL)。圖1表示出在^^愿者和DM2患者中以劑量,性方式動脈內(nèi)3^主的內(nèi)皮絲'ltiL管舒張劑5-羥色胺增大的前臂血流(FBF)。在基線，F(xiàn)BF對5-羥色胺的反應(yīng)相比于對照組在DM2中得以削弱(p<0.001)。在輸注rHDL之后，F(xiàn)BF對5-羥色胺的^^增大，但是沒有達(dá)到可與對照i財目比的水平(p<0.01)。在輸注rHDL后內(nèi)皮^小仏管舒張性的改>##續(xù)7天(p<0.01)。rHDL輸注不影響對照組的5-羥色胺反應(yīng)。圖2表示出，在J^ii管Jl姊藥對L-醒的^(反映了JJf出一氧化氮(N0)的活性)，相比于對照組在DM2患者中是嫩匕的(p〈0.0Ql)。在輸注rHDL之后，L-NMMA收縮劑的反應(yīng)得以改善，并iL^^主后7天仍然顯現(xiàn)(p<0.01)。相應(yīng)于5-羥色胺數(shù)據(jù)，rHDL輸注不影響對照iBLXt象的L-NMMA0。圖3表示出響應(yīng)硝"f4內(nèi)的不絲內(nèi)皮的血管舒張性，與對照^^目比，在DM2中更低(p<0.01)，并且rHDL^Hi^患者和對照組中都沒有顯示出對SNP血管舒張劑的響應(yīng)有影響。M實(shí)施方式患有糖尿病的患者、尤其是患有II型糖尿病(DM2)的患者，其特征是心血管的危險絲增大。系統(tǒng)性內(nèi)皮機(jī)能不良，是DM2的一個標(biāo)志，預(yù)示將來具有^jl心血管事件的危險?？紤]到HDL與NO途徑之間的關(guān)系，本發(fā)明人已經(jīng)^H古了rHDL輸注對DM2的內(nèi)皮機(jī)能的影響。具體地說，在7個DM2患者和7個血脂正常(norma1ipidemic)的對照者中，利用靜脈閉塞體積掃描法(venousocclusionplethysmography)評4古內(nèi)皮才幾能。t^^血5充(FBF)分別響應(yīng)內(nèi)皮^'1"沐不，內(nèi)皮的血管舒張劑5-羥色胺(5HT);SJ^^4內(nèi)的動脈內(nèi)^T^主，并且在rHDL(以蛋白質(zhì)計，為80mg/kg)輸注之前、之后4小時以及之后1個星期測定一氧化氮^SlNG-單曱基-H^氨酸(L-NMMA)的抑制劑。在絲，HDL在DM2和對照組中是一樣的(1.1±0.2vs.1,2±0.3咖ol/L，ns)。5-HTi秀發(fā)的血管舒張性(max17±10%)和L-NMMA誘發(fā)的血管4姊性(max-17士15%)相比于對照纟驢DM2中是下IW;(5-HT114±22和L一NMMA-48±5%，二者都是P<0.05)。rHDL^Ji主分別提高了DM2和對照組的apoA-I水平(1.2士0.2至2.8±0.4vs.1.2±0.2至2.7±0.4g/L，p<0.01),并JL^DM2中'1^1了FBF對5HT(86±22%，p<0.05)和L一NMMA(-45±9%,p<0.01)的M。iH^t^在^ii^機(jī)7天(5HT;80±25%,p<0.05以及L-NMMA-37士7%，p<0.01,相比于基線)。rHDL輸5i^對照組中沒有影響。因此，此工作證實(shí)，HDL的急劇增大改善了DM2的內(nèi)皮機(jī)能，并JLil種改善至少持續(xù)7天，盡管HDL^!返回到基線。一方面，本發(fā)明提^""種糖尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良的治療方法，其包括給患者施用有效量的高密J^旨蛋白(HDL)。優(yōu)選的是，給藥方i(^胃外給藥。本文提到的"治療"，被認(rèn)為是具有其最廣泛含義。術(shù)語"治療"不一U指，受條^'臺療直到完全^U^止。因此，治療包4沐定狀;減病癥癥狀的改善以及特定狀況或病癥嚴(yán)重程度的減輕，或者消除了特定狀況或病癥。正如本i^斤用的，所提到的"內(nèi)皮機(jī)能不良的治療"應(yīng)凈皮i/^是指M關(guān)內(nèi)皮機(jī)能不良的病癥的治療中內(nèi)皮機(jī)能的改善。這樣的病癥包括巨型血管病癥(有關(guān)大血管的)諸如短暫性^jk發(fā)作(transientischemicattack)、中風(fēng)(stroke)、絞痛、心M^t塞、心臟衰竭和外周血管疾病，以及微型血管病癥(有關(guān)小血管的)諸:Ht尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病(非增生的、增生的、黃sa7jC肺)、微白蛋白尿、巨白蛋白尿(macroalbuminuria)、'^f末期疾病、|^_機(jī)能障礙、自主'^f申經(jīng)病、夕卜周神經(jīng)病、骨髓炎和下肢壯。本文提到的"糖尿病"患者應(yīng),^li旨I型糖尿病(DM1)或II型糖尿病(DM2)患者。按照本發(fā)明，^t尿病患者施用HDL。在此所用的術(shù)語"HDL"，是指所有形式的高密^l旨蛋白，并包括成熟HDL、初生HDL或重組HDL(rHDL)或它們的任何^^、以及由重組IU旨蛋白或重組翻旨蛋白功能M其其它類似物制成的rHDL。這樣的類似物包括由每旨蛋白(Apo)結(jié)構(gòu)衍生的功能肽，諸如國際專利申請W099/16459和W099/16408中描述的那些,這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考在此高密>^旨蛋白包括蛋白質(zhì)成#脂質(zhì)。蛋白質(zhì)^AA^旨蛋白例如翻旨蛋白如載脂蛋白A-I(apoA-I)、載脂蛋白A-II(apoA-II)或載脂蛋白A-IV(apoA-IV)或重組每旨蛋白、或具有翻以'l^t的功能性同源肽。合適的脂質(zhì)有磷脂，^it磷脂Sfc^，其^i^與其它脂質(zhì)(膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、鞘脂或其它脂質(zhì))^^。月旨質(zhì)可以是合^J旨質(zhì)、天然出現(xiàn)的脂質(zhì)或者它們的組合。HDL是重組HDL。重組HDL的生成例如在US5652339中和由Matz和Jonas(25)以及Lerch等人(26)進(jìn)行了描述。帶有重組糊旨蛋白的rHDL的生成例如在EP469017(在酵母中)、US6559284(在中)和國際專利乂/HfW087/02062(在五co//.、酵#Cho細(xì)胞中)以及W088/03166(在丑co//中)中進(jìn)行了描述。這些文獻(xiàn)^"篇的內(nèi)^ft為^^考在此并A^^文。HDL以有效量扭用。"有效量，，是指iiJ'J以下^^斤必需的量至少部分獲得所需的^,或者^^斤治療的特定狀況或病癥的發(fā)作或抑制其ic^完全中止。此量隨著以下因素的不同而不同幹治療個本的tt^生理狀況、掙治療個沐的種族背景、所需的防護(hù)禾級、組^的配方、醫(yī)療狀況的評估以及其它相關(guān)因素。期望此量M過常規(guī)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的相當(dāng)寬的范圍內(nèi)。toHDL的劑量范圍是O.1-200mg、更艦10-80mgHDL(基于^J旨蛋白的重量)a^克體重/每次治療。例如，所施用的HDL劑量可以是約0.2-100mgHDL/每千克體重(基于^旨蛋白的重量)，是在臨^Ji必要的時間段(例如;l^鐘至幾小時，諸如高達(dá)24小時)以介入注脈/或^r^主的方狄藥的。如果必要，hdl給藥可以重復(fù)一次或m,所施用的實(shí)際量將由所治療的狀;;iil病癥'^t和HDL的給藥速率來決定。伊逸地，患者是人類，然而，本發(fā)明可以擴(kuò)展到其它哺乳動物患者的治療和/或預(yù)防，包括靈長類、牲畜動物(例如羊、豬、牛、馬、驢)、實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)動物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、倂呂動物(例如狗、貓)^4皮捕獲的野生動物。按照本發(fā)明，HDL^it過胃腸外給藥途^^用給患者。胃腸夕卜給藥包括不通過消^il(即非腸的)的^f可給藥途徑，諸如包才S主射、％^主等給藥方式。注射給藥方式例如包括在靜脈(靜脈內(nèi))、在動脈內(nèi)(動脈內(nèi))、在肌肉內(nèi)(肌肉內(nèi))和在M下面(皮下)注射。HDL也可用足以獲得所需藥^L果的劑量、以儲存或li鄉(xiāng)己方的方式、通itj^下、皮內(nèi)或肌肉內(nèi)注射;iMfe用。適^f更利艦胃夕卜給藥的組*包括與受體的血液艦等滲的活'l"ii且分的無菌水性制劑。此7W生制劑可以是按照^^方法^^合適的^lfc或潤濕劑以及混懸劑調(diào)配的。無菌注射制劑也可以是在無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射絲混懸液，稀釋劑或溶劑例如聚乙二醇以及乳^^液。可糾的能夠接受的載#溶劑包括水、脅^^液、^dt的碳水4^^(例如蔗糖、麥芽糖、脊藻糖、葡萄糖)以及等i^t/R^內(nèi)溶lW卜，無菌不揮發(fā)性油(fixedoil)可便利地用作溶劑或混懸介質(zhì)，出于此目的，可iMHi^r刺激性少的;f^發(fā)性油，包括合成的單-或二4油酯。jtb^卜，發(fā)細(xì)旨肪酸(例如油酸)可用于注射劑。這些治療組合物的配方是^^頁域內(nèi)的技^A員眾所周知的。^^適的藥物可接受的載#/或稀釋劑包^^以>^斤有的常^^劑、^t介質(zhì)、填充劑、固體載體、水性溶液、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸"t^i4劑等。藥物活性物質(zhì)的這些介質(zhì)和試劑的^^1，在^4頁域內(nèi)AX^斤周知的，并ibft助實(shí)例在以下文獻(xiàn)中有所描述化邁//^。/7，5戶Asr咖cei/"ca/5We/7ces，第18版，MackublishingCompany,Pennsylvania,USA。除非^"f可常M/^質(zhì)或試劑與活'hy且分不相容，否則應(yīng)該認(rèn)為其可用于本發(fā)明的藥物組楊。輔助活'魁且分也可并入其它傳送系統(tǒng)可包^^釋傳送系統(tǒng)。M的緩釋傳送系統(tǒng)是那些用于緩釋孩汰艦嚢劑型的本發(fā)明活'^且分的秋的系統(tǒng)。許多類型的緩釋傳送系^PT^fM。這些系統(tǒng)包括(但不限于)(a)活'魁且分包含在M內(nèi)的腐蝕系統(tǒng)，以及(b)活'^且分以受控的速率透過聚#的棘系統(tǒng)。本發(fā)明還提供了高密^旨蛋白(HDL)在制4^施用(^M胃夕卜給藥)絲尿病患者以治療患者的內(nèi)皮機(jī)能不良的藥物中的用途。又一方面，本發(fā)明提#—種^t尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良治療中用于施用(優(yōu)選腸胃外給藥)的藥劑，其包括高密JL^旨蛋白(HDL)。通過以下非限定性實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例I.方法招收7名不吸煙的無并發(fā)癥的DM2患者(4男，3女)和7名不吸煙的*及性別相匹配的血脂質(zhì)正常的對照對象(4男，3女)。DM2患者的包含標(biāo)準(zhǔn)如下(1)空腹j&4t〉7.Ommol/L，(2)在節(jié)^二曱g的治療下；(3)不用外源胰島素；(4)^別具有小于2.0和3.5咖ol/L的血漿甘油三酉旨和LDL膽固醇水平的^JL血脂質(zhì)異常。^jk管疾病的存在其定義為ECG異常、異常踝臂指數(shù)或外周血管辨的心臟、腦史、以及自主神經(jīng)病的存在是患者或?qū)φ諏ο蟮呐懦龢?biāo)準(zhǔn)。所有女性患者是絕^的并J^i^^:素^^治療。糖尿病的中值持續(xù)期間是5.2±1.2[平均值士則年。扯管活性藥物(例如ACE抑制劑、血管緊受體阻斷劑、鉀通道阻斷劑、阿司匹林、NSAID和維生素4h^)停用后至少4個星期進(jìn)fr^H古。沒有一個病A^M1抑制素治療。酒精、##因和二甲^究前的12小時之內(nèi)停用。所有對*出書面的知情同意書，并jjym于荷蘭阿^t斯特丹的阿姆斯特丹大學(xué)的Academic醫(yī)學(xué)中心(AMC)內(nèi)部審查委員會的批準(zhǔn)。按照赫爾辛基聲明的原^完M究。研究方案利用靜脈閉S^立緊計體積掃描法(如以前出版的(EC-4;HokansonInc，Bellevue，USA))評估絲處以及rHDL輸註后的血管機(jī)能。測定是在恒溫(22。C-24。C)的絲室內(nèi)進(jìn)行的，并JL^早晨8:OO開始。對棘整個研究中##仰臥位置。將20離的柔性聚氨酯導(dǎo)管(ArrowInc，Reading,USA)插入4械勢臂的肱動脈。插A^進(jìn)行30^4中的鹽7K^主，以重新紅絲糾。其后，以毫升/分紳/100mL前臂組織體積(FAV)表達(dá)的前臂血流(FBF)，在雙臂上同時進(jìn)行測量。利用基于微型計#^的R^!i發(fā)系纟Aii行在M:測。在每次測量過程中，利用'tfei套充^i/li^上臂周圍的M套袖充氣(40咖Hg)。同時，將兩邊手^^充氣到以上心臟收縮的M，以排除手循環(huán)(200mmHg)。連續(xù)監(jiān)測動脈內(nèi)M和心率。其次，測定FBF對累積劑量的內(nèi)皮，'^iL管擴(kuò)張劑5-幾色胺(5HT，Sigma;0.6,1.8，和6ng.l00raLFAV"1min—1)、不依賴內(nèi)皮的血管擴(kuò)張劑硝"f4內(nèi)(SNP，SpruytHillen;6,60，180和600ng.100mLFAV"1.miiT1)和內(nèi)皮NOM(eNOS)的竟?fàn)幮砸种苿㎞^單甲基-L^t氨酸(L-NMMA，Kordia;50，100,200和400/ag400mLFAT1,min—的反應(yīng)。以隨才;U',施用5-羥色胺和硝"f^內(nèi)輸注，然后是L-NMMA輸注。所有^^主物是按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管皿范(GMP)指導(dǎo)方針在AMC的藥房中制備的。利用'|^4#^主泵，藥劑M^f'j量分別動脈內(nèi)給藥6、4和8^4中。將在每個ij^主絲2^4中內(nèi)獲得的6個測定值平均化，以確定平均FBF。在15分鐘的休息期后或者直到FBF返回到基線為止，進(jìn)4諒3個不同的^^主。，#^脈導(dǎo)管插^",'潸中，以<紐4個小時以每千克體重80mg的劑量施用rHDL(CSL，Behring，Bern,Switzerland)(26,27)。其后，重復(fù)^i主過程。然后請求病A^重新開始施用藥物(除了二曱^J^卜)，并JL^rHDL^^^7天得返回，以便重復(fù)內(nèi)皮機(jī)能的測定。實(shí)驗(yàn)室刑古在12小時過夜禁食之后rHDL^T^主后，4小時后和7天后立刻>^#4^^樣。在ijUt后的1小時內(nèi)進(jìn)行離心^，將^^份扣緊冷凍在液氮中，并在-80。C下貯存，直到實(shí)施測定為止。所有測定是在阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)院，Academic醫(yī)學(xué)中心，血管與臨床實(shí)驗(yàn)室實(shí)施的。利用吡噴輔酸酯活化測定法(羅式診斷，巴塞爾，瑞士)測定ALAT和ASAT。利用HPLC(ReagensBio-RadLaboratoriesB.V.，荷蘭)測定變種II(Bio-RadLaboratories)的HbAlc。利用己^"激酶法(Gluco-quant，于日立917;日立)雙次評估血瞎。利用標(biāo)準(zhǔn)S^方法(羅式診斷，巴塞爾，瑞士)確定血漿"feH由三酯、總膽固醇、LDL和HDL水平。利用速率濁度法評估l&存血漿的apoA-I和apoB的血漿水平。統(tǒng)計分析所有臨^l^:結(jié)果，包括^p43描數(shù)據(jù)，都表狄平均值土SD。借助雙去尾(2-tailed)獨(dú)立Studentt檢驗(yàn)，t匕較兩個組之間的描艦計。在每個3^H主步驟的^2^4中內(nèi)將6個連續(xù)記錄的FBF平均化。在手^L^充^的第一個30秒內(nèi)進(jìn)行的FBF記錄不用于分析。利用2路(2-way)AN0VA實(shí)施兩個組之間的各個對象的FBF測定、HDL質(zhì)量和炎^#志物的統(tǒng)計分析，以便重復(fù)測定。概賴戶<0.05^Ci人為;l^的，戶<0.01^皮i人為^i非常絲的。II.結(jié)果對象特4iE^1中列出?；颊吲c對照對^間的J^FBF沒有M差異(表1)。正如所預(yù)料的，服2患者的空^_血瞎的血漿水平(戶<0，01)、血紅蛋白Alc的血漿水平(戶<0.01)、甘油三酯的血漿水平(？<0.01)和apoB的血漿水平(戶<0.05)更高些。DM2患者與對照者之間的HDL"C和apoA-I水平相當(dāng)。rHDL^^主4個小時^DM2和對照組的血漿apoA-I增加(分別為，1.2±0.2至2.8±0.4vs.1.2士0.2至2.7±0.4g/L,p<0,01)，而^I^主^7WDM2患者中^##'稍增大(為1.5士0.3g/L，相比于絲，p<0.05)。與對照纟^目比，DM2患者中的血漿apoB水平更高些，并且不受rHDL輸注的影響(分別為，1.0±0.3至0.9±0.3vs.0.7±0.2至0.7±0.2g/L，ns)。r朋Z^^^M^參W^^的J^和長歡參禱內(nèi)皮絲,ltiL管舒張劑5-羥色胺的動脈內(nèi)％^^兩個組中均以劑量，性方式使FBF增加。在基線處，F(xiàn)BF對5-羥色胺的響應(yīng)相比于對照組在面2中得以削弱(p<0.001，圖1)。rHDL輸注之后，F(xiàn)BF對5-羥色胺的響應(yīng)明顯增強(qiáng)，但是^Mi^與對照纟射目當(dāng)?shù)乃?P<0.01，圖1)。4v^感興趣的是，內(nèi)皮^H4jk管舒張性的改善在rHDL輸注^維持了7天(p〈0.01，圖1)。rHDL輸注不影響對照組中的5-羥色胺反應(yīng)(圖1)。在基線處，血管收縮劑對L-NMMA的反應(yīng)(反tt礎(chǔ)NO的活性)，與對照組相tb^DM2患者中被削弱(p<0.001，圖2)。rHDL^j^主^，L-NMMA歸劑的X^得以改善，在^^主后仍醋續(xù)7天(p〈0.01，圖2)。與5-輕色胺數(shù)據(jù)相符，rHDL輸注不影響對照組對象中的L-NMMA反應(yīng)(圖2)。i^，響應(yīng)SNP的不,于內(nèi)皮的血管舒張性，與對照^^目tb^DM2患者中更低(p<0.01，圖3)，并且rHDL^jii^患者和對照組中都沒有顯示出對SNP血管舒張劑反應(yīng)有影響。III.討論輛究表明，與4^性別相匹配的對照^E4目比,！^出及受激NODM2患者中受到嚴(yán)重威脅。令人感興趣的是，盡管DM2患者的HDL接近正常，rHDLi^主仍然明顯改善內(nèi)皮機(jī)能。此改善在rHDL^i主^持續(xù)高達(dá)7天，扭匕期間，HDL水平已經(jīng)返回JJ^^值。這些數(shù)據(jù)暗示，HDL增加的策略在DM2中可提賄效，即l吏這些患者的HDL-C水平?jīng)]有明顯斷氐。賴，錄農(nóng)雜與前面的研究相符(8，9,12)，在受體介導(dǎo)的刺激之后在DM2中基礎(chǔ)NO的活性受損以及NO的釋放削弱得到證實(shí)。有關(guān)糖尿病內(nèi)皮機(jī)能不良，已經(jīng)顯示出；Ut才;US。必需的輔因子四lL^物喋呤(BH4)的生物有效性的減小，與內(nèi)皮NO*的斷,目關(guān)，因?yàn)檫@可導(dǎo)致由eNOS直接生成氧自由基，而不生成NO(28-30)。其它才艮源也可以4吏自由》&生，力口，包括NADPH氧化酶以;SJ^立體糾^:(10)。若干項(xiàng)介入研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了R0S在糖尿病血管機(jī)能不良中的主要作用，報告內(nèi)皮機(jī)ft^動脈內(nèi)trJ主高^的^IU匕劑^得以完4H^1(9,12)。r艦餘浙嫂稀沐參禱rHDL輸注與Jof出N0活性以及受體刺激的NO活'li^^i^數(shù)小時之內(nèi)的快速改善相關(guān)。第一種解釋是，rHDL增加了N0的生成。一氧化氮(N0)是由eN0S通過將L^t氨酸轉(zhuǎn)化成L-錄酸而合成的。其活性由復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)i^f圣來調(diào)節(jié)，包括改變eNOS磷酸化的激酶的活化，即MAP激酶和akt-激酶的信號化，或者增加胞內(nèi)Ca2+的^f:，然后是eN0S的鈣~4丐調(diào)蛋白絲性活化(33)。Yuhanna表明，apoA-I與內(nèi)皮清除劑受體B-1的結(jié)合，伴M"主動脈中內(nèi)皮,'I^t反應(yīng)的增強(qiáng)(24),這主要是由于akt和MAP-激酶的活化(32)。此外，HDL還具有通過^M^eN0S蛋白的穩(wěn)定性以;5Ut過P^eN0S從細(xì)^^到胞內(nèi)細(xì)胞器的^il而正調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中的eN0S膜^i:的能力(23)。所有這些作用都是由于rHDL輸注后基礎(chǔ)N0有效性增大導(dǎo)致的，被評估肚管收縮劑對竟?fàn)?"生N0抑制劑L-NMMA的反應(yīng)增大。相反，前i^幾理不能完全解釋5-羥色g賴性、受體刺激的N0有效性增大的原因，后者M(jìn)于eN0S的4丐"4丐調(diào)蛋白的活化(31)。由于與內(nèi)皮5HT—2a受體(33)結(jié)合的5-幾色胺不可育yLrHDL#r^#;^tt，而氧自由基導(dǎo)致的NO降解的減小提供了能夠使NO生物有效性增大的第二條主要5^f圣。的確，HDL具有有效的抗氧化性，絲毫不是由于諸如二乙基對硝^^磷酸酯酶(paraoxonase)和血小皿活因子水解酶之類的酶在HDL顆粒上的存在而產(chǎn)生的(23)。r艦班#批艇長癡與令A(yù)JI目的是，內(nèi)皮絲寸她管舒張'錄rHDL^i^1周仍然明顯改善。相反，apoAI以及HDL水平已經(jīng)幾乎返回到^r^主前的水平。引人注意的是，在基線處，DM2的HDL水平與對照纟樹象^;殳有明顯區(qū)另iJ。相反，rHDL^;主無"^m可對對照組的血管機(jī)育^5沒有影響。這些數(shù)據(jù)暗示，不管正常的HDL濃度，DM2中的HDL質(zhì)量可被削弱。事實(shí)上，在DM2中HDL防護(hù)作用的喪失，部分是由于HDL中的主要亮氨酸鏈非S^I4^致的。ApoAI-HDL的糖化由于其中通過P0N-1活性的喪失而危及HDL避免LDL遭受氧化損失的能力(34)。jH^卜，糖化的HDL^f吏內(nèi)皮中的eN0S表iil^f氐，導(dǎo)致N0生成能力的斷氐(35)。的確，DM2患者的HDL^!U匕活性水平與氧化應(yīng)激水平以及糖化控制密切相聯(lián)(36)。鄉(xiāng)麟雜由于M照組中rHDL在^T^i^4個小時其^i^殳有顯現(xiàn)出來，因jtbk管機(jī)肯諷究在對照組中于7天^沒有重復(fù)。據(jù)此，DM2患者第7天的血管機(jī)能數(shù)據(jù)與M以財照組第1天的M^t據(jù)進(jìn)行比較'然而，由于對血管機(jī)能的主要結(jié)論涉;M目比于M處的DM2患者具有M改善，因jW^J葉照組中第7天研究的缺乏不影響在4^f究中得出的結(jié)論。其次，雖然僅僅研究了相當(dāng)小一組的DM2患者，但是絲PM且患者中已^JL^有明顯改善并iLit種改善在4小時以及1周后仍然重現(xiàn)的事實(shí)，有力支持了HDL對DM2患者的血管機(jī)冑沐^J1一明顯結(jié)論，盡管樣本量小。亂悉賴財賴抑制素是心血管防護(hù)策略的中心范例。然而，鑒于在抑制素治療期間沒有遮免的大量麥f牛，對最^la合治療的搜索是一個全面進(jìn)步。HDL增加策略的認(rèn)可JMMfci2ii4擴(kuò)展。HDL-C與心血管辨之間的強(qiáng),!l^比關(guān)系在非糖尿病^t尿病患者中得到的結(jié)果是一致的。不幸的是，提供在HDL增加介入^心血管危險減小的證悟的可靠數(shù)據(jù)不足，it^要是由于缺^it棒性的和有效的增加HDL的化合物(37)。最近的數(shù)據(jù)已^4明，用變種勤旨蛋白(apoA-IMilano)生成的rHDL輸注5周，食&夠^^i^Ll心M^的患者的^^動脈粥^fM^p、的;^^f呈，甚至諸導(dǎo)其退化(38)。與這種'fel作用相符，實(shí)驗(yàn)室以及體內(nèi)研究都已錄明，內(nèi)皮機(jī)能不良的急'I^N^^1的，膝，進(jìn)一步支持了HDL在其^固^t作用之上的效果。這支持了DM2中HDL增強(qiáng)的作用，即使HDL水平?jīng)]有明顯降低。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*p<0，05，#p<0.01參考文獻(xiàn)1.HaffnerSM."Coronaryheartdiseaseinpatientswithdiabetes".^f/^//(2000);342(14):1040—2.2.RohrerL，HersbergerM，vonEckardsteinA."Highdensitylipoproteinsintheintersectionofdiabetesmellitus,inflammationandcardiovasculardisease."OwrO;7//7Z/p油/.(2004);15(3):269-78.3.TurnerRC，Mi11nsH，NeilHAa/."Riskfactorsforcoronaryarterydiseaseinnon-insulindependentdiabetesmellitus:UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS:23)".iil//(1998);316:823-828.4.PyoralaK，PedersenTR，KjekshusJ，F(xiàn)aergeman0，01ssonAG，ThorgeirssonG."Cholesterolloweringwithsimvastatinimprovesprognosisofdiabeticpatientswithcoronaryheartdisease.AsubgroupanalysisoftheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)".//a6e^yCare(1997);20(4):614-20.5.ColhounHM，BetteridgeDJ，DurringtonPN，HitmanGA，NeilHA，LivingstoneSJ，ThomasonMJ，Mackn'essMl,Charlton-MenysV,FullerJH;CARDSinvestigators.Primarypreventionofcardiovasculardiseasewithatorvastatinintype2diabetesntheCollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy(CARDS):multicentrerandomisedplacebo-controlledtrial,tocef(2004);364(9435):685-96.6.CheungBM，LauderIJ，UuCP，KumanaCR."Meta-analysisoflargerandomizedcontrolledtrialstoevaluatetheimpactofstatinsoncardiovascularoutcomes."/戶力ar咖co厶(2004);57(5):640~51.7.SchachingerV，BrittenMB,Zeiher復(fù)"Prognosticimpactofcoronaryvasodilatordysfunctiononadverselong-termoutcomeofcoronaryheartdisease."C/rcw/a"'ra(2000);101:1899—1906.8.WoodmanRJ，PlayfordDA，WattsGF."Basalproductionofnitricoxide(NO)andnon-NOvasodilatorsintheforearnrmicrocirculationinType2diabetes:associationswithbloodpressureandHDLcholesterol.，，ZVa6"esbC7/"戶ra".(2006);71(1):59-67.9.vanEttenRW，deKoningEJ，VerhaarMC，GaillardCA，RabelinkTJ."ImpairedNO~dependentvasodilationinpatientswithTypeII(non-insulin-dependeiit)diabetesmellitusisrestoredbyacuteadministrationoffolate."2/a6e"A^/<3(2002);45(7):1004-10.10.BrownleeM"Biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplications."組ure(2001);414(6865):813-20.11.DuX,EdelsteinD，ObiciS，HighamN，ZouMH，BrownleeNL"InsulinresistancereducesarterialprostacyclinsynthaseandeNOSactivitiesbyincreasingendothelialfattyacidoxidation."i^e"(2006);116(4):1071-80，12.Ting朋，TimimiFK，BolesKS，CreagerSJ，GanzP，CreagerMA."VitaminCimprovesendothelium-dependentvasodilationinpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus."(1996);97(1):22-8.13.StroesES，KoomansHA，deBruinTW，RabelinkTJ."Vascularfunctionintheforearmofhypercholesterolaemicpatientsoffandonlipid—loweringmedication.""iicer(1995);346(8973):467-71.14.vanEttenRW，deKoningEJ，HoningML,StroesES，GaillardCA，RabelinkTJ."Intensivelipidloweringbystatintherapydoesnotimprovevasoreactivityinpatientswithtype2diabetes."Ar^r/osc/er7ftr咖6^"/oA(2002);22(5):799-804.15.BalletshoferBM，GoebbelS，RittigK，EnderleM，SchmolzerI，WascherTCetal."IntensecholesterolloweringtherapywithaHMG~CoAreductaseinhibitordoesnotimprovenitricoxidedependentendothelialfunctionintype-2-diabetes—amulticenter,randomised,double-blind,three—armplacebo-controlledclinicaltrial.，，五a^C7i"五/w/ocr/io7Z她^(2005);113(6):324-30.16.CockerillGW，ReedS:High-densitylipoprotein:Multipotenteffectsoncellsofthe'vasculature./"L0^c>7.(1999);■188:257-297.17.NanjeeMN，DoranJE,LerchPG，MillerNE:AcuteeffectsofintravenousinfusionofapolipoproteinA-I/phosphatidylcholinediscsonplasmalipoproteinsinhuman.Jrfer2'cw/e二7%rGfl7&^c,"/o厶(1999);19:979-989.18.GordonDJ，Probsfield幾,GarrisonRJ:High-densitylipoproteincholesterolandcardiovasculardisease:fourprospectiveAmericanstudies,。.rcw緒。/7(1989);79:8-15.19，PasztyC,MaedaN,VerstuyftJ:ApolipoproteinAItransgenecorrectsapolipoproteinE-deficiency-inducedatherosclerosisinmice./'//^eW.(1998);94:899-903.20.TangiralaRK，TsukamotoK，ChunSH，UsherD，PureE，RaderDJ:Regressionofatherosclerosisinducedbyliver-directedgenetransferofapolipoproteinA-linmice.C/m//"/o/3(1999);100:1816-1822.21.BisoendialRJ，HovinghGK，ElHarchaouiK，LevelsJH，TsimikasS，PuK，ZwindermanAE，KuivenhovenJA，KasteleinJJ，StroesES."Consequencesofcholesterylestertransferproteininhibitioninpatientswithfamilialhypoalphalipoproteinemia.，，"er/'osc/err力ro邁6「縱歷'。人(2005);25(9);el33-34.22.BrousseauME,SchaeferEJ，WolfeML,BloedonLT，DigenioAG,ClarkRW，MancusoJP，RaderDJ."EffectsofaninhibitorofcholesterylestertransferproteinonHDLcholesterol,"yEag/(2004);350(15):1505-1515.23.MineoC，DeguchiH，GriffinJH，ShaulPW."EndothelialandantithromboticactionsofHDL."C/rc(2006);98(11):1352—64.24.YuhannaIS，ZhuY，CoxBE，HahnerLD，Osborne-LawrenceS，LuP,MarcelYL，AndersonRG，MendelsohnME,HobbsHH，ShaulPW."High-densitylipoproteinbindingtoscavengerreceptor—Blactivatesendothelialnitricoxidesynthase.")Vat(2001);7(7):853—7.25.MatzCE，JonasA.,icellarcomplexesofhuj腿napolipoproteinA-lwithphosphatidylcholines,andcholesterolpreparedfromcholate—lipiddispersion."/Oe邁(1982);257:4535—4540,26，LerchPG，F(xiàn)ortschV，HodlerG，BolliR."Productionandcharacterizationofareconstitutedhighdensitylipoproteinfortherapeuticapplications."Pfer5^多(1996);71(3):155-64.27.BisoendialRJ，HovinghGK,LevelsJH，LerchPG,AndresenI，HaydenMR，KasteleinJJ，StroesES."Restorationofendothelialfunctionbyincreasing,high—densitylipoproteininsubjectswithisolatedlowhigh-densitylipoprotein."C7irw/s"o"(2003);107(23):2944—8.28.StroesE,KasteleinJ，CosentinoF，ErkelensW，WeverR，KoomansH，LuscherT，RabelinkT."Tetrahydrobiopterinrestoresendothelialfunctioninhypercholesterolemia.，，/Zarei^.1997;99(1):41-6.29.AlpNJ，MussaS，KhooJ，CaiS，GuzikT，JeffersonA，GohN，RockettKA，Channon亂"Tetrahydrobiopterin-dependentpreservationofnitricoxideiediatedendothelialfunctionindiabetesbytargetedtransgenicGTP-cyclohydrolaseIoverexpression.，，/./"Fe"(2003);112(5):725-235.30.HeitzerT，KrohnK，AlversS，MeinertzT."Tetrahydrobiopterinimprovesendothelium-dependentvasodilationbyincreasingnitricoxideactivityinpatientswithtypeIIdiabetesmellitus.，，//a6"o/og/s(2000);43(11):1435-8.31.GoversR，RabelinkT丄"Cellularregulationofendothelialnitricoxidesynthase."血/Ae加/7%"/o/.(2001);280(2):簡-206.32.MineoC，YuhannaIS,QuonMJ,ShaulPW."Highdensityliporotein-inducedendothelialnitric-oxidesynthaseactivationismediatedbyAktandMAPkinases."C/e邁(2003);278(11):9142-9.33.TakanoS，HoshinoY，LiL，MatsuokaI，0noT，KimuraJ."Dualrolesof5-hydroxytryptamineinischemia-reperfusioninjuryinisolatedrathearts."/CarcT/ora"尸力ar咖co/TAer.(2004);9(1):43—50.34.HedrickCC，ThorpeSR，F(xiàn)uMX，HarperCM，YooJ，KimSM，WongH，PetersAL."Glycationimpairshigh-densitylipoproteinfunction."/VfltefWog/a.(2000);43(3):312—20.35.MatsunagaT，NakajimaT，MiyazakiT，KoyamaI，HokariS，InoueI，KawaiS，ShimomuraH，KatayamaS，HaraA，KomodaT."Glycatedhigh-densitylipoproteinregulatesreactiveoxygenspeciesandreactivenitrogenspeciesinendothelialcells."(2003);52(1):42-9.36.NobecourtE，JacqueminetS,HanselB，ChantepieS，GrimaldiA，ChapmanMJ，KontushA."DefectiveantioxidativeactivityofsmalldenseHDL3particlesintype2diabetes:relationshiptoelevatedoxidativestressandhyperglycaemia.，，ZVateto/og/a.(2005);48(3):529-38.37.KeechA，SimesRJ，BarterP，BestJ，ScottR，TaskinenMRetal;FIELDstudyinvestigators."Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovasculareventsin9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.，，Za/zcet(2005);366(9500):1849-61.38.NissenSe，TsunodaT，TuzcuEM,SchoenhagenP，CooperCJ，YasinM，EatonGM，LauerMA，SheldonWS，GrinesCL，HalpernS，CroweT，BlankenshipJC，KerenskyR."EffectofrecombinantApoA-IMilanooncoronaryatherosclerosisinpatientswithacutecoronarysyndromes:arandomizedcontrolledtrial."/■(2003):290(17):2292-300.權(quán)利要求1、一種糖尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良的治療方法，包括給患者施用有效量的高密度脂蛋白(HDL)。2、力4又利要求1所述的方法，其中所述患者是II型糖尿病患者。3、如權(quán)矛漆求l所述的方法，^#4球于，所必臺療是對糖尿病誘發(fā)的巨型血管病癥的治療，所述巨型血管病絲自短暫性^ii發(fā)作、中風(fēng)、絞痛、心^Ltt、心M竭和外周血管疾病。4、H又利要求1所述的方法，其中，所必臺療是對糖尿病誘發(fā)的微型血管病癥的治療，所述微型血管病痂&自糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病(非增生的、增生的、黃JiM^腫)、微白蛋白尿、巨白蛋白尿、腎終末期疾病、勃起機(jī)能障礙、自主寸勤申經(jīng)病、外周神經(jīng)病、骨髓炎和下肢缺血。5、如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述HDL選自成熟HDL、初生HDL、重組HDL、由重組翻旨蛋白或重組,旨蛋白功能M其其它類似物制成的rHDL。6、H又利要求5所述的方法，其中，所述HDL是重組HDL。7、^H5UiJ要求1所述的方法，其中，所述HDL的給藥劑量范圍是每次治療0.1-200mg/kg患者體重，伊CJt每次治療10-80mg/kg體重。8、如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所艦用顏胃夕卜給藥。9、如WJ要求8所述的方法，其中，所艦胃夕卜給藥選自靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射iUi^主。10、如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所，胃夕卜給藥是靜脈內(nèi)注射或輸注。11、高密^J旨蛋白(HDL)在制備用于施用^t尿病患者以治療該患者的內(nèi)皮機(jī)能不良的藥物的用途。12、NM，J要求11所述的用途，其中，所述患者是II型糖尿病患者。13、^4又利要求11所述的用途，其中，所iii臺療是對糖尿病誘發(fā)的巨型血管病癥的治療，所述巨型血管病癥選自短暫性^it發(fā)作、中風(fēng)、絞痛、心旨塞、心tt竭和外周血管疾病。14、如權(quán)利要求ll所述的用途，其中，所i^臺療是對糖尿病誘發(fā)的微型血管病癥的治療，所述微型血管病癥選自糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病(非增生的、增生的、黃斑水腫)、微白蛋白尿、巨白蛋白尿、腎終末期疾病、勃起機(jī)能障礙、自主性神經(jīng)病、外周神經(jīng)病、骨髓炎和下麟部缺血。15、如權(quán)利要求11所述的用途，其中，所述HDL選自成熟HDL、初生HDL、重建HDL、由重組^J旨蛋白或重組^旨蛋白功能M其其它類似物制成的rHDL。16、如權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述HDL是重組HDL。17、如權(quán)利要求11所述的用途，其中，所述HDL的給藥劑量范圍是每次治療0.1-200mg/kg患者體重，伏選每次治療10-80mg/kg體重。18、如權(quán)利要求11所述的用途，其中，所g用AM胃外給藥。19、如權(quán)利要求18所述的用途，其中，所艦胃夕卜給藥選自靜脈內(nèi)、動#>內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或^ii主。20、如權(quán)利要求18所述的用途，其中，所艦胃夕卜給藥是靜脈內(nèi)注射或輸注。21、一種在糖尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良治療中施用的制劑，其包括高密度脂蛋白(HDL)。全文摘要本發(fā)明涉及一種糖尿病患者內(nèi)皮機(jī)能不良的治療方法，這種機(jī)能不良包括糖尿病誘發(fā)的巨型血管病癥和糖尿病誘發(fā)的微型血管病癥，該治療方法包括給患者施用有效量的高密度脂蛋白(HDL)，優(yōu)選是腸胃外給藥。文檔編號A61K38/17GK101254299SQ20071018219公開日2008年9月3日申請日期2007年3月1日優(yōu)先權(quán)日2007年3月1日發(fā)明者E·S·G·斯托斯申請人:Csl有限公司