專利名稱：：抗癌化合物zd1839的新晶形、其制備方法及含該晶形的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用化合物的特殊晶形、所述晶形的制備方法、所述晶形在純化所述藥用化合物中的用途、包含所述晶形的藥用組合物以及所述晶形在治療中的用途。國際專利申請WO96/33980在實(shí)施例1中公開了化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)p奎唑啉。所述化合物為表皮生長因子受體(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbBl的抑制劑，具有抗增生活性(如抗癌活性)，因此可用于人體或動物體增生性疾病如癌癥的治療方法中。所述化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)其現(xiàn)名為Iressa(注冊商標(biāo))和gefitinib(美國使用的名稱)，代碼號為ZD1839，化學(xué)文摘登記號184475-35-2。國際專利申請WO96/33980的實(shí)施例1的主題/>開了式I化合物的制備方法用乙酸乙酯和曱醇的混合物(4:1)作為洗脫液，通過硅石柱色譜純化，然后在甲苯中重結(jié)晶，所述化合物制備后據(jù)稱熔點(diǎn)為119-120°C。上述專利申請的實(shí)施例10的主題公開了式I化合物另一個合成途徑，所述途徑涉及用二氯曱烷和曱醇的混合物(9:l)作為洗脫液，通過硅石柱色譜純化，然后在曱苯中重結(jié)晶。在國際專利申請
背景技術(shù)：
：WO96/33980的實(shí)施例1和10中都沒有具體公開式I化合物是結(jié)晶形還是非晶形。此外，在上述實(shí)施例中也沒有具體公開所述化合物是否可以溶劑化的形式存在。據(jù)國際專利申請WO96/33980所稱，該專利申請中公開的喹唑啉衍生物可以溶劑化的形式和非溶劑化的形式存在，如以水合形式存在，且該專利申請中公開的發(fā)明包括所有這樣的具有抗增生活性的溶劑化形式。但是，該專利申請沒有公開具體水合形式，也沒有公開具體溶劑合物。
發(fā)明內(nèi)容我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物的某些形式，包括所述化合物的某些溶劑合物，是具有有利性質(zhì)的晶體物質(zhì)。某化合物特定晶形的物理性質(zhì)可與該化合物任何其它晶形或非晶形的物理性質(zhì)不同，這樣的物理性質(zhì)可明顯影響該化合物的化學(xué)和藥學(xué)加工性能，當(dāng)該化合物進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的制備和使用時尤為如此。例如，一化合物的各晶形在物理性質(zhì)上會有差異，如在晶體大小和形狀、熔點(diǎn)、密度、吸濕性和穩(wěn)定性方面會有差異。這樣的差異可改變該化合物的機(jī)械處理性質(zhì)(如固體物料的流動特性)和該化合物的壓縮特性。一化合物的不同晶形可具有不同的熱力學(xué)穩(wěn)定性。一般而言，較為穩(wěn)定的晶形(例如較為穩(wěn)定的多晶型物)是更適合進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的配制和加工的物理形式。例如，加工較不穩(wěn)定的晶形(如較不穩(wěn)定的多晶型物)時會出現(xiàn)問題。如在壓片方法中使用的壓縮力會將一些較不穩(wěn)定的晶形轉(zhuǎn)化為較為穩(wěn)定的晶形，導(dǎo)致在配制的產(chǎn)品中較為穩(wěn)定的晶體生長。這可能不合人們的需要，因?yàn)槿魏芜@樣的緒晶過程都會破壞片劑的完整性，造成片劑強(qiáng)度減低，容易破碎。此外，如果存在這樣的兩種晶形的不定比例混合物，則活性化合物的溶解速率和生物利用率都可能發(fā)生變化，因?yàn)槔绺骶慰删哂胁煌念w粒大小。眾所周知，顆粒大小會影響具有藥學(xué)活性的化合物的溶解速率和生物利用率。產(chǎn)物的質(zhì)量也因此會受影響，變得不合人們的需要。另外，要制成膠嚢劑或片劑的藥用化合物優(yōu)選用其最穩(wěn)定的晶形(例如最穩(wěn)定的多晶型物)來制備，而不是用其亞穩(wěn)相晶形或各晶形的混合物來制備，因?yàn)榇嬖谶@樣的要求，即要向有關(guān)管理當(dāng)局證明所述化合物的成分得到控制而且穩(wěn)定。如果在片劑中只存在熱力學(xué)上較不穩(wěn)定的晶形(如較不穩(wěn)定的多晶型物)，或所述晶形與熱力學(xué)上較為穩(wěn)定晶形混合存在，則要控制所述片劑的成分(例如所述片劑的多晶型物成分)將十分困難，因?yàn)樵趦Υ孢^禾呈中熱力學(xué)上較為穩(wěn)定的晶形的量會趨于增加。因此，以上這些因素對所述化合物的固相片劑或膠嚢劑劑型會有影響，對其混懸劑劑型也會有影響。已對式I化合物的性質(zhì)進(jìn)行過研究，旨在發(fā)現(xiàn)同質(zhì)多晶現(xiàn)象和/或溶劑合物的形成是否有可能。研究了多種具有不同極性的重結(jié)晶溶劑。從多數(shù)這些溶劑中，只得到式I化合物的一種非溶劑化晶形，在下文中指明為Foirn1ZD1839多晶型物。還確定有兩種溶劑合物值得注意。第一種溶劑合物出現(xiàn)于甲醇中，其在下文中指明為Fonn2ZD1839MeOH溶劑合物，而第二種溶劑合物出現(xiàn)于二甲亞砜中，其在下文中指明為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。我們還發(fā)現(xiàn)一種三水合物，其在下文中指明為Form5ZD1839三水合物。具體而言，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)Form3ZD1839DMSO溶劑合物為晶體，且令人驚奇的是，所述晶形具有有利的性質(zhì)。此外，我們發(fā)現(xiàn)Form3ZD1839DMSO溶劑合物不同尋常之處在于，其具有容易分離且還十分穩(wěn)定的晶體外形。而且，該溶劑合物可以較高純度和較高產(chǎn)率容易地進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的制備。另外，該溶劑合物可容易地轉(zhuǎn)化成式I化合物，尤其是轉(zhuǎn)化成式I化合物的FormlZD1839多晶型物。總的說來，就式I化合物的產(chǎn)率和純度而言，將DMSO溶劑合物制備、所述溶劑合物的純化和轉(zhuǎn)化回式I化合物這幾個步驟包括在一起是有益的。本發(fā)明一個方面提供了一種晶形的式I化合物，所述晶形基本上是Foim3ZD1839DMSO溶劑合物。本發(fā)明又一個方面提供了一種晶形的式I化合物，所述晶形基本上是Fonn3ZD1839DMSO溶劑合物，且基本上無任何其它ZD1839'溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物。當(dāng)提到本發(fā)明涉及晶形式I<匕合物時，由X射線粉末衍射數(shù)據(jù)確定的結(jié)晶度適宜大于約60%，更適宜大于約80%,優(yōu)選大于約90%,更優(yōu)選大于約95%。最優(yōu)選由X射線粉末衍射數(shù)據(jù)確定的結(jié)晶度大于約98%。當(dāng)提到本發(fā)明涉及Form3ZD1839DMSO溶劑合物時，ZD1839和二甲亞砜溶劑分子的摩爾比率在3:1至1:3的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2:1至l:2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約l當(dāng)量ZD1839與約1當(dāng)量DMSO。當(dāng)提到本發(fā)明涉及式I化合物的晶形基本上為Form3ZD1839DMSO溶劑合物時，意思是至少80%的式I化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。優(yōu)選至少90%，尤其至少95%的式1化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。更優(yōu)選至少98%的式I化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。當(dāng)提到本發(fā)明涉及Form3ZD1839DMSO溶劑合物且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Forai1ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式1化合物為Fonn3ZD1839DMSO溶劑合物，而少于20%的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物。優(yōu)選至少90%，尤其至少95%的式1化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。此外，我們發(fā)現(xiàn)Form2ZD1839MeOH溶劑合物也具有容易分離的晶體外形，而且其具有足夠的穂定性，容易以較高純度和較高產(chǎn)率進(jìn)行商業(yè)規(guī)4莫的制備。另外，這種溶劑合物可轉(zhuǎn)化成式I化合物。本發(fā)明又一方面提供了一種晶形式I化合物，所述晶形基本上是Form2ZD1839MeOH溶劑合物。本發(fā)明又一方面提供了一種晶形式I化合物，所述晶形基本上是Form2ZD1839MeOH溶劑合物，且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物。當(dāng)提到本發(fā)明此方面涉及式I化合物的晶形時，由X射線粉末衍射數(shù)據(jù)確定的結(jié)晶度適宜大于約60%,更適宜大于約70%，優(yōu)選大于約80%，更優(yōu)選大于約90%。最優(yōu)選由X射線粉末衍射數(shù)椐確定的結(jié)晶度大于約95%。當(dāng)提到本發(fā)明涉及Form2ZD1839MeOH溶劑合物時，ZD1839和甲醇溶劑分子的摩爾比率在6:1至1:3的范圍內(nèi)，優(yōu)選在4:1至1:2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約2當(dāng)量ZD1839與約1當(dāng)量甲醇，即所迷物質(zhì)近似于半溶劑合物。當(dāng)提到本發(fā)明涉及式I化合物的晶形基本上為Form2ZD1839MeOH溶劑合物時，意思是至少80%的式I化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。優(yōu)選至少90%，尤其至少95%的式I化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。更優(yōu)選至少98%的式I化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。當(dāng)提到本發(fā)明涉及Form2ZD1839MeOH溶劑合物且基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式1化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物，而且少于20%的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物。優(yōu)選至少90%，尤其至少95%的式1化合物為Form2ZD1839MeOH溶劑合物。還可獲得式I化合物的其它一些溶劑合物，但它們不具有容易分離且穩(wěn)定的晶體外形。例如，當(dāng)通過慢慢蒸發(fā)包含異丙醇和水的特定混合物的溶劑系統(tǒng)讓式I化合物緒晶時，所得結(jié)晶固體包舍還帶有兩當(dāng)量水的異丙醇鹽溶劑合物。但是，例如當(dāng)式I化合物在包含異丙醇和水的混合物的溶劑系統(tǒng)中重結(jié)晶時，在某些條件下所得結(jié)晶固體不僅包含F(xiàn)ormlZD1839多晶型物，而且還包舍另一種物質(zhì)，該物質(zhì)據(jù)信是亞穩(wěn)定無水ZD1839多晶型物。相反，從許多溶劑當(dāng)中只獲^f尋式I化合物的一種非溶劑化晶形，所述晶形^皮指明為Form1ZD1839多晶型物。我們發(fā)現(xiàn)Form1ZD1839多晶型物具有容易分離且高度穩(wěn)定的晶體外形，使得所述多晶型物可以命支高純度和豐支高產(chǎn)率容易地進(jìn)4亍商業(yè)規(guī)3莫的制備。因此還提供了式I化合物的這種晶形，所述晶形基本上為FormlZD1839多晶型物，優(yōu)選基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物或水合物。FormlZD1839多晶型物的熔點(diǎn)在約194°C至198°C的范圍內(nèi)。國際專利申請WO96/33980沒有z厶開式I化合物可以熔點(diǎn)為約195°C的多晶型物的形式存在，也沒有7>開制備所述多晶型物(基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物)的方法。國際專利申請WO96/33980公開化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲|^-6-(3-嗎啉代丙g)喹唑啉(現(xiàn)其代碼號為ZD1839)的熔點(diǎn)為119-120°C?，F(xiàn)相信當(dāng)時得到的物質(zhì)可能應(yīng)為ZD1839的亞穩(wěn)定無水多晶型物。當(dāng)提到獲得的式I化合物的晶形為Form1ZD1839多晶型物時，由X射線粉末衍射數(shù)據(jù)確定的結(jié)晶度適宜大于約60%，更適宜大于約70%，優(yōu)選大于約80%，更優(yōu)選大于約90%。最優(yōu)選由X射線粉末衍射數(shù)據(jù)確定的結(jié)晶度大于約95%。當(dāng)提到獲得的Form1ZD1839多晶型物基本上為Fo加1ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式1化合物為Form1ZD1839多晶型物。優(yōu)選至少90%,尤其至少95°/。的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物。更優(yōu)選至少98%的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物。當(dāng)提到獲得的式I化合物的晶形基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物時，意思是至少80%的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物。優(yōu)選至少90%,尤其至少95%的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物。我們還意外發(fā)現(xiàn)，式I化合物可以三水合物的形式存在(下文指明為Form5ZD1839三水合物)，且Form5ZD1839三水合物具有有利的性質(zhì)。Form5ZD1839三水合物是式I化合物的穩(wěn)定晶形。具體而言Form5ZD1839三水合物在水中十分穩(wěn)定。例如，當(dāng)Form5ZD1839三水合物制備成水性懸浮液時，所得懸浮液是穩(wěn)定的，而用式I化合物的其它晶形制備的水性懸浮液在儲存過程中會傾向于轉(zhuǎn)化為Form5ZD1839三水合物。在式I化合物的水性懸浮液的情況下，這會造成問題，因?yàn)闊崃W(xué)上較不穩(wěn)定的晶形轉(zhuǎn)化成Form5ZD1839三水合物會導(dǎo)致Form5ZD1839三水合物大晶體生長，從而改變懸浮液中的顆粒大小分布。這會導(dǎo)致懸浮液變得不穩(wěn)定，這是因?yàn)檩^不穩(wěn)定的晶形轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的Form5ZD1839三7K合物而生長得到的晶體發(fā)生沉淀的緣故。此外，如果存在式I化合物的兩種這樣的晶形的不定比例混合物，由于兩種晶形的特性不同，活性化合物的溶解速率和生物利用率可能會發(fā)生變化。當(dāng)Forai5ZD1839三水合物與式I化合物的已知晶形比較時，可顯示出其它不同的物理性質(zhì)，如晶體大小和形狀、熔點(diǎn)、密度和吸濕性。這樣的物理性質(zhì)差異會給所述化合物帶來有利的加工處理性質(zhì)，如固體物料的流動特性得到改善和/或生產(chǎn)中的過濾過程得到改善。這樣的優(yōu)點(diǎn)使得式I化合物的商業(yè)規(guī)j莫的配制和加工過程得到改善。具體而言，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物的細(xì)針狀或細(xì)棒狀晶體特性使得物料的過濾性質(zhì)和干燥特性很有利。而且，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物可以較高純度和較高產(chǎn)率容易地進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的制備。此外，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物可容易地轉(zhuǎn)化成FormlZD1839多晶型物。就Form1ZD1839多晶型物化合物的產(chǎn)率和純度而言，制備和純化Form5ZD1839三水合物并將其轉(zhuǎn)化回Form1ZD1839多晶型物是有益的，因?yàn)镕orm1ZD1839多晶型物是特別適合用于含式I化合物的固體劑型如片劑和膠嚢劑中的晶形。本發(fā)明又一方面提供了4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙^JO喹唑啉三水合物(Form5ZD1839三水合物)。本發(fā)明又一方面提供了Form.5ZD1839三水合物，其基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或ZD1839多晶型物，如Form1ZD1839多晶型物、Form2ZD1839MeOH溶劑合物或Form3ZD1839DMSQ溶劑合物。本發(fā)明的Form5ZD1839三水合物是高度結(jié)晶的。"高度結(jié)晶"指由X射線粉末衍射數(shù)椐確定的結(jié)晶度適合大于約60%，更適合大于約80%，尤其大于約90%，更特別的是大于約95%。當(dāng)提到本發(fā)明涉及Fonn5ZD1839三水合物時，ZD1839和水的摩爾比率在1:2.5-1:3.5的范圍內(nèi)，更具體而言其摩爾比率為約1:3。當(dāng)提到本發(fā)明涉及Form5ZD1839三水合物基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839多晶型物時，意思是至少80%的式I化合物為Form5ZD1839三水合物，而少于20%的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839多晶型物。具體而言至少90%,尤其至少95%的式I化合物為Form5ZD1839三水合物?？山M合使用以下各種分析方法對式I化合物的特定晶形樣品進(jìn)行分析X射線粉末衍射(下文稱XRPD)分析法、差示掃描量熱法(下文稱DSC)、熱重分析法(下文稱TGA)、漫反射紅外傅里葉變換(DRIFT)光諳法、近紅外(NIR)光鐠法、固態(tài)核磁共振光鐠法和/或KarlFischer分析水分測定法。X射線衍射數(shù)椐用SiemensD5000儀獲得，該儀器的使用在下文中作更詳細(xì)的介紹?？梢岳斫獾氖?，不同儀器和/或條件可導(dǎo)致產(chǎn)生的數(shù)椐會略有不同，例如各峰的位置和相對強(qiáng)度會有變化。具體而言，由于晶體顆粒斂集成XRPD制片的效應(yīng)導(dǎo)致的顆粒大小和形狀的變化，用XRPD測得的各峰的強(qiáng)度會發(fā)生改變。這樣的斂集效應(yīng)在本領(lǐng)域眾所周知，通常稱為"優(yōu)選取向"效應(yīng)。樣本中的優(yōu)選取向會影響各種反射線的強(qiáng)度，結(jié)果與預(yù)期從完全隨機(jī)的樣品得到的強(qiáng)度相比，有些強(qiáng)度更強(qiáng)一些，而有些強(qiáng)度會較弱一點(diǎn)。因此，同一樣品會出現(xiàn)強(qiáng)度的改變，所述改變?nèi)Q于例如顆粒大小和形狀。對于針狀或板狀晶體，當(dāng)其尺寸減小會產(chǎn)生更細(xì)小的針狀晶體或小板狀晶體時，優(yōu)選取向效應(yīng)尤其明顯。這樣的結(jié)果是，多晶型物最能可靠地主要用X射線衍射圖的峰位置來表征。在例如Bum,C.W.(1948),ChemicalOystaUography，ClarendonPress,London;或Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-RayDiffractionProcedures,JohnWileyandSons,NewYork中可以查到標(biāo)準(zhǔn)X射線衍射分析的這些效應(yīng)和方法。因此，所引用的數(shù)值不應(yīng)視為絕對的數(shù)值。式I化合物為Fo皿lZD1839多晶型物時，其X射線衍射圖形在下文的圖l中表示，其在[2theta(e)度數(shù)]約7.0、11.2、15.8、19.3、24.0(最高峰)和26.3。處有特征峰。熔點(diǎn)和TGA用PerkinElmerPyrisDSC/TGA儀進(jìn)行測定，該儀器的使用在下文中作更詳細(xì)的介紹?？梢岳斫獾氖?，使用其它類型的儀器或使用不同于下文介紹的條件時，可能會得到另外的熔點(diǎn)讀數(shù)。因此，所引用的數(shù)值不應(yīng)視為絕對的數(shù)值。FormlZD1839多晶型物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖2中表示。該多晶型物的熔點(diǎn)在約194°C至198°C的范圍內(nèi)。更特別的是，熔點(diǎn)在約194.5°C至196.5。C的范圍內(nèi)。最特別的是，熔點(diǎn)在約195。C至196。C的范圍內(nèi)。DRFT光譜學(xué)數(shù)據(jù)用Nicolet20SXC光鐠儀獲得，該儀器的使用在下文中作更詳細(xì)的介紹?？梢岳斫獾氖牵珀绞褂貌煌膬x器和/或樣品制備條件，可能產(chǎn)生略為不同的數(shù)據(jù)。因此，所引用的數(shù)值不應(yīng)視為絕對的數(shù)值。Form1ZD1839多晶型物的DRIFT光譜學(xué)圖在下文的圖3中表示，在圖中約3400、1630、1525、1245和840cnT1處有可辨別的峰。此外，有可能用其它技術(shù)將Form1ZD1839多晶型物從其它晶體外形中鑒定和/或辨別出來，例如用NIR光譜法或固態(tài)核磁共振光譜法。此外，F(xiàn)orailZD1839多晶型物的晶體結(jié)構(gòu)可用下文更詳細(xì)介紹的單晶X射線分析法來鑒定。該多晶型物在三斜空間群P(-1)中結(jié)晶，在晶胞中有兩個ZD1839分子，晶J包的尺寸為a=8.876(l)、b=9.692(1)、c-12.543(l)A、a=93.51(l)、(3=97.36、7=101.70(1)。和V=1043.6(2)A3。其它數(shù)椐在下文實(shí)施例5的表A:1和A:2中表示。式I化合物為亞穩(wěn)定無水ZD1839多晶型物時，用DSC差示熱分析圖鑒定顯示出初始放熱作用，同時伴隨著亞穩(wěn)定晶形向Form1ZD1839多晶型物的轉(zhuǎn)化過程，而上文已公開說，F(xiàn)onnlZD1839多晶型物有對應(yīng)于約194。C至198。C范圍內(nèi)的某個熔點(diǎn)的吸熱作用。射圖形在下文的圖4表示，其在[2theta(e)度數(shù)]約6.5(最高峰)、10.0和26.3。處有特征峰。Form2ZD1839MeOH溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖5表示。描圖顯示在約130°C處有初始吸熱作用，在約196°C處有第二吸熱作用。該第二吸熱作用對應(yīng)于FormlZD1839多晶型物的DSC差示熱分析圖的第二吸熱作用，表明在加熱過程中出現(xiàn)去溶劑化作用和向Form1ZD1839多晶型物的轉(zhuǎn)化作用。所述TGA顯示在約130。C下溶劑的損失約為3%(重量)。因此，F(xiàn)orm2ZD1839MeOH溶劑合物在約110。C-140。C的范圍內(nèi)有一去溶劑化點(diǎn)。更具體而言，所述去溶劑化點(diǎn)在約125。C-138。C的范圍內(nèi)；甚至更具體而言，在約125。C-130。C的范圍內(nèi)。Form2ZD1839MeOH溶劑合物的DRIFT光鐠學(xué)描圖在下文的圖6表示，在圖中約3380、1650、1530、1450、1235、870和570cm"處有可辨別的峰。式I化合物為Form3ZD1839DMSO溶劑合物時，其X射線粉末衍射圖形在下文的圖7中表示，其在[2沖eta(e)度數(shù)]約8.9、17.8、22.6(最高峰)和23.2。處有特征峰。Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖8表示。所迷TGA顯示在約80-105。C的溫度范圍內(nèi)溶劑的損失約為14%(重量)。DSC描圖顯示在約130。C有吸熱作用。因此，F(xiàn)orm3ZD1839DMSO溶劑合物在約125°C-135。C的范圍內(nèi)有一去溶劑化點(diǎn)。更具體而言，所述去溶劑化點(diǎn)在約127。C-132。C的范圍內(nèi)。最具體而言，所述去溶劑化點(diǎn)在約130°C。Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DRIFT光鐠學(xué)描圖在下丈的圖9表示，在圖中約1640、1520、1450、880和560cm-1處有可辨別的峰。本發(fā)明Form5ZD1839三水合物的X射線衍射圖樣在下文的圖10表示，在[2theta(e)度數(shù)]大約下表1所示的位置有特征峰表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>具體而言，表l第一個峰(在2e度數(shù)6.1。處)是Forai5ZD1839三水合物獨(dú)有的峰，式I化合物的^f壬何其它已知晶形都不存在這個峰。此外在20度數(shù)7.1°處和25.7。處也觀察到大的特征峰。如上所提到的，取決于所用的測量條件，XRPD衍射圖上各峰的強(qiáng)度會有所變動。因此，在表l中和如下文所引用，沒有用數(shù)字表示相對強(qiáng)度。相反，使用以下強(qiáng)度定義<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*相對強(qiáng)度得自用可變狹縫測得的x射線衍射圖形?？梢岳斫猓韑略去了圖10的x射線衍射圖形中一些較小的峰。Form5ZD1839三水合物的熔點(diǎn)及其加熱過程中的重量損失分別人系統(tǒng)的TG851儀來測定，所述儀器的使用在下文的實(shí)施例中作更詳細(xì)的介紹?？梢岳斫獾氖牵褂闷渌愋偷膬x器或使用不同于下文介紹的條件時，可能會得到另外的熔點(diǎn)讀數(shù)。因此，所引用的數(shù)值不應(yīng)視為絕對的數(shù)值。Form5ZD1839三水合物的DSC差示熱分析圖和TGA在下文的圖11中表示。圖11的DSC描圖顯示第一次吸熱作用的峰值在約100。C(吸熱作用在約80°C開始)，在約194。C至198。C(尤其是在約196。C)可觀察到第二次吸熱作用的峰。第二次吸熱作用為溶化吸熱作用(開始溫度約為195°C)。此第二次吸熱作用對應(yīng)于FormlZD1839多晶型物的熔點(diǎn)，表明在加熱Form5ZD1839三水合物的過程中出現(xiàn)脫水現(xiàn)象和轉(zhuǎn)化為FormlZD1839多晶型物的現(xiàn)象。圖11的TGA差示熱分析圖顯示了這樣一個作用，該作用相當(dāng)于其中反映了水合水分損失約為10.8%的DSC描圖中所見的作用，而該水分損失值對應(yīng)于式I化合物的三水合物的水分含量(三水合物的理論失水量為10.79%)。在DSC描圖上沒有觀察到其它作用。因此Form5ZD1839三水合物的脫水點(diǎn)在約70°C-120。C的范圍內(nèi)。更特別的是，所述脫水點(diǎn)在約80。C-105。C的范圍內(nèi)；甚至更特別的是在約88°C-100°C的范圍內(nèi)。此外，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物的晶體結(jié)構(gòu)可用其晶胞尺寸來表征，所述晶胞尺寸可用下文中作更詳細(xì)介紹的單晶X射線分析法來測定。本發(fā)明Form5ZD1839三水合物可進(jìn)一步通過單斜晶胞來表征，其參數(shù)為a=14.4lA、b-24.89人、c=6.8lA、a=90。、(3=92.2。、y=90°和V-2440.4A3。晶胞數(shù)據(jù)按實(shí)施例所介紹的那樣進(jìn)行測定。其它單晶數(shù)據(jù)在實(shí)施例9的表B1和B2中表示。本文公開式I化合物的以下恃定晶形Form3ZD1839DMSO溶劑合物；(ii)Form2ZD1839MeOH溶劑合物；(iii)FormlZD1839多晶型物；和Civ)Form5ZD1839三水合物。以上各晶形的藥理學(xué)性質(zhì)與國際專利申請WO96/33980公開的化合物如4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲M-6-(3-嗎啉代丙M0喹唑啉的藥理學(xué)性質(zhì)相同，尤其是抗增生活'性如抗癌活性方面的藥理學(xué)性質(zhì)相同。這些溶劑合物、水合物、多晶形物在下文總稱為"本發(fā)明活性物質(zhì)，，。為使用本發(fā)明活性物質(zhì)治療哺乳動物(包括人類)，本發(fā)明活性物質(zhì)通常按照標(biāo)準(zhǔn)制藥規(guī)范配制成藥用組合物。因此，本發(fā)明另一方面提供了包括本發(fā)明活性物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。例如，本發(fā)明組合物可以為適合以下給藥方式的形式經(jīng)口給藥(例如為片劑、錠劑、硬膠嚢劑或車欠膠嚢劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉末劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部給藥(例如為霜劑、油膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吹入給藥(例如為水性混懸劑)或胃腸外給藥(例如為供靜脈、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)劑量給藥的無菌水性或油性溶液劑、或?yàn)橹蹦c劑量給藥的栓劑)。優(yōu)選的給藥方法是經(jīng)口給藥。本發(fā)明活性物質(zhì)可方便地以片劑形式經(jīng)口給藥。片劑制劑的具體實(shí)例在下文中介紹。本發(fā)明組合物可使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥用賦形劑通過常規(guī)方法制得。因此，供口服使用的組合物可^^有例如一種或多種著色劑、甜P木劑、矯味劑和/或防腐劑。標(biāo)準(zhǔn)賦形劑包括例如片劑稀釋劑、分散劑、懸浮和粘合劑、結(jié)構(gòu)成形劑、片劑潤滑劑、抗凍劑和pH調(diào)節(jié)劑，如甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、阿拉伯樹膠、葡聚糖、蔗糖、麥芽糖、明膠、牛血清白蛋白(BSA)、甘氨酸、甘露糖、核糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物如微晶纖維素、谷酰胺、肌醇、谷氨酸鉀、硬脂酸鎂、十二烷基疏酸鈉、滑石、赤蘚糖醇、絲氨酸和其它氨基酸、碳酸鈣、碳酸鎂和其它弱堿，以及緩沖劑如磷酸氫二鈉、磷酸氫鈣和檸檬酸鉀。本文已提到，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物在水中特別穩(wěn)定。因此，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物特別適合以水性混懸劑的劑型給藥。常規(guī)的水性混懸劑劑型在本領(lǐng)域是公知的。合適的混懸劑劑型包括例如Form5ZD1839三水合物在水、非離子表面活性劑、水溶性鹽以及任選pH緩沖劑中的懸浮液。合適的非離子表面活性劑包括例如聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20。水溶性鹽可為氯化鈉，其用量足以使混懸劑等滲。如存在緩沖劑，應(yīng)作適當(dāng)選擇，以維持混懸劑的pH為約7，例如pH7磷酸鹽緩沖劑。與一種或多種賦形劑結(jié)合以生產(chǎn)單一劑型的本發(fā)明活性物質(zhì)的用量必須根據(jù)患者的治療情況和具體的給藥途徑加以改變。例如，供人經(jīng)口給藥的劑型可方便地含有例:^1mg-1g活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)與合適及方便量的賦形劑混合，而所迷賦形劑占組合物總量的約5%-98%(重量)。優(yōu)選所述劑型包含例如50mg-750mg活性物質(zhì)。更優(yōu)選所述劑型包含例如100mg-500mg活性物質(zhì)，尤其約250mg活性物質(zhì)。當(dāng)將本發(fā)明活性物質(zhì)用于治療或預(yù)防目的時，通常其給藥日劑量在例如每公斤體重0.2-20mg之間(如需要可以分開的劑量分次給藥)。優(yōu)選日劑量在例如每^^斤體重0.5-15mg之間。更優(yōu)選日劑量在例如每7>斤體重l-10mg之間。本發(fā)明活性物質(zhì)的毒性是可以接受的。有關(guān)式I化合物和包含該化合物的聯(lián)合藥物應(yīng)用在國際專利申請WO96/33980中公開。本發(fā)明活性物質(zhì)具有的藥理學(xué)性質(zhì)與國際專利申請WO96/33980公開的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)相同，尤其在抗增生活性如抗癌活性方面的性質(zhì)相同。例如，本發(fā)明活性物質(zhì)可用于治療許多常見人類癌癥，如肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、腦部癌癥(包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤和垂體腺瘤)、頭部和頸部癌癥、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、皮膚癌(包括惡性黑素瘤)、婦科癌癥(包括子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、外陰癌和子宮癌)和甲狀腺癌，還可治療多種白血病、淋巴惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤如癌瘤和肉瘤。還預(yù)期本發(fā)明活性物質(zhì)可用于治療其它疾病，包括細(xì)胞過度增生，如良性皮膚增生(例如牛皮瓣)和良性前列腺肥大(BPH)。本發(fā)明活性物質(zhì)的藥理學(xué)性質(zhì)可用例如國際專利申請WO96/33980公開的一種或多種試驗(yàn)方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟練掌握的等效試驗(yàn)方法進(jìn)行評估。上述專利申請的試驗(yàn)方法通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明又一方面提供了用于人體或動物體的治療方法的如上文所定義的本發(fā)明活性物質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明活性物質(zhì)具有抗增生性質(zhì)(如抗癌性質(zhì))，所迷活性物質(zhì)的所述性質(zhì)據(jù)信來自其EGF受體(erbBl)酪氨酸激酶抑制活性。因此，預(yù)期本發(fā)明活性物質(zhì)可用于治療由erbBl受體酪氨酸激酶單獨(dú)或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀，即本發(fā)明活性物質(zhì)可用以在需要接受這樣的治療的溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生erbBl受體酪氨酸激酶抑制效應(yīng)。因此，本發(fā)明活性物質(zhì)提供了治療惡性細(xì)胞增生的方法，所述方法的特征在于抑制erbBl受體酪氨酸激酶，即本發(fā)明活性物質(zhì)可用以產(chǎn)生由erbBl受體酪氨酸激酶的抑制單獨(dú)或部分介導(dǎo)的抗增生效應(yīng)。因此，預(yù)期本發(fā)明活性物質(zhì)可用于通過提供抗增生效應(yīng)來治療牛皮癬和/或癌癥，尤其用于治療對erbBl受體酪氨酸激il^:感的癌癥，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、腦部癌癥、頭部和頸部癌癥、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、胃部癌癥、腎癌、皮膚癌、婦科癌癥和和甲狀腺癌。因此，本發(fā)明此方面提供了用于在溫血動物(如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增生效應(yīng)的如上文所定義的本發(fā)明活性物質(zhì)。此外，本發(fā)明此方面提供了如上文所定義的本發(fā)明活性物質(zhì)在制備用于在溫血動物(如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增生效應(yīng)的藥物中的用途。本發(fā)明此方面的又一特征提供了在需要這樣的治療的溫血動物(如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增生效應(yīng)的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的本發(fā)明活性物質(zhì)。如上所述，治療或預(yù)防特定增生性疾病所需的劑量大小必須根椐受治患者的情況、給藥途徑和待治疾病的嚴(yán)重程度加以改變。優(yōu)選曰劑量在例如每公斤體重0.5-15mg之間。更優(yōu)選日劑量在例如每公斤體重l-10mg之間。設(shè)想例如在1-1000mg之間、方便地在100-750mg之間、更方便地在200-600mg之間、優(yōu)選約250mg的單位劑量。如上文所定義的本發(fā)明活性物質(zhì)可以單一治療法加以應(yīng)用，或者療法。所述化學(xué)療法可包括一種或多種以下種類的抗癌藥物①抗侵襲劑[例如金屬蛋白酶抑制劑如MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶-2)和MMP-9(基質(zhì)金屬蛋白酶-9)抑制劑，例如馬立馬司他，以及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑];(ii)用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增生/抗腫瘤藥物及其聯(lián)合應(yīng)用，如烷基化劑(例如順鉑、碳化鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝劑(例如葉酸拮抗劑，如氟嘧啶，象5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲，或者例如歐洲專利申請第562734號公開的優(yōu)選抗代謝劑中的一種，如(23)-2(12-氟-p-[H-(2,7-二甲基-4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-6-基甲基卜N-(丙-2-丈絲)氨基]苯甲酰氨基)-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，象亞德里亞霉素、博來霉素、阿霉素、道諾霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素-C、放線菌素D和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，象長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉類象紫杉醇和泰素帝)；以及拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒，象表鬼臼毒吡喃葡糖苦和替尼泊戒、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(iii)細(xì)胞生長抑制劑，如抗雌激素(例如三苯氧胺、氟維司群、托諾米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟硝丁酰胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如果絲瑞寧、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唾、letrazole、vorazole和依西美坦)以及5a-還原酶抑制劑，如非那雄胺;(iv)其它生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體、生長因子受體抗體如C225、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)組分的抗體例如erbB2抗體如曲妥單抗，酪氨酸激酶抑制劑和絲氨,蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的其它抑制劑如N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙M0喹唑啉-4-胺(OSI-774)和6-丙烯酰胺-!^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙M^)喹唑啉-4-胺(CI1033),例如衍生自血小板的生長因子家族的抑制劑，例如bcr-abl基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的抑制劑如伊馬替尼(ST1571)，例如纖維原細(xì)胞生長因子家族的抑制劑以及例如肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的抗血管生成劑，如國際專利申請WO97/22596、WQ97/30035、WO97/32856、WO制發(fā)揮作用的抗血管生成劑(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白o(hù)cvp3功能的抑制劑和血管生成抑制素)；(vi)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，4o塞米考昔和羅非考昔；(vii)血管損傷劑，如CombretastatinA4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00馬69、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213公開的化合物；(viii)反義療法，例如導(dǎo)向以上所列靶標(biāo)的反義療法，如ISIS2503(為抗-ras反義物)；(ix)基因療法，包括例如置換異常基因方法，如異常p53或異常BRCA1或BRCA2,GDEPT(基因定向酶藥物前體療法)方法(如使用胞嗜啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法)以及用以增強(qiáng)患者耐受化學(xué)療法或;^丈射療法的方法(如多抗藥性基因療法)；和(x)免疫療法，包括例如用以增強(qiáng)患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的在活體外和體內(nèi)方法(例如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染)、用以降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、使用凈皮轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。這樣的聯(lián)合治療法可通it^t各治療組分進(jìn)行同時、序貫或分開的劑量給藥來實(shí)現(xiàn)。這樣的組合產(chǎn)品使用了在上文所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的其它藥學(xué)活性藥物。本發(fā)明此方面l是供了藥用產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包^。上文所定義的本發(fā)明活性物質(zhì)及如上文所定義的其它抗癌藥物，以對癌癥進(jìn)行聯(lián)合治療。本文公開了制備以下式I化合物具體晶形的方法，即下列方法(i)制備Form3ZD1839DMSO溶劑合物的方法；(ii)制備Form2ZD1839MeOH溶劑合物的方法；(iii)制備Form1ZD1839多晶型物的方法；和(iv)制備Form5ZD1839三水合物的方法。我們發(fā)現(xiàn)了制備基本上為Form3ZD1839DMSO溶劑合物、優(yōu)選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。這樣的方法提供了本發(fā)明的又一方面，包括例如以下步驟(a)加熱化合物4-(3'-氣-4'-氟笨胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙奮唑啉在二甲亞砜中的混合物或在含有二曱亞砜和共溶劑的溶劑混合物中的混合物，直到發(fā)生溶解；(b)降低溶劑系統(tǒng)的溫度，以i秀導(dǎo)發(fā)生成核作用；(c)將混合物的溫度維持在低于發(fā)生成核作用時的溫度；和(d)分離將所沉淀出的結(jié)晶固體。所述混合物可例如加熱至回流，直到發(fā)生溶解。另外，所述混合物可例如加熱到低于溶劑回流溫度的溫度，條件是或多或少的固體物料發(fā)生溶解。可以理解，少量不溶物料可通過過濾加熱過的混合物來除去。合適的溶劑混合物包括二甲亞砜和一種或多種共溶劑，如極性質(zhì)子溶劑，如乙醇和異丙醇和/或非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯和N,N-二曱基曱酰胺。例如，合適的溶劑為二甲亞砜。又一合適的溶劑為二甲亞砜和乙酸乙酯的混合物，其中乙酸乙酯與二甲亞砜的體積比在50:1-0.05:1的范圍內(nèi)，方便地在20:1-0.5:1的范圍內(nèi)，例如1份乙酸乙酯與l份二甲亞砜、6份乙酸乙酯與,1份二甲亞砜或13份乙酸乙酯與l份二甲亞砜?；衔?-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉在二甲亞砜中的溶液或在含有二甲亞砜組分的溶劑混合物中的溶液，可從熱源中取出并放冷卻至環(huán)境溫度，或在水水浴中進(jìn)一步冷卻至例如約0。C。另外，所述溶液可以控制速率冷卻至約0°C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C?？梢岳斫?，成核作用可自發(fā)產(chǎn)生，或在加入一種或多種晶種時產(chǎn)生。已經(jīng)注意到，有時一些Form1ZD1839多晶型物可從4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉的溶液中結(jié)晶出來，而所生成的結(jié)晶物料在溶劑混合物中的DMSO存在下可轉(zhuǎn)化為Form3ZD1839DMSO溶劑合物。所述4爭化的速率取決于溫度，在環(huán)境溫度下就發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)化現(xiàn)象發(fā)生，而溫度更高時轉(zhuǎn)化速率更快，所述更高溫度例如在約30-50。C的范圍，更方便地在約40。C。但是，也發(fā)現(xiàn)在高于約50°C的溫度下Form3ZD1839DMSO溶劑合物又轉(zhuǎn)化為Form1ZD1839多晶型物。因此，制備基本上為Form3ZD1839DMSO溶劑合物的式I化合物晶形的上述方法的改進(jìn)型是，一旦已將所述混合物維持在低于發(fā)生成核作用的溫度下，就增加以下步驟將所述混合物加熱至約30°C-5Q°C的溫度范圍，方便地至約40°C，時間為例如約1小時，然后將所述混合物的溫度I^低至約0。C，以完成結(jié)晶過程。結(jié)晶固體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，上述方法可借助一般的技術(shù)和知識加以改變。例如，假如得到基本上為Fonn3ZD1839DMSO溶劑合物的式I化合物晶形，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙llJ0查唑啉的任何用量、DMSO溶劑的體積、任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及溶解.和冷卻階段的溫度均可改變。還可以理解，當(dāng)在本文介紹的任何方法程序過程中通過加入一種或多種晶種誘導(dǎo)成核作用時，晶種的用量在約l-500mg的重量范圍。優(yōu)選晶種的用量在約1-100mg的重量范圍。此外，F(xiàn)orm3ZD1839DMSO溶劑合物可容易地轉(zhuǎn)化為式I化合物，尤其是轉(zhuǎn)化為Form1ZD1839多晶型物?？偟膇兌來，就所得的Form1ZD1839多晶型物的產(chǎn)率和純度而言，包括制備DMSO溶劑合物、純化所述溶劑合物和轉(zhuǎn)化回Form1ZD1839多晶型物這幾個步驟是有益的。這樣的制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物的方法提供了本發(fā)明的又一方面，包括例如以下步驟(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌Form3ZD1839DMSO溶劑合物，以基本上除去二曱亞砜；和(b)分離所形成的Form1ZD1839多晶型物。合適的溶劑包括例如極性質(zhì)子溶劑，如乙醇或異丙醇，或非質(zhì)子溶劑，如四氬呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N,N-二曱基甲酰胺。也可使用這樣的溶劑的混合物。乙酸乙酯為上述洗滌程序的優(yōu)選溶劑。洗滌溶劑可方便地加熱至例如約30。C-5O°C的溫度范圍?？梢岳斫?，"洗滌"步驟需要合適的時間。例如，如果將Form3ZD1839DMSO溶劑合物保持在過濾器上，而洗滌溶劑通過該固體物質(zhì)速度太快時，則向FoimlZD1839多晶型物的轉(zhuǎn)化會不完全。所述固體和洗滌溶劑之間的合適接觸時間在約5分鐘至1小時之間或更長。更方便地，接觸時間在約30分鐘至約2小時之間，例如約1小時。可方便地將所述固體和洗滌溶劑制備成漿液。可方便地?cái)嚢杷鰸{液，以增強(qiáng)洗滌溶劑和晶體固體之間的接觸。如上所述，可方便地對洗滌溶劑進(jìn)行加熱?？梢岳斫?，在洗滌步驟中，一部分Forai3ZD1839DMSO溶劑合物溶解于洗滌溶劑中，而Form1ZD1839多晶型物從所形成的溶液中結(jié)晶出來。但是，在FormlZD1839多晶型物結(jié)晶開始之前，F(xiàn)orm3ZD1839DMSO溶劑合物沒有必要全部都在溶液中。因此本文介紹的洗滌步驟涉及Form3ZD1839DMSO溶劑合物晶形的分次溶解和轉(zhuǎn)化。結(jié)晶固體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾或離心法分離。從洗涂步驟得到的基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物可方便地通過重結(jié)晶進(jìn)一步純4b。例如，洗滌過的固體可在如上文所述的合適的溶劑中加熱至溶解，可降低溶液的溫度，以誘導(dǎo)自發(fā)產(chǎn)生成核作用或在加入一種或多種晶種時產(chǎn)生成核作用，溶液的溫度可維持在低于發(fā)生成核作用的溫度,.然后分離所沉淀的結(jié)晶固體。我們還發(fā)現(xiàn)了制備基本上為Form2ZD1839MeOH溶劑合物、優(yōu)選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。這樣的方法提供了本發(fā)明的又一方面，包括例如以下步驟(a)加熱化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲総-6-(3-嗎啉代丙綠)查唑啉在曱醇中的混合物或在含有甲醇和共溶劑的溶劑混合物中的混合物，直到發(fā)生溶解；(b)降低溶劑系統(tǒng)的溫度，以i秀導(dǎo)發(fā)生成核作用；(c)將所述混合物的溫度維持在低于發(fā)生成核作用的溫度；和(d)分離沉淀出的結(jié)晶固體。所述混合物可例如加熱至回;危，直到溶解。然后可將所述混合物從熱源中移開，并讓其冷卻至環(huán)境溫度，或所述混合物可例如在冰水浴中進(jìn)一步冷卻至約0。C。另外，溶液可以控制速率冷卻至約0°C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C?？梢岳斫?，成核作用可自發(fā)產(chǎn)生，或在加入一種或多種晶種時產(chǎn)生。合適的溶劑混合物包括甲醇和一種或多種共溶劑，如弱極性溶劑，例如芳香烴如甲苯、鹵代(1-6C)烷烴如1,2-二氯乙烷及脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)環(huán)醚如四氫呋喃；其它極性質(zhì)子溶劑，例如乙醇和異丙醇；極性非質(zhì)子溶劑，如脂族酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮及脂族酰胺如;M,N-二甲基甲酰胺。例如，合適的溶劑為甲醇。又一合適的溶劑為甲醇和選自甲苯和乙酸乙酯的共溶劑的混合物，其中例如共溶劑和曱醇的體積比在50:1-0.05:1的范圍內(nèi)，方便地在20:1-0.5:1的范圍內(nèi)。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙MO喹唑啉在曱醇中的溶液或在含有曱醇組分的溶劑混合物中的溶液，可從熱源中移開并如上丈所述進(jìn)行冷卻，以制備Fonn3ZD1839DMSO溶劑合物。結(jié)晶固體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，上述方法可借助一般的技術(shù)和知識加以改變。例如，假如得到基本上為Form2ZD1839MeOH溶劑合物的式I化合物晶形，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-p-嗎啉代丙^10會唑啉的任何用量、甲醇溶劑的體積、任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及溶解和冷卻階段的溫度均可改變。此外，F(xiàn)orm2ZD1839MeOH溶劑合物可轉(zhuǎn)化為式I化合物，尤其可轉(zhuǎn)化為Form1ZD1839多晶型物。這樣的制備為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物的方法提供了本發(fā)明的又一方面，包括例如以下步驟(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌Form2ZD1839MeOH溶劑合物，以除去甲醇；和(b)分離所形成的Form1ZD1839多晶型物。合適的溶劑包括例如極性質(zhì)子溶劑如乙醇或異丙醇，或非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。也可使用這樣的溶劑的混合物。乙酸乙酯是此洗i^呈序的優(yōu)選溶劑。洗滌溶劑可方1"更地加熱至例如約30°C-50°C?？梢岳斫猓疚慕榻B的洗滌步驟涉及Forni2ZD1839MeOH溶劑合物晶形的分次溶解和轉(zhuǎn)化。結(jié)晶固體可用任何常規(guī)方法分離，例如過濾或離心分離。從洗滌步驟得到的基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物可方便地通過重結(jié)晶進(jìn)一步純^;。例如，洗滌過的固體可在如上文所述的合適的溶劑中加熱至溶解，可降低溶液的溫度，以誘導(dǎo)自發(fā)產(chǎn)生成核作用或在加入一種或多種晶種時產(chǎn)生成核作用，溶液的溫度可維持在低于發(fā)生成核作用的溫度，然后分離所沉淀的結(jié)晶固體。此外，可通過加熱Form2ZD1839MeOH溶劑合物將其轉(zhuǎn)化成為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物，例如可將Form2ZD1839MeOH溶劑合物加熱至約125。C-150。C的溫度，更具體而言加熱至高于約135°C的溫度。我們還獲得制備基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。優(yōu)選獲得的基本上為Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形，其基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物。這樣的方法包括例如以下步驟(a)將化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉溶于其中溶劑合物的形成被抑制的溶劑系統(tǒng)中；(b)降低溶劑系統(tǒng)的溫度，以i秀導(dǎo)發(fā)生成核作用；(c)將所述混合物的溫度維持在低于發(fā)生成核作用的溫度；和(d)分離沉淀出的結(jié)晶固體。其中溶劑合物的形成凈支抑制的合適的溶劑系統(tǒng)包括弱極性溶劑，例如芳香烴如甲苯、卣代(1-6C)烷烴如1，2-二氯乙烷及脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)環(huán)醚如四氫呋喃；豐及性更強(qiáng)的質(zhì)子溶劑，例如(2-6C)醇類如乙醇和異丙醇；及極性非質(zhì)子容劑，如脂族酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮及脂族酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。也可使用這樣的溶劑的混合物，如曱苯和異丙醇的混合物，其中例如甲苯和異丙醇的體積比在5:1-0.2:1的范圍內(nèi)，更方便地在2:1-0.5:1的范圍內(nèi)。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的溶液可從熱源中移開，并讓其冷卻至環(huán)境溫度，或所述溶液可例如在冰水浴中進(jìn)一步冷卻至約0。C。另外，所述溶液可以控制速率冷卻至約0。C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C?？梢岳斫?，成核作用可自發(fā)產(chǎn)生，或在加入一種或多種晶種時產(chǎn)生。所得結(jié)晶固體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾-或離心法分離?；衔?-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉的溶液可方便地從熱源中移開，冷卻至約30。C。所述混合物可再加熱至約50。C。然后可讓所述混合物冷卻至環(huán)境溫度，或所述混合物可例如在;水水浴中進(jìn)一步冷卻至約0°C。另外，所述溶液可以控制速率從約50。C冷卻至約0。C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C。所得結(jié)晶固體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，上迷方法可借助一般的技術(shù)和知識加以改變。例如，假如得到的Form1ZD1839多晶型物基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲絲-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的任何用量、溶劑和任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及溶解和冷卻階段的溫度均可改變。例如，式I化合物在合適的溶劑中(例如在(2-6C)醇類如乙醇中)的溶液可通過蒸去一些溶劑使其得到濃縮。這樣可得到過飽和溶液，F(xiàn)ormlZD1839多晶型物可從中結(jié)晶出來。本發(fā)明又一方面提供了制備基本上為Form5ZD1839三水合物(優(yōu)選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物的方法，所述方法包括(a)將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉與水接觸足夠的時間，將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙^)查唑啉轉(zhuǎn)化為Form5ZD1839三水合物；和(b)分離Foim5ZD1839三水合物。上述方法步驟(a)中用作原料的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱(3-嗎啉代丙IU0會唑啉可為式14b合物的任何晶形，例如為按照已有技術(shù)制備的晶形或按照本文介紹的方法制備的一種晶形，具體而言為FormlZD1839多晶型物。可方便地通過制備4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氣基-6-(3-嗎啉代丙1J^會哇啉原料在水中(任選存在一種或多種合適的有機(jī)溶劑)的漿液，實(shí)現(xiàn)向Forai5ZD1839三水合物的轉(zhuǎn)化。通常水的摩爾用量過量，以確保4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲絲-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉原料基本完全轉(zhuǎn)化為Form5ZD1839三水合物(即水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基H-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙絲)喹峻啉的摩爾比為至少3'.1)。水的濃度上限并不關(guān)鍵，但通常水的摩爾用量大大過量。例如水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱M^6-(3-嗎啉代丙^)喹唑啉的摩爾比可合適地在約3:1-1000:1的范圍或更高，具體而言在約3:1誦約400:1的范圍。在特定的實(shí)施方案中，4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉原料(如Form1ZD1839多晶型物)的漿液在水和有機(jī)溶劑及任選一種或多種共溶劑的混合物中制備。我們發(fā)現(xiàn)使用有機(jī)溶劑能顯著地減少將原料轉(zhuǎn)化成Form5ZD1839三水合物所需的時間。合適的有機(jī)溶劑為水混溶性極性有機(jī)溶劑，例如極性質(zhì)子溶劑如(1-4C)醇類，具體而言為乙醇和異丙醇;極性非質(zhì)子溶劑，例如脂族酯如(1-4C)烷基(2-3C)烷酸酯，具體而言為乙酸乙酯，脂族(3-6C)酮,如丙酮，或脂族酰胺如ii,N-二甲基甲酰胺。具體的溶劑包括例如異丙醇或乙酸乙酯或其混合物。有機(jī)溶劑的用量通常不足以完全溶解4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基_6-(3-嗎啉代丙aJ0喹唑啉原料，使得在整個方法過程中都保持漿液。我們發(fā)現(xiàn)，在整個方法過程中都將式I化合物保持在漿液中，可促使形成ZD1839三水合物，又不必通過例如冷卻所述混合物或蒸發(fā)溶劑來誘導(dǎo)發(fā)生結(jié)晶。因此漿液工藝可在J^本上恒定的溫度下操作。雖然不希望為理i侖所囿，但我們認(rèn)為轉(zhuǎn)化過程是通過以下機(jī)制進(jìn)行的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉原料局部溶解，隨后重結(jié)晶為Fo皿5ZD1839三水合物。因此，本文介紹的漿液轉(zhuǎn)化過程可認(rèn)為是原料向Form5ZD1839三水合物的分次溶解和轉(zhuǎn)化過程。所用有機(jī)溶劑的具體用量將取決于所選的有機(jī)溶劑以及漿液與水接觸的條件。在如異丙醇或乙酸乙酯之類的溶劑的情況下，用量在0.1-20ml/g的范圍，如在2-10ml/g的范圍，具體而言約5ml/g是合適的，其中ml/g指每克4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)壹哇啉的有機(jī)溶劑體積。當(dāng)所用有機(jī)溶劑為4-(3'-氯4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉可與其形成溶劑合物的有機(jī)溶劑，例如甲醇或異丙醇時，上述漿液工藝應(yīng)在抑制與有機(jī)溶劑形成溶劑合物的條件下操作。在異丙醇的情況下，我們發(fā)現(xiàn)大大過量的異丙醇會導(dǎo)致形成亞穩(wěn)定的異丙醇鹽二水合物。通過選擇異丙醇和水的體積比小于10:1、具體而言小于8:1、尤其小于5:1，可基本上抑制所述不需要的溶劑合物在上述漿液工藝中的形成。具體而言，我們發(fā)現(xiàn)異丙醇和水的體積比在約1:5-5:1的范圍內(nèi)，具體而言在約1:5-2:1的范圍內(nèi)，更具體而言在約1:1-1:2的范圍內(nèi)，有利于形成Form5ZD1839三水合物而不利于形成不穩(wěn)定的異丙醇鹽?？墒褂脝我坏挠袡C(jī)溶劑，或兩種或多種有機(jī)溶劑如乙酸乙酯和異丙醇的混合物(其合適體積比為約1:1)與水一起使用?？扇芜x使用共溶劑。合適的共溶劑包括例如弱極性有機(jī)溶劑，如芳香烴(例如甲苯)、閨代(1-6C)烷烴(例如1,2-二氯乙烷)和脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)環(huán)醚(例如四氫呋喃)。具體的共溶劑為曱苯。共溶劑(如曱苯)與有機(jī)溶劑(如異丙醇)的合適體積比在50:1-0.05:1的范圍，方便地在10:1-0.5:1的范圍，具體而言在3:1-1:1的范圍?？梢岳斫?，4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉、水及任選有機(jī)溶劑和共溶劑的漿液可以任何順序進(jìn)行配制。例如，原料可在有機(jī)溶劑(和任選共'溶劑)中配制成漿液，然后再加水。另外，原料可在水中配制成裝液，然后加入溶劑(和共溶劑，如果有的話)，或原料可直接在水和有機(jī)溶劑中配制成漿液。任選往漿液中加入一種或多種Form5ZD1839三水合物的晶種，以進(jìn)一步提高Form5ZD1839三水合物的轉(zhuǎn)化率和/或Form5ZD1839三水合物的產(chǎn)率。晶種可在Form1ZD1839多晶型物與水接觸之后或優(yōu)選之前加入。漿液在整個方法過程中可合適地例如通過攪拌來攪動。整個方法過程可合適地在約環(huán)境溫度下進(jìn)行，例如在約15-30°C，具體而言約20-25°C下進(jìn)行。轉(zhuǎn)化成Form5ZD1839三水合物所需的時間取決于所用的具體反應(yīng)條件，如溫度、是否存在有機(jī)溶劑和是否使用晶種。通常，例如5分鐘至48小時的反應(yīng)時間是合適的。Form5ZD1839三水合物結(jié)晶固體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾或離心法分離。本領(lǐng)域才支術(shù)人員可以理解，上述方法可借助一般的才支術(shù)和知識加以改變。例如，假如得到基本上為Fonn5ZD1839三水合物的式I化合物晶形，則-故處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的任何用量、水的體積、任何溶劑或共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)以及方法過程的溫度均可改變。本發(fā)明又一方面提供了^ftt本上為Form5ZD1839三水合物(優(yōu)選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物結(jié)晶(或重結(jié)晶)的方法，所述方法包括以下步驟(a)將化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉溶解于含有水和有機(jī)溶劑的溶劑系統(tǒng)中；(b)降低溶劑系統(tǒng)的溫度，以i秀導(dǎo)發(fā)生成核作用；(c)將所述混合物的溫度維持在低于發(fā)生成核作用的溫度；和(d)分離Form5ZDl839三水合物晶體。溶劑系統(tǒng)中合適的有機(jī)溶劑包括這樣的有機(jī)溶劑(i)在所述方法過程步驟(a)的原料溶解的溫度下可溶于水；和(ii)所述有機(jī)溶劑用于溶劑系統(tǒng)時能抑制除三水合物之外的溶劑合物的形成。合適的有機(jī)溶劑包括例如弱極性有機(jī)溶劑，如脂族二(1-6C)烷基醚或(4-7C)環(huán)醚如四氫呋喃；極性更強(qiáng)的質(zhì)子溶劑，例如(2-6C)醇類如乙醇和異丙醇；極性非質(zhì)子溶劑，如(1-4C)烷基(2-3C)烷酸酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮、脂族酰胺如N，N-二曱基曱酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮、及腈如乙腈。具體的有機(jī)溶劑為例如異丙醇?？墒褂脝我坏挠袡C(jī)溶劑，或使用一種或多種上述溶劑的混合物。通常在溶劑系統(tǒng)中水的摩爾用量過量(即水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的摩爾比為至少3:1)。水的濃度上限并不關(guān)鍵，但通常水的摩爾用量大大過量。例如水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的摩爾比可合適地在約3:1-1000:1的范圍或更高，具體而言在約3:l-約400:1的范圍。共溶劑可任選用于溶劑系統(tǒng)中。合適的共溶劑包括例如芳香烴如甲苯和脂族卣代烴如卣代(1-6C)烷烴(如1，2-二氯乙烷)。在溶劑系統(tǒng)中可使用的具體的有機(jī)溶劑/共溶劑為例如甲苯和異丙醇的混合物，其中例如甲苯和異丙醇的體積比可方Y(jié)更地在5:1-0.2:1的范圍內(nèi)，更方便地在2:1-0.5:1的范圍內(nèi)?；衔?-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎淋代丙M^喹唑啉在所述方法過程步驟(a)中的溶解過程可通過加熱溶劑系統(tǒng)中的所述化合物直到基本完全溶解來實(shí)現(xiàn)。所迷方法過程步驟(a)的溶劑系統(tǒng)中的所述化合物可方便地在溶劑系統(tǒng)的回流溫度下加熱足夠的時間，以使所述化合物完全溶解。然后，化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)*唑啉的溶液可從熱源中移開，并讓其冷卻至環(huán)境溫度，或所述溶液可在水水浴中進(jìn)一步冷卻至例如約0°C。另外，所述溶液可以控制速率冷卻至約0°C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C?？梢岳斫?，成核作用可自發(fā)產(chǎn)生，或在加入一種或多種晶種時產(chǎn)生。所得Form5ZD1839三水合物晶體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾或離心法分離。本文已提到，在某些條件下，有可能形成亞穩(wěn)定的式I化合物的異丙醇鹽二水合物晶形。我們發(fā)J見，當(dāng)式I化合物從含有異丙醇的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶或重結(jié)晶時，可通過選擇合適的水和異丙醇的體積比和/或合適的共溶劑和/或合適的冷卻速率和/或合適的晶種，以誘導(dǎo)成核作用和結(jié)晶過程，可制備高純度的式I化合物，其基本上為Form5ZD1839三水合物，而基本上無異丙醇鹽、溶劑合物。在此方法的一個實(shí)施方案中，當(dāng)溶劑系統(tǒng)包括水和異丙醇及任選曱苯共溶劑時，采用水和異丙醇的體積比為約1.5:1-1:12(具體而言約1.3:1-1:10，更具體而言約1.2:1-1:2，還更具^f^而言約1:1),結(jié)合采用慢速冷卻方法以誘導(dǎo)Foim5ZD1839三水合物的成核作用，可得到Form5ZD1839三7K合物，基本上無式I化合物的其它晶形，尤其無異丙醇鹽。在此實(shí)施方案中合適的緩慢冷卻速率為例如以每小時約10°C的冷卻速率從溶劑系統(tǒng)的回流溫度冷卻至約環(huán)境溫度。另外在此實(shí)施方案中，化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙M)喹唑啉的溶液可從熱源中移開，并讓其冷卻至約30。C,以促進(jìn)Form5ZD1839三水合物的成核作用。所述混合物可再加熱至約50°C,然后讓其冷卻至環(huán)境溫度，或所迷溶液可在水水浴中進(jìn)一步冷卻至例如約0。C。另外，所述溶液可以控制速率從約50。C冷卻至約0。C。合適的冷卻速率為例如約每小時10°C。Form5ZD1839三水合物的成核作用也可通過加入一種或多種晶種來i秀導(dǎo)。所得Form5ZD1839三水合物晶體可通過任何常規(guī)方法分離，如通過過濾或離心法分離。當(dāng)使用一種或多種晶種促發(fā)上迷結(jié)晶/重結(jié)晶過程中的成核作用時，晶種優(yōu)選Form5ZD1839三水合物的晶體。所述晶種可用任何合適的用以制備Form5ZD1839三水合物的方法來制備，例如通過將上文介紹的Form1ZD1839多晶型物在水中的樣品調(diào)成漿液來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，上述方法可借助一般的技術(shù)和知識加以改變。例如，假如得到Form5ZD1839三水合物而基本上無任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶劑合物，則被處理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲iLi-6-(3-嗎啉代丙IL&)喹唑啉的任何用量、溶劑和任何共溶劑的種類和體積、溶劑組分的比例(如使用溶劑混合物的話)、所用的水的體積及水和溶劑的比例、以及溶解和冷卻階段的溫度均可改變。例如，在所述方法過^f呈步驟(b)中式I化合物在合適的溶劑如(2-6C)醇類(如乙醇)中的'溶液的成核作用可例如通過蒸發(fā)一些乙醇溶劑來誘導(dǎo)，另外，成核作用也可通過給式I化合物加入合適的反溶劑來誘導(dǎo)，從而造成溶液發(fā)生過飽和現(xiàn)象和成核作用，使得Form5ZD1839三水合物能從中結(jié)晶。制備Form5ZD1839三水合物的結(jié)晶方法使得制得的所迷三7jc合物純度高。此外，所得Form5ZD1839三水合物的重結(jié)晶可用上述方法來進(jìn)行。重結(jié)晶能使物料得到進(jìn)一步的純化。我們還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物可容易地轉(zhuǎn)化成Form1ZD1839多晶型物。因此，使Form5ZD1839三水合物結(jié)晶并隨后轉(zhuǎn)化為Form1ZD1839多晶型物，這提供了制備高純度Form1ZD1839多晶型物的方法。這樣的制備基本上為Form1ZD1839多晶型物(優(yōu)選基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物的方法提供了本發(fā)明的又一方面，包括例如轉(zhuǎn)化方法1(a)用溶劑或溶劑混合物洗滌基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物，以基本上除去水分；和(b)分離所形成的Form1ZD1839多晶型物；或轉(zhuǎn)化方法2以足夠的溫度加熱基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物足夠的時間，以驅(qū)去水分，實(shí)現(xiàn)向FormlZD1839多晶型物的轉(zhuǎn)化。在轉(zhuǎn)化方法l中，合適的溶劑包括例如水混溶性有機(jī)溶劑，在洗滌溫度下式I化合物在其中溶解量很少。合適的溶劑的實(shí)例包括弱極性有機(jī)溶劑如脂族二(l-6(3)烷基醚或(4-7(3)環(huán)醚如四氬呋喃；極性更強(qiáng)的質(zhì)子溶劑，例如(2-6C)醇類如乙醇和異丙醇；極性非質(zhì)子溶劑，如(l-4C)烷基(2-3C)烷酸酯如乙酸乙酯；以及腈如乙腈。也可使用這樣的溶劑的混合物。具體的溶劑為異丙醇和/或乙酸乙酯。如上Form3ZD1839DMSO溶劑合物的轉(zhuǎn)化中所述，可以理解，"洗滌"步驟需要合適的時間，以實(shí)現(xiàn)向FormlZD1839多晶型物的轉(zhuǎn)化。固體晶體與洗滌溶劑之間合適的接觸時間在約5分鐘至1小時或更長的范圍內(nèi)。更方便地，接觸時間在約30分鐘至約2小時的范圍內(nèi)，例如1小時?？煞奖愕貙⒐腆w晶體和洗滌溶劑制成漿液?？煞奖愕?cái)嚢杷鰸{液，以改善洗滌溶劑和固體晶體之間的接觸。洗滌溶劑可例如加熱至約30。C-50°C的溫度，^f旦是通常在約環(huán)境溫度下洗滌就足以實(shí)現(xiàn)向Form1ZD1839多晶型物的轉(zhuǎn)化。在轉(zhuǎn)化方法(a)的具體實(shí)施方案中，F(xiàn)orm5ZD1839三水合物用異丙醇洗滌，'*滌方法是合適地將Form5ZD1839三水合物在異丙醇中的漿液攪拌約5分鐘至1小時或更長，具體而言約30分鐘。此異丙醇洗滌過程可方便地在約環(huán)境溫度下進(jìn)行。然后可例如按照上文所述方法(如過濾)分離所得固體晶體，分離得到的固體晶體用另外的有機(jī)溶劑進(jìn)行第二次洗滌。合適的另外的有機(jī)溶劑其揮發(fā)性要比異丙醇更強(qiáng)，例如乙酸乙酯。第二次洗滌可例如通過攪拌固體晶體在另外的有機(jī)溶劑中的漿液來進(jìn)行。第二次洗滌可適當(dāng)?shù)卦诩s環(huán)境溫度下進(jìn)行足夠的時間，以基本上從固體物料中除去剩余的水分，所述足夠的時間例如從5分鐘到1小時或更長，具體而言約30分鐘。然后所得Form1ZD1839多晶型物可用上文所述的常規(guī)4支術(shù)進(jìn)行分離。轉(zhuǎn)化方法1的溶劑洗滌步驟之后分離得到的物料可任選進(jìn)行千燥，以確保水分被完全除去和確保完全轉(zhuǎn)化成所需的Form1ZD1839多晶型物。合適的干燥溫度為例如45。C-150。C,具體而言為60。C-80。C。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，干燥時間取決于干燥的物料量以及所用的具體干燥方法等因素。通常30分鐘-100小時，如1-30小時的干燥時間就足夠了。千燥過程可方便地在惰性氣體下進(jìn)行，例如使暖惰性氣體(如氮?dú)?流過物料上面或穿過物料中間，或者在真空下進(jìn)行干燥。轉(zhuǎn)化方法2可適當(dāng)?shù)赝ㄟ^加熱Form5ZD1839三水合物來進(jìn)行，所述加熱溫度為50-150°C,具體而言為80-140°C，更具體而言為120-130。C。所需加熱時間取決于樣品量以及所用的加熱方法等因素。通常，加熱時間為5分鐘-100小時，適當(dāng)?shù)貫?-30小時就足以將Form5ZD1839三水合物轉(zhuǎn)化為Form1ZD1839多晶型物。Form5ZD1839三水合物可用常規(guī)技術(shù)進(jìn)《亍加熱，例如在合適的烤箱或真空烤箱中加熱，或在常規(guī)加熱系統(tǒng)如流化床干燥器中加熱。據(jù)認(rèn)為，加熱Form5ZD1839三水合物會導(dǎo)致過渡性產(chǎn)生一種或多種式I化合物的亞穩(wěn)定晶形，包括亞穩(wěn)定的無水ZD1830多晶型物。任何這樣的亞穩(wěn)定晶形都比Form1ZD1839多晶型物的穩(wěn)定性要差，再繼續(xù)加熱會使過渡性亞穩(wěn)定晶形轉(zhuǎn)化為更加穩(wěn)定的Form1ZD1839多晶型物。因此，轉(zhuǎn)化方法2的力口熱步驟應(yīng)在足夠的溫度下繼續(xù)進(jìn)行足夠的時間，以確?；旧贤耆D(zhuǎn)化為所需的Forai1ZD1839多晶型物。所謂基本上完全轉(zhuǎn)化是指至少80%的式I化合物為Form1ZD1839多晶型物，少于20%的式I化合物為任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839多晶型物。尤其至少90%，具體而言至少95%的式1化合物為Form1ZD1839多晶型物。轉(zhuǎn)化為所需Form1ZD1839多晶型物的轉(zhuǎn)化程度可用常規(guī)技術(shù)(例如本文介紹的XRPD)進(jìn)行評價，加熱溫度和/或時間可進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。下文通過以下實(shí)施例、數(shù)據(jù)和例圖對本發(fā)明進(jìn)行闡述，其中(i)如下獲得X射線衍射圖使用SiemensD5000儀，以9-6位形，在2°2e-40。2e掃描范圍，每遞增0.02。2e暴光4秒鐘。X射線由在40kV和40mA下操作的銅制細(xì)長聚焦管產(chǎn)生。X射線的波長為1.5406A。以Bragg-Brentano位形進(jìn)行測試，其中X射線束在V20通過自動可變發(fā)散狹縫。樣品通過使用瑪瑙研杵和研缽將晶體團(tuán)粒輕輕破碎來制備。將所述樣品裝入標(biāo)準(zhǔn)儲存器(帶有平蓋)中，用顯微鏡載玻片壓實(shí)，使與蓋平齊。使所述樣品以每分鐘30轉(zhuǎn)(30rpm)的速度旋轉(zhuǎn)，以提高計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)效果。引用反射質(zhì)心值(用計(jì)算機(jī)軟件包如DIFFRAC/AT計(jì)算得到)。應(yīng)當(dāng)意識到，對顆粒大于30微米及縱橫比不均一(non-unitaryaspectmtios)的樣品進(jìn)行分析，會影響峰的相對強(qiáng)度。有關(guān)技術(shù)人員還應(yīng)能意識到，反射位置受樣品處于衍射儀的準(zhǔn)確高度和衍射儀的校零情況的影響。樣品的表面平坦程度也有較小的影響。因此，所給出的衍射圖數(shù)據(jù)不應(yīng)視為絕對的數(shù)值。(ii)實(shí)施例1至5中熔點(diǎn)和TGA用PerkinElmerPyris1DSC/TGA儀觀寸定。盤的類型為鋁盤(大小50^1),帶有穿孔蓋。樣品重量約為1-4mg。實(shí)施例6至8中熔點(diǎn)和Form5ZD1839三水合物加熱時的重量損失用分別用DSC和TGA測定，使用的儀器是MettlerDSC820E和帶有TS0891RO機(jī)器人系統(tǒng)的TG851。盤的類型為鋁盤(大小50pl)，帶有穿孔蓋。所述程序在氮?dú)饬?100ml/min)下進(jìn)《亍，所研究的溫度范圍在40°C-300°C,恒定升溫速率為每分鐘10。C。有關(guān)技術(shù)人員應(yīng)能意識到，熔點(diǎn)的準(zhǔn)確數(shù)值受化合物純度、樣品重量、加熱速率和顆粒大小的影響。因此可以理解，使用其它類型的儀器或使用不同于所介紹的條件時，可能會得到另外的熔點(diǎn)讀數(shù)。對于TGA,各樣品(約2mg)在敞口陶瓷坩鍋中以每分鐘10°C的速率從15°C加熱到300°C。(iii)DRIFT光譜是使用樣品在溴化匈粉末中的分散體(2%w/w)，在4000-400cm"的頻率范圍內(nèi)，在Nicolet20SXC分光計(jì)上進(jìn)行記錄的。圖1顯示FormlZD1839多晶型物的X射線粉末衍射圖，26值繪在橫軸上，相對語線強(qiáng)度(計(jì)數(shù))繪在縱軸上。圖2顯示Form1ZD1839多晶型物的DSC差示熱分析圖和TGA圖，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(微瓦(mW))和樣品重量(占初始重量的百分比)繪在兩個縱軸上。臟顯示Form1ZD1839多晶型物的DRIFT光譜，頻率范圍4000-400cm—1繪在橫軸上，吸光度繪在縱軸上。圖4顯示Form2ZD1839MeOH溶劑合物的X射線粉末衍射圖，29值繪在橫軸上，放大比例的相對譜線強(qiáng)度值(計(jì)數(shù))繪在縱軸上。圖5顯示Form2ZD1839MeOH溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA描圖，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(mW)和樣品重量(占初始重量的百分比)繪在兩個縱軸上。圖6顯示Form2ZD1839Me〇H溶劑合物的DRIFT光譜。20值繪在橫軸上，相對譜線強(qiáng)度^直(計(jì)數(shù))繪在縱軸上。圖8顯示Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DSC差示熱分析圖和TGA描圖，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(mW)和樣品重量(占初始重量的百分比)繪在兩個縱軸上。圖9顯示Form3ZD1839DMSO溶劑合物的DRIFT光譜。圖10顯示Form5ZD1839三水合物的X射線粉末衍射圖，20值繪在;f黃軸上，相對語線強(qiáng)度值(計(jì)凄t)繪在縱軸上。圖11顯示Form5ZD1839三水合物的DSC差示熱分析圖(實(shí)線)和丁GA描圖(點(diǎn)線)，溫度(。C)繪在橫軸上，吸熱熱流量(微瓦(mW))和樣品重量(mg)繪在兩個縱軸上。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1Form3ZD1839DMSO溶劑合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉與二曱亞砜的單溶劑合物將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(204kg)加熱至約75°C，使其溶解于舍有硅藻土助濾劑(5kg)的乙酸乙酯(1021升)和二曱亞砜(181升)的混合物中。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(78升)洗滌助濾劑固體。將濾液和洗滌液合并，先冷卻至約10°C。然后將所得混合物加熱至約40°C達(dá)1小時。以每小時約10°C的速率將溫?zé)岬幕旌衔锢鋮s至0。C。過濾收集所得固體。這樣就得到經(jīng)XRPD和DSC分析確證的Form3ZD1839DMSO溶劑合物。用作原料的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉在國際專利申請WO96/33980的實(shí)施例1和10中公開。此原料也可按照下文的實(shí)施例4介紹的方法獲得。實(shí)施例2Form2ZD1839MeOH溶劑合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉半甲醇鹽將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(25g)和曱醇(250ml)的混合物攪拌并加熱至回流達(dá)30分鐘，以確保固體物質(zhì)完全溶于溶液中。所述溶液以每小時約10°C的速率從回流溫度冷卻至0。C，然后在0。C下保持1小時。所得結(jié)晶固體通過吸濾法收集并在吸濾器中抽干。XRPD分析及DSC差示熱分析圖和TGA描圖顯示，所得Form2ZD1839MeOH溶劑合物中ZD1839與曱醇的比例為約2當(dāng)量與約l當(dāng)量，即所得物質(zhì)近乎半溶劑合物。實(shí)施例3Form3ZD1839DMSO溶劑合物轉(zhuǎn)化為Form1ZD1839多晶型物的方法Form3ZD1839DMSO溶劑合物(自實(shí)施例l)用乙酸乙酯(581升)洗滌。洗滌過的固體與乙酸乙酯(895升)混合，所得漿液攪拌并加熱至約34°C達(dá)約1小時。然后將所得混合物冷卻至0。C并在此溫度下保持2小時，使轉(zhuǎn)化作用繼續(xù)進(jìn)行。所得固體通過過濾分離，用乙酸乙酯(580升)洗滌，在暖氮?dú)饬?60。C)中干燥。這樣就得到經(jīng)XRPD和DSC分析確證的Form1ZD1839多晶型物(161kg)。實(shí)施例4FormlZD1839多晶型物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙M0喹唑啉將7-曱氡基-6-(3-嗎啉代丙良基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(國際專利申請WO01/04102實(shí)施例25;220kg)、三乙胺(105kg)和甲苯(1790升)攪拌成漿液，在將此反應(yīng)混合物的溫度保持在約50。C的同時，加入磷酰氯(365kg)。所得混合物在約50°C下攪拌5小時，完成4-氯-7-甲氧基_6-(3-嗎啉代丙氧基)會唑啉的形成過程。將所得攪拌過的漿液冷卻至約0°C，在將此反應(yīng)混合物的溫度保持在0。C和5。C之間的同時，加入異丙醇(527升)。然后使反應(yīng)物質(zhì)升溫至約20。C并在此溫度下保持約l小時。加入3-氯-4-氟苯胺(168kg)的異丙醇(228升)溶液，將所得反應(yīng)混合物攪拌并升溫至約66。C,然后在此溫度下保持約1小時。將所述混合物攪拌并冷卻至約30°C，然后順次加入異丙醇(662升)和水(1486升)。向攪拌過的反應(yīng)混合物分次加入氫氧化鈉水溶液(47。/ow/w,755kg)和水(40升)的混合物。將所得混合物升溫至約64。C,讓兩液相相互分離。放掉位于下方的水層。剩下的有機(jī)相先冷卻至約30°C,然后升溫至約50°C,最后以每小時約10。C的速率冷卻至約20。C。過濾收集所得固體。這樣得到的固體用異丙醇洗滌，方法是制備固體物料在異丙醇中的漿液，然后攪拌約30分鐘。所得固體通過過濾分離。it樣得到的固體用乙酸乙酯洗滌，方法是制備固體物料在乙酸乙酯中的漿液，然后攪拌約30分鐘。所得固體通過過濾分離。重復(fù)乙酸乙酯洗涂操作。所得固體用暖氮?dú)?60。C)干燥。這樣就得到經(jīng)XRPD和DSC分析確證的為Form1ZD1839多晶型物的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氣基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(224kg)。實(shí)施例5Form1ZD1839多晶型物的單晶X射線數(shù)據(jù)外形良好的Form1ZD1839多晶型物單晶可通過在環(huán)境溫度下緩慢蒸發(fā)式I化合物在無水乙醇中的溶液而獲得。為排除數(shù)椐收集過程中空氣的影響，所選擇的單晶用膠7K保護(hù)。采用石墨單色化MoK(a)輻射和雙光路方法在200。K收集X射線衍射強(qiáng)度，使用的儀器是K電荷耦合檢測器(CCD)單晶X射線衍射計(jì)，其配有K-軸角度計(jì)和圖像CCD面積檢測器(NoniusBV;Kappa-CCDServerSoftware,Nonius,Delft，荷蘭)。原始的衍射數(shù)據(jù)用De^o-5M^(SmallMoleculeNonius)計(jì)算機(jī)牙呈序軟件包(ZOtwinowski&WMinor,ProcessingofX-rayDiffiactionDataCollectedinOscillationMode(以振動方式收集的X射線衍射數(shù)據(jù)的處理)〕MethodsinEnzymology:1997，透，302-326)處理，將數(shù)字圖像畫面的信息轉(zhuǎn)換為計(jì)算機(jī)文件，所述文件包括h、k和l指標(biāo)、背景和Lp修正的衍射點(diǎn)強(qiáng)度以及誤差估算方面的信息。為覆蓋Ewald球面內(nèi)的衍射點(diǎn)(反射)，以35mm的晶體-相機(jī)距離和r的步幅記錄了478幅圖像畫面。各畫面坤史照射兩次，以區(qū)別宇宙輻射所產(chǎn)生的多余點(diǎn)。通過指示反射的實(shí)空間矢量3臾索，獲得準(zhǔn)確的晶胞尺寸。用三個具有最少行列式的線性自變矢量(晶胞體積)定義De"zo-5M/軟件包中的晶胞參數(shù)。應(yīng)用用以從X射線衍射數(shù)據(jù)對晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動求解的SJM>2計(jì)算機(jī)程序軟件包(AAltomare等，1992)按直接法求解晶體結(jié)構(gòu)，并用全矩陣最小平方法加以精化。精化結(jié)果基于F，使用了A^zZw軟件包(SMacKay等，1997，蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)化學(xué)系；一種用以從X射線衍射數(shù)據(jù)求解、精化和才艮告晶體結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)程序；為日本MacScienceCo.和荷蘭Nonius開發(fā))和Ptoo"軟件包(ASpek等，1992，一種用以產(chǎn)生和分析立體化學(xué)和分子幾何學(xué)數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)程序)中的程序。在精化計(jì)算的最后步驟，所有非氫原子都分配了各向異性熱位移系數(shù)。對氫原子位置進(jìn)行幾何計(jì)算并固定在相對位置上，離母體原子有0.96A。所有氫原子的各向同性位移系數(shù)都固定到0.05A2。在全矩陣最小平方精化中，對3184個反射進(jìn)行了281個變量的精化(F2。>3cjF2。)。此外，最終的可靠性值匯聚為R-0.0404和Rw^0.0440。表A:l總結(jié)了相關(guān)的晶體數(shù)據(jù)以及實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)和結(jié)構(gòu)精化參數(shù)，表A:2提供了原子坐標(biāo)。表A:1Form1ZD1839多晶型物的實(shí)驗(yàn)和精化計(jì)算數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表A:2FormlZD1839多晶型物非氬原子的終坐標(biāo)和相當(dāng)?shù)母飨蛲晕灰茀?shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>該晶形的溫度系數(shù)T=exp[-27T2U],U-U(e《v)其中U(，)=l/3鄉(xiāng)(/)(卿a(,)a(/)a(/)a(/')實(shí)施例6Form5ZD1839三水合物在含水溶劑系統(tǒng)中通過漿液工藝制備將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(lg;FormlZD1839多晶型物，按照實(shí)施例4介紹的方法制備)、異丙醇(5ml)、甲苯(IOml)和水(5ml)的混合物在室溫下攪拌18小時，制成漿液。所得結(jié)晶固體通過吸濾法收集并在吸濾器中抽干。對所得產(chǎn)物的XRPD分析、DSC差示熱分析圖和TGA描圖分析證實(shí)產(chǎn)物為Form5ZD1839三水合物，其含有的ZD1839與水的比例為1當(dāng)量與3當(dāng)量。所述三水合物的化學(xué)計(jì)量通過本文介紹的單晶研究法和KarlFischer水分析測定法來確證。應(yīng)用與上述方法類似的方法，用表2所示的有機(jī)溶劑/共溶劑系統(tǒng)制備Form5ZD1839三水合物表2<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表2的"ml/g"指每克4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的水/溶劑體積實(shí)施例6所用的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氡基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉原料也可用國際專利申請WO96/33980的實(shí)施例1和10中公開的方法制備。實(shí)施例7Form5ZD1839三水合物用含水溶劑系統(tǒng)通過結(jié)晶來制備將水(900ml)和異丙醇(720ml)加入到4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙M0喹唑啉(60g)中。將所得混合物攪拌并加熱至回流(約82。C)。再加入異丙醇(90ml)，使固體晶體完全溶解。所得溶液繼續(xù)維持在回流狀態(tài)達(dá)2小時，然后在約6小時內(nèi)冷卻至環(huán)境溫度。所得Form5ZD1839三水合物為針晶，通過過濾分離。收集到結(jié)晶固體65.2g,XRPD確證97。/。為三水合物，KarlFischer滴定法測得水分為10.98%(三水合物的水分理論值為10.78%)。TGA確證25-105。C之間的重量損失為10，67%。實(shí)施例8Form5ZD1839三水合物大規(guī)模合成重復(fù)實(shí)施例4的方法，例外的是，在有機(jī)相冷卻至約30°C，然后升溫至約50。C,最后以每小時約10。C的速率冷卻至約20。C之后，所得固體通過過濾進(jìn)行收集。對在過濾器中收集得到的物質(zhì)進(jìn)XRPD分析顯示該物質(zhì)為Form5ZD1839三水合物。DSC、TGA和KarlFischer滴定法進(jìn)一步確證該物質(zhì)為三水合物。在過濾器中分離得到的Form5ZD1839三水合物可用不會置換結(jié)晶水的合適的溶劑洗滌，如用冷甲苯(溫度合適地在0-15。C之間)洗滌。然后洗滌過的Foim5ZD1839三水合物可在不會去除結(jié)晶水的條件下干燥，例如在低溫下(如環(huán)境溫度)千燥。實(shí)施例9For邁5ZD1839三水合物單晶分析外形良好的Form5ZD1839三水合物單晶可通過在室溫下纟爰慢蒸發(fā)4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙M0喹唑啉在乙醇和水中的溶液而獲得。為排除數(shù)據(jù)收集過程中空氣的影響，所選擇的單晶用膠水保護(hù)。采用配有石墨單色化MoK(a)輻射的k電荷耦合檢測器(CCD)單晶X射線衍射計(jì)(NoniusBV;Kappa-CCDServerSoftware,Nonius,Delft，荷蘭)在200。K收集X射線衍射強(qiáng)度。用類似于實(shí)施例5所介紹的方法產(chǎn)生和分析單晶數(shù)椐，例外的是，在收集衍射數(shù)據(jù)的過程中，為覆蓋Ewald球面內(nèi)的衍射點(diǎn)(反射)，以40mm的晶體-相機(jī)距離和1。的步幅記錄了251個圖像畫面。各畫面被照射兩次、20秒/畫面，以區(qū)別宇宙輻射所產(chǎn)生的多余的點(diǎn)。另外，在全矩陣最小平方精化中，對1504個反射進(jìn)行各變量的精化(F2。>3crF2。)。此外，最終的可靠性值匯聚為11=0.0468和Rw=0.0526。表B:l總結(jié)了相關(guān)的晶體數(shù)據(jù)以及實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)和結(jié)構(gòu)精化參數(shù)，表B:2提供了原子坐標(biāo)。表B:1ZD1839三水合物的實(shí)驗(yàn)和精化計(jì)算數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>表B:2ZD1839三水合物非氬原子的終坐標(biāo)和相當(dāng)?shù)母飨蛲晕灰茀?shù)原子xyzU(^v)[人2]該晶形的溫度系數(shù)T-exp[-2^U],l^U(^v),其中U(—=l/3S(卿卿)a(/)a(/)a(,)a(;)9)水分子0102031.02030(13)0.20446(10)0.5962(3)0.1013(10)1.0862(3)0.1382(2)0.9224(6)0.103(2)0.2787(3)0.23699(19)0.8144(5)0.0504(19)0.3532(3)0.1444(2)0.839卿0.0472(17)0.0649(3)0.0199(2)0.2566(8)0.081(3)0.5742(4)0.3253(2)0.8卯0(6)0.039(2)0.7134(4)0.2721(3)0.9225(7)0.042(2)0.7091(4)0.1797(2)0.9301(6)0.042(2)0.2218(3)0.0310(2)0.4457(7)0.6650(6)0.3177(3)0.9148(8)0.045(3)0.6632(5)0.2273(3)0.9166(8)0.035(3)0.5639(5)02278(3)0.8976(7)0.031(3〉0.5077(5)0.1816(3)0.8838(8)0.036(3)0.4146(5)0.1862(3)0.8579(7)0.034(3)0.3730(5)0.2381(3)0.8462(7)0.036(3)0.4262(5)02830(3)0.8622(8)0.035(3)0_5231(5)0.2786(3)0.8872(7)0.035(3)0.8070(5)0.1726(3)0.9321(9)0.042(3)0.8488(5)0.1404(4)1.0726(10)0.078(4)0.9421(6)0.1289(4)1.0704(11)0.096(5)0.9936(5)0.1496(3)0.9271(12)0.065(4)0.9538(5)0.1812(3〉0.7840(9)0.051(3)0.8605(5)0.1934(3)0.7858(9)0.050(3〉0.2313(5)0.2874(3)0.8026(10)0.064(3)0.3926(5)0.0922(3)0.8147(9)0.047(3)0.3155(5)0.0544(3〉0.7517(8)0.046(3)0.2618(5)0.0745(3)0.5700(9)0.048(3)0.1719(5)0.0544(3>0.2742(10)0,059(3)0.1270(6)0.0112(3)0.1494(10)0.067(3)0.1125(6)-0.0437(3)0.4196(12)0.077(4)0.1587(5)0.0024(3)0.5544(9)0.058(3)0.5321(3)0.06720(17)0.3601(6〉0.0585(17)0.6433(3)0.07371(17)0.0243(6)0.0629(19)0.3895(3)^0.00947(17)0.3119(6)0.0593(19)J-i、oocu291602r045671345c^8eulcFooNNN-NCscccccccccccci3ccccccc實(shí)施例10片劑以下介紹包括Fonn3ZD1839DMSO溶劑合物、Form2ZD1839MeOH溶劑合物或Form1ZD1839多晶型物的本發(fā)明活性物質(zhì)的片劑制劑的具體實(shí)例。100mg片劑內(nèi)核mg/片活性物質(zhì)100乳糖65.4微晶纖維素20交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8聚乙烯吡咯烷酮4十二烷基硫酸鈉0.6硬脂酸鎂2包衣mg/片甲基羥丙基纖維素3聚乙二醇，PEG3000.6二氧化4太0.2250mg片劑內(nèi)核活性物質(zhì)乳糖微晶纖維素交洱關(guān)#友曱基纖維素鈉聚乙烯吡咯烷酮十二烷基磅u酸鈉硬脂酸鎂mg/片250163.55020101.5包衣mg/片甲基羥丙基纖維素7.6聚乙二醇，PEG3001.5二氧化鈥0.5實(shí)施例11水性混懸劑以下Form5ZD1839三水合物的水性混懸劑可按以下介紹的方法制備水性混懸劑A:Form5ZD1839三水合物的水溶液，濃度20mg/ml;0.2%聚山梨醇酯20;pH7^疇酸鹽緩沖液；和0.9%NaCl水性混懸劑B:Fonn5ZD1839三水合物的水溶液，濃度10mg/ml;0.2%聚山梨醇酯20;pH7-岸酸鹽緩沖液；和0.9%NaCl其中％為重量百分比將微粉化Form5ZD1839三水合物加入到聚山梨醇酯在磷酸鹽緩沖液中的溶液。所得混合物用均質(zhì)器混合，制成勻和混懸液。將所迷混懸液加入到氯化鈉在磷酸鹽緩沖液中的溶液并攪拌混合。再加入另外的磷酸鹽緩沖液，使達(dá)到所需的Form5ZD1839三水合物在懸浮液中的濃度。用于混懸劑制劑的pH磷酸鹽緩沖液可如下制備將磷酸二氫鈉(NaH2P04;17.3mg/ml(1.73。/Q(重量)》和磷酸氫二鈉(Na2HP04;9J6mg/ml(0.94%(重量)))溶于無菌純凈水中。上述兩種混懸劑在環(huán)境溫度下長時間儲存能保持穩(wěn)定。權(quán)利要求1.一種基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物的晶形id="icf0001"file="S2007101823970C00011.gif"wi="108"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.權(quán)利要求1的晶形，其特4正是在其X射線衍射圖的20度數(shù)約6.1、7.1和25.7。處具有特征峰。3.權(quán)利要求l的晶形，其特4正是在其X射線衍射圖的29度數(shù)約6.1、7.1、9.3、14.2、18.5、18.8、19.8、22.3、23.3、24.7和25.7°處具有特征峰。4.權(quán)利要求l的晶形，其特征是其X射線衍射圖基本上如圖10所示。5.權(quán)利要求1的晶形，其特4正是其差示掃描量熱法差示熱分析圖的第一吸熱峰在約100°C，第二吸熱峰在約194°C-198°C。6.權(quán)利要求l的晶形，其特4正是其差示掃描量熱法差示熱分析圖和熱重分析圖之一或兩者基本上:^圖11所示。7.權(quán)利要求l的晶形，其基本上無任何其它ZD1839溶劑合物或任何其它ZD1839晶形。8.權(quán)利要求l-7之任一項(xiàng)的晶形，所述三水合物為高度結(jié)晶化合物。9.一種制備權(quán)利要求1的基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形的方法，所述方法包括②將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉與水接觸足夠的時間，以將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉轉(zhuǎn)化為Form5ZD1839三水合物；和(b)分離Form5ZD1839三水合物。10.—種結(jié)晶權(quán)利要求1的基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形的方法，所述方法包括以下步驟(a)將4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉溶于含有水和有機(jī)溶劑的溶劑系統(tǒng)中；(b)降低溶劑系統(tǒng)的溫度，以誘導(dǎo)發(fā)生成核作用；(c)將所述混合物的溫度維持在低于發(fā)生成核作用的溫度；和(d)分離Form5ZD1839三水合物晶形物。11.一種藥用組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1的式I化合物晶形及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或栽體。12.權(quán)利要求11的藥用組合物，所述組合物適合經(jīng)口給藥。13.權(quán)利要求11的藥用組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1所定義的基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形在水性介質(zhì)中的混懸劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種基本上為Form5ZD1839三水合物的式I化合物的晶形、所述式I化合物晶形的制備方法、所述式I化合物晶形的結(jié)晶方法以及含有所述式I化合物晶形的藥用組合物。文檔編號A61KGK101177414SQ20071018239公開日2008年5月14日申請日期2003年2月24日優(yōu)先權(quán)日2002年2月26日發(fā)明者A·S·格拉哈姆,B·I·伊門,J·P·吉爾戴,M·博林申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司