專利名稱：可用于治療雄性和雌性性無(wú)能的制劑的制作方法
可用于治療雄性和雌性性無(wú)能的制劑本申請(qǐng)為2003年4月30日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2003/004528、發(fā) 明名稱為"可用于治療雄性和雌性性無(wú)能的制劑，，的國(guó)際專利申請(qǐng)的分案 申請(qǐng)，上述國(guó)際專利申請(qǐng)于2004年11月8日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，申請(qǐng)?zhí)?為03810384.2。發(fā)明描述本發(fā)明涉及可用于治療雄性和雌性性功能障礙的制劑。 性功能障礙相當(dāng)重要，且形成廣泛的生物醫(yī)學(xué)研究工作的主題。根據(jù) 近來(lái)的統(tǒng)計(jì)資料，各種形式的性無(wú)能(缺乏性欲和勃起功能障礙)問(wèn)題影響 大約70。/。的年齡約50歲及50歲以上的人群。各種形式的性無(wú)能的程度在 嚴(yán)重性上明顯不同，特別是在老年人中，其中性無(wú)能經(jīng)常在生理學(xué)上與其 它疾患如心臟病或腎病相關(guān)。目前可用于治療此類功能障礙、特別是勃起功能障礙的藥物包括激素 如睪酮、VIP、前列腺素衍生物(PGEs)和心血管藥物如嬰粟堿、酚千明和 酚妥拉明。然而，由于它們引起的副作用以及對(duì)于例如嬰粟堿和PGEs而言需要 腔間或尿道內(nèi)注射，故這些藥物均未提供令人滿意的、永久的解決該問(wèn)題 的方案。最近，已開發(fā)了 cGMP磷酸二酯酶抑制劑，其尤其可用于治療性無(wú)能， 并且經(jīng)口服途徑有活性。這些藥物之一即所謂的西地那非(WO 94/28902) 已上市。同樣，副作用仍然不可忽視，故仍迫切需要更安全更有效的治療。 現(xiàn)在，基于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的指示、借助現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)大量天然來(lái)源的產(chǎn)物(主要基于植物，也包括動(dòng)物)進(jìn)行研究，以評(píng)估其經(jīng)驗(yàn)性使用的可能的科學(xué)基礎(chǔ)。
生物化學(xué)研究已證實(shí)在與性活動(dòng)如陰莖和陰蒂的勃起、陰道潤(rùn)滑、 射精和性高潮有關(guān)的生理過(guò)程中涉及極其復(fù)雜的機(jī)制。介體如一氧化氮(NO)、 cAMP和cGMP信使代謝中涉及的酶因子、平 滑肌細(xì)胞膜的腎上腺素能受體、多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)和PGEs受體或其他激 素是性無(wú)能和其他性功能障礙的藥理學(xué)治療的可能靼點(diǎn)。顯然，對(duì)此類特定問(wèn)題難以提供令人滿意的解決方案，這部分是因?yàn)?除了單純的生物化學(xué)和生理學(xué)因素外，還存在可進(jìn)一步使患有性疾患的患 者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化的環(huán)境因素和心理學(xué)因素?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些用量比例的具有特定性質(zhì)的藥用植物提取物的組合在 治療雄性和雌性性功能障礙中可產(chǎn)生特別令人滿意的治療結(jié)果。 本發(fā)現(xiàn)特別涉及藥物組合物，含有 重量比分別為1.5-3.5 : 1-2 : 0.1-0.4的蒺藜(7W6M/附ter/^^s)、達(dá) 迷草(r","era rfzj^"s")和肉桂(C7""a附o" ^msifl)提取物； 銀杏(G7w紐oW/o^)提取物，和可能地 精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽?、鹽或前體 與適宜的載體或賦形劑的混合物。蒺藜、達(dá)迷草和肉桂的提取物是已知的且已用于一些類型的用于類似 目的的傳統(tǒng)藥物，但它們的組合尚屬未知，更不必說(shuō)上述特定用量比例的 組合。特別地，已知蒺藜提取物可誘導(dǎo)睪酮的合成，后者為刺激男女性欲的 激素；達(dá)迷草提取物富含精油，其具有由NO釋放所調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張作用， 因此該提取物對(duì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈發(fā)揮血管動(dòng)力學(xué)活性；肉桂提取物通過(guò)作用 于與愉悅相關(guān)的多巴胺能受體而間接地刺激性欲。最后，從4艮杏中提取的二聚黃酮具有強(qiáng)大的抗磷酸二酯酶活性，這有 助于陰莖海綿體的血管擴(kuò)張，從而增強(qiáng)達(dá)迷草的血管效應(yīng)。然而，用本發(fā)明的組合物可獲得的治療結(jié)果不能單獨(dú)基于每種提取物 的活性進(jìn)行解釋。事實(shí)上，已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)當(dāng)將各提取物以不同與以 上所述比例聯(lián)合時(shí)，它們是無(wú)活性的，甚至可能加重疾患。因此，只有以 精確的可增加性欲和性器官血液供應(yīng)的比例使用各種植物的提取物，才能 獲得性活動(dòng)的真正改善。蒺藜、達(dá)迷草和肉桂提取物的重量比優(yōu)選為2.5 : 1.5 : 0.2。當(dāng)使用精氨酸、其鹽、酯或前體時(shí)，其與植物提取物的用量比為0.5 至1.5、優(yōu)選l。銀杏提取物優(yōu)選由芽菜配基(apigenin)二聚類黃酮級(jí)分構(gòu)成，優(yōu)選以保 證所述級(jí)分的每日攝入量為50mg的劑量加入到本發(fā)明的組合物中。以上指出的藥用植物提取物通過(guò)常規(guī)技術(shù)如用溶劑或超臨界流體萃取 而獲得，可用于本發(fā)明的目的。然而，優(yōu)選使用具有預(yù)定含量的某些特征性提取物組分的標(biāo)準(zhǔn)化提取物。例如，蒺藜提取物可含有約40%的表示為薯蕷皂苷的皂苷；達(dá)迷草提 取物優(yōu)選為親脂性提取物；銀杏提取物優(yōu)選具有約60%的二聚黃酮含量； 且肉桂提取物優(yōu)選具有約70%的肉桂醛含量。在制備提取物時(shí)，可使用植物的各個(gè)部分，因?yàn)槠浜胁煌瑵舛鹊幕?性成分。特別地，在制備達(dá)迷草提取物時(shí)使用整抹植物，優(yōu)選用超臨界條 件下的二氧化碳、在230至250巴、優(yōu)選240巴的壓力下、在35至55。C、 優(yōu)選40'C的溫度下提?。惠疝继崛∥飪?yōu)選從植物的氣生部分和種子通過(guò)用 40%的乙醇/水混合物提取而獲得，而肉桂提取物優(yōu)選通過(guò)用在110至150 巴、優(yōu)選135巴的超臨界壓力條件下的二氧化碳、在35。C的溫度下從樹干 的樹皮中提取而制備。銀杏提取物優(yōu)選從例如根據(jù)EP360556制備的源自 芽菜配基的二聚黃酮組成的級(jí)分制得。本發(fā)明還涉及重量比分別為1.5-3.5 : 1-2 : 0.1-0.4的蒺藜、達(dá)迷草和肉 桂提取物以及銀杏提取物和任選的精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽ァⅪ}或前 體在制備用于治療雄性和雌性性功能障礙、特別是用于治療性無(wú)能、性欲 障礙、性冷淡和性感缺失的藥物中的用途。本發(fā)明所涉及的提取物的混合物必須長(zhǎng)期服用，而非僅在性交前即刻 服用，盡管在某些個(gè)體中，第一次治療在服藥后30分鐘內(nèi)即產(chǎn)生響應(yīng)。
作為植物提取物的備選，可以使用相應(yīng)的分離的活性成分，特別是薯 蕷皂苷、銀杏二聚黃酮和肉桂醛與親脂性達(dá)迷草提取物的組合。所述組合 在制備用于治療性無(wú)能、勃起功能障礙、性欲障礙、性冷淡和性感缺失的 藥物以及包含所述組合的藥物中的用途是本發(fā)明的另 一 目的。長(zhǎng)期施用本發(fā)明的組合物不會(huì)引起任何明顯的副作用，其耐受性良好， 且不改變微妙的激素平衡，特別是雄^^激素的平衡，此平衡控制著男性和女性的主要生理事件如男性更年期(andropause)和絕經(jīng)。本發(fā)明組合物的適宜的施用形式的實(shí)例包括片劑、軟和^^明膠膠嚢、栓劑及飲劑，含有單位劑量的100mg至300mg的蒺藜提取物以及單位劑量的上述重量比例的其他組分。特別優(yōu)選固體制劑如未改性釋放或耐胃酸的片劑或可飲用的液體形式。給出以下實(shí)施例供以說(shuō)明本發(fā)明而非限定其范圍。實(shí)施例l一包衣片劑的制備每片700mg的包衣片劑含有蒺藜250.00mg達(dá)迷草150.00mg肉桂20.00mg銀杏50.00mgL-精氨酸100.00mg大豆多糖55.00mg二氧化硅14.00mg硅化微晶纖維素42.00mg硬脂酸鎂4.00mg羥丙基甲基纖維素6.40mg滑石5.20mg二氧化鈦2.00mg甘油0.12mg
聚山梨醇酯80會(huì)淋靛藍(lán)0.80mg 0.43mg 0.05mg實(shí)施例2~^更明膠膠嚢的制備 每粒340mg的膠嚢含有蒺藜 125.00mg達(dá)迷草 75.00mg肉桂 10.00mg銀杏 25.00mgL-精氨酸 50.00mg大豆多糖 25.00mg二氧化珪 7.00mg珪化孩史晶纖維素 20.00mg硬脂酸鎂 1.50mg滑石 1.50mg實(shí)施例3—軟明膠膠嚢的制備每粒700mg的軟明膠膠嚢含有蒺藜125.00mg達(dá)迷草75.00mg肉桂10.00mg銀杏25.00mgL-精氨酸50.00mg大豆卵磷脂20.00mg中鏈甘油三脂跳00mg聚山梨醇酯8010.00mg大豆油275.00mg膠態(tài)二氧化硅10.00mg實(shí)施例4一可飲用溶液劑的制備 每10ml小瓶含有蒺藜 250.00mg達(dá)迷草 150.00mg肉才圭 20.00mg4艮杏 50.00mgL-精氨酸鹽酸鹽 100.00mg甘油 3000.00mg聚山梨醇酯20 800.00mg丙二醇 1000.00mg乙酰舒泛K 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷DC 2.50mg調(diào)味劑 300.00mg山梨酸鉀 11.70mg對(duì)羥基苯甲酸曱酯 8.30mg純化水 適量至 10.00ml實(shí)施例5—可溶性顆粒劑的制備 每5000mg嚢劑含有蒺藜 250.00mg達(dá)迷草 150.00mg肉桂 20.00mg4艮杏 50.00mgL-精氨酸鹽酸鹽 100.00mg聚山梨醇酯20 500.00mg乙酰舒泛K 175.00mg糖精鈉 40.00mg新橙皮苷DC 2.50mg調(diào)味劑菊粉甘露醇說(shuō)明書第7/7頁(yè)300.00mg 1000.00mg 2412.50mg
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含薯蕷皂苷、達(dá)迷草的親脂性提取物、銀杏二聚黃酮和肉桂醛。
2. 薯蕷皂苷、達(dá)迷草的親脂性提取物、銀杏二聚黃酮和肉桂醛在制備 用于治療雄性和雌性性功能障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了藥物組合物，其含有重量比分別為1.5-3.5∶1-2∶0.1-0.4的蒺藜、達(dá)迷草和肉桂的提取物；銀杏提取物以及任選地精氨酸或其生理學(xué)上相當(dāng)?shù)孽ァⅪ}或前體。本發(fā)明的組合物可用于治療雄性和雌性性功能障礙。
文檔編號(hào)A61KGK101164559SQ20071018496
公開日2008年4月23日 申請(qǐng)日期2003年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日
發(fā)明者A·里瓦, E·邦巴爾代利, P·莫拉佐尼, R·塞吉齊 申請(qǐng)人:因德納有限公司