專利名稱：：硝呋太爾凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學(xué)藥制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種硝呋太爾凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
：細(xì)菌性陰道病(BV)和陰道滴蟲病是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的多發(fā)疾病，據(jù)報(bào)道，約有75%生育年齡的婦女曾有1次BV發(fā)病，約有5%可反復(fù)發(fā)作，全世界陰道毛滴蟲感染者約有2億多人，BV常與滴蟲性陰道炎同時(shí)合并存在，有報(bào)道滴蟲培養(yǎng)陽(yáng)性的婦女中有86%的患者合并BV。國(guó)內(nèi)也有調(diào)查表明227例陰道分泌物增多或有異味的婦科門診病人中BV患者120例，占43.33%，而這其中19.17%合并滴蟲感染(23/120);滴蟲性陰道炎36例(13%)，念珠菌性陰道炎31例(ll.1%)?？梢?jiàn)陰道感染由兩種或兩種以上病原體所導(dǎo)致的混合感染已變得更常見(jiàn)，也更難治愈。同時(shí)，現(xiàn)代的生活方式的變化如婦女流行穿的緊身尼龍褲，性的傳播，隨意服用廣譜抗生素致陰道正常菌群失調(diào)等都使陰道感染的發(fā)病率有所上升，給廣大婦女同志的生活事業(yè)帶來(lái)了許多痛苦與不便，因此迅速控制治愈該病對(duì)提高生活質(zhì)量有十分重要的意義。目前臨床上使用最普遍的藥物是甲硝咪唑(滅滴靈)和抗生素，其中甲硝咪唑?qū)Φ蜗x和厭氧菌感染有良好效果，但該藥很易透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒，對(duì)嚙齒類動(dòng)物有致癌作用，對(duì)細(xì)菌也有致突變作用，故對(duì)人類有一定危害或可致畸，孕婦應(yīng)慎用，而妊娠期正是陰道感染的高發(fā)期，另一方面，抗生素的廣泛、大量應(yīng)用，減少了陰道內(nèi)有正常防御力的細(xì)菌叢，導(dǎo)致菌群失調(diào)而發(fā)病，有報(bào)道在正常腸道糞便中白色念珠菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率為1740%，應(yīng)用抗生素后陽(yáng)性率可達(dá)100%，反而成為陰道感染的來(lái)源。鑒于上述原因，開(kāi)發(fā)低毒、高效、具有針對(duì)性治療陰道感染的藥物很有必要。硝呋太爾是硝基呋喃衍生物，為廣譜抗生素，對(duì)婦女革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體感染有強(qiáng)殺菌作用，對(duì)革蘭陰性細(xì)菌比革蘭陽(yáng)性菌更有效，對(duì)有益的乳酸桿菌無(wú)任何影響。硝呋太爾目前己上市的有口服片劑、陰道片、復(fù)方陰道軟膠囊、復(fù)方陰道軟膏劑型，伹目前各劑型存在污染衣物等不同程度的缺點(diǎn)，臨床上使用受限。為此，我們研制開(kāi)發(fā)了硝呋太爾凝膠，經(jīng)檢索，該凝膠尚屬國(guó)內(nèi)外空白。硝呋太爾凝膠與已有劑型比較具有以下特點(diǎn)①提高了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，本標(biāo)準(zhǔn)鑒別項(xiàng)特征明顯，含量測(cè)定方法先進(jìn)、快速、準(zhǔn)確、可靠，質(zhì)量更為可控。②使用方便，療程短，患者依從性高，保護(hù)乳酸桿菌。③制備工藝簡(jiǎn)單、易于涂布使用，凝膠劑具有水溶性，易、清洗、不污染衣物，使患者更樂(lè)于接受。④質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)耐藥現(xiàn)象，安全性高，適合孕婦期婦女陰道感染。⑤克服了臨床上該藥的劑型使用限制。⑥硝呋太爾凝膠的功能主治與已臨床應(yīng)用多年的其他劑型相比，在治療婦女陰道感染方面，更具有效性和安全性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種硝呋太爾凝膠及其制備方法。我們運(yùn)用現(xiàn)代制藥技術(shù)，將硝呋太爾改劑型為患者更樂(lè)于接受的凝膠劑，該藥物具有針對(duì)性強(qiáng)，效果明顯，在明顯改善婦女陰道感染癥狀的基礎(chǔ)上，達(dá)到治愈的目的。除此之外，硝呋太爾凝膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在原基礎(chǔ)上進(jìn)行了全面提高，其還創(chuàng)新原品種的劑型，滿足人們的用藥要求的特點(diǎn)，并提高療效，謀福于廣大婦女，是現(xiàn)代制藥企業(yè)理想的產(chǎn)品。硝呋太爾抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)主要由于干擾其酶系統(tǒng)，與磺胺及抗生素沒(méi)有交叉耐藥性，口服后經(jīng)胃腸道吸收，大部分通過(guò)腎臟排泄，在血、尿、生殖器組織濃度較高，故在泌尿系統(tǒng)中可產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗菌作用，其代謝產(chǎn)物仍有抗菌活性，且自尿中排出。硝呋太爾制成凝膠，使用后只有微量的硝呋太爾被人體吸收，血漿中的濃度基本為零，可在不被吸收的情況下局部發(fā)揮抗真菌、抗滴蟲和抗細(xì)菌的廣譜治療作用，對(duì)治療混合性陰道感染，無(wú)法或不能及時(shí)明確診斷病原體的陰道感染患者均可使用。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案完成的一、硝呋太爾凝膠的主要配方如下該藥由原料硝呋太爾、凝膠基質(zhì)卡波姆及其相應(yīng)的輔料制成。具體配比如下硝呋太爾4-16g卡波姆0.4-1.6g丙二醇2-8g尼泊金乙酯0.12-0.48g三乙醇胺0.4-1.6g乙醇2.3-9.lg蒸餾水加至100g制備凝膠劑，凝膠基質(zhì)的選擇尤其重要，決定著該產(chǎn)品的質(zhì)量及藥效。因此，我們做了大量的試驗(yàn)研究，采用不同的輔料，不同的處方量，此外還對(duì)質(zhì)量控制參數(shù)等進(jìn)行了一系列的探索，通過(guò)無(wú)數(shù)次反復(fù)試驗(yàn)驗(yàn)證、分析，最終確定了凝膠基質(zhì)為卡波姆，其他合適的輔料及用量。二、硝呋太爾凝膠的制備方法取適量蒸餾水，在高速攪拌下，將卡波姆撒入水中，繼續(xù)攪拌直到完全分散；丙二醇用適量蒸餾水溶解后，與卡波姆溶液混合均勻，在低速攪拌下加入三乙醇胺，使成凝膠基質(zhì)；將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，放至室溫；將硝呋太爾用乙醇溶解后，溶于少量蒸餾水中，在攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至足量，攪拌均勻，即得pH值為4.57.0的硝呋太爾凝膠。三、硝呋太爾凝膠的穩(wěn)定性試驗(yàn)本產(chǎn)品批號(hào)為061001、061002、061003的三批產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)6個(gè)月加速、12個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察?？疾鞐l件高濕、強(qiáng)光、高溫、低溫等條件；6個(gè)月加速試驗(yàn)(40°C、RH60%)和12個(gè)月的長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)(25°C、RH60%)。考核項(xiàng)目指標(biāo)與O月比較，在性狀、pH值、無(wú)菌、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定、微生物限度等方面都無(wú)明顯變化。表明三批硝呋太爾凝膠樣品質(zhì)量穩(wěn)定，所使用的包裝方法也是合適的。四、本發(fā)明的藥物經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)其安全有效-1、病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)已婚女性，年齡20-65歲，患有滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道病、就診前l(fā)個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)其他同類藥物。簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)硝呋太爾一制霉菌素有過(guò)敏史；有長(zhǎng)期使用抗菌素及避孕藥物史；有嚴(yán)重肝、腎、糖尿病史者(超過(guò)正常值20%以上)；疑有生殖道腫瘤病史者；依從性差或生命垂危，不能完成療程者。剔除標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)過(guò)程中自行加用或換用其他影響本品療效的藥物者；用藥不足72h或因故中斷治療，無(wú)法評(píng)價(jià)療效者；因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)停藥者，不納入療效分析，但納入藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)；依從性差，未按臨床試驗(yàn)方案完成試驗(yàn)者。2、藥品受試樣品l:硝呋太爾凝膠(凝膠基質(zhì)為卡波姆)，由北京安汀醫(yī)藥生物科技有限公司提供，批號(hào)061001，規(guī)格10ml/支。受試樣品2:硝呋太爾凝膠(凝膠基質(zhì)為羥乙基纖維素)，由北京安汀醫(yī)藥生物科技有限公司提供，批號(hào)061011，規(guī)格10ml/支。對(duì)照藥品硝呋太爾陰道片，由孟山度意大利有限公司提供，批號(hào)K060201，規(guī)格0.25g。3、用法受試樣品l、2，每日一次，每日0.5-l支，連續(xù)6天；對(duì)照藥品每日一次，每日1片，連續(xù)6天。4、觀察項(xiàng)目及指標(biāo)1)、臨床觀察逐日觀察并記錄受試者的與陰道炎相關(guān)的臨床癥狀和體征的變化，鏡檢、陰道PH、胺試驗(yàn)和念珠菌培養(yǎng)的結(jié)果。2)、實(shí)驗(yàn)室檢査治療前后檢査血尿常規(guī)、肝腎功能(包括ALT，AST，BUN,總膽紅素，肌酐，血糖)。5、臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)滴蟲性陰道炎痊愈癥狀和體征完全消失、鏡檢滴蟲陰性；顯效癥狀和體征未完全消失、鏡檢滴蟲陰性；有效癥狀和體征減輕、鏡檢滴蟲陰性；無(wú)效癥狀和體征無(wú)改善、鏡檢滴蟲陽(yáng)性。細(xì)菌性陰道病痊愈癥狀完全消失、白帶外觀正常、無(wú)魚腥臭味、線索細(xì)胞少于20%、陰道pH值〈4.5或胺試驗(yàn)陰索細(xì)胞少于20%、陰道pH值<4.5或胺試驗(yàn)陰性；顯效癥狀和體征未完全消失、線索細(xì)胞少于20%、陰道pH值〈4.5或胺試驗(yàn)陰性；有效癥狀和體征減輕、線索細(xì)胞仍多于20%以上、陰道pH值<4.5或胺試驗(yàn)陰性；無(wú)效癥狀和體征無(wú)改善、線索細(xì)胞仍多于20%以上、陰道pH值〉4.5、胺試驗(yàn)陽(yáng)性。外陰陰道念珠菌病痊愈癥狀和體征完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陰性；顯效癥狀和體征未完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陰性或癥狀和體征完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性(帶菌)；有效癥狀和體征減輕、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性；無(wú)效癥狀和體征無(wú)改善、鏡檢菌絲陽(yáng)性、念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性。6、藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)觀察用藥前后血壓、脈搏等生命體征的變化；全身性藥物不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)；局部藥物不良反應(yīng)陰道局部燒灼感，陰道干燥等；用藥前后血、尿常規(guī)、肝腎功能的變化。7、結(jié)果1)、一般臨床情況本試驗(yàn)共入組315例病人，經(jīng)脫落篩選后，3組完成治療和隨訪病例共283例，觀察組(1)95例，觀察組(2)93例，對(duì)照組95例。3組病例一般臨床資料比較、治療前病情輕重的比較均無(wú)顯著性差異("0.05)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示3組具有可比性。2)、治療效果滴蟲性陰道炎治療前后比較表一滴蟲件陰道炎試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2細(xì)菌件陰道病試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3外陰陰道念珠菌病試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查方面評(píng)價(jià)治療效果,分別與治療前各項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行比較。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組比較有顯著性差異(PO.05)，說(shuō)明本發(fā)明的硝呋太爾凝膠,即凝膠基質(zhì)為卡波姆所制備的凝膠，對(duì)婦女細(xì)菌性陰道病、滴蟲性陰道炎及外陰陰道念珠菌病有更顯著的治療效果，且試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生任何不良反應(yīng)，說(shuō)明本品療效確切，安全可靠，服用方便，更易于廣大患者接受，具有很好的臨床使用前景。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l處方硝呋太爾10g卡波姆l.Og丙二醇5.0g尼泊金乙酯0.32g三乙醇胺0.8g乙醇5.7g蒸餾水加至100g制法取適量蒸餾水，在高速攪拌下，將卡波姆撒入水中，繼續(xù)攪拌直到完全分散；丙二醇5.0g用適量蒸餾水溶解后，與卡波姆溶液混合均勻，在低速攪拌下加入0.8g三乙醇胺，使成凝膠基質(zhì)；將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，放至室溫；將10g硝呋太爾用乙醇溶解后，溶于少量蒸餾水中，在攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至足量，攪拌均勻，即得pH值為5.56.5的硝呋太爾凝膠。實(shí)施例2:處方硝呋太爾卡波姆丙二醇尼泊金乙酯三乙醇胺乙醇蒸餾水8g0.8g6g0.25g0.8g4.8g加至100g制法取適量蒸餾水，在高速攪拌下，將卡波姆撒入水中，繼續(xù)攪拌直到完全分散；丙二醇6g用適量蒸餾水溶解后，與卡波姆溶液混合均勻，在低速攪拌下加入0.8g三乙醇胺，使成凝膠基質(zhì)；將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，放至室溫；將8g硝呋太爾用乙醇溶解后，溶于少量蒸餾水中，在攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至足量，攪拌均勻，即得pH值為5.56.5的硝呋太爾凝膠。實(shí)施例3:處方硝呋太爾15g卡波姆1.2g丙二醇6g尼泊金乙酯0.38g三乙醇胺1.3g乙醇8.lg蒸餾水加至100g制法取適量蒸餾水，在高速攪拌下，將卡波姆撒入水中，繼續(xù)攪拌直到完全分散;丙二醇6g用適量蒸餾水溶解后，與卡波姆溶液混合均勻，在低速攪拌下加入1.3g三乙醇胺，使成凝膠基質(zhì)；將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，放至室溫；將15g硝呋太爾用乙醇溶解后，溶于少量蒸餾水中，在攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至足量，攪拌均勻，即得pH值為5.56.5的硝呋太爾凝膠。權(quán)利要求1、一種硝呋太爾凝膠，其特征在于該藥由原料硝呋太爾、凝膠基質(zhì)卡波姆及其相應(yīng)的輔料制成。2、如權(quán)利要求l所述的藥物，其特征在于該藥由下列成分配比組成硝呋太爾4-16g卡波姆0.4-1.6g丙二醇2-8g尼泊金乙酯O.12-0.48g三乙醇胺0.4-1.6g乙醇2.3-9.lg蒸餾水加至100g3、如權(quán)利要求1-2所述的藥物，其特征為pH值4.57.0。4、如權(quán)利要求1-3所述的藥物的制備方法，其特征在于包括下列步驟取適量蒸餾水，在高速攪拌下，將卡波姆撒入水中，繼續(xù)攪拌直到完全分散；丙二醇用適量蒸餾水溶解后，與卡波姆溶液混合均勻，在低速攪拌下加入三乙醇胺，使成凝膠基質(zhì)；將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，放至室溫；將硝呋太爾用乙醇溶解后，溶于少量蒸餾水中，在攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至足量，攪拌均勻，即得pH值為4.57.0的硝呋太爾凝膠。全文摘要本發(fā)明提供一種硝呋太爾凝膠及其制備方法，該藥由原料硝呋太爾、凝膠基質(zhì)卡波姆及其他相應(yīng)的輔料制成，用于治療由細(xì)菌、滴蟲、念珠菌引起的外陰、陰道感染和陰道混合性感染，具有療效顯著、質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，攜帶、服用方便，安全、衛(wèi)生等優(yōu)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全面提高，在改變劑型后，豐富了用藥品種，對(duì)進(jìn)一步滿足和保障人們的用藥需求有重大意義。文檔編號(hào)A61K9/00GK101199474SQ200710187428公開(kāi)日2008年6月18日申請(qǐng)日期2007年11月23日優(yōu)先權(quán)日2007年11月23日發(fā)明者程雪翔申請(qǐng)人:程雪翔