專利名稱：水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種前體多相脂質(zhì)體制劑藥物及其制備方法，特別是一種水飛薊賓前體 多相脂質(zhì)制劑藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊賓(Silybin， SLB)是從菊科植物水飛薊(Silybum marianus)果實(shí)中提 取分離得到的黃酮類(lèi)化合物，屬世界公認(rèn)的療效確切的肝損傷修復(fù)藥，對(duì)各種肝臟疾病 都有不同程度的治療作用，目前已廣泛用于臨床治療急慢性肝炎、肝纖維化和早期肝硬 化等肝病[參見(jiàn)Wu J， Zern MA. Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis. /Gastroenterol, 2000, 35(9) :665; Kvasnicka F., Biba B., Sevcik R.,et al. Analysis of the active components of silymarin. / Chromatogr'2003, A 990:239; Flora K， Hahn M, Rahn H, et a丄Milk thisle (silybum marianum) for the therapy of live disease. yto/6kszLroe"z^ero厶1998, 93(13) :139.]。 由于SLB難溶于水，普通口服制劑生物利用度較低，近期有關(guān)SLB新劑型與新制劑研究 集中于提高其口服制劑的生物利用度，如，制成卵磷脂復(fù)合物、固體分散體、環(huán)糊精包 合物、脂質(zhì)納米粒、納米膠束等[參見(jiàn)Giacomelli S， Gallo D, Apollonio P， et al. Silybin and its bioavailable phospholipid complex (IdB1016) potentiate in vitro and in vivo the activity of cisplatin. Life Sci, 2002, 70(12): 1447;李鳳前， 胡晉紅，朱全剛.水飛薊賓固體分散體中總黃酮的測(cè)定.中草藥，2002, 33(1): 31; 李鳳前，胡晉紅，王慧，等.PEG6000固體分散體系對(duì)難溶性藥物水飛薊素的增溶作用 與晶格變化的關(guān)系.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002, 37(4): 294; Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, et al. Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease. Efficacy study of a new preparation of an anti-oxidant agent. Diabets Nutr Metab, 2003， 15(4): 222.徐希明，李強(qiáng)， 朱源，等.水飛薊賓脂質(zhì)納米粒的制備與鼠體內(nèi)分布研究.中國(guó)中藥雜志，2005, 30(24): 1912;徐希明，朱源，李強(qiáng)，等.水飛薊賓納米膠束的制備及鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究.中 國(guó)藥學(xué)雜志，2005， 40(24): 1874]。
脂質(zhì)體(liposome)是一種將藥物包封于類(lèi)脂質(zhì)雙分子層的超微型球狀載體制劑。 構(gòu)成脂質(zhì)雙分子層的物質(zhì)主要有磷脂(卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂)和膽固醇等。根據(jù)結(jié)
構(gòu)的不同，脂質(zhì)體可分為單室和多室脂質(zhì)體，通常小單室脂質(zhì)體的粒徑在0. 02-0.08jim， 大單室脂質(zhì)體的粒徑在0. 1-lpm，多室脂質(zhì)體的粒徑在1-5pm。脂質(zhì)體作為藥物載體具 有諸多的優(yōu)點(diǎn)脂質(zhì)體形成球形類(lèi)脂雙層結(jié)構(gòu)時(shí)，分子結(jié)構(gòu)中既有親水基團(tuán)又有疏水基 團(tuán)，因而，既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物，水溶性藥物包封于中間的親水 基團(tuán)部分，脂溶性藥物嵌于疏水基團(tuán)部分；脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮 系統(tǒng)吞噬，使藥物富集于肝、脾等組織，有效地控制藥物釋放于病變部位；脂質(zhì)體可延 緩藥物釋放，降低體內(nèi)消除速度，減少藥物的治療劑量，降低藥物毒性；脂質(zhì)體可減輕 變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)，本身無(wú)毒，無(wú)免疫原性，可體內(nèi)降解[參見(jiàn)M. Brandl. Liposomes as drug carriers: a technological approach. Biotechnology Annual Review, 2001(7):59-85. Jin Yihua, The developosome of novel liposomess. /Phanh Pract, 2003,21 (3): 149〗。
由于普通脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性欠佳，近年來(lái)出現(xiàn)了一些新型脂質(zhì)體，如前體脂質(zhì) 體、陽(yáng)離子脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體等，其中前體脂質(zhì)體因優(yōu)點(diǎn)眾多，現(xiàn)已 受到越來(lái)越多的關(guān)注。前體脂質(zhì)體(proliposome)又稱重建脂質(zhì)體，是將構(gòu)成脂質(zhì)體的 膜材、藥物及支撐劑用適當(dāng)方法制成顆粒狀、凍干狀等干燥形式(通常為具有良好流動(dòng) 性能的粉末)，以固體形式保存，用前加水水化后即可分散或溶解成脂質(zhì)體。與普通脂 質(zhì)體相比，前體脂質(zhì)體不具備脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)或具有不完整的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，可 解決普通脂質(zhì)體因聚集、沉降、藥物滲漏、磷脂氧化等引起的穩(wěn)定性問(wèn)題及貯存運(yùn)輸中 存在的穩(wěn)定性問(wèn)題[參見(jiàn)Keon-Hyoung Song, Suk-Jae Chung, Chang-Koo Shim. Preparation and evaluation of proliposomes containing salmon calcitonin. / Journal of Controlled Release,2002， 84(l-2):27];前體脂質(zhì)體同劑量給藥可增加藥物在腸內(nèi)的吸收 [參見(jiàn) Keon-Hyoung Song, Suk-Jae Chung, Chang-Koo Shim. Enhanced intestinal absorption of salmon calcitonin (sCT) from proliposomes containing bile salts丄Journal of Controlled Release,2005,106(3):298];此外，前體脂質(zhì)體使用前只需稀釋或水化，無(wú)需整 粒和除去游離藥物，操作簡(jiǎn)單，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
多相脂質(zhì)體屬于膠體分散系的載體，其中除脂質(zhì)體的骨架物質(zhì)外，還加入一些非離 子表面活性劑與高效固體分散劑，溶液中絕大部分為單室脂質(zhì)體與多室脂質(zhì)體，少量為 增溶膠團(tuán)，油/水或水/油/水(0/W、 W/0/W)型乳劑等膠體分散系。多相脂質(zhì)體處方中 水溶性、脂溶性藥物均包封于脂質(zhì)體中，同時(shí)脂溶性藥物也可被增溶在膠束中，或被乳 化成OAV、 W/O/W型復(fù)乳共存于脂質(zhì)體體系中。所有這些微粒都存在物理界面，各部 分的物理、化學(xué)性質(zhì)也不均一，多相體系的存在，既利于藥物的增溶，亦利于藥物的吸 收。多相脂質(zhì)體混懸液中未包入脂質(zhì)體的游離藥物可被非離子表面活性劑分散成多相分 散的混懸液或乳劑，該體系無(wú)需通過(guò)分子篩分離除去游離藥物，因而，體系載藥量大，
包封率高，制備工藝簡(jiǎn)單。
由于前體脂質(zhì)體可解決制劑穩(wěn)定性問(wèn)題，多相脂質(zhì)體可增加制劑包封率，若將SLB
制成水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體，其顯著優(yōu)點(diǎn)是既可以提高制劑的穩(wěn)定性，又可以增加制 劑的包封率，且操作簡(jiǎn)單，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
脂質(zhì)體的制備方法主要有薄膜分散法、注入法、冷凍干燥法(或重建凍干法)、 超聲波分散法、逆相蒸發(fā)法、梯度主動(dòng)載藥法、復(fù)乳法等[參見(jiàn)Timothy D. Heath Methodology and Experimental Design for the Study of Liposome-D印endervt Drugs 7 Methods in Enzymology， 2005,391:186]，制備方法不同，所制得的脂質(zhì)體類(lèi)型、 粒徑及藥物的包封率均有所不同。通常，根據(jù)藥物溶解度的不同，選用不同的制備方法， 如果被包封藥物親水性較強(qiáng)，宜選用逆相蒸發(fā)法、梯度主動(dòng)載藥法、復(fù)乳法等；如果被 包封藥物親脂性較強(qiáng)，宜選用薄膜分散法、注入法等。前體脂質(zhì)體的制備是在上述方法 的基礎(chǔ)上加入一定量的固體載體，再通過(guò)某種制劑手段，形成具有良好流動(dòng)性的粉末， 應(yīng)用前與水水合，常用的方法有冷凍干燥法、噴霧干燥法、載體烘干法等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明比較了薄膜分散法、注入法、冷凍干燥法、載體烘干法所制備的前體多相脂 質(zhì)體制劑的外觀和包封率，提出采用薄膜分散-載體烘干法制備前體多相脂質(zhì)體制劑藥 物，提供了一種包封率高、成本低、操作簡(jiǎn)單、無(wú)需特殊設(shè)備的新的前體多相脂質(zhì)體的 制備方法和包封率高、粒徑小、穩(wěn)定性好、生物利用度高的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制 劑藥物。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑藥物，它是包含水飛薊賓的前體多相脂質(zhì)體，它 主要由以下質(zhì)量組分組成
水飛薊賓 l份； 磷脂 2-10份；
膽固醇 0.1-0.6份； 肉豆蔻酸異丙酯 1-5份；
膽酸鈉 1-5份； 干蔗糖粉 2-10份。
上述的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑，其質(zhì)量組分組成中，加入2-10份磷脂，部 分用于與SLB形成復(fù)合物，部分作為脂質(zhì)體膜材；加入0.1-0.6份膽固醇作為脂質(zhì)體膜 材；加入1-5份膽酸鈉作為表面活性劑；加入l-5份肉豆蔻酸異丙酯作為多相脂質(zhì)體的
油相；加入2-10份干蔗糖粉作為前體脂質(zhì)體的載體。
一種制備上述水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑藥物的方法，它基本上由下列步驟組
成
步驟l.按配方稱取的水飛薊賓和磷脂，溶于丙酮中，丙酮的用量為每克水飛薊賓 加丙酮20-50毫升，在4(TC水浴中攪拌反應(yīng)3小時(shí)；
步驟2.將步驟1所得的混合物蒸發(fā)，使每克水飛薊賓用量蒸發(fā)至3-5毫升，加入 配方量的膽固醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽酸鈉，再加入無(wú)水乙醇，無(wú)水乙醇加入的量為每 克水飛薊賓用量加30-80毫升，超聲溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使每克水飛薊賓用量蒸發(fā)至 10-20毫升；
步驟3.加入配方量的過(guò)100目篩的蔗糖粉末，于70'C水浴中完全揮去乙醇，置-20
'C冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末。
上述的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑的制備方法，將所得的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)
體粉末灌裝到膠囊中，制得水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體膠囊。
所制得的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體平均粒徑為106納米，外觀呈球型或類(lèi)球型，表 面光滑；它可以粉末形式直接分裝，臨用前水合；亦可把粉末灌裝成膠囊服用。
本發(fā)明制備過(guò)程的流程示意圖見(jiàn)圖1。
本發(fā)明的有益效果是
1. 采用本發(fā)明制備的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末，經(jīng)掃描電鏡觀察其形態(tài)，結(jié) 果見(jiàn)附圖2，圖中可見(jiàn)，外觀呈球型或類(lèi)球型，表面光滑，光子相關(guān)光譜測(cè)定其粒徑及 分布，結(jié)果見(jiàn)附圖3，圖中可見(jiàn)，平均粒徑為106nm;水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末加 蒸餾水輕微振搖，可完全水合，表明本發(fā)明制備的前體多相脂質(zhì)體水中再分散性好；水 飛薊賓前體多相脂質(zhì)體膠囊體外累積釋放曲線符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程；0.5小時(shí)內(nèi)的釋放
量遠(yuǎn)低于40%,無(wú)突釋效應(yīng)；將水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末密封，置于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱 中，在朋75%，溫度4(TC條件下放置三個(gè)月，加速實(shí)驗(yàn)考察其穩(wěn)定性，結(jié)果表明外觀 未發(fā)生變化；水中再分散性好；掃描電鏡觀察其形態(tài)，結(jié)果見(jiàn)圖4，圖中可見(jiàn)，穩(wěn)定性 試驗(yàn)后前體多相脂質(zhì)體仍呈球形或類(lèi)球形，表面光滑，與穩(wěn)定性試驗(yàn)前無(wú)顯著區(qū)別；激 光粒度分析儀測(cè)定粒徑及分布，結(jié)果見(jiàn)圖5，圖中可見(jiàn)，平均粒徑為173nm，呈正態(tài)分 布，與穩(wěn)定性試驗(yàn)前相比，粒徑稍有變大；穩(wěn)定性試驗(yàn)前后脂質(zhì)體包封率基本未發(fā)生變 化。滲漏率和加速實(shí)驗(yàn)證明水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體在酸堿性介質(zhì)中滲漏率較小，貯 存穩(wěn)定性良好。
2. 本發(fā)明將水飛薊賓制成多相脂質(zhì)體，其顯著優(yōu)點(diǎn)之一是明顯提高了脂質(zhì)體的包 封率。普通脂質(zhì)體混懸液一般需要通過(guò)分子篩或離心除去游離藥物，得到只包封藥物的
含藥脂質(zhì)體；與普通脂質(zhì)體混懸液相比，本發(fā)明研制的多相脂質(zhì)體屬膠體分散體系，其 組成絕大部分為單室或多室脂質(zhì)體，少量為增溶膠團(tuán)和0/W或W/0/W型乳劑，處方中除 藥物與脂質(zhì)體的骨架物質(zhì)(磷脂和膽固醇)夕卜，還加入配比適中的油相和表面活性劑， 使制備的脂質(zhì)體混懸液大部分藥物被包入脂質(zhì)體中，少量游離藥物被分散入膠束或乳劑 中，無(wú)需分子篩分離，選用了肉豆蔻酸異丙酯和膽酸鈉作油相和表面活性劑，制備的多 相脂質(zhì)體不僅解決了脂溶性或難溶性藥物包封量不足的問(wèn)題，而且省掉了去除游離藥物 這一繁瑣步驟，制備工藝簡(jiǎn)單易行。本發(fā)明獲得的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體，采用濾膜 過(guò)濾法測(cè)得總包封率為96%，其中，約85%的水飛薊賓被包封于脂質(zhì)體中，少部分包封 于乳劑及膠束中。
3. 本發(fā)明先將水飛薊賓與磷脂形成復(fù)合物，利用復(fù)合物增溶，增加水飛薊賓的溶 解度，再以所得復(fù)合物制備前體多相脂質(zhì)體，其顯著優(yōu)點(diǎn)之一是明顯提高了水飛薊賓的 生物利用度。將本發(fā)明獲得的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體及市售制劑水林佳分別給犬口 服，給藥后在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定犬體內(nèi)血漿中游離和總水飛薊賓濃度，結(jié)果見(jiàn)圖6及圖7， 圖中可見(jiàn)與市售對(duì)照制劑相比，口服本發(fā)明制備的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑，血 漿中游離和總血藥濃度的相對(duì)生物利用度分別為110.9%和120.1%,水飛薊賓前體多相 脂質(zhì)體制劑生物利用度高于參比制劑；體內(nèi)外相關(guān)性研究表明水飛薊賓前體多相脂質(zhì) 體的體外釋放與體內(nèi)吸收相關(guān)性良好，可以用體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果反映前體多相脂質(zhì)體的 體內(nèi)吸收情況。
4. 本發(fā)明比較了薄膜分散-載體烘干法、薄膜分散-冷凍干燥法、注入-冷凍干燥法 制備前體多相脂質(zhì)體的效果，結(jié)果表明注入-冷凍干燥法包封率較低；薄膜分散-冷凍 干燥法和薄膜分散-載體烘干法包封率無(wú)明顯差別，但薄膜分散-冷凍干燥法所得脂質(zhì)體 粉末粘度較大，不宜灌裝；采用薄膜分散-載體烘千法制備的前體多相脂質(zhì)體，其顯著 優(yōu)點(diǎn)是包封率高，穩(wěn)定性好，便于灌裝，操作簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊設(shè)備，成本較低，便于工 業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明制備過(guò)程的流程示意圖。
圖2為本發(fā)明的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體掃描電鏡圖。
圖3為本發(fā)明的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體的粒徑分布圖。
圖4為本發(fā)明的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體穩(wěn)定性試驗(yàn)后掃描電鏡圖。
圖5為本發(fā)明的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體穩(wěn)定性試驗(yàn)后的粒徑分布圖。 圖6為本發(fā)明的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體犬口服游離血藥濃度曲線 圖7為本發(fā)明的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體犬口服總血藥濃度曲線
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例所用材料和儀器設(shè)備為
實(shí)驗(yàn)材料大豆磷脂(上海太偉藥業(yè)有限公司)，膽固醇(上?；瘜W(xué)試劑公司)，膽 酸鈉(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，肉豆蔻酸異丙酯(IPM)(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公 司)，蔗糖(上海試劑二廠)，丙酮(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，無(wú)水乙醇(上海振 興化工一廠)。
實(shí)驗(yàn)儀器Alpha2-4型冷凍干燥機(jī)(德國(guó)CHRIST )，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國(guó)HeidoIph 公司)，85-2控溫磁力攪拌器(金壇醫(yī)療儀器廠)，真空干燥箱(上每躍進(jìn)醫(yī)療器械廠)。
實(shí)施例1.
稱取l克水飛薊賓，IO克磷脂，溶于50毫升丙酮中，在40'C水浴中攪拌反應(yīng)3小 時(shí)后，蒸去大部分丙酮至5毫升，加入0.6克膽固醇，5克肉豆蔻酸異丙酯，5克膽酸 鈉，80毫升無(wú)水乙醇，超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至20毫升，加入IO克過(guò)IOO目篩的蔗糖粉 末，于7(TC水浴中完全揮去乙醇，置-20'C冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊 賓前體多相脂質(zhì)體粉末。
實(shí)施例2.
稱取l克水飛薊賓，2克磷脂，溶于20毫升丙酮中，在40'C水浴中攪拌反應(yīng)3小 時(shí)后，蒸去大部分丙酮至3毫升，加入0.1克膽固醇，l克肉豆蔻酸異丙酯，l克膽酸 鈉，30毫升無(wú)水乙醇，超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至10毫升，加入2克過(guò)100目篩的蔗糖粉 末，于7(TC水浴中完全揮去乙醇，置-2(TC冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊 賓前體多相脂質(zhì)體粉末。
實(shí)施例3.
稱取l克水飛薊賓，6克磷脂，溶于35毫升丙酮中，在40'C水浴中攪拌反應(yīng)3小 時(shí)后，蒸去大部分丙酮至4毫升，加入0.35克膽固醇，3克肉豆蔻酸異丙酯，3克膽酸 鈉，55毫升無(wú)水乙醇，超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至15毫升，加入6克過(guò)100目篩的蔗糖粉 末，于70'C水浴中完全揮去乙醇，置-2(TC冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊 賓前體多相脂質(zhì)體粉末。
實(shí)施例4.
稱取l克水飛薊賓，6克磷脂，溶于35毫升丙酮中，在4(TC水浴中攪拌反應(yīng)3小 時(shí)后，蒸去大部分丙酮至4毫升，加入0.35克膽固醇，3克肉豆蔻酸異丙酯，3克膽酸 鈉，55毫升無(wú)水乙醇，超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至15毫升，加入6克過(guò)100目篩的蔗糖粉 末，于70'C水浴中完全揮去乙醇，置-20'C冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊 賓前體多相脂質(zhì)體粉末。將水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末灌裝到膠囊中，制得水飛薊賓 前體多相脂質(zhì)體膠囊，供口服。
實(shí)施例5.
稱取l克水飛薊賓，IO克磷脂，溶于20毫升丙酮中，在4(TC水浴中攪拌反應(yīng)3小 時(shí)后，蒸去大部分丙酮至3毫升，加入O. l克膽固醇，l克肉豆蔻酸異丙酯，l克膽酸 鈉，30毫升無(wú)水乙醇，超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至10毫升，加入2克過(guò)100目篩的蔗糖粉 末，于7(TC水浴中完全揮去乙醇，置-2(TC冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊 賓前體多相脂質(zhì)體粉末。
實(shí)施例6.
稱取l克水飛薊賓，2克磷脂，溶于50毫升丙酮中，在4(TC水浴中攪拌反應(yīng)3小 時(shí)后，蒸去大部分丙酮至5毫升，加入0.6克膽固醇，5克肉豆蔻酸異丙酯，5克膽酸 鈉，80毫升無(wú)水乙醇，超聲溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至20毫升，加入IO克過(guò)IOO目篩的蔗糖粉 末，于7(TC水浴中完全揮去乙醇，置-2(TC冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊 賓前體多相脂質(zhì)體粉末；將水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末灌裝到膠囊中，制得水飛薊賓 前體多相脂質(zhì)體膠囊，供口服。
實(shí)施例7.
將本發(fā)明實(shí)施例6制備的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體及市售制劑水林佳分別給犬單劑 量口服，給藥后，在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定犬體內(nèi)血漿中游離和總水飛薊賓濃度。測(cè)定過(guò)程
采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)方式，將四只受試犬分為兩組，給藥前禁食12h， ^"別給予同劑量的 水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體膠囊和水林佳膠囊，給藥后于0.25， 0.5， 1， 2， 4， 6， 8， 10， 12h前肢靜脈取血4ml，間隔一周后，交叉服藥，同時(shí)間點(diǎn)采血，血樣用肝素抗凝， 離心取血漿，測(cè)定血漿中游離水飛薊賓濃度和總濃度，結(jié)果見(jiàn)圖6及圖7。測(cè)定結(jié)果顯 示與市售對(duì)照制劑相比，單劑量口服水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑，血漿中游離和總 血藥濃度的相對(duì)生物利用度分別為110.9%和120.1%，水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑生 物利用度高于參比制劑。
權(quán)利要求
1.一種水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑藥物，它是包含水飛薊賓的前體多相脂質(zhì)體，其特征是它主要由以下質(zhì)量組分組成水飛薊賓1份； 磷脂 2-10份；膽固醇 0.1-0.6份；肉豆蔻酸異丙酯 1-5份；膽酸鈉 1-5份；干蔗糖粉 2-10份。
2. —種制備權(quán)利要求1所述的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑藥物的方法，其特征是它基本上由下列步驟組成步驟l.按配方稱取的水飛薊賓和磷脂，溶于丙酮中，丙酮的用量為每克水飛薊賓加丙酮20-50毫升，在4(TC水浴中攪拌反應(yīng)3小時(shí)；步驟2.將步驟1所得的混合物蒸發(fā)，使每克水飛薊賓用量蒸發(fā)至3-5毫升，加入 配方量的膽固醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽酸鈉，再加入無(wú)水乙醇，無(wú)水乙醇加入的量為每 克水飛薊賓用量加30-80毫升，超聲溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使每克水飛薊賓用量蒸發(fā)至10-20毫升；步驟3.加入配方量的過(guò)100目篩的蔗糖粉末，于70'C水浴中完全揮去乙醇，置-20 t:冰箱中放置2h后，烘干，粉碎，即得水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征是 將所得的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末灌裝到膠囊中，制得水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體膠囊o
全文摘要
一種水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體制劑藥物，它是包含水飛薊賓的前體多相脂質(zhì)體，它主要由以下質(zhì)量組分組成水飛薊賓1份；磷脂2-10份；膽固醇0.1-0.6份；肉豆蔻酸異丙酯1-5份；膽酸鈉1-5份；干蔗糖粉2-10份。本發(fā)明制備的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體粉末，經(jīng)掃描電鏡觀察其形態(tài)，外觀呈球型或類(lèi)球型，表面光滑，光子相關(guān)光譜測(cè)定其粒徑及分布，平均粒徑為106nm；水中再分散性好；無(wú)突釋效應(yīng)；貯存穩(wěn)定性良好。本發(fā)明獲得的水飛薊賓前體多相脂質(zhì)體總包封率為96％，其中，約85％的水飛薊賓被包封于脂質(zhì)體中，少部分包封于乳劑及膠束中，包封率高，穩(wěn)定性好，便于灌裝，操作簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊設(shè)備，成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明公開(kāi)了其制法。
文檔編號(hào)A61K31/357GK101199510SQ20071019146
公開(kāi)日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者余江南, 徐希明, 源 朱, 珠 沈 申請(qǐng)人:江蘇大學(xué)