專利名稱：：連翹酯苷注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體的說是一種連翹的有效成分連翹酯苷制成的注射制劑。本發(fā)明還涉及該連翹酯苷注射制劑的制備方法。技術(shù)背景連翹酯苷(ForsythosideA)是從木犀科連翹屬植物連翹(FructusForsythiae)中提取的有效成分。以前是以連翹苷作為考察連翹提取工藝的指標(biāo)，近年來隨著連翹有效成分研究的深入，發(fā)現(xiàn)連翹苷無抗菌活性，發(fā)揮抗菌活性的是連翹酯苷。而連翹酯苷中連翹酯苷A含量很高，且發(fā)揮抗菌作用的幾乎全部是連翹酯苷A，但是連翹酯苷A又很難單獨(dú)穩(wěn)定存在，因此在習(xí)慣上，常把含有連翹酯苷A的連翹酯苷類有效成分稱作連翹酯苷。連翹酯苷(A)的結(jié)構(gòu)式如下OH文獻(xiàn)中提到連翹酯苷為咖啡酸的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中具有酯鍵和糖苷鍵，在酸、堿和高溫條件下容易分解，而分解后產(chǎn)生的咖啡酸、D-葡萄糖、L-鼠李糖和一次級苷的抗菌活性大大減弱。由于以前未能注意到此問題，所以銀翹解毒丸、銀翹解毒片等成藥只檢出咖啡酸，而連翹酯苷(A)可能在加工過程中已發(fā)生了水解。發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)研究，認(rèn)為如果能夠把連翹酯苷最大程度分離出來，得到高純度的連翹酯苷有效成分，再制備成注射制劑，必將補(bǔ)充現(xiàn)有的臨床用藥。在以往的技術(shù)研究中，發(fā)明人已經(jīng)獲得了提取高純度連翹酯苷的工藝方法。但是現(xiàn)有技術(shù)未提供選擇什么種類的輔料、以及輔料的劑量等相關(guān)連翹酯苷注射制劑的藥學(xué)技術(shù)，同時(shí)現(xiàn)有技術(shù)已知的連翹酯苷具有不穩(wěn)定特性，也使得連翹酯苷做成注射劑具有很大困難，而現(xiàn)有技術(shù)中也沒有任何能夠解決這一問題的啟示。但是考慮到連翹酯苷的優(yōu)良藥效，本專利的發(fā)明人還是經(jīng)過了大量的科學(xué)研究，對連翹酯苷制成注射制劑方面進(jìn)行了有益的探索，并獲得了意想不到的效果。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是提供一種連翹酯苷的注射制劑。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二是提出該連翹酯苷注射制劑的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案才得以實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提出連翹酯苷注射制劑，主要由連翹酯苷和藥用輔料制備而成，其中，連翹酯苷與藥用輔料的重量比為l:(0-5)，最好為l:(0-3)。本發(fā)明連翹酯苷注射制劑是指凍干粉針劑、水針劑、輸液制劑。本發(fā)明所提到的連翹酯苷是純度不低于90%的連翹酯苷或適于注射用的連翹酯苷，其來源可以從連翹屬植物中提取得到，也可以購買或合成得到。本發(fā)明連翹酯苷凍干粉針劑所用藥用輔料被稱作骨架劑，是甘露醇、葡萄糖、山梨醇中的一種或任意兩種混合物。最優(yōu)選技術(shù)方案是連翹酯苷凍干粉針注射制劑中，不加入骨架劑，即連翹酯苷與骨架劑的重量比為1:0。本發(fā)明連翹酯苷凍干粉針劑是通過以下方法制備得到的將連翹酯苷與骨架劑按重量比混合，加注射用水至連翹酯苷重量的10-50倍溶解，調(diào)節(jié)pH為3.0-6.0，精濾、超濾后灌裝，按如表1所示的凍干曲線冷凍千燥即得。表l.連翹酯苷凍干粉針劑的凍干曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明連翹酯苷水針劑所用藥用輔料被稱作穩(wěn)定劑，是乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸鈣、維生素c、焦亞硫酸中的一種或幾種。本發(fā)明連翹酯苷水針劑是通過以下方法制備得到的向注射用水中加入重量相當(dāng)于連翹酯苷0-5倍的穩(wěn)定劑攪拌，完全溶解；加入全量0.5-0.05%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入連翹酯苷使之完全溶解，調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0，加入全量0.2-0.02%的活性炭，室溫?cái)嚢?，濾過脫炭，向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量，測定pH值、活性成分含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，灌裝、滅菌、包裝。本發(fā)明連翹酯苷輸液制劑所用藥用輔料被稱作穩(wěn)定劑，是乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸鈣、維生素C、焦亞硫酸中的一種或幾種。本發(fā)明的連翹酯苷輸液制劑是通過以下方法制備得到的向注射用水中加入氯化鈉或葡萄糖與重量相當(dāng)于連翹酯苷0-5倍的穩(wěn)定劑攪拌，完全溶解；加入全量0.5-0.05%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入連翹酯苷，攪拌使之溶解完全；調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0;加入全量0.2-0.02%的活性炭，混勻，室溫?cái)嚢?，濾過脫炭；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量，測定pH值、活性成分含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，灌裝、滅菌、包裝。本發(fā)明所述水針劑和輸液制劑的制備中，加入的活性炭重量是與全量體積百分比值。本發(fā)明采用上述技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明將連翹酯苷用作注射劑的活性成分，為首創(chuàng)。連翹酯苷的研究熱點(diǎn)是它的抗菌抗病毒作用，并且被認(rèn)為可能做為藥物成分的檢測指標(biāo)，而這一點(diǎn)尚未實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)有技術(shù)未有將其用于注射劑活性成分的報(bào)道，未提供選擇什么種類的輔料、以及輔料的劑量等相關(guān)連翹酯苷注射制劑的藥學(xué)技術(shù)，也未做出連翹酯苷做活性成分的注射劑的相關(guān)啟示。本發(fā)明經(jīng)過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)篩選，從而確定了藥用輔料的種類和劑量，以及凍干粉針劑的凍干工藝。本發(fā)明還克服了技術(shù)偏見，即常規(guī)的凍干粉針的制備往往需要加入一定量的保護(hù)劑輔料才能成形，但是本發(fā)明表明連翹酯苷凍干粉針直接凍干即可得到較好外形，并比較容易凍干，毋須加入輔料也可。連翹酯苷凍干粉針劑不加入任何藥用輔料也能夠達(dá)到注射劑的要求，也是一種意外的技術(shù)效果。既實(shí)現(xiàn)了工藝上的簡單，節(jié)約了成本，又可以避免輔料帶來的安全性問題。本發(fā)明完全根據(jù)連翹酯苷的特性而創(chuàng)造，由于連翹酯苷對熱的不穩(wěn)定性，整個(gè)工藝都采用冷凍或低溫，以避免對連翹酯苷活性成分的破壞。凍干粉針劑產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后復(fù)溶效果好；輸液劑和水針劑也能夠在輔料的作用下，保持較好的穩(wěn)定性。2、本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)本發(fā)明藥物具有優(yōu)良的治療效果，在解熱抗炎方面效果尤其顯著，并對多種細(xì)菌病毒有效，具有很好的市場前景和社會(huì)效益。因此本發(fā)明具有實(shí)用性。圖1是本發(fā)明連翹酯苷凍干粉針劑的凍干工藝曲線圖。圖2是本發(fā)明連翹酯苷標(biāo)準(zhǔn)對照品液相色譜圖。圖3是本發(fā)明連翹酯苷凍干粉針劑的樣品液相色譜圖。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1-9是關(guān)于凍干粉針劑；實(shí)施例10-14是關(guān)于水針劑；實(shí)施例15-18是關(guān)于輸液制劑。實(shí)施例1取連翹酯苷75g，加注射用水1200iiil，攪拌使溶解，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，再用8000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成1000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。連翹酯苷標(biāo)準(zhǔn)對照品的液相色譜如圖2所示；本實(shí)施例制備獲得的連翹酯苷凍干粉針劑的液相色譜如圖3所不。凍千曲線如下，為表l:溫度rc)時(shí)間(h)0--402-404-40--253-255-25-302-309實(shí)施例2取連翹酯苷75g，甘露醇75g混合，加注射用水2000ml，攪拌使溶解，醋酸-醋酸鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為5.5，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，再用6000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成1000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例1。實(shí)施例3取連翹酯苷50g，葡萄糖100g混合，加注射用水1000ml，攪拌使溶解，枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為5.0-6.0，用0.22ym微孔濾膜除菌過濾，再用8000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成1000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例1。實(shí)施例4取連翹酯苷100g，甘露醇75g與葡萄糖75g混合，加注射用水2500ml，攪拌使溶解，醋酸鹽緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為3.0，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，再用8000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成2000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例1。實(shí)施例5取連翹酯苷100g，甘露醇100g、山梨醇100g混合，加注射用水3000ml，攪拌使溶解，枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為6.0，用0.22ym微孔濾膜除菌過濾，再用8000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成2000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例l。實(shí)施例6取連翹酯苷150g，葡萄糖150g混合，加注射用水500(kl，攪拌使溶解，醋酸-醋酸鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為4.5，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，再用8000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成1000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例1。實(shí)施例7取連翹酯苷150g，葡萄糖150g、山梨醇150g混合，加注射用水6000ml，攪拌使溶解，枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為5.5，用0.22ym微孔濾膜除菌過濾，再用8000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成1000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例l。實(shí)施例8取連翹酯苷200g，山梨醇600g混合，加注射用水8000ml，攪拌使溶解，枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為6.0，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，再用6000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成4000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例1。實(shí)施例9取連翹酯苷75g，甘露醇200g、葡萄糖175g混合，加注射用水3750ml，攪拌使溶解，枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖鹽調(diào)節(jié)pH為6.0，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，再用8000道爾頓超濾膜除熱原；經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后，用注射用水補(bǔ)足體積，分裝成1000支，置冷凍箱，按凍干曲線凍干即得。凍干曲線同實(shí)施例l。實(shí)施例10向注射用水中加入2.5g乙二胺四乙酸鈉鈣攪拌，完全溶解；加入全量為2L的0.05%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入75g連翹酯苷使之完全溶解，加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0，加入全量為2L的0.02。/。的活性炭，室溫?cái)嚢钄嚢?，濾過脫炭，向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量2L，測定pH值，含量合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為IOOO實(shí)施例11向注射用水中加入2.5g焦亞硫酸攪拌，完全溶解；加入全量為5L的0.5%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入150g連翹酯苷使之完全溶解，加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0，加入全量為5L的0.2%的活性炭，室溫?cái)嚢钄嚢?，濾過脫炭，向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量5L，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為1000支，滅菌、包裝。實(shí)施例12向注射用水中加入2.5g乙二胺四乙酸二鈉攪拌，完全溶解；加入全量為10L的0.1%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入150g連翹酯苷使之完全溶解，加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0，加入全量為10L的0.1%的活性炭，室溫?cái)嚢钄嚢?，濾過脫炭，向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量IOL，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為1000支，滅菌、包裝。實(shí)施例13向注射用水中加入225g維生素C攪拌，完全溶解；加入全量為5L的0.4%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入75g連翹酯苷使之完全溶解，加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0,加入全量為5L的0.051的活性炭，室溫?cái)嚢钄嚢瑁瑸V過脫炭，向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量5L，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為1000支，滅菌、包裝。實(shí)施例14向注射用水中加入375g維生素C攪拌，完全溶解；加入全量為10L的0.1%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入75g連翹酯苷使之完全溶解，加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0，加入全量為10L的0.2y。的活性炭，室溫?cái)嚢钄嚢?，濾過脫炭，向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量IOL，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為1000支，滅菌、包裝。實(shí)施例15向注射用水中加入9.0g氯化鈉與0.lg乙二胺四乙酸鈉鈣攪拌，完全溶解；加入全量為lL的0.05。/。的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入0.6g連翹酯苷，攪拌使之溶解完全；加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0;加入全量為1L的0.02%的活性炭，混勻，室溫?cái)嚢瑁瑸V過脫炭；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量1L，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為4瓶，滅菌、包裝。實(shí)施例16向注射用水中加入9.0g氯化鈉與0.lg焦亞硫酸攪拌，完全溶解；加入全量為1L的0.3%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入0.3g連翹酯苷，攪拌使之溶解完全；加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0;加入全量為1L的0.05%的活性炭，混勻，室溫?cái)嚢瑁瑸V過脫炭；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量1L，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為4瓶，滅菌、包裝。實(shí)施例17向注射用水中加入50g葡萄糖與0.9g維生素C攪拌，完全溶解；加入全量為2L的0.05%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入0.3g連翹酯苷，攪拌使之溶解完全；加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0;加入全量為2L的0.1%的活性炭，混勻，室溫?cái)嚢?，濾過脫炭；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量2L，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為4瓶，滅菌、包裝。實(shí)施例18向注射用水中加入100g葡萄糖與1.5g維生素C攪拌，完全溶解；加入全量為1L的0.5%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入0.3g連翹酯苷，攪拌使之溶解完全；加入枸櫞酸-磷酸二氫鈉緩沖鹽溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0;加入全量為比的0.1%的活性炭，混勻，室溫?cái)嚢瑁瑸V過脫炭；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量1L，測定pH值、連翹酯苷含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，分裝為4瓶，滅菌、包裝。以下結(jié)合藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)具體說明本發(fā)明連翹酯苷注射制劑對解熱和抗炎具有優(yōu)良的治療效果。連翹酯苷輸液劑的藥效學(xué)結(jié)果參見連翹酯苷水針劑結(jié)果。l.l解熱藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(2，4-二硝基苯酚致熱大鼠解熱試驗(yàn))。取SD大鼠48只，隨機(jī)分4組，即NS組、雙黃連對照組、實(shí)施例1-9中任一實(shí)施例制備獲得的連翹酯苷凍干粉針組，實(shí)施例10-14中任一實(shí)施例制備獲得的連翹酯苷水針劑。試驗(yàn)前每只動(dòng)物測2次體溫，取其均值作為基礎(chǔ)體溫。按相當(dāng)于臨床日用量的6倍，10ml/(kgd)尾靜脈注射給藥后，立即背部皮下注射臨時(shí)配制的1.5mg/m12，4-二硝基苯酚lml/kg，測量并記錄O.5、1、1.5、2、3、4h動(dòng)物體溫。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給藥后0.5h，連翹酯苷凍干粉針組與NS對照組比較即出現(xiàn)顯著性差異(P〈0.05)，給藥后lh-2h，連翹酯苷水針劑、連翹酯苷凍干粉針組與NS對照組比較均出現(xiàn)不同程度顯著性差異(P<0.05，P<0.01);雙黃連對照組在給藥后0.5h-3h與NS對照組比較出現(xiàn)差異(P<0.01，P<0.05)，給藥4h后與NS對照組比較出現(xiàn)差異未見差異。結(jié)果見表2。表2:2，4-二硝基苯酚致熱大鼠解熱試驗(yàn)給藥后各時(shí)相體溫變化(°C)(元士s)組別^，2&給藥后各時(shí)相體溫差值-體溫均值__113_LM__5ii_4hNS組38.19±0.250.77±0.131.47±0.261.45±0.261.37±0.221.12±0.230.68±0.25雙黃連對照組38.18±0.280.51±0.26*0.81±0.28**0.84±0.28**0.64±0,32**0.59±0.21**0.47±0.20連翹酯苷水針38.19±0.140.55±0.111.05±0.12**1.22±0.24*1.13±0.26*1.05±0.270.67±0.22劑連翹酯苷凍干38.15±0.250.56±0.22*1.02±0.23**0.82±0.28**0.78±0.28林0.56±0,30**0.46±0.28粉針劑___^____注與NS組比較，*P<0.05，**P<0.011.2抗炎藥效學(xué)試驗(yàn)。1.2.1連翹酯苷注射制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹的作用。取小鼠48只，隨機(jī)分4組，分組同上述解熱藥效學(xué)試驗(yàn)，按相當(dāng)于臨床日用量的10倍，10ml/(kg*d)注射給藥4天，末次給藥后30min每只小鼠左耳涂二甲苯50ul，右耳作空白對照，致炎15min后將小鼠處死，剪下兩耳，用打孔器(直徑7ram)分別在兩耳同一部位打下耳片，稱重，計(jì)算腫脹度和腫脹抑制率。公式腫脹度=左耳片重量一右耳片重量空白對照組耳腫脹度一給藥組耳腫脹腫脹抑制率=_x100%空白對照組耳腫脹度度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NS組小鼠左耳紅腫，耳腫脹度高達(dá)0.0145士0.0037g，而連翹酯苷各注射制劑組小鼠及雙黃連對照組的耳腫脹度均小于NS對照組，且與NS組比較有不同的顯著性差異(P〈0.05，P<0.01)。結(jié)果見表3。表3:連翹酯苷注射制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與NS組比較，氺P〈0.05，**P<0.011.2.2連翹酯苷注射制劑對血管通透性影響的實(shí)驗(yàn)。取體重18-22g小鼠(早$各半)48只，隨機(jī)分4組，分組同上述解熱藥效學(xué)試驗(yàn)。小鼠給藥后lh尾靜脈注射0.5%伊文思藍(lán)生理鹽水溶液0.lml/10g體重，隨即腹腔注射0.6%醋酸0.20ml/只，20min后脫頸椎處死，剪開腹部皮膚肌肉，用6ml生理鹽水分3次洗滌腹腔，吸管吸出洗滌液、合并后加入生理鹽水至10ml，3000rpm離心15min;取上清液與590nm比色測定，記錄OD值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，連翹酯苷水針劑和凍干粉針與NS組比較有顯著性差異(P〈0.05)，雙黃連對照組與NS組比較有顯著性差異(P〈0.05)。結(jié)果見表4。表4:連翹酯苷注射制劑對腹腔注射醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)管通透性增高的影響(5±s)組別_^__OD值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注與NS組比較，*P<0.05，**P〈0.01以下以凍干粉針劑為例具體說明藥用輔料的選擇、制備方法中PH的選擇和凍干曲線的選擇，并通過加速實(shí)驗(yàn)具體說明連翹酯苷凍干粉針劑的穩(wěn)定性。2.1.骨架劑的選擇。凍干粉針常用的骨架劑有甘露醇、葡萄糖、山梨醇等，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)選擇合適的骨架劑種類，試驗(yàn)結(jié)果如表5:表5:連翅酯苷凍干粉針骨架劑選擇試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6:連翹酯苷凍干粉針骨架劑用量試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>骨架劑用量研究表明，連翹酯苷與支撐劑的重量比為1:(0-5)時(shí)，凍干粉都能夠成型，但是其重量比在l:0-3時(shí)凍干粉的成型性、溶解性、復(fù)溶后的澄明度更佳。本發(fā)明不加支撐劑，直接凍干也可得到較好的外形，溶解性、澄明度均佳，且比較容易凍千。2.2.ra選擇。取連翹酯苷適量，加水溶解，調(diào)節(jié)PH值至3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0，用HPLC測定連翹酯苷峰面積值，以考察PH值對連翹酯苷含量的影響。從試驗(yàn)結(jié)果可以看出，pH值為4.5時(shí)，連翹酯苷的含量最高，且在3.0-6.0這個(gè)pH值14范圍內(nèi)連翹酯苷含量變化不明顯，見表7。因此，本發(fā)明凍干粉針劑確定pH值控制在3.0-6.0之間。表7:pH值選擇試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2.3.凍干工藝曲線選擇。2.3.1預(yù)凍溫度一般擱板溫度低于制品共熔點(diǎn)5°C-15°C。按以上測定結(jié)果，該制品的共熔點(diǎn)為-2(TC，因此預(yù)凍溫度應(yīng)該定在-35°C以下，經(jīng)選擇定為-40'C。2.3.2預(yù)凍時(shí)間本發(fā)明凍干粉針劑的分裝量是1.5ml，經(jīng)試驗(yàn)，本發(fā)明凍干粉針劑在-4(TC以下各部分完全凍結(jié)約需4小時(shí)。2.3.3升華速率和干燥時(shí)間試驗(yàn)表明，在-25'C條件下，第一階段的干燥時(shí)間約需5小時(shí)，第二階段的干燥溫度不超過3(TC，時(shí)間9小時(shí)，即能滿足本發(fā)明凍千粉針劑的水分要求。按以上篩選的最佳工藝配制凍干粉針劑3批，每支分裝1.5ml進(jìn)行凍干，初步篩選出凍千工藝曲線見圖1。由上凍干曲線凍干成品10批，對與凍干有關(guān)的水分等數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果見表8。結(jié)果表明，凍干粉針劑符合要求，證明該曲線可行。表8成品凍干結(jié)果考察<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2006060803符合要求2006060804符合要求2006061101符合要求2006061102符合要求2006061103符合要求2.4.加速試驗(yàn)通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料?？疾鞐l件如下包裝擬市售包裝(西林瓶+丁基膠塞)溫度40°C±2°C濕度75%±5%表9加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>加速試驗(yàn)結(jié)果如表9所示，從試驗(yàn)結(jié)果可以看出，連翹酯苷凍干粉針劑在凍干粉狀態(tài)下能夠保持穩(wěn)定，性狀及含量都無明顯變化，可以達(dá)到注射制劑的要求。以下以水針、輸液為例具體說明藥用輔料的選擇、制備方法中PH的選擇，并通過加速實(shí)驗(yàn)具體說明連翹酯苷凍干粉針劑的穩(wěn)定性。2.5.穩(wěn)定劑的選擇。水針、輸液常用的穩(wěn)定劑有乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸鈣、維生素C、焦亞硫酸等，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)選擇合適的穩(wěn)定劑種類及用量，試驗(yàn)結(jié)果如表10:表10連翹酯苷水針、輸液穩(wěn)定劑選擇試驗(yàn)穩(wěn)定劑種類用量(主藥:穩(wěn)定劑)成品外觀'穩(wěn)定性163.813.093.603.252.9191.9292.3191.7192.1592.07<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>研究結(jié)果表明，連翹酯苷與穩(wěn)定劑的重量比為1:0-5時(shí)，水針、輸液都能夠保證穩(wěn)定性;重量比在l:0-3時(shí)能夠保持較好的穩(wěn)定性。2.6.PH選擇。同凍干粉針劑的PH選擇，本發(fā)明凍干粉針劑確定pH值控制在3.0-6.0之間。2.7.加速試驗(yàn)通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。考察條件如下包裝擬市售包裝(安瓶或輸液瓶)溫度40°C±2°C濕度75%±5%表ll:加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>加速試驗(yàn)結(jié)果如表11所示，試驗(yàn)結(jié)果可以看出，連翹酯苷水針在水針劑輸液狀態(tài)下能夠保持穩(wěn)定，性狀及含量都無明顯變化，可以達(dá)到注射制劑的要求。權(quán)利要求1、一種連翹酯苷注射制劑，其特征是，主要由連翹酯苷和藥用輔料制備而成，連翹酯苷與藥用輔料的重量比為1∶(0-5)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的連翹酯苷注射制劑，其特征是，連翹酯苷與藥用輔料的重量比為1:(0-3)。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的連翹酯苷注射制劑，其特征是，注射制劑為凍干粉針劑、水針劑或輸液制劑。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的連翹酯苷注射制劑，其特征是，凍干粉針劑所用藥用輔料是甘露醇、葡萄糖、山梨醇中的一種或任意兩種混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的連翹酯苷注射制劑，其特征是，連翹酯苷與藥用輔料的重量比為1:0。6、權(quán)利要求4或5所述的連翹酯苷注射制劑的制備方法，其特征是，將連翹酯苷與藥用輔料按重量比混合，加注射用水至連翹酯苷重量的10-50倍溶解，調(diào)節(jié)pH為3.0-6.0，精濾、超濾后灌裝，按如下凍干曲線冷凍干燥即得。<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的連翹酯苷注射制劑，其特征是，水針劑所用藥用輔料是乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸鈣、維生素C、焦亞硫酸中的一種或幾種。8、權(quán)利要求7所述的連翹酯苷注射制劑的制備方法，其特征是，該方法包括如下步驟向注射用水中加入重量相當(dāng)于連翹酯苷0-5倍的藥用輔料攪拌，至完全溶解；加入全量0.5-0.05%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入連翹酯苷使之完全溶解，調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0;加入全量0.2-0.02%的活性炭，室溫?cái)嚢?，濾過脫炭；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量，測定PH值、活性成分含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，灌裝、滅菌、包裝。9、根據(jù)權(quán)利要求3所述的連翹酯苷注射制劑，其特征是，輸液制劑所用藥用輔料是乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸鈣、維生素C、焦亞硫酸中的一種或幾種。10、權(quán)利要求9所述的連翹酯苷注射制劑的制備方法，其特征是，該方法包括如下步驟:向注射用水中加入氯化鈉或葡萄糖，與重量相當(dāng)于連翹酯苷0-5倍的藥用輔料攪拌，至完全溶解；加入全量0.5-0.05%的活性炭，攪拌，過濾、脫炭；加入連翹酯苷，攪拌使之溶解完全，調(diào)節(jié)pH值至3.0-6.0;加入全量0.2-0.02%的活性炭，混勻，室溫?cái)嚢?，濾過脫炭；向?yàn)V液中補(bǔ)加注射用水至全量，測定PH值、活性成分含量，合格后，反復(fù)濾過至澄明，灌裝、滅菌、包裝。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體公開了一種連翹的有效成分連翹酯苷制成的注射制劑。該注射制劑主要由連翹酯苷和藥用輔料制備而成，連翹酯苷與藥用輔料的重量比為1∶(0-5)。本發(fā)明用于臨床解熱和抗炎，對多種細(xì)菌病毒有效，具有優(yōu)良的治療效果。本發(fā)明還公開了該連翹酯苷注射制劑的制備方法。文檔編號(hào)A61K31/7032GK101209255SQ20071019322公開日2008年7月2日申請日期2007年11月27日優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日發(fā)明者唐秋玲,孫田江,玄振玉,勇王,陸宏國,陳國俊,黃孝春申請人:上海玉森新藥開發(fā)有限公司;揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司