專利名稱：：減少了對(duì)消化管的刺激性的口服固形組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及減少了對(duì)消化管具有刺激性的藥物的刺激性的口服固形組合物。
背景技術(shù)：
：不僅非甾體抗炎藥、抗生素、氯化鉀等醫(yī)用藥品，而且精神神經(jīng)用藥、消化器官用藥、循環(huán)器官*血液用藥、呼吸器官用藥、泌尿生殖器管和肛門用藥、滋身健體保健藥、女性用藥、過(guò)敏用藥、戒煙輔助劑、漢方，生藥制劑等一般用藥品也多少對(duì)消化管有刺激性。由于該刺激性，一旦服用藥品，則大多出現(xiàn)胃部不適、惡心，嘔吐、食欲不振等消化器官癥狀的副作用。另外，非甾體抗炎藥等對(duì)消化管的刺激性特別強(qiáng)的藥物有時(shí)還出現(xiàn)胃粘膜的出血或形成潰瘍等嚴(yán)重的消化器官癥狀的副作用。因此，難以繼續(xù)服用藥品，有時(shí)不能進(jìn)行對(duì)疾患的治療。為了減少藥品對(duì)消化管的刺激性，采用了在飯后服用等對(duì)策，但往往僅這樣還不理想，提出了在同一制劑中一起混合碳酸鎂(專利文獻(xiàn)l)、氫氧化鎂(專利文獻(xiàn)2)、氨基乙酸(專利文獻(xiàn)3)等抗酸藥，或一起混入H2受體阻斷藥(專利文獻(xiàn)4)或質(zhì)子泵抑制劑(專利文獻(xiàn)5)，或混入替喹溴銨、丁溴東莨菪堿等消化管運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)作用的抑制劑(專利文獻(xiàn)6)，或者混合柴胡桂枝湯提取物(專利文獻(xiàn)7)的提案。另外，作為減少對(duì)消化管的刺激性的制劑工藝，進(jìn)行了通過(guò)實(shí)施腸溶性包衣(專利文獻(xiàn)8、9)來(lái)防止對(duì)胃的刺激性。專利文獻(xiàn)1日本專利特開昭63-198620號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2日本專利特開2002—255802號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本專利特開2004—123712號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4日本專利特開平5-246853號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5日本專利特開2005-145894號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6日本專利特開2004—2454號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7日本專利特開平8—208465號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8日本專利特開平6—293635號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9日本專利特開平8-109126號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容但是，與抗酸藥等其他藥物成分一起配合的方法具有出現(xiàn)配合變化、有時(shí)效果不理想、成本高、制劑本身變大難以服用等缺點(diǎn)，而且不具有可以用于各種藥物的通用性。另外，腸溶性制劑雖然可以減少對(duì)胃的刺激性，但是不僅腸溶性的包衣材料本身價(jià)格高，而且還存在包衣制造工序本身成本高等缺點(diǎn)，另外，藥品從溶解被吸收到發(fā)揮效果的滯后時(shí)間長(zhǎng)，不能形成服用后立刻表現(xiàn)效果的速釋制劑。由此，對(duì)于大部分的一般通常的速釋藥品，難以為減少對(duì)胃的刺激性而實(shí)施腸溶性包衣形成腸溶性制劑。因此，本發(fā)明的目的在于提供可以應(yīng)用于各種藥物的速釋制劑，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的制造方法便宜制造的減少了對(duì)消化管的刺激性的口服固形制劑。本發(fā)明人針對(duì)防止對(duì)消化管具有刺激性的藥物的消化管刺激的方法進(jìn)行了各種研究，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)如果口服將對(duì)消化管具有刺激性的藥物和水膨潤(rùn)性高分子用水或含水醇進(jìn)行濕式制粒而得的口服固形組合物，則可以抑制對(duì)口腔和咽頭、食道、胃等上部消化管的的刺激性，于是完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明為口服固形組合物，其中，含有消化管刺激性藥物以及水膨潤(rùn)性高分子，用水或含水醇進(jìn)行濕式制粒而得。本發(fā)明的口服固形組合物可以防止由具有消化管刺激性的藥物引起的對(duì)消化管的刺激。圖1為顯示本發(fā)明品和比較品的溶出率的附圖。具體實(shí)施例方式以下，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明中使用的消化管刺激性藥物是口服后出現(xiàn)胃痛、胃部不適、胃脹、腹痛、腹脹、惡心，嘔吐、食欲不振等消化器官癥狀的副作用的藥物。作為消化管刺激性藥物，例如，一般用藥品中的感冒藥(內(nèi)用)、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、防止困倦藥以及含有大黃的小兒鎮(zhèn)靜藥等被分類成精神神經(jīng)用藥的藥物;驅(qū)蟲藥等被分類為消化器官用藥的藥物；強(qiáng)心藥、動(dòng)脈硬化用藥以及貧血用藥等被分類為循環(huán)器官*血液用藥的藥物；鎮(zhèn)咳祛痰藥等被分類為呼吸器官用藥的藥物；內(nèi)用痔瘡用藥等被分類為泌尿生殖器官和肛門用藥的藥物；以維生素A為主藥的制劑、以維生素D為主藥的制劑、以維生素E為主藥的制劑、以維生素B,為主藥的制劑、以維生素B2為主藥的制劑、以維生素Be為主藥的制劑、以維生素C為主藥的制劑、以維生素AD為主藥的制劑、以維生素B2B6為主藥的制劑、以維生素EC為主藥的制劑、以維生素BiB^2為主藥的制劑、含維生素的保健藥、以蛋白質(zhì)，氨基酸為主藥的制劑以及以生藥為主藥的制劑等被分類為滋身健體保健藥的藥物；婦科藥等被分類為女性用藥的藥物；以抗組胺藥為主藥的制劑等被分類為過(guò)敏用藥的藥物、鼻炎用內(nèi)服藥等被分類為耳鼻科用藥的藥物、戒煙輔助劑等被分類為戒煙輔助劑的藥物；茵陳蒿湯、溫清飲、溫膽湯、應(yīng)鐘散、乙字湯、葛根紅花湯、葛根湯、葛根湯加川芎辛夷、加味溫膽湯、加味逍遙散、桔梗湯、芎歸膠艾湯、芎歸調(diào)血飲、芎歸調(diào)血飲第一加減、響聲破笛丸、驅(qū)風(fēng)解毒散、荊芥連翹湯、桂枝加芍藥大黃湯、桂枝茯零丸、桂枝茯苓丸料加意苡仁、荊防敗毒散、甲字湯、五虎湯、牛車腎氣丸、五物解毒散、五淋散、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡桂枝乾姜湯、柴胡清肝湯、三黃瀉心湯、三棗仁湯、三物黃樺湯(日文三物黃力、湯)、滋陰降火湯、滋陰至寶湯、七物降下湯、四物湯、炙甘草湯、鷓鴣菜湯、十全大補(bǔ)湯、潤(rùn)腸湯、小承氣湯、小青龍湯、小青龍湯加石膏、小青龍湯合麻杏甘石湯、消風(fēng)散、辛夷清風(fēng)湯、秦幾防風(fēng)湯、神秘湯、清上防風(fēng)湯、折沖飲、川芎茶調(diào)散、千金雞鳴散、疏經(jīng)活血散、大黃甘草湯、大黃牡丹皮湯、大柴胡湯、治頭瘡一方、調(diào)胃承氣湯、釣藤散、豬冬湯合四物湯、通導(dǎo)散、桃核承氣湯、當(dāng)歸飲子、當(dāng)歸散、當(dāng)歸芍藥散、獨(dú)活葛根湯、獨(dú)活湯、女神散、人參養(yǎng)榮湯、排膿散、排膿湯、麥門冬湯、八味地黃丸、白虎加桂枝湯、白虎加人參湯、白虎湯、防已黃耆湯、防風(fēng)通圣散、麻杏甘石湯、麻杏意甘湯、麻子仁丸、意苡仁湯、龍膽瀉肝湯、六味丸等被分類為漢方，生藥制劑的藥物。這些藥物由于已知服用后出現(xiàn)消化器官癥狀的副作用，因此是消化管刺激性藥物，是優(yōu)選應(yīng)用本發(fā)明的藥物。醫(yī)用藥品中，己知為內(nèi)用藥的中樞神經(jīng)系用藥、末梢神經(jīng)用藥、感覺器官用藥等被分類為神經(jīng)系和感覺器官用藥的藥物，循環(huán)器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素劑、泌尿生殖器和肛門用藥等被分類為各器官系用藥品的藥物，維生素劑、滋身健體藥等被分類為代謝性藥品的藥物，細(xì)胞賦活用藥、腫瘤用藥、過(guò)敏用藥等被分類為組織細(xì)胞功能用藥品的藥物、生藥、漢方制劑等被分類為以生藥和漢方為基礎(chǔ)的藥品的藥物，抗生素制劑、化學(xué)治療藥、寄生蟲用藥等被分類為針對(duì)病原生物的藥品的藥物出現(xiàn)消化器官癥狀的副作用，因此這些類的藥物是消化管刺激性藥物，是優(yōu)選應(yīng)用本發(fā)明的藥物。其中，非甾體抗炎藥由于通過(guò)前列腺素合成抑制作用這樣的抗炎癥作用的作用機(jī)理而影響消化道之外，直接對(duì)消化管粘膜的刺激作用也很強(qiáng)，因此，其消化管刺激性特別強(qiáng)，從大多數(shù)患者可得到本發(fā)明的效果的藥物的觀點(diǎn)出發(fā)，其是本發(fā)明優(yōu)選的藥物。該非甾體抗炎藥的具體藥物名稱可例舉如乙酰氨基酚、非那西丁、福納密鋁(flufenamatealuminum)、甲芬那酸、阿司匹林、乙水楊胺、水楊酰胺、水楊酸鈉、異丙基安替比林、安乃近、米格來(lái)寧、阿西美辛、吲哚美辛、法呢吲哚美辛、馬來(lái)酸丙谷他新、氨芬酸鈉、二氯酚酸鈉、阿克泰特、阿明洛芬、安吡昔康、布洛芬、依托度酸、鹽酸噴他佐辛、奧沙普秦、酮洛芬、扎托洛芬、舒林酸、噻洛芬酸、替諾昔康、萘丁美酮、萘普生、吡羅昔康、布可隆、普拉洛芬、氟比洛芬、甲磺二甲替嗪、美洛昔康、莫苯唑酸、環(huán)氧洛芬鈉、氯苯扎利二鈉、氯諾昔康等。另外，強(qiáng)心劑、支氣管擴(kuò)張劑、困倦防止劑的咖啡因系藥物，以及黃嘌呤系藥物直接對(duì)消化管粘膜的刺激作用強(qiáng)，以強(qiáng)心劑、支氣管擴(kuò)張劑、困倦防止劑為代表的這些藥物與解熱鎮(zhèn)痛劑、鼻炎用劑、綜合感冒劑、鎮(zhèn)咳去痰劑、抗暈劑、強(qiáng)心劑、綜合維生素劑、滋身健體劑等各種治療領(lǐng)域的藥物配合服用的頻率非常高，從大多數(shù)患者可以得到本發(fā)明效果的藥物的觀點(diǎn)出發(fā)，是本發(fā)明優(yōu)選的藥物。作為該咖啡因系藥物和黃嘌呤系藥物，可例舉如咖啡因、無(wú)水咖啡因、苯甲酸鈉咖啡因、氨茶堿，、膽茶堿、茶堿、羥丙茶堿等。另外，抗組胺藥在鎮(zhèn)咳去痰劑、綜合感冒劑、抗暈劑、催眠鎮(zhèn)靜藥、過(guò)敏用藥、鼻炎用劑等中廣泛應(yīng)用被服用的頻率高，但是局部麻醉作用、粘膜刺激作用強(qiáng)，直接的消化管刺激性非常強(qiáng)，并且抗組胺藥被配合的頻率非常高，從大多數(shù)患者容易得到本發(fā)明的效果的的藥物的觀點(diǎn)出發(fā)，是本發(fā)明優(yōu)選的藥物。即使在該抗組胺藥中，作為消化管刺激性特別強(qiáng)的藥物，可例舉如鹽酸苯海拉明、輮酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、富馬酸氯苯芐咯、酒石酸阿利馬嗪、鹽酸異丙嗪、羥苯酰苯酸異丙嗪(PromethazineHibenzate)、美喹他嗪、亞甲基二水楊酸異丙嗪(PromethazineMethylenedisalicylate)等。作為本發(fā)明中使用的消化管刺激性藥物，特別優(yōu)選布洛芬、阿司匹林、乙酰氨基酚、乙水楊胺、水楊酰胺、鹽酸異丙嗪、苯甲酸鈉咖啡因、無(wú)水咖啡因、咖啡因本發(fā)明的固形組合物中，優(yōu)選含有80質(zhì)量％以下的消化管刺激性藥物，更優(yōu)選為70質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為0.0160質(zhì)量％。本發(fā)明中，水膨潤(rùn)性高分子是指添加水或含水醇時(shí)膨潤(rùn)、可保持大量的水或含水醇進(jìn)行膨潤(rùn)、且具有不溶于水的不溶性性質(zhì)的物質(zhì)。另外，本發(fā)明中的水膨潤(rùn)性高分子優(yōu)選沒有對(duì)粘膜等的附著性。本發(fā)明中使用的水膨潤(rùn)性高分子可例舉如低取代羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素等，它們可以使用1種或?qū)?種以上混合使用。本發(fā)明中優(yōu)選的水膨潤(rùn)性高分子可舉例如選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素的1種或2種以上。更優(yōu)選的水膨潤(rùn)性高分子可例舉如低取代羥丙基纖維素，優(yōu)選將其以水膨潤(rùn)性高分子整體的40質(zhì)量％以上的量來(lái)使用，特別優(yōu)選以60質(zhì)量％以上的量來(lái)使用。使用低取代羥丙基纖維素作為水膨潤(rùn)性高分子時(shí)，從消化管刺激性藥物的刺激抑制效果以及口服固形組合物容易加工的制造性的方面來(lái)看，羥丙氧基優(yōu)選為5.016.0質(zhì)量％，更優(yōu)選為6.014.0質(zhì)量％，特別優(yōu)選為7.013.0質(zhì)量％。該低取代羥丙基纖維素可例舉如信越化學(xué)(株)制、LH—31(羥丙氧基10.012.9質(zhì)量X)、LH—32(羥丙氧基7.09.9質(zhì)量X)。另外，低取代羥丙基纖維素的平均粒徑優(yōu)選為約60ym以下，更優(yōu)選為45ym以下，再更優(yōu)選為425um。本發(fā)明的口服固形組合物中，從消化管刺激性藥物的刺激抑制效果以及藥物的溶出性的觀點(diǎn)來(lái)看，水膨潤(rùn)性高分子的含量?jī)?yōu)選為20質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為30質(zhì)量%以上，特別優(yōu)選為4099.99質(zhì)量％。本發(fā)明的口服固形組合物中，從消化管刺激性藥物的刺激抑制效果的觀點(diǎn)來(lái)看，相對(duì)于消化管刺激性藥物l質(zhì)量份，優(yōu)選配合0.2質(zhì)量份以上的水膨潤(rùn)性高分子，更優(yōu)選O.4質(zhì)量份以上，特別優(yōu)選O.810000質(zhì)量份。本發(fā)明的口服固形組合物中，也可以根據(jù)其目的，除了消化管刺激性藥物和水膨潤(rùn)性高分子之外，還適當(dāng)使用其他藥理活性成分、通常在藥品和食品中使用的成分。例如，作為其他的藥理活性成分可例舉如健胃藥、抗酸藥、消化藥、抗?jié)兯?、整腸藥等中使用的藥理活性成分。另外，作為藥品和食品中使用個(gè)的成分，可例舉如賦形劑(稀釋劑)、粘合劑、崩解劑、甜味劑、著色劑、香料等。賦形劑可例舉如乳糖、精制白糖、葡萄糖、海藻糖等糖類，D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇等糖醇等。作為粘合劑，可例舉如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、a化淀粉等。作為崩解劑，可例舉如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、小麥淀粉等淀粉類等。作為甜味劑，可例舉如糖精鈉、天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰氨基磺酸鉀、羥糖鋁、甘草提取物、斯特維亞菊提取物、羅漢果提取物。作為著色劑可例舉如二氧化鈦、天然的食用色素、適于食品、藥品的用途的染料等。本發(fā)明的口服固形組合物通過(guò)將混有消化管刺激性藥物和水膨潤(rùn)性高分子的混合末用熬煉液進(jìn)行濕式制粒，可以發(fā)揮抑制消化管刺激性藥物的刺激的效果。因此，僅混合了消化管刺激性藥物和水膨潤(rùn)性高分子的組合物或?qū)⑾艽碳ば运幬锖退驖?rùn)性高分子進(jìn)行干式制粒的情況均不能獲得抑制藥物對(duì)消化管的刺激性的理想的效果。本發(fā)明中使用的熬煉液為水或含水醇，制備本發(fā)明的組合物時(shí)，優(yōu)選使用水或50質(zhì)量％以下的含水醇，更優(yōu)選使用水或25質(zhì)量％以下的含水醇，再更優(yōu)選使用水或15質(zhì)量％以下的含水醇。另外，本發(fā)明中使用的含水醇中的醇可例舉如乙醇、甲醇、異丙醇等藥品或其制造中可以使用的醇，形成口服制劑時(shí)優(yōu)選使用乙醇。熬煉液的添加量相對(duì)于水膨潤(rùn)性高分子優(yōu)選為110質(zhì)量倍，特別優(yōu)選25質(zhì)量倍。作為制備本發(fā)明的口服固形組合物時(shí)的濕式制粒，只要是攪拌制粒、流化床制粒、擠出制粒等通常的在藥品和食品等領(lǐng)域中使用的濕式制粒法，就沒有特別的限定，優(yōu)選攪拌制粒和擠出制粒。本發(fā)明的口服固形組合物可以例如如下制造。首先，加入消化管刺激性藥物和水膨潤(rùn)性高分子以及根據(jù)需要的其它添加物，使用攪拌型混合機(jī)例如立式制粒機(jī)(verticalgranulater)(巴烏勒克斯(八'々>'7夕)(株)制)等混合機(jī)混合之后，緩慢添加水膨潤(rùn)性高分子的1倍至5倍左右的蒸餾水或50重量％以下的含水醇，進(jìn)行熬煉將水膨潤(rùn)性高分子形成膨潤(rùn)狀態(tài)。使用擠出制粒機(jī)，例如77<-—平一(finelyser)(不二巴烏達(dá)盧(不二"々夕"(株)制)擠出制粒機(jī)，將該熬煉物進(jìn)行制粒制成濕潤(rùn)顆粒狀組合物，使用箱形干燥機(jī)或流化床制粒干燥機(jī)進(jìn)行干燥。另外也可以用篩制成目的粒度的顆粒，再于擠出制粒后，用球形整粒機(jī)(7A^，4平一)(不二巴烏達(dá)盧(不二"々夕J)(株)制)施加球形處理，之后用箱形干燥機(jī)或流化床干燥機(jī)干燥，最后用篩制得目的粒度的球形顆粒。另外，也可以將上述熬煉物直接用箱形干燥機(jī)或流化床制粒干燥機(jī)干燥，最后用篩制成目的粒度的顆粒?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)水或含水醇的量，或者將擠出制粒時(shí)的篩網(wǎng)徑在O.31.2ram的范圍變化來(lái)調(diào)節(jié)顆粒的粒度得到散劑、細(xì)粒劑和顆粒劑。考慮到服用感、藥物的穩(wěn)定性，還可以用糖類、高分子等對(duì)所得顆粒劑進(jìn)行包衣。本發(fā)明中，用篩分法測(cè)定粒徑時(shí)，濕式制粒而得的顆粒的平均粒徑優(yōu)選為25wm以上，更優(yōu)選為501500iim，再更優(yōu)選為1001000Um。這樣制得的口服固形組合物具有顆粒狀的形狀，可以抑制消化管刺激性藥物直接對(duì)消化管的刺激性，而且流動(dòng)性也良好，因此，口服固形組合物的顆粒可以直接作為散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑等來(lái)使用，也可以填充到硬膠囊、軟膠囊中作為膠囊劑使用，也可以將固形組合物的顆粒打片作為片劑使用。另外，也可以用糖類或高分子等將這些膠囊劑、片劑包衣。制備這些制劑時(shí)，也可以將通常用于藥品、食品的制劑添加物作為穩(wěn)定劑、穩(wěn)定化劑、表面活性劑、增塑劑、潤(rùn)滑化劑、潤(rùn)滑劑、還原劑、甜味劑、稀釋劑、吸附劑、矯味劑、粘合劑、抗氧化劑、光澤化劑、包衣劑、香料、劑皮、填充劑、消泡劑、清涼化劑、咀嚼劑、著色劑、添香劑、糖衣劑、發(fā)泡劑、賦形劑、崩解劑、崩解輔助劑、崩解延長(zhǎng)劑、芳香劑、防濕劑、防腐劑、保存劑、流化劑、防靜電劑、增量劑、調(diào)味料、酸味料、甜味料、著色料顯色劑、著香料、強(qiáng)化劑、膨張劑、防腐劑、保存料，防霉劑、防止氧化劑，漂白劑、增粘穩(wěn)定劑、苦味料、酶、光澤劑、制造用劑等適時(shí)摻入。另外，這樣制得的本發(fā)明的口服固形組合物以及含有其的制劑可以提供防止消化管刺激性、安全性提高的制劑。實(shí)施例以下，例舉實(shí)施例和試驗(yàn)例進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。實(shí)施例l用立式制粒機(jī)VG-25(巴烏勒克斯(八°々^^)(株))將作為消化管刺激性藥物的布洛芬(BASF切潘(BASF、7'^">)(株)制)900g以及作為水膨潤(rùn)性高分子的低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH—31(羥丙氧基10.012.9質(zhì)量％):信越化學(xué)(株)制)1500g混合之后，添加蒸餾水4537g進(jìn)行熬煉，之后用濕式擠出制粒機(jī)<>卜"一厶夕'，TDG-80(不二巴烏達(dá)盧(不二"々夕'A)(株)制)0.6ram篩網(wǎng)進(jìn)行擠出制粒，再用球形整粒機(jī)(7&^，<寸'一)Q400(不二巴烏達(dá)盧(不二"々夕"A)(株)制)施加球形化處理之后，用流化床干燥裝置FL0—5A/2(富柔尹投(7口4>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進(jìn)行干燥，得到作為平均粒徑約500um的顆粒劑的實(shí)施例l的制劑。比較例l將布洛芬(BASF切潘(BASF、7'^">)(株)制)45g以及低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH—31:信越化學(xué)(株)制)75g均勻混合，得到比較例l的制劑。試驗(yàn)例l按照日本藥典第15版修改'溶出試驗(yàn)法進(jìn)行實(shí)施例1的本發(fā)明的制劑和比較例1的比較制劑的溶出。試驗(yàn)液使用第二液(P服.8緩沖液)，按照槳法50r.p.m進(jìn)行溶出試驗(yàn)，用高效液相色譜測(cè)定溶出液中的布洛芬濃度，計(jì)算溶出速度，將該結(jié)果示于圖l?？芍?，本發(fā)明的制劑與將原料末分散的比較例l的制劑的布洛芬的溶出幾乎沒有變化，布洛芬迅速溶出，顯示速釋制劑的溶出特性。試驗(yàn)例2對(duì)大鼠的胃粘膜刺激性試驗(yàn)試驗(yàn)方法對(duì)SD系雄性大鼠(購(gòu)自日本査爾斯河(千^一A^U"'—)(株))進(jìn)行l(wèi)周的預(yù)飼養(yǎng)。對(duì)一組10只的試驗(yàn)藥劑給予前經(jīng)24小時(shí)禁食的動(dòng)物(210230g)，經(jīng)口給予10mg/kg的布洛芬。4小時(shí)之后通過(guò)敲擊頭部和頸動(dòng)脈放血處死動(dòng)物，將胃摘出。向胃內(nèi)注入l^福爾馬林溶液10mL，在該溶液中輕度固定。將胃沿胃大彎切開，在立體顯微鏡下(10倍)觀察有無(wú)潰瘍，求得潰瘍發(fā)生率，測(cè)定發(fā)生的潰瘍的長(zhǎng)度(mm)求和，作為每l只的潰瘍系數(shù)。結(jié)果如表1所示，本發(fā)明的實(shí)施例l的制劑沒有發(fā)現(xiàn)潰瘍，而與此相對(duì)比較例l的制劑中，存在40%的各藥劑的潰瘍發(fā)生率，潰瘍系數(shù)也為0.9士0.4mra(平均士標(biāo)準(zhǔn)偏差)。這表示，本發(fā)明的制劑減輕了由布洛芬引起的對(duì)消化管的刺激性，抑制了潰瘍的發(fā)生。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例2用立式制粒機(jī)VG-10(巴烏勒克斯(〃々^'7，)(株))將作為消化管刺激性藥物的的鹽酸苯海拉明(金剛化學(xué)(株)制)80g以及作為水膨潤(rùn)性高分子的低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH—31:信越化學(xué)(株)制)720g混合后，添加15%乙醇/蒸餾水2026g熬煉后，用濕式擠出制粒機(jī)('乂<>卜'一厶夕'，TDG-80(不二巴烏達(dá)盧(不二八'々夕"A)(株)制)O.6rrai篩網(wǎng)進(jìn)行擠出制粒，再用流化床干燥裝置FL0—5A/2(富柔尹投(7a<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進(jìn)行干燥，得到平均粒徑約500um的顆粒劑。實(shí)施例3用立式制粒機(jī)VG-10(巴烏勒克斯(八'々k'7，)(株))將作為消化管刺激性藥物的咖啡因(靜岡咖啡因工業(yè)(株)制)400g和硝酸硫胺(BASF切潘(BASFy'^"'"(株)制)20g、以及作為水膨潤(rùn)性高分子的低取代羥丙基纖維素(LHPC:LH—31:信越化學(xué)(株)制)380g混合之后，添加蒸餾水1053g熬煉之后，用濕式擠出制粒機(jī)(7<>卜"一厶夕'，TDG-80(不二巴烏達(dá)盧(不二"々,A)(株)制)1.0腿篩網(wǎng)進(jìn)行擠出制粒，再用球形整粒機(jī)(7^乂，<寸一)Q400(不二巴烏達(dá)盧(不二"々義>)(株)制)施加球形化處理之后，用流化床干燥裝置FL0—5A/2(富柔尹投(7a<>卜)產(chǎn)業(yè)(株)制)進(jìn)行干燥，制備平均粒徑約800um的球形顆粒，將該顆粒填充至硬膠囊中以使每l個(gè)膠囊為200mg，得到膠囊劑。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性含有消化管刺激性藥物的本發(fā)明的口服固形組合物可以防止由具有消化管刺激性的藥物引起的對(duì)消化管的刺激，還可以適用于各種消化管刺激性藥物。另外，本發(fā)明的口服固形組合物由于不像腸溶性制劑那樣溶出緩慢，因此可以適用于各種藥物的速釋制劑。另外，該口服固形組合物具有顆粒狀的形狀，流動(dòng)性良好，因此可以將口服固形組合物的顆粒直接制成散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑等，而且還易加工成膠囊劑和片劑，可以廣泛應(yīng)用于藥品、食品等。除此之外，本發(fā)明的口服固形組合物可通過(guò)簡(jiǎn)單的制造方法便宜地制造，而且降低了對(duì)消化管的刺激性，因此可以進(jìn)一步減輕可大多數(shù)患者的胃部不適、惡心*嘔吐、食欲不振等消化器官癥狀的副作用，使大多患者能夠接受到藥物療法帶來(lái)的治療效果的益處。權(quán)利要求1.口服固形組合物，其特征在于，含有消化管刺激性藥物以及水膨潤(rùn)性高分子，用水或含水醇進(jìn)行濕式制粒而得。2.如權(quán)利要求1所述的口服固形組合物，其特征在于，相對(duì)于消化管刺激性藥物1質(zhì)量份，含有0.2質(zhì)量份以上的水膨潤(rùn)性高分子。3.如權(quán)利要求1所述的口服固形組合物，其特征在于，水膨潤(rùn)性高分子選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素轉(zhuǎn)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素以及結(jié)晶纖維素的1種或2種以上。4.如權(quán)利要求13中任一項(xiàng)所述的口服固形組合物，其特征在于，進(jìn)行濕式制粒而得的顆粒的平均粒徑為25um以上。全文摘要提供通簡(jiǎn)單的制造方法可制備的，防止了具有消化管刺激性的藥物引起的對(duì)消化管的刺激的固形組合物。它是含有消化管刺激性藥物和水膨潤(rùn)性高分子，用水或含水醇進(jìn)行濕式制粒而得的口服固形組合物。文檔編號(hào)A61K9/20GK101190206SQ20071019642公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2007年11月28日優(yōu)先權(quán)日2006年11月29日發(fā)明者千葉亮,宮臺(tái)信男,小貫洋一,岡田実,石川真砂,神戸英芳申請(qǐng)人:Ss制藥株式會(huì)社