專利名稱：一種治療肝炎的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷 的茵梔黃軟膠囊制劑，其能顯著增強該制劑的有益效果。
背景技術(shù)：
茵梔黃制劑由茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種成
分組成。現(xiàn)代藥理學(xué)也己證明茵梔黃具有清熱解毒、利濕黃疸，有退黃疸 和降低GPT (谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)的功效。臨床用于治療急性、慢性肝炎和 I型重癥肝炎，以及其他重癥肝炎的綜合治療。
目前臨床應(yīng)用的茵梔黃劑型主要以口服和注射為主，口服制劑主要以口 服液、顆粒劑或者片劑的形式提供藥用，例如茵梔黃口服液。但是，多年的 生產(chǎn)和臨床實踐證明，已有的茵梔黃口服液和顆粒劑存在著一定的缺陷，例 如，攜帶不方便，使用量大，使得患者的服藥依從性差；使用期限短，長期 存放易發(fā)生溶液沉淀析出等現(xiàn)象；而且在實際使用中受環(huán)境影響大，經(jīng)常在 有效期內(nèi)即失效或性狀不合格；且口服液苦味重，需要大量的矯味劑或者糖 來調(diào)節(jié)， 一方面容易引起霉變從而造成微生物不合格，另一方面不適合糖尿 病患者的使用，臨床這些劑型顯而易見的缺陷，使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員迫切 希望開發(fā)新的適合患者使用的、穩(wěn)定性好、藥效高的茵梔黃口服制劑。
在眾多口服劑型之中，軟膠囊劑具有生物利用度高、密封性好、含量準 確、外形美觀、遮蔽不良氣味等特點，似乎是解決上述問題的很好辦法。但 是軟膠囊制劑也需要克服很多問題，有些是本領(lǐng)域技術(shù)人員至今也無法跨越 的障礙。
本發(fā)明人將茵梔黃制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準. 確、外形美觀、遮蔽不良氣味，患者易于服用使得其依從性好，同時軟膠囊 中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長期服用。
通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，聚乙二醇作為水溶性基
質(zhì)經(jīng)常被使用在軟膠囊制劑中，例如申請?zhí)?00410100803. 0中就描述了一種 以聚乙二醇400或者600為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊。由于聚乙二醇為水溶性基 質(zhì)，在軟膠囊儲存期間，內(nèi)容物中的聚乙二醇會部分溶解軟膠囊殼中的水溶 性成分，尤其是對于軟膠囊接縫比較薄的地方， 一旦溶解就會發(fā)生內(nèi)容物泄 漏現(xiàn)象，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員面對聚乙二醇基質(zhì)至今無法解決的難題。
將茵梔黃制成以植物油為基質(zhì)的軟膠囊劑，文獻(申請?zhí)?00410056837.4) 中也有報道，作為軟膠囊制劑，茵梔黃的劑型雖然改良了，但需要克服很多 困難，例如現(xiàn)有技術(shù)的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷 移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問題。對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言，這些問題是難于預(yù)料的。
在此僅以引用上述專利號的方式將其內(nèi)容全部合并于此。
眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費者使用的過程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入 庫、藥廠倉儲、運輸、經(jīng)銷商倉儲、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費者購買、 消費者在藥品有效期內(nèi)使用。那么利用現(xiàn)有技術(shù)所獲得的茵梔黃軟膠囊除了 在倉儲可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素， 而上述現(xiàn)有技術(shù)的茵梔黃軟膠囊產(chǎn)品又無法克服以上不利因素，這就不可避 免的帶來產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無法達到治療目的，說 明現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案得到的的茵梔黃軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、 崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生 產(chǎn)、運輸和銷售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。
即使上述問題全部克服，臨床應(yīng)用上又出現(xiàn)了無法克服的問題，茵梔黃 為治療肝炎用藥，而植物油的超量使用會加重肝臟的負擔，不但達不到治療 的效果，很可能會起到相反的加重病情的惡果。
鑒于茵梔黃提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復(fù)雜性及其臨床應(yīng)用中 出現(xiàn)的問題，至今為止也沒有一個適合的文獻教導(dǎo)我們?nèi)绾慰朔饤d黃軟膠 囊制劑所存在的上述所有問題，也沒有人對包含茵梔黃的軟膠囊劑的有益效 果提供科學(xué)的預(yù)測。
因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出新的茵梔黃軟膠囊劑型，該制劑應(yīng)在有效 改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時，將其負面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提 高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有以茵梔黃提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成 功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問題的同時，例如崩解隨著時間 的推移而延長，還能顯著增強茵梔黃的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的 穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。
本發(fā)明的目的在于提供一種茵梔黃軟膠囊藥物制劑，特別是含有茵梔黃 的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有茵梔黃口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常 常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲 漏等穩(wěn)定性差的問題，并增強了茵梔黃的有益效果。同時，采用體外測定藥 物抑制細菌的能力和測定藥效的方法，使用本發(fā)明的方法制備的軟膠囊與現(xiàn) 有技術(shù)方法制備的軟膠囊相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發(fā)明提供 了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將 是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認可的。
本發(fā)明提供了一種含有茵梔黃提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內(nèi)容物和囊 材組成，該軟膠囊的內(nèi)容物含有茵梔黃提取物、植物油、助懸劑、表面活性 劑；其中茵梔黃提取物植物油助懸劑表面活性劑的重量比例為1: 0. 05 5: 0, 03 1: 0. 01 1;
上述植物油選自為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、 玉米油、菜籽油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米 油、大豆油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；
助懸劑為本領(lǐng)域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕 櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸 甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種 或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、微粉硅膠、 單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、 氫化椰子油、微粉硅膠、氫化棕櫚油中的一種或幾種混合物。
表面活性劑為吐溫，優(yōu)選吐溫-80。
上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物中的活性成分為茵梔黃提取物，包含茵陳
提取物、梔子提取物、黃苓苷和金銀花提取物，重量比為1.5: 0.8: 5: 1。
上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物至少含有12 67%的茵梔黃提取物。 活性成分茵梔黃提取物與植物油的重量比例為1: 0. 05 5，優(yōu)選1: 0. 2 4，更優(yōu)選l: 0.5 2。
活性成分茵梔黃提取物與助懸劑的重量比例為1:0. 03 1，優(yōu)選1:0.05
0.8，更優(yōu)選1: 0. 07 0. 5。
活性成分茵梔黃提取物與表面活性劑的重量比例為h 0.01 1，優(yōu)選l:
0. 02 0. 8，更優(yōu)選l: 0. 03 0. 5。
所述的茵梔黃提取物可以按照中藥標準收載(標準編號-
WS3-B-2931-98)中的茵梔黃口服液中制備項下的步驟方法進行制備，例如由
下述方法制得
茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后， 加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙 醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。
梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，
濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過， 濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。
黃芩苷的制備取黃苓，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾 液加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，靜置，濾過，沉淀物加水攪拌成糊狀，加氫氧化
鈉調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使黃芪苷析出，
濾過，用乙醇洗滌，干燥，得黃芪苷。
金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃 縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)PH值，濾過，沉淀物加乙醇，靜置，加硫酸
調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏，
干燥，即得金銀花提取物。
為更有效的達到提高制劑的臨床效果，更有利的是對活性成分進行預(yù)處
理，其中包括將所述的茵梔黃提取物預(yù)先粉碎，使其為80目以上的細粉，該 細粉為80目以上的細粉，即，過80目篩的微粉(或者稱為細粉)；優(yōu)選IOO 目以上，更優(yōu)選120目以上，甚至微粉化。
有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑混合完全，例如吐溫。 本發(fā)明還提供一種制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫，加入上述茵梔黃提取物，充分混合攪拌至少20分鐘， 作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨后，如果有氣泡加 入消泡劑后壓制成軟膠囊。
茵梔黃軟膠囊的方法，其中還包括-
1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提.取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，加入微粉硅膠，攪拌混合 均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫，加入上述茵梔黃提取物，充分混合攪拌至少20分鐘， 作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨后，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
更有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，例如吐 溫和磷脂。
茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括-
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫和磷脂的均勻混合溶液，加入上述茵梔黃提取物，充分混 合攪拌至少20分鐘，作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
上述備用茵梔黃提取物也可以先與微粉硅膠混合均勻后使用。 現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)我們軟膠囊的基質(zhì)可以是植物油，聚乙二醇等單一基質(zhì)，另 外加入助懸劑和/或者潤滑劑等組成軟膠囊的內(nèi)容物。
以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊通常比較普遍，茵梔黃提取物中的四種提取物 都采用水提的提取工藝，其中含有大量的水溶性成分；試驗發(fā)現(xiàn)，以聚乙二 醇為基質(zhì)配制的茵梔黃軟膠囊在放置一段時間后，提取物中的水溶性成分會 隨著內(nèi)容物中水分的遷移而轉(zhuǎn)移至囊殼中，從而引起囊殼的變性而導(dǎo)致崩解.延遲；同時由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，與軟膠囊殼中的組成有相互溶解的 能力，尤其是對于軟膠囊殼偏薄的接縫處，導(dǎo)致內(nèi)容物不斷泄漏；這個問題 不只是針對本發(fā)明所涉及的茵梔黃提取物，幾乎所有以聚乙二醇為基質(zhì)的軟 膠囊普遍存在的共性問題。所以本發(fā)明采用植物油為基質(zhì)。
就單純的植物油基質(zhì)而言，在軟膠囊領(lǐng)域也存在著許多難以克服的困難， 其中內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，主要存在 漏油、內(nèi)容物分層等問題，這些可以采用手冊或者文獻中教導(dǎo)的減少提取物 顆粒的粒度和合理篩選助懸劑進行克服，例如文獻中論述過"改善含中藥提 取物的軟膠囊滲油問題"；但是對于崩解遲緩，這個難題卻是至今為止無法解 決的難題。雖然馬旭等人在2003年就對軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素進行了 研究，但是崩解遲緩的現(xiàn)象沒有明顯改善，這種現(xiàn)象的存在導(dǎo)致了軟膠囊這 一優(yōu)勢劑型無法增加藥物溶出達到提高藥效的目的。而且單純的超量的植物 油的使用會加重肝臟的負擔，不但達不到治療的效果，很可能會起到相反的 加重病情的惡果。
按照本領(lǐng)域公知的常識，快速崩解就意味著快速吸收，從而達到快速起 效甚至提高藥效的以外效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標，為廣大患者 提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的茵梔黃軟膠囊臨床產(chǎn)品。但 是藥效學(xué)試驗表明單純以植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊與現(xiàn)有的茵梔黃制 劑(例如口服液)相比，藥效并沒有顯著提高；提示我們快速崩解并不意味 著快速吸收從而獲得好的藥效。本發(fā)明人試圖采用另一種選擇，即將本發(fā)明 軟膠囊中茵梔黃提取物干粉盡可能保持較小的粒徑以滿足體內(nèi)快速吸收提高 藥效的要求，例如借助超微粉(90X以上粒徑小于5um)達到目的,遺憾的是， 同樣沒有取得滿意的效果。
經(jīng)過大量的富有創(chuàng)造性的探索試驗摸索和篩選，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，軟 膠囊中加入適量的表面活性劑，能特定地、出人意料地解決茵梔黃軟膠囊所 存在的問題，顯著提高了茵梔黃軟膠囊的藥物效果。。因此，含有吐溫的軟膠
囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分，也就是吐溫與植物油這種復(fù)合基質(zhì)起到了本領(lǐng) 域技術(shù)人員無法想象的相互促進作用。
吐溫在軟膠囊領(lǐng)域一直被看作潤濕劑，在軟膠囊中通常使用方法為先 將助懸劑和潤濕劑吐溫加入到植物油中，加熱至熔化/融化，待溫度降低后加 入活性成分，攪拌均勻；或者是先將助懸劑加入到植物油中，加熱熔化/融化 或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌 均勻。這種制備方法成為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)常識。
試驗中發(fā)現(xiàn)，按照上述方法制備的茵梔黃軟膠囊，藥物療效與采用現(xiàn)有 技術(shù)制備的茵梔黃軟膠囊相比藥物效果并沒有顯著提高。而采用將茵梔黃提 取物先分散在吐溫中，再將含有助懸劑的基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，可以獲 得意想不到的效果。這種效果是采用體外抑菌試驗，考察藥物抗病原微生物 作用的方法來實現(xiàn)的，也就是采用瓊脂稀釋方法測定不同樣品對致病菌的體 外抑菌濃度。
但是，并不是只要將茵梔黃提取物分散在吐溫中就能夠達到預(yù)想中的最 佳效果，試驗中還發(fā)現(xiàn)，分散時間與獲得體外抑菌作用的強弱關(guān)系密切。
將二者簡單混合后，立即加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，體外抑菌濃度 試驗表明，抑菌作用等同于沒有加入吐溫的樣品。
將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌10分鐘，加入含有助懸劑的植物油， 體外抑菌濃度試驗表明，該樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加7%。
將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌20分鐘，加入含有助懸劑的植物油，
體外抑菌濃度試驗表明，該樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加22%。 將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油，
體外抑菌濃度試驗表明，該樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加29%。 將茵梔黃提取物分散到吐溫中，攪拌60分鐘，加入含有助懸劑的植物油，
體外抑菌濃度試驗表明，樣品較沒有加入吐溫的樣品抑菌活性增加33%。 有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20.分鐘。
制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，作為備用
溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼 至30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有必要過膠 體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
在內(nèi)容物中加入潤濕劑，可以使軟膠囊中的固體活性成分與油性基質(zhì)更 容易混合完全，起到輔助助懸的作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的軟膠囊的潤濕 劑的加入方法包括助懸劑和潤濕劑混合加入到植物油中，或者是先將助懸 劑加入到植物油中，加熱熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑。 由于本發(fā)明中表面活性劑的特殊作用和具有創(chuàng)造性的使用方法和配置時間， 以及在軟膠囊中所發(fā)揮的獨特作用與現(xiàn)有技術(shù)完全不同，試驗以本發(fā)明的試 驗方法為前提，考察了潤濕劑的不同加入方法所獲得的產(chǎn)品之間的區(qū)別。
樣品制備方法l:將茵梔黃提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘， 加入含有助懸劑的植物油，攪拌均勻。
樣品制備方法2:將茵梔黃提取物先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘， 加入含有助懸劑的植物油，攪拌均勻后，加入潤濕劑，攪拌均勻。
樣品制備方法3:將茵梔黃提取物先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液中 后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油加入其中，攪拌均勻。
本發(fā)明人在試驗中驚奇的發(fā)現(xiàn)，樣品1和2的體外抑菌活性接近，而采 用制備方法3制備的茵梔黃軟膠囊樣品，獲得的藥物效果更加出人意料，體 外抑菌活性較樣品1和2提高9%.為了達到更好的效果，本發(fā)明的軟膠囊中加入了潤濕劑。潤濕劑為磷脂， 優(yōu)選優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。 其中上述茵梔黃提取物潤濕劑的重量比例為l: 0.01 0.5，優(yōu)選l: 0. 02 0.2，更優(yōu)選l: 0.03 0. 1;
有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑混合完全，混合時間不得少于20分鐘。
更有利的，將茵梔黃提取物與表面活性劑和潤濕劑混合完全，混合時間
不得少于20分鐘，例如吐溫和大豆磷脂。
制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中也可以包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提
取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。
2) 取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混 合攪拌至少20分鐘，作為備用溶液A。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
也有文獻記載了相關(guān)助懸劑的加入的量， 一般助懸劑的加入比例(占植 物油的重量)很少大于5%，所以有些文獻中吐溫作為潤濕劑起到的是輔助助 懸的作用，使用量不會超過助懸劑的使用量，在整個內(nèi)容物中所占比例微乎 其微；而本發(fā)明中吐溫的使用量如果低于植物油重量的6% (為了保證實驗以 及臨床治療效果，優(yōu)選是8 25%)，則起不到分散作用，這樣大的使用量， 其實可以把吐溫作為一種新型的基質(zhì)，因此，本發(fā)明也可以將吐溫劃入復(fù)合 基質(zhì)中，即，植物油和吐溫的復(fù)合基質(zhì)。另外，本發(fā)明的吐溫加入量，尤其 是加入方法不是采用某些文獻中的采用穩(wěn)定性實驗來判斷加入量，而是采用 體外抑菌效果的實驗來評判的，目的不同，采用的手段和技術(shù)方案也是不同
的。另外，本發(fā)明人創(chuàng)造性的同時加入吐溫和潤濕劑磷脂，其目的也不同于 現(xiàn)有技術(shù)所教導(dǎo)的助懸和潤滑作用，而是顯著提高藥物的作用。
發(fā)明人在試驗中還發(fā)現(xiàn)，將茵梔黃提取物與微粉硅膠混合均勻后，再按 照本發(fā)明的制備方法所獲得的茵梔黃軟膠囊，內(nèi)容物的混懸效果更佳。制備 上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中還可以包括
1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，加入
微粉硅膠，攪拌混合均勻，作為備用溶液A。
2) 取吐溫和磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至 少20分鐘，作為備用溶液B。
3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至30 50度，再次攪拌均勻，備用。
4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨，如果有氣泡加入 消泡劑后壓制成軟膠囊。
發(fā)明人為了更有利的說明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著保肝和增加免疫力的效 果，采用目前被廣泛應(yīng)用的使用四氯化碳制造動物肝纖維化(肝硬化)的模 型，來進一步驗證本發(fā)明產(chǎn)品的藥物療效。
保肝藥效試驗
試驗采用小鼠為試驗動物，采用0.1%的四氯化碳油溶液制造小鼠劑型肝 損害的模型；試驗動物隨機分為6組，分別為空白對照組(使用生理鹽水)， 模型組和試驗組(4組)。
試驗藥物
樣品l:市售的茵梔黃口服液
樣品2:將茵梔黃提取物(4種成分)加入到含有助懸劑的植物油基質(zhì)，
攪拌均勻后，壓制軟膠囊。
樣品3:將茵梔黃提取物(4種成分)先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。
樣品4:將茵梔黃提取物(4種成分)先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液 中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的植物油基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，壓 制軟膠囊。
試驗結(jié)果與空白對照組和模型組相比，各個樣品組對肝細胞均有很好 的保護效果。各組保護作用的強弱順序依次為樣品4>樣品3〉樣品1〉樣
叩Zo
增加免疫力藥效試驗
試驗采用小鼠為試驗動物；試驗動物隨機分為3組，分別為空白對照組 (使用生理鹽水)，試驗組(2組)。試驗?zāi)┢诮o予試驗動物印度墨水； 試驗藥物
樣品l:將茵梔黃提取物(4種成分)加入到含有助懸劑的植物油基質(zhì)， 攪拌均勻后，壓制軟膠囊。
樣品2:將茵梔黃提取物(4種成分)先分散到吐溫溶液中，攪拌30分 鐘，加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。
試驗結(jié)果與空白試驗組比較，2組試驗樣品均可以提高小鼠的網(wǎng)狀內(nèi)皮 系統(tǒng)的吞噬功能，樣品2的提高作用較樣品1更加明顯。
吐溫作為表面活性劑，長期被用于制藥領(lǐng)域，對于公眾擔心的吐溫溶血問 題，藥理試驗規(guī)程中明確了溶血性試驗是用來評價注射液安全性的檢査項目， 溶血現(xiàn)象是發(fā)生在注射給藥過程中，而口服制劑不存在溶血問題。
雖然上述論述依據(jù)充分，但是為了更進一步消除公眾對于吐溫的安全性 的擔憂，本發(fā)明人同時做了吐溫溶血性試驗和毒性試驗以驗證產(chǎn)品的安全性。
吐溫溶血性試驗
采用2%的兔血生理鹽水混懸液進行溶血試驗；試驗樣品采用處方中吐溫 的最大使用量，即占植物油重量25%進行配制，并按照試驗指導(dǎo)原則中的方法 進行供試品稀釋和具體操作；結(jié)果顯示本發(fā)明的樣品無溶血和凝集現(xiàn)象發(fā)生，.毒性試驗 ' 試驗動物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品5為試驗樣品，小鼠td劑量給
藥量相當于人用劑量的500倍，服藥后觀察2周，所有試驗動物均正常，無 異常表現(xiàn)和死亡發(fā)生。最大耐受量試驗表明，本發(fā)明產(chǎn)品口服幾乎無毒副作 用，臨床應(yīng)用安全。
上述試驗結(jié)果充分說明，本發(fā)明中的茵梔黃軟膠囊，與采用現(xiàn)有技術(shù)制 備的軟膠囊，無論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量， 與茵梔黃顆粒劑相比，在達到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(掩蓋茵梔黃提取物嚴重 的苦味、裝量準確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更 加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領(lǐng)域技術(shù)人員立以來盼望能夠通過X 用先進的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。
本發(fā)明的茵梔黃軟膠囊其規(guī)格一般可分為，每粒含茵梔黃提取物(含有 茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種成分)0. 1 0.4g，每 粒軟膠囊重量在0.25 0.9g/粒，臨床推薦用量為2 10g/口。
本發(fā)明具有如下特性優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制， 活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系 列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了茵梔黃的不良味道，還 可以改善中藥制劑的口味，并且定量準確，即使在無水的情況下也可以容易 地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對治療的順從性。
下面將進一步對本發(fā)明作非限制性描述。 活性成分
在上下文中，本發(fā)明中的茵梔黃提取物即是活性成分，該活性成分為符合 中藥部頒標準的茵梔黃提取物，包含茵陳提取物、梔子提取物、黃苳苷和金
銀花提取物，重量比為1.5: 0.8: 5: 1。所述茵陳提取物、梔子提取物、金 銀花提取物和黃芩苷四種提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。.軟膠囊內(nèi)容物
所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負載于賦形劑中的 活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要， 本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或乳液型的內(nèi)容物來制備軟膠囊劑型。這是因為 負載于基質(zhì)和/或賦形劑中的四種提取物(茵陳提取物、梔子提取物、金銀花 提取物和黃芩苷)活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。
本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的茵梔黃提取物以及 常規(guī)藥物輔料。
軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明對茵梔黃軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方 法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。
軟膠囊膠皮采用公知的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同 時可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。
具體實施例方式
實施例l:茵梔黃提取物中四種提取物的制備
茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮三次，第一次1.5小時，第二、第三次各l小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥2g，加乙醇使醇含 量達70%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥5g，再加乙醇使 醇含量達85%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥10g，加水約 5倍量，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得茵陳提取物。
梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次 各1小時，第三次0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥lg，加 乙醇使醇含量達70%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥3g， 再加乙醇使醇含量達85%，冷藏24小時，濾過，濾液回收乙醇至每ml含生藥 5g，加水約5倍量，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得 梔子提取物。
黃芩苷的制備取黃芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1小時，合
并煎液，濾過，濾液加熱至80。C，加鹽酸調(diào)節(jié)pH1 2，靜置，濾過，沉淀物 加2倍量水攪拌成糊狀，加40^氫氧化鈉調(diào)節(jié)p朋.5 7，濾過，濾液加等量乙 醇，加熱至80。C，加鹽酸調(diào)節(jié)pH1 2，使黃芪苷析出，濾過，用乙醇洗滌， 8(TC常壓干燥，得黃芪苷。
金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至每ml含生藥2g，冷至45 60。C，加20 40%氫氧化鈣 溶液調(diào)節(jié)pH值至12，濾過，沉淀物加2倍量乙醇，靜置，加50X硫酸調(diào)節(jié)pH值 至3.0 4.0，濾過，濾液加40X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5 7.0，回收乙 醇，濃縮成稠膏，真空干燥，即得金銀花提取物。
實施例2:
茵陳提取物 0.06g
梔子提取物 0.032g
黃芩苷 0.2g
金銀花提取物 0. 04g
大豆油 0.22g
吐溫-80: 0.05g
蜂蠟 0. 02g
氫化棕櫚油 0.02g
大豆磷脂:_0. 008g
制成 1粒(0. 65g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過200目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，
分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例3:
茵陳提取物 0.06g
梔子提取物 0.032g
黃芩苷 0.2g 金銀花提取物 0.04g 玉米油 0.31g 吐溫-80: 0.04g 蜂蠟 0.04g 氫化椰子油 O.Olg
大豆磷脂:_0. 02g
制成 l粒(0.75g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過180目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌
均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過
膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。 實施例4:
茵陳提取物-0. 04g
梔子提取物0.02133g
黃芩苷-0. 1333g
金銀花提取物0. 0267g
玉米油0. 305g
吐溫-80:0. 025g
蜂蠟0.07g
氫化棕櫚油0. 03g
制成1粒(O. 65g)
制備工藝
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過120目篩的細粉，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例5
茵陳提取物 0.03g
梔子提取物 0.016g
黃芩苷 0. lg
金銀花提取物 0.02g
大豆油 0.205g
吐溫-80: 0.04
蜂蠟 0.02g氫化菜籽油:_0. 02g
制成 1粒(0. 45g)
制備工藝
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過100目篩的細粉，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液1。
取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化菜籽油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例6
茵陳提取物0. 024g
梔子提取物0. 0128g
黃芩苷0. 08g
金銀花提取物0. 016g
大豆油0.21g
吐溫-80:0. 02g
蜂蠟:0.017g
氫化椰子油0. 02g
制成l粒(O. 4g)
制備工藝
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成微粉，其粒度90%以上均小于10um，加入到處方量的吐溫-80中，充分 分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例7
茵陳提取物0. 024g
梔子提取物0. 0128g
黃芩苷0. 08g
金銀花提取物0.016g
大豆色拉油0. 26g
吐溫-80:0. 04g
微粉硅膠0. 0065
蜂蠟-0. 0535g
氫化棕櫚油0. 04g
大豆磷脂0.017g
制成1粒(O. 55g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加 入微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10咖，加入 到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為 備用溶液2。
取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融， 攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻， 過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。 實施例8
茵陳提取物0. 03g
梔子提取物0. 016g
黃芩苷-0. lg
金銀花提取物0. 02g
微粉硅膠0. 005g
玉米油0. 28g
吐溫-80:0.02g
蜂蠟-0. 05g
氫化椰子油0. 05g
大豆磷脂0. 03g
制成l粒(O. 6g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過150目篩的細粉，加入微粉硅膠，混合均勻后，加入到上述備用 溶液1中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分^S作為備用溶液2。 取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例9
茵陳提取物 0.04g
梔子提取物 0.02133g
黃芩苷 0. 1333g .金銀花提取物 C).0267g 菜籽油 0.225g 吐溫-80: 0.065g
單硬脂酸甘油脂 O.Olg 氫化棕櫚油 O.Olg 大豆磷脂:_0.015g
制成 l粒(0.55g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過80目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，
分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的菜籽油，加入單硬脂酸甘油脂和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑
熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪
拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例10
茵陳提取物0. 04g
梔子提取物0. 02133g
黃芩苷0. 1333g
金銀花提取物0. 0267g
色拉油0. 17g
吐溫-80:O.Olg
單硬脂酸甘油脂0.05 g
制成1粒(O. 45g)
制備工藝.
取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過80目篩的細粉，加入到處方量的吐溫-80，充分分散攪拌均勻， 分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的色拉油，加入單硬脂酸甘油脂油，加熱使助懸劑熔融，攪拌 均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過 膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例11
茵陳提取物0.02g
梔子提取物0. 01067g
黃芩苷0. 0667g
金銀花提取物0. 0133g
玉米油0. 308g
吐溫-80:0. 058g
氫化棕櫚油0. 013g
卵磷脂0. Olg
制成1粒(0. 5g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和卵磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成微粉，其粒度90%以上均小于5um，加入到上述備用溶液l中，充分分
散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的玉米油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，
放涼至45度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過膠體磨，
如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例12
茵陳提取物0.03
梔子提取物0.016g
黃芩苷-0. lg
金銀花提取物0.02g
微粉硅膠O.Olg
大豆油和色拉油0. 36g
吐溫-80:0. 03g
蜂蠟0. 02g
氫化椰子油O.Olg
大豆磷脂0. 005g
制成l粒(O. 6g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液1。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉 碎成可以過280目篩細粉，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，加入到上述備用 溶液1中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。 取處方量的大豆油和色拉油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔 融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌 均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例13
茵陳提取物 0.03
梔子提取物 0.016g
黃芩苷 0. lg
金銀花提取物 0.02g
微粉硅膠 0.005g
大豆色拉油 0. 15g
吐溫-80: 0.04g
蜂蠟 O.Olg
氫化椰子油:_0. 02g
制成 1粒(0. 4g)
制備工藝
取實施例1中茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉碎
成可以過280目篩細粉，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，加入到處方量的吐 溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液l。
取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融， 攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻， 過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
實施例14
茵陳提取物0.02g
梔子提取物0.01067g
黃芩苷0.0667g
金銀花提取物0.0133g
色拉油0.2g
吐溫-80:0.02g
蜂蠟0.Olg
氫化棕櫚油0.Olg
豆磷脂0.005g 制成 1粒(0. 35g)
制備工藝
取處方量的吐溫-80和豆磷脂，充分攪拌至混合均勻，作為備用溶液l。 取實施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，粉
碎成可以過280目篩的細粉，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，
分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。
取處方量的色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌
均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，過
膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技 術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變 化。
權(quán)利要求
1.一種茵梔黃軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有茵梔黃提取物，植物油、助懸劑和表面活性劑，所述的茵梔黃提取物∶植物油∶助懸劑∶表面活性劑的重量比例為1∶0.05～5∶0.03～1∶0.01～1。
2. 如權(quán)利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物占內(nèi)容物的重量百分比為12 67%;包含茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，重量比為1.5: 0.8: 5: 1。
3. 如權(quán)利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中茵梔黃提取物植物油助懸 劑表面活性劑的重量比例為1: 0. 2 4: 0. 05 0. 8: 0. 02 0. 8。
4. 如權(quán)利要求1 3任一項所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物含有四種提取物，由下述方法制得茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮后， 加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙 醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過， 濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過， 濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。黃芩苷的制備取黃芩，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾 液加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，靜置，濾過，沉淀物加水攪拌成糊狀，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使黃芪苷析出，濾過，用乙醇洗滌，干燥，得黃芪苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃 縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)pH值，濾過，沉淀物加乙醇.，靜置，加硫酸調(diào)節(jié)pH值，濾過，濾液加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏， 干燥，即得金銀花提取物。
5. 如權(quán)利要求1 3所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的植物油麻油、花生 油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色 拉油中的一種或幾種混合物。
6. 如權(quán)利要求1 3所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、 黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單 硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅膠、 二氧化硅中的一種或幾種混合物。
7. 如權(quán)利要求1 3所述茵梔黃軟膠囊，其中所述表面活性劑選自吐溫。
8. 如權(quán)利要求1 3所述的茵梔黃軟膠囊，該軟膠囊還含有潤濕劑，所述 的潤濕劑為磷脂，其中，茵梔黃提取物與潤濕劑的重量比例為1: 0.01 0.5。
9. 如權(quán)利要求1 3所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1) 分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提 取物，粉碎至至少可以過80目篩細粉，混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。2) 取吐溫，加入上述茵梔黃提取物，充分混合攪拌至少20分鐘， 作為備用溶液A。3) 取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，再次攪拌均勻，作為備用溶液B。4) 將B)加入到A)中，攪拌均勻后，過膠體磨后，如果有氣泡加 入消泡劑后壓制成軟膠囊。
10、如權(quán)利要求1 8所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1) 取茵梔黃提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可 以過80目篩的細粉，作為茵梔黃提取物，備用。2) 取吐溫和潤濕劑，將上述茵梔黃提取物的細粉充分分散其中，攪 拌分散時間不得少于20分鐘，作為備用溶液A。3) 取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至 30 50度，攪拌均勻，作為備用溶液B。4)將B)加入到A)中，充分攪拌均勻后過膠體磨，壓制成軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供茵梔黃的新劑型—軟膠囊，其中該軟膠囊的內(nèi)容物中的活性成分包括茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷，非活性成分包括基質(zhì)、助懸劑、潤濕劑和表面活性劑，該軟膠囊能顯著增強茵梔黃制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。
文檔編號A61K36/185GK101204445SQ20071019887
公開日2008年6月25日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者姚俊華, 韓立賓 申請人:姚俊華;韓立賓