專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種治療實(shí)體腫瘤的拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱┑闹谱鞣椒?br>技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療實(shí)體腫瘤的拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱瑢儆谒幬?br>技術(shù)領(lǐng)域：
。(二)
背景技術(shù)：
：近年的研究表明，腫瘤化療失敗的關(guān)鍵原因在于現(xiàn)有方法未能在腫瘤部位獲得有效藥物濃度。低劑量藥物接觸不僅不能殺傷腫瘤，而且容易導(dǎo)致耐受性的產(chǎn)生。單純提高給藥濃度又受到全身毒性的限制。因此，選擇性的提高局部藥物濃度已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。拓?fù)涮婵?TopotecanHydrochloride,(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羥基-lH-吡喃[3'，4':6，7]中氮)為拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，研究顯示拓?fù)涮婵涤泻軓?qiáng)的抗腫瘤活性和廣泛的抗癌譜。臨床前的體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)中對(duì)P388及L121白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亞株、Lew's肺癌、ADJ-PC6漿細(xì)胞瘤、M5076卵巢肉瘤、乳腺癌16/c、結(jié)腸腺癌38及51、Wadison肺癌等動(dòng)物移植性腫瘤療效顯著。作用方式是通過(guò)對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制。拓?fù)洚悩?gòu)酶I可誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈松解，本藥可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合并阻止這些單股斷鏈的重新連接，其細(xì)胞毒作用是在DNA的合成中，是S期細(xì)胞周期特異性藥物。本藥與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成的三元復(fù)合物與復(fù)制酶相互作用時(shí)產(chǎn)生雙股DNA的損傷。而哺乳動(dòng)物的細(xì)胞不能有效地修復(fù)這些雙股DNA鏈的中斷。目前，拓?fù)涮婵涤糜谛〖?xì)胞肺癌和晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌經(jīng)一線(xiàn)化療失敗者。推薦劑量為1.2mg/m2/日，靜脈輸注30分鐘。持續(xù)5天，21天為一療程。由于拓?fù)涮婵祰?yán)重的肝腎毒性和骨髓抑制，其臨床效果的發(fā)揮受到了極大地限制。最新的研究表明拓?fù)涮婵祮为?dú)或聯(lián)合對(duì)多種腫瘤有治療作用，特別是局部應(yīng)用對(duì)許多實(shí)體腫瘤表現(xiàn)出常規(guī)療法難以實(shí)現(xiàn)的優(yōu)越性，見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利(ZL200510042430.0)。然而現(xiàn)有的方法所制成的緩釋制劑釋藥較快且不穩(wěn)定，因而不能較好地發(fā)揮其臨床效果。(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的緩釋植入劑，用于治療實(shí)體腫瘤，不僅效果明顯，其全身毒性明顯減輕。本發(fā)明基于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過(guò)大量創(chuàng)造性勞動(dòng)，用新的緩釋輔料和組成配比制成新的緩釋制劑，釋藥緩慢且平穩(wěn)，從而更好地發(fā)揮拓?fù)涮婵档呐R床效果。本發(fā)明治療實(shí)體腫瘤的緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的拓?fù)涮婵怠⒕忈屳o料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中各組成成分的重量比為(1)拓?fù)涮婵?.01%-40%(2)緩釋輔料60%-99%(3)緩釋調(diào)節(jié)劑0-15%本發(fā)明的拓?fù)涮婵悼蔀槠涓鞣N鹽，其中以鹽酸鹽為優(yōu)選，在緩釋植入劑中的重量百分比可為O.01%到40%，以O(shè).1%-20%為優(yōu)選，以O(shè).5%-10%為最優(yōu)選。已知的緩釋輔料很多，然而，并非所用的緩釋輔料均適合于藥物的釋放，特別是就特定的藥物而言，選擇其適合的緩釋輔料而滿(mǎn)足合適的釋藥行為需經(jīng)大量創(chuàng)造性的勞動(dòng)才可實(shí)現(xiàn)經(jīng)廣泛的研究篩選后發(fā)現(xiàn)，在大量的緩釋輔料中，適合本發(fā)明的緩釋輔料主要選自聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-E0P))中的一種或其組合。其中，聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值為15000-25000、25000-35000或35000-60000，其中以15000-30000、30000-45000為優(yōu)選，以15000-30000為最優(yōu)選；聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值為10000-20000、20000-30000、30000-40000或40000-80000。其中以15000-25000、25000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。緩釋調(diào)節(jié)劑可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合，其中以木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合為優(yōu)選，以鈉鹽、甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合為最優(yōu)選。緩釋調(diào)節(jié)劑在緩釋植入劑中的重量百分比為0-15%，但以1%-15%為優(yōu)選，但以5%-10%為最優(yōu)選。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)或聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(P-CPP):癸二酸(SA)共聚物)作緩釋輔料做成的緩釋制劑的釋藥行為不好控制，常常引起突釋。當(dāng)與甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇或山梨醇等緩釋調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)則可明顯改善其釋藥特性。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要特征之一。其中可選用的聚乳酸(PLA)的分子量峰值為15000-25000、25000-40000或40000-55000或30000-50000;其中以15000-30000、30000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值為15000-25000、25000-35000、35000-45000或45000-80000;其中以15000-25000、25000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸與羥基乙酸的重量百分比為90:10，80:20，70:30，60:40，50:50或40:60;其中以80:20，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以60:40和50:50為最優(yōu)選。聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為10:90，20:80，30:70，40:60，50:50或60:40;其中以80:20，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以60:40和50:50為最優(yōu)選。緩釋植入劑的給藥途徑可為，但不限于，動(dòng)脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術(shù)或轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小、腫瘤類(lèi)別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動(dòng)脈灌注，腔內(nèi)灌注，腹腔(i.P.)或胸腔及椎管內(nèi)給藥，也可臟器內(nèi)放置，如腸腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、宮腔內(nèi)、陰道內(nèi)、胃內(nèi)及食道內(nèi)等。在各種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動(dòng)脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔放置或注射的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋植入劑及緩釋注射劑。緩釋植入劑的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況、藥物含量及治療反應(yīng)。但其原則是在能夠降低腫瘤細(xì)胞的修復(fù)能力，增加化療作用效果的同時(shí)并不明顯增加藥物的毒性反應(yīng)。當(dāng)全身用藥時(shí)，有效成分的最大耐受劑量(MTD)在不同種系動(dòng)物體內(nèi)有所不同。本發(fā)明緩釋植入劑的有效劑量為1-500毫克/人，以10-100毫克/人為優(yōu)選，以20-80毫克/患者為最優(yōu)選。本發(fā)明可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？芍瞥筛鞣N劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等，其中植入劑主要為緩釋植入劑、控釋植入劑、緩釋注射劑；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模樣；緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量?jī)?yōu)選下列之一(1)5%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(2)10%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(3)20%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(4)30%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(5)5%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(6)10%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(7)20%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(8)30%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量進(jìn)一步優(yōu)選下列之一(A)1%-5%的拓?fù)涮婵岛?5%-98%的聚乳酸和0.5%-15%的甘露醇；(B)5%-10%的拓?fù)涮婵岛?0%-95%的聚乳酸和0.5%-10%的山梨醇；(C)10%-15%的拓?fù)涮婵岛?5%-90%的聚乳酸和0.5%-10%的氯化鈉；(D)15%-25%的拓?fù)涮婵岛?5%-85%的聚乳酸和0.25%-5%的甘露醇；(E)25%-40%的拓?fù)涮婵岛?0%-75%的聚乳酸0.1%-8%的山梨醇；(F)1%-10%的拓?fù)涮婵岛?0%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-15%的甘露醇；(G)10%-20%的拓?fù)涮婵岛?0%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的山梨醇；(H)20%-30%的拓?fù)涮婵岛?0%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的氯化鈉；(I)30%-40%的拓?fù)涮婵岛?0%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.25%-5%的甘露醇；(J)5%-15%的拓?fù)涮婵岛?5%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；(K)15%-35%的拓?fù)涮婵岛?5%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇；(L)5%的拓?fù)涮婵岛?3%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(M)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N)20%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0)30%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P)5%的拓?fù)涮婵岛?3%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(Q)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R)20%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S)30%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。其緩釋植入劑用于治療實(shí)體腫瘤，包括腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、淋巴瘤、骨肉瘤、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經(jīng)系統(tǒng)、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、眼睛、的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。其中對(duì)富含新生血管的原發(fā)或繼發(fā)腫瘤為優(yōu)選。本發(fā)明的應(yīng)用是用于制造治療上述腫瘤的上述各種藥物制劑，其中以針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑、緩釋植入劑、緩釋注射劑為優(yōu)選，以緩釋植入劑、控釋植入劑或緩釋注射劑為最優(yōu)選。該抗癌緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。由于本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時(shí)，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可與非手術(shù)療法同時(shí)應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實(shí)施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動(dòng)物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值及顯著的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，該組合物可直接放置或注射于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周?chē)蛄鲶w內(nèi)，可疑瘤細(xì)胞殘存的部位，也可直接放置或注射于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)，也可直接放置或注射于不能手術(shù)切除的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤內(nèi)或附近；可單獨(dú)用于腫瘤的治療或用于防止術(shù)后復(fù)發(fā)，也可與放療或化療量和應(yīng)用。本發(fā)明的主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長(zhǎng)局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。對(duì)各種實(shí)體腫瘤具有明顯的治療作用。本發(fā)明抗癌組合物可通過(guò)許多方案予以實(shí)施，其目的只是為了進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)施加以任何限制。本發(fā)明的有效成份、緩釋輔料和緩釋調(diào)節(jié)劑制成緩釋劑的方法和步驟為任意的，相關(guān)文獻(xiàn)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法:如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法;及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌緩釋植入劑也可包裝脂質(zhì)體中。組合物的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)緩釋輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放?？捎萌我獾姆椒ㄖ苽渚忈屩踩雱行С煞?、緩釋輔料和緩釋調(diào)節(jié)劑的組成和比例則經(jīng)大量研究才可確定。本發(fā)明緩釋植入劑的制備方法步驟如下，但不限于此1、將稱(chēng)重的緩釋輔料放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解均勻，有機(jī)溶劑的量不嚴(yán)格限定，以充分溶解為宜。2、加入稱(chēng)重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c緩釋輔料的用量比例因具體要求而定。3、去除有機(jī)溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。4、將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。5、分裝后射線(xiàn)滅菌(射線(xiàn)劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一、將稱(chēng)重(85mg)的緩釋輔料(分子量為15000-25000的PLGA，75:25)放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入10mg拓?fù)涮婵岛?mg甘露醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得到緩釋植入劑含10%拓?fù)涮婵?。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為24-30天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-36天，無(wú)突釋。實(shí)施例二按實(shí)施例一所述方法制成緩釋植入劑，但所含之抗癌有效成分為下列之一(1)1%-10%的拓?fù)涮婵岛?0%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-15%的山梨醇或甘露醇；(2)10%-20%的拓?fù)涮婵岛?0%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-10%的山梨醇；(3)20%-30%的拓?fù)涮婵岛?0%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的氯化鈉；(4)30%-40%的拓?fù)涮婵岛?0%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.25%-5%的甘露醇；(5)5%的拓?fù)涮婵岛?3%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和2%的氯化鈉；(6)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(7)20%的拓?fù)涮婵岛?5%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(8)30%的拓?fù)涮婵岛?5%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。實(shí)施例三將稱(chēng)重(80mg)的緩釋輔料(分子量為20000-35000的PLGA，50:50)和5mg氯化鈉放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入15mg拓?fù)涮婵?，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得到緩釋植入劑含15%拓?fù)涮婵?。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為20-29天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為24-32天，無(wú)突釋。實(shí)施例四按實(shí)施例三所述方法制成緩釋植入劑，所不同的是所含之抗癌有效成分為下列之一(A)1%的拓?fù)涮婵岛秃?5%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的拓?fù)涮婵岛秃?3%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的拓?fù)涮婵岛?2%的聚乳酸和3%的氯化鈉；(E)20%的拓?fù)涮婵岛?8%的聚乳酸和2%的氯化鈉。實(shí)施例五將稱(chēng)重(75mg)的緩釋輔料(分子量為25000-35000的PLGA，75:25)放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入15mg拓?fù)涮婵岛?0mg甘露醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得到緩釋植入劑含15%拓?fù)涮婵怠Ｔ摼忈屩踩雱┰隗w外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為24-32天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-35天，無(wú)突釋。實(shí)施例六(A)1%的拓?fù)涮婵岛秃?0%的聚乳酸和9%的甘露醇；(B)5%的拓?fù)涮婵岛秃?0%的聚乳酸和5%的甘露醇；(C)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的拓?fù)涮婵岛?2%的聚乳酸和3%的氯化鈉；(E)20%的拓?fù)涮婵岛?8%的聚乳酸和2%的氯化鈉。實(shí)施例七將85mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為50:50)和10mg甘露醇放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入5mg拓?fù)涮婵?，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得含重量百分比5%拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為16-22天。實(shí)施例八按實(shí)施例七所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)5%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚苯丙生和5%甘露醇；(2)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚苯丙生15%甘露醇；(3)15%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚苯丙生5%山梨醇；(4)20%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚苯丙生10%山梨醇。實(shí)施例九將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為30:70)和5mg氯化鈉放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg拓?fù)涮婵?，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得含重量百分比15%拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為16-23天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為17-25天。實(shí)施例十按實(shí)施例十所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)5%-15%的拓?fù)涮婵岛?5%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；(2)15%-35%的拓?fù)涮婵岛?5%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇；(3)5%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚苯丙生和5%甘露醇；(4)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚苯丙生15%甘露醇；(5)15%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚苯丙生5%山梨醇；(6)20%的拓?fù)涮婵岛?0%的聚苯丙生10%山梨醇。實(shí)施例十一將85mg緩釋輔料(分子量為25000-40000的聚乳酸(PLA))和10mg甘露醇放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入5毫克拓?fù)涮婵?，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線(xiàn)滅菌，得到緩釋植入劑含5%拓?fù)涮婵?。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為30-40天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為32-40天。實(shí)施例十二按實(shí)施例十一所述方法制成緩釋植入劑，所用緩釋輔料選自下列之一或其組合(A)1%的拓?fù)涮婵岛秃?5%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的拓?fù)涮婵岛秃?3%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的拓?fù)涮婵岛?5%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的拓?fù)涮婵岛?2%的聚乳酸和3%的氯化鈉；(E)20%的拓?fù)涮婵岛?8%的聚乳酸和2%的氯化鈉。實(shí)施例十三按實(shí)施例l到十一所述方法制成緩釋植入劑，所用緩釋輔料選自下列之一或其組合a)分子量為10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA);b)分子量為15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA);c)聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為20:80、30:70、40:60、50:50或60:40。實(shí)施例十四將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙、丙、丁四個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個(gè)容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg拓?fù)涮婵?，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%拓?fù)涮婵档木忈屩踩雱?，其在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間分別為50士6、44±5、38±4、和28士4天。實(shí)施例十五加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例十四相同，但所不同的是P(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%拓?fù)涮婵担?2)5%-10%拓?fù)涮婵担?3)10%-20%拓?fù)涮婵担?4)20%-40%拓?fù)涮婵担?5)5%的拓?fù)涮婵岛痰?%的？(LAEG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10。/。的拓?fù)涮婵岛?5。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20%的拓?fù)涮婵岛?5%的？(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的拓?fù)涮婵岛?5。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇。實(shí)施例十六將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)分別放入甲、乙、丙、丁四個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個(gè)容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg拓?fù)涮婵?，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%拓?fù)涮婵档木忈屩踩雱湓隗w外生理鹽水中的釋藥時(shí)間分別為52士8、46±6、40±6、和30士4天。實(shí)施例十七加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例十六相同，但所不同的是P(DAPG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%拓?fù)涮婵担?2)5%-10%拓?fù)涮婵担?3)10%-20%拓?fù)涮婵担?4)20%-40%拓?fù)涮婵担?5)5。/o的拓?fù)涮婵岛炭?3。/o的p(DAPG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10。/。的拓?fù)涮婵岛?5。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20%的拓?fù)涮婵岛?5%的？(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的拓?fù)涮婵岛?5。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇。實(shí)施例十八、腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵祵?duì)實(shí)體腫瘤的抑制作用將腫瘤細(xì)胞(105)接種于小鼠的右側(cè)腋窩皮下，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)至0.8-1.5cm左右時(shí)將動(dòng)物隨機(jī)分為5組。用70%酒精消毒腫瘤表面皮膚，選擇距腫瘤下緣lcm處，剪開(kāi)lmm長(zhǎng)切口，用穿刺針將拓?fù)涮婵抵踩雱┲踩肽[瘤組織中，治療后每3天測(cè)量腫瘤大小，植入劑包埋后21天處死動(dòng)物，稱(chēng)體重后完整剝離腫瘤并稱(chēng)瘤重。計(jì)算腫瘤抑制率％，DAS.verl.O藥理學(xué)軟件做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。腫瘤抑制率=(i-給藥組平均瘤重/生理鹽水組平均瘤重)X100%實(shí)施例十九、腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠肺癌的抑瘤作用按照實(shí)施例十八所述方法和步驟檢驗(yàn)拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為20000-25000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為75:25)，源自實(shí)施例一。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)果表明，拓?fù)涮婵抵踩雱┹^腹腔注射效果明顯增強(qiáng)，不同劑量的拓?fù)涮婵抵踩雱┠苊黠@抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。實(shí)施例二十比較緩釋調(diào)節(jié)劑的作用所用的植入劑來(lái)自實(shí)施例一，以不含緩釋調(diào)節(jié)劑的三個(gè)組為陽(yáng)性對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2可以看出，不含緩釋調(diào)節(jié)劑(甘露醇)的三個(gè)對(duì)照組1%、10%和20%拓?fù)涮婵抵踩雱┑哪[瘤抑制率分別為26%、48%和66%，與含緩釋調(diào)節(jié)劑(甘露醇)的拓?fù)涮婵抵踩雱┙M比較，P值均小于0.001。說(shuō)明含緩釋調(diào)節(jié)劑的拓?fù)涮婵抵踩雱┑囊至雎拭黠@提高。實(shí)施例二十一、腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠卵巢癌的抑瘤作用按照實(shí)施例十八所述方法和步驟檢驗(yàn)拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠卵巢癌的抑瘤作用，所用的植入劑為5%、10%和20%聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為50:50)，來(lái)自實(shí)施例八。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>證明不同劑量的拓?fù)涮婵抵踩雱┲踩胄∈舐殉舶┲心苊黠@抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。拓?fù)涮婵抵踩雱┠[瘤抑制率分別為38%、54%、78%，與拓?fù)涮婵稻植孔⑸浣M比較，低劑量組P值等于0.001，中、高劑量組P值均小于0.001。實(shí)施例二十二腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠食道癌的抑瘤作用按照實(shí)施例十八所述方法和步驟檢驗(yàn)拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠食道癌的抑瘤作用，所用的植入劑選自實(shí)施例六。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>證明不同劑量的拓?fù)涮婵抵踩雱┲踩肼闶竽Ｐ腿耸彻馨?9706)實(shí)體腫瘤中，均能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。拓?fù)涮婵抵踩雱┠[瘤抑制率分別為44%、66%、74%，與拓?fù)涮婵稻植孔⑸浣M比較，P值均小于O.001。實(shí)施例二十三、腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠胰腺癌的抑瘤作用按照實(shí)施例十八所述方法和步驟檢驗(yàn)拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠胰腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為20000-25000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)。拓?fù)涮婵翟诰忈屩踩雱┲械暮繛?%、10%和30%，來(lái)自實(shí)施例二.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)果證明不同劑量的拓?fù)涮婵抵踩雱┲踩肼闶竽Ｐ腿艘认侔?JF305)實(shí)體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。與拓?fù)涮婵稻植孔⑸浣M比較，P值均小于O.001。實(shí)施例二十四、腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠直腸癌的抑瘤作用按照實(shí)施例十八所述方法和步驟檢驗(yàn)拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠直腸癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為25000-35000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)。拓?fù)涮婵翟诰忈屩踩雱┲械暮繛?.5%、15%和25%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)果表明，不同劑量的拓?fù)涮婵抵踩雱┲踩肼闶竽Ｐ腿饲傲邢侔?shí)體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。拓?fù)涮婵抵踩雱┠[瘤抑制率分別為48%、68%、84%，與拓?fù)涮婵稻植孔⑸浣M比較，P值均小于O.001。實(shí)施例二十六、腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠肝癌的抑瘤作用按照實(shí)施例十八所述方法和步驟檢驗(yàn)拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)小鼠肝癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為P(DAPG-E0P)(分子量為10000-25000)。拓?fù)涮婵翟诰忈屩踩雱┲械暮繛?%、10%和20%(來(lái)自實(shí)施例十六四)。拓?fù)涮婵翟诰忈屩踩雱┲械暮繛?.5%、15%和25%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>證明？^同劑量的拓;f卜替康植入劑，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。拓?fù)涮婵抵踩雱┠[瘤抑制率分別為58%、74%、84%，與拓?fù)涮婵稻植孔⑸浣M比較，P值均小于O.001。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)植入拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?duì)結(jié)腸癌、淋巴瘤、腦腫瘤、子宮頸癌、腎癌、骨肉瘤、胃癌等其它實(shí)體腫瘤也具有很好的治療作用，其作用明顯超過(guò)拓?fù)涮婵蹈骨蛔⑸浣M和局部注射組。另外，毒性反應(yīng)明顯低于拓?fù)涮婵蹈骨蛔⑸浣M。緩釋調(diào)節(jié)劑對(duì)該藥物釋放具有明顯的調(diào)節(jié)作用。這一意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征，為應(yīng)用拓?fù)涮婵抵委煂?shí)體腫瘤的提供了又一新的選擇。以上實(shí)施例只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。權(quán)利要求1.拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的拓?fù)涮婵?、緩釋輔料和0-15％的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中，拓?fù)涮婵翟诰忈屩踩雱┲械闹亓堪俜直葹?.01％-40％；緩釋輔料選自聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)或聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；緩釋調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合當(dāng)緩釋調(diào)節(jié)劑不為“0”時(shí)，緩釋輔料選自聚乳酸、聚乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生。全文摘要拓?fù)涮婵稻忈屩踩雱?，含抗癌有效量的拓?fù)涮婵?、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑。實(shí)體腫瘤包括胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、腦瘤、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、淋巴瘤、骨肉瘤、結(jié)直腸癌。緩釋輔料主要為聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生中的一種或其組合，在其降解吸收的過(guò)程中能將拓?fù)涮婵稻徛椒€(wěn)釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該抗緩釋植入劑不僅能夠降低拓?fù)涮婵档娜矶拘苑磻?yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。文檔編號(hào)A61K9/00GK101185634SQ200710203060公開(kāi)日2008年5月28日申請(qǐng)日期2007年12月14日優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日發(fā)明者孔慶忠,孔慶真申請(qǐng)人:山東藍(lán)金生物工程有限公司;孔慶忠