專利名稱：：偏諾皂苷類化合物的透皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。技術(shù)背景偏諾皂苷類化合物在植物界中分布并不十分廣泛，含量較低。中國專利申請(qǐng)?zhí)?2150907.7公開了一種"17—羥基Ctt-[27]甾體化合物、合成方法及其用途"，能用于偏諾皂甙類化合物的合成。中國專利03135589.7公開了偏諾皂甙類化合物的提純。中國專利85108520公開了兩種偏諾皂苷類化合物在婦科血癥方面的應(yīng)用。藥動(dòng)學(xué)研究表明，偏諾皂苷類化合物生物利用度極低，90%以上以原形經(jīng)由胃腸從糞便中排出，其主要的不良反應(yīng)就是胃腸道不適。所以，尋找偏諾皂苷類化合物的新劑型顯得尤為必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了避免偏諾皂苷類化合物對(duì)胃腸道的刺激性，提供一種偏諾皂苷類化合物的透皮吸收制劑。本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物的透皮吸收制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.05—40%、穿透促進(jìn)劑1一20%、藥物基質(zhì)40-98.5%。上述成分中，較為優(yōu)選的范圍為偏諾皂苷類化合物0.5-5%、穿透促進(jìn)劑2-10%、藥物基質(zhì)85-98.5%。所述的穿透促進(jìn)劑為丙二醇、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甘醇單乙基醚、四氫糠醇、氮酮、植物揮發(fā)油中的一種或幾種，植物揮發(fā)油如冰片、薄荷腦。所述穿透促進(jìn)劑均可以單獨(dú)使用，促滲透效果最好的是氮酮，其次是二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙二醇、二甘醇單乙基醚、四氫糠醇、薄荷腦和冰片。也可以復(fù)合使用，復(fù)合使用中以氮酮和其它穿透促進(jìn)劑的配合為最佳，如氮酮二甲基亞砜=1:0.5-2;氮酮丙二醇=1:1-15;氮酮二甲基甲酰胺薄荷腦=1:0.5-2:0.1-2。所述的藥物基質(zhì)可以選用常規(guī)使用的藥物基質(zhì)，如巴布劑基質(zhì)、乳膏劑基質(zhì)、涂膜劑基質(zhì)、氣霧劑基質(zhì)等。本發(fā)明所述的偏諾皂苷(pemiogenin)類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為通式中R2=H，CH3，CH20H，《H2X=0，N，SC17-0H為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型RF由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括e-D-葡萄糖(3-D-gluc。se)、a-D-葡萄糖(a-D-glucose)、a-L-鼠李糖(a-L-rh纖ose)、3-D-半乳糖(P-D-galactose)、a-D-半乳糖(a-D-galactose)、P-D-甘露糖(e-D-m;腦ose)、a-D-甘露糖(0-D-)、a-D-IW拉^白糖(a-D-aradinose)、3_D-!5可l4f白糖(a-D-aradinose)、a—D—木糖(a-D-xylose)、P-D-木糖(a-D-xylose)、a-D-核糖(a-D-ribose)、3-D-核糖(0-D-ribose)、a-D-來蘇糖(a-D-lyxose).、0-D-來蘇糖(3-D-ly扁e)、ci-L-夫糖(a-L-fucose)。上述包括4個(gè)活性較強(qiáng)的偏諾皂苷類化合物X=0，R2=H，[I]R產(chǎn)-3-0-a-L-rha-py(l,4)-a-L-rha-py(1—4)-[a-L-rha-py(l—2)]-0-D-glc-py[II]R尸一3—0—a—L-rha—py(l—2)—[a-L—rha—py(1—4)]-P-D-glc—py[III]R,=-3-0-a-L-ara-fura-(1—4)-[a-L-rha-py(1—2)]-P_D-glc-py[IV]R,=-3-0-a-L-rha-py(l—2)-e_D-glc-py。"fura"表示五元氧環(huán)糖，稱"呋喃糖"；"py"表示六元氧環(huán)糖，稱"吡喃糖"。本發(fā)明所述偏諾皂苷類化合物活性極強(qiáng)，日服用量只有l(wèi)-lOmg，且只要有5%-10%吸收入血就能發(fā)揮作用。非常適合制作透皮制劑。透皮制劑可以由患者自由控制用藥時(shí)間，不會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)。偏諾皂苷類化合物的透皮制劑由于藥物基質(zhì)的不同而或可以制備成乳膏劑、巴布劑、涂膜劑、氣霧劑。本發(fā)明所述穿透促進(jìn)劑的優(yōu)選配方是根據(jù)體外小鼠皮膚模型而得到。此種模型為已知模型，從小鼠、大鼠、豚鼠、兔、幼兔、狗若干種動(dòng)物皮中優(yōu)選出小鼠皮具有長短適宜的透皮時(shí)間，操作簡述如下所述的體外透皮模型中小鼠皮(或其它動(dòng)物皮)蒙在體外透皮模型的側(cè)面，模型中是生理鹽水。該模型置于電磁旋轉(zhuǎn)器上靠磁性帶動(dòng)電磁轉(zhuǎn)子以20-40轉(zhuǎn)每分鐘的速度旋轉(zhuǎn)。于皮上涂藥后一般取樣時(shí)間如下1小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)或只取第6小時(shí)樣品。取得的樣品參照中國專利02113815.X中用高效液相法測定偏諾皂苷類化合物含量。表1偏諾皂苷類化合物穿透各種動(dòng)物皮的時(shí)間-穿透百分率關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注表1中偏諾皂苷類化合物均以單一的二甲基亞砜5%助溶。由表1可知，小鼠皮最適用于偏諾皂苷類化合物透皮模型的研究，其次為幼兔、豚鼠和兔皮。表2偏諾皂苷類化合物穿透促進(jìn)劑的比較二甲基亞砜為5%濃度設(shè)為100%，n=3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表2可知，氮酮具有最好的穿透效果，其它依次為二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙二醇、二甘醇單乙基醚、四氫糠醇、薄荷腦和冰片。表3氮酮與其它穿透促進(jìn)劑的配合使用二甲基亞砜5%為參比值100%,n=3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表3可知，氮酮與二甲基亞砜搭配具有最好的穿透效果。其它依次為氮酮與二甲基甲酰胺、二甘醇單乙基醚、二甲基乙酰胺、丙二醇、冰片、薄荷腦和四氫糠醇。具體實(shí)施例實(shí)施例1:偏諾皂苷類化合物lg，用二甲基亞砜lg，氮酮lg研磨溶解，與甘油5g、液狀石蠟6g、羊毛脂5g混合均勻，再加入硬脂酸12g、單硬脂酸甘油脂3.5g、凡士林lg、三乙醇胺0.4g、對(duì)羥基苯甲酸乙脂O.15g，加蒸餾水至100g，在乳均機(jī)中高速攪拌乳化形成0/W型乳劑。視病情輕重緩急于月經(jīng)來之前3-5天涂抹該乳劑0.3-lg，涂抹位置是手臂內(nèi)側(cè)、大腿內(nèi)側(cè)。每卜3日1貼，最多7天。用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計(jì)劃生育措施引起的出血。實(shí)施例2:偏諾皂苷類化合物O.5g，用氮酮0.8g，丙二醇8g研磨溶解。取聚乙烯醇1000lg、羧甲基纖維素鈉1.6g于10ml水中溶脹，得輔料A;取聚丙烯酸鈉4g、甘油2g，加入10-20ml水，混合均勻，得輔料B。再把A與B攪拌均勻，加入含穿透促進(jìn)劑的偏諾皂苷類化合物，加水至100g，攪拌均勻。在巴布劑涂布儀上涂布均勻，固化成型、分割、覆膜，得膏體厚度約為50um的巴布劑。貼敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一貼敷單位包含10mg偏諾皂苷類化合物。每l-3日1貼，最多7天。用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計(jì)劃生育措施引起的出血。實(shí)施例3:偏諾皂苷類化合物3g，用氮酮0.6g，二甲基亞砜0.6g，丙二醇5g，薄荷腦0.2g做為穿透促進(jìn)劑，研磨溶解。取卡波姆U100.5g,用7-10ml水溶脹，400r/min于5CTC水浴攪拌30分鐘，做為A相；將聚丙烯酸鈉6g，高嶺土0.8g、甘油37g攪拌混合均勻，為B相；三氯化鋁0.08g與檸檬酸0.12g溶于2ml水中，為C相。將C相與B相混合，攪拌均勻，然后在200r/min攪拌速度下加入到A相中，保持溫度為5(TC，10分鐘后加入藥物與穿透劑的混溶物，繼續(xù)攪拌30分鐘。得黏稠狀半固態(tài)流體，均勻涂布于無紡布上，室溫放置，蓋上背襯，沖切、包裝，即得巴布劑型。貼敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一貼敷單位包含5mg偏諾皂苷類化合物。每1-2日1貼，最多7天。用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計(jì)劃生育措施引起的出血。實(shí)施例4偏諾皂苷類化合物10g，用氮酮2g,二甲基甲酰胺2g，薄荷腦2g做為穿透促進(jìn)劑，加入20ml乙醇研磨溶解，得A相。取卡波姆9401.25g,緩緩加入30ml乙醇中，放置過夜，使其完全溶脹，得B相；取0.1g無水亞硫酸鈉溶于2ml純水中，得C相。將C相在不斷攪拌下加入B相中，再同樣在攪拌下加入A相。補(bǔ)足乙醇至100ml，充分?jǐn)嚢?0分鐘，即得涂膜劑型。涂敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一涂敷單位包含3-10rng偏諾皂苷類化合物。每日涂抹1次，最多7天。用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計(jì)劃生育措施引起的出血。實(shí)施例5:偏諾皂苷類化合物20g，用氮酮3g，丙二醇25g，冰片lg做為穿透促進(jìn)劑，加入20ml70%乙醇研磨溶解，得A相。取PVA05882g力B30ml70%乙醇，緩慢攪拌4小時(shí)，使其完全溶脹，得B相。將A相與B相混合攪拌，補(bǔ)足乙醇至100ml，充分?jǐn)嚢?0分鐘，即得涂膜劑型。涂敷位置是手臂、大腿、腹和背。每一日涂敷量包含3-10mg偏諾皂苷類化合物。每日涂抹l-2次，最多7天。用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計(jì)劃生育措施引起的出血。實(shí)施例6:偏諾皂苷類化合物lg，用氮酮2g做為穿透促進(jìn)劑，加入10ml70%乙醇研磨溶解，得A相。取PVA2g加20ml70%乙醇，緩慢攪拌4小時(shí)，使其完全溶脹，得B相。將A相與B相混合攪拌，補(bǔ)足乙醇至100ml，充分?jǐn)嚢?0分鐘。取10ml灌裝于氣霧劑瓶中，壓入拋射劑氟利昂等，得氣霧劑型。噴涂位置是手臂、大腿、腹和背。每一日噴涂量包含2-10mg偏諾皂苷類化合物。每日涂抹1-2次，最多7天。用于治療婦科血癥及炎癥，血癥包括子宮功能性出血和計(jì)劃生育措施引起的出血。權(quán)利要求1、一種偏諾皂苷類化合物的透皮吸收制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.05-40％、穿透促進(jìn)劑1-20％、藥物基質(zhì)40-98.5％；所述的穿透促進(jìn)劑為氮酮∶丙二醇為1∶1-15；所述的偏諾皂苷類化合物為以下通式通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括β-D-葡萄糖、α-D-葡萄糖、α-L-鼠李糖、β-D-半乳糖、α-D-半乳糖、β-D-甘露糖、α-D-甘露糖、α-D-阿拉伯糖、β-D-阿拉伯糖、α-D-木糖、β-D-木糖、α-D-核糖、β-D-核糖、α-D-來蘇糖、β-D-來蘇糖、α-L-夫糖。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5%、穿透促進(jìn)劑8.8%、藥物基質(zhì)90.7%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物為通式中X二0，R2=H，R產(chǎn)-3~0~a-L-rha.py(1—4)"-a-L-rha.py(l—4)—[a—L—rha-py(1—2)]—p-D—glc.py。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物為通式中X=0，R2=H，R產(chǎn)-3-0~a-L-rha.py(1—2)-[a-L-rha.py(1—4)]_(3-D-glc.py。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物為通式中X二0，R2=H，R產(chǎn)-3-0—a—L—ara.fUra—(卜*4)—[a—L-rha.py(1—2)]-p-D-gle-py。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物為通式中X=0，R2=H，R尸—3—0~a—L—rha.py(l—2)—P-D-glc.py。全文摘要本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物的透皮吸收制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.05-40％、穿透促進(jìn)劑1-20％、藥物基質(zhì)40-98.5％。本發(fā)明所述偏諾皂苷類化合物活性極強(qiáng)，日服用量只有1-10mg，且只要有5％-10％吸收入血就能發(fā)揮作用。非常適合制作透皮制劑。透皮制劑可以由患者自由控制用藥時(shí)間，不會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)。偏諾皂苷類化合物的透皮制劑由于藥物基質(zhì)的不同而或可以制備成乳膏劑、巴布劑、涂膜劑、氣霧劑。文檔編號(hào)A61K31/7042GK101214251SQ200710306238公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2005年7月22日優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日發(fā)明者唐書明申請(qǐng)人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司