專利名稱：氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及氫溴酸達非那新的一種新劑型，用于治療伴有急迫性 尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥的藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種氫溴酸達 非那新緩釋片的制備方法及其應用。
背景技術：
隨著年齡增長，膀胱負責控制液體流出的括約肌的力量有減弱傾向。另外，老年人對 膀胱的感覺敏感度降低，這意味著他們在排尿之前沒有預警，才有尿急現(xiàn)象產(chǎn)生。人進入 老年期，常出現(xiàn)尿頻或夜尿多的現(xiàn)象。
(1) 尿頻生理性尿頻見于飲水過多、精神緊張或氣候改變。病理性尿頻 一排尿 次數(shù)增多而每次尿量正常見于糖尿病、尿崩癥性腎功能衰竭多尿期等。 一次數(shù) 增多而每次尿量減少，或僅有尿意并無尿液排出見于膀胱、后尿道炎癥及膀胱 結核或結石；膀胱內占位性病變、結核性攣縮膀胱或妊娠子宮、子宮肌瘤、子宮 脫垂壓迫膀胱前列腺增生癥、尿道狹窄；由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病導致膀胱功能失常。
(2) 尿急見于急性膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、輸尿管下段結石、膀胱癌、神經(jīng)源 性膀胱；少數(shù)與精神因素有關。
(3) 尿痛見于尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、膀胱結核、膀胱結石、異物、晚期膀胱 癌等，尿痛性質為灼痛或刺痛。尿道炎多在排尿開始時出現(xiàn)疼痛；膀胱炎常在排 尿終了時疼痛加重；前列腺炎除有尿痛外，恥骨上區(qū)、腰骶部或陰莖頭亦覺疼痛; 膀胱結石或異物多有尿流中斷。
(4) 尿失禁真性尿失禁發(fā)生在腦出血、腦發(fā)育不全、腦腫瘤和前列腺增生摘除術
后；假性尿失禁前列腺增生癥和尿路狹窄后期膀胱代償功能喪失；壓力性尿失 禁與大笑、負重、咳嗽等有關；急迫性尿失禁與急性膀胱炎、近期前列腺手 術、精神因素有關。隨著我國人口老齡化問題的日益嚴重，人們生活水平的提高，針對老年人群疾病治療藥 物的開發(fā)也日益受到藥學工作者的重視。
美國FDA批準諾華制藥公司的達非那新(darifenacin)緩釋片(Enablex)上市，用于治 療尿失禁、尿急和尿頻等膀胱活動過度癥(OAB)。美國FDA批準Enablex上市是基于采用 其不同劑量對7000多例平均58歲患者治療的4項關鍵研究的有效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)。在這 些研究中，本品組患者減少了尿失禁和排尿的頻率，增加了膀胱的尿儲量。本品在治療的丌 始2周內每周減少尿失禁率高達83%。 12周治療期間維持療效，長期安全性研究長達l年。
藥理作用達非那新通過阻斷主要對膀胱肌肉收縮反應的M3受體發(fā)揮作用，是強效毒覃 堿受體阻斷劑，有助于減輕尿失禁的發(fā)生率，增加膀胱尿儲量，減少排尿次數(shù)和減少急于排 尿的壓迫感和尿急感。
達非那新的M3作用在所有OAB治療藥物中具有獨特性，制成緩釋片可減少中樞神經(jīng)和 心血管不良反應的發(fā)生率。對Enablex總共進行了涉及1萬多例98項臨床研究，最常見的 不良反應是口干和便秘，病人因不良反應停藥率較低。本品禁用于尿潴留、胃液潴留或未控 制的狹角型青光眼和有這些疾病危險的患者，也禁用于對本品過敏者。
目前國內沒有氫溴酸達非那新緩釋片劑的上市，亦沒有本品申報專利。氫溴酸達非那新 緩釋片是由美國輝瑞開發(fā)的選擇性毒蕈堿拮抗劑，主要用于治療尿失禁，并被諾華公司
(Novartis)以2. 25億美元成功中標購買，于2004年12月22日經(jīng)FDA批準在美國以Enablex 商品名上市。劑型、規(guī)格為7.5和15mg緩釋片劑(以C28H30N202計)。用于治療伴有急迫 性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥(0AB)，氫溴酸達非那新緩釋片開始給藥的推薦劑 量是每日7.5mg，根據(jù)個體反應差異，治療開始后兩周可將劑量增加到每日15mg。每日一次 用水服用，可與食物同服。 本品具有以下特點
本品為緩釋片，在規(guī)定的釋放介質中緩慢的非恒速的釋放藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質量高、療效顯著、不良反應小的以氫溴酸達非那 新為主藥制成的片劑及其制備方法，應用該方法制得的氫溴酸達非那新緩釋片在規(guī)定的釋放 介質中緩慢的非恒速的釋放藥物。
氫溴酸達非那新緩釋片包含但不限于下述輔料丙烯酸樹脂3號、微晶纖維素、乳糖、 淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、羥丙基甲基纖維素系列、聚乙二醇系列、糊精、甘露醇、甲基纖 維素、乙基纖維素等其中的一種或幾種混合。
該發(fā)明在于每片所含氫溴酸達非那新為3mg 30mg，優(yōu)選5mg 20mg。本發(fā)明的一種含氫溴酸達非那新的緩釋片由下述組分組成，但不限于這些組分:
氫溴酸達非那新10份
丙烯酸樹脂3號30份
羥丙基甲基纖維素K4、，20份
微晶纖維素90份
乳糖50份
PEG600080份
2%pvp乙醇液適量
硬脂酸鎂適量
5份 400份 1.5份 30ml 加至100ml
包衣液的處方
羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇 滑石粉 蒸餾水 80%乙醇液
本發(fā)明的一種含有氫溴酸達非那新的緩釋片是通過以下技術方案實現(xiàn)的-
將氫溴酸達非那新過120目篩，稱取處方比例量的氫溴酸達非那新，丙烯酸樹脂3號， 微晶纖維素，HPMC K4M、乳糖、PEG6000混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。18目篩制粒， 70 80度烘干，18目篩整粒，加入硬脂鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
用法用量每天1次，每次1 2片，開始給藥的推薦劑量是每日l片，根據(jù)個體反應差 異，治療開始后兩周可將劑量增加到每日2片。每日一次用水服用，可與食物同服。
本發(fā)明得到的一種含有氫溴酸達非那新的緩釋片具有方法簡單、穩(wěn)定性好、質量高的特點。
實施例l:規(guī)格1000片 處方
氫溴酸達非那新
丙烯酸樹脂3號 羥丙基甲基纖維素K4M 微晶纖維素 乳糖
10g 30g 20g 90g 50g
6PEG6000 2%pvp乙醇液
硬脂酸鎂 包衣液的處方
羥丙基甲基纖維素
聚乙二醇
滑石粉
蒸餾水
80%乙醇液
80g
5g
400g —1.5g
30ml 加至100ml
制法:
將氫溴酸達非那新過120目篩，稱取處方比例量的氫溴酸達非那新，丙烯酸樹脂3號， 微晶纖維素，HPMC K 、乳糖、PEG6000混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。18目篩制粒， 70 80度烘千，18目篩整粒，加入硬脂鎂，混勻，壓片，包衣，即得。 實施例2:規(guī)格10000片 處方
氫溴酸達非那新 丙烯酸樹脂3號 羥丙基甲基纖維素^ 微晶纖維素
乳糖
PEG6000
2%pvp乙醇液
硬脂酸鎂 包衣液的處方
羥丙基甲基纖維素
聚乙二醇
滑石粉
蒸餾水
80%乙醇液
100g 300g 200g 900g 500g 800g
50g 4000g
15g 300ml 加至1000ml制法
將氫溴酸達非那新過120目篩，稱取處方比例量的氫溴酸達非那新，丙烯酸樹脂3號， 微晶纖維素，HPMC K4M、乳糖、PEG6000混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。18目篩制粒， 70 80度烘干，18目篩整粒，加入硬脂鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
權利要求
1. 氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于該緩釋片是以氫溴酸達非那新為主藥制成的片劑。
2. 根據(jù)權利要求1的所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于該緩釋 片所含氫溴酸達非那新為3mg 30mg，優(yōu)選5mg 20mg。
3. 根據(jù)權利要求1的所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于該緩釋 片在規(guī)定的釋放介質中緩慢的非恒速的釋放藥物。
4. 根據(jù)權利要求1的所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于該緩釋 片是用于治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥。
5. 根據(jù)權利要求1的所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于包含但 不限于下述組分氫溴酸達非那新 丙烯酸樹脂3號 羥丙基甲基纖維素1^ 微晶纖維素10份 30份 20份 90份 50份 80份乳糖 PEG6000 2%pvp乙醇液硬脂酸鎂 包衣液的處方羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇 滑石粉 蒸餾水 80%乙醇液
6. 根據(jù)權利要求5的所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于包含但 不限于下述輔料丙烯酸樹脂3號、微晶纖維素、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、羥丙 基甲基纖維素系列、聚乙二醇系列、糊精、甘露醇、甲基纖維素、乙基纖維素等其中的一 種或幾種混合。
7. 根據(jù)權利要求5的所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于所述溶 劑為蒸餾水、80%乙醇液，但不限于這些溶劑。5份 400份 1.5份 30ml 加至100ml
8.根據(jù)權利要求5所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用，其特征在于該緩釋片 的組方之一為氫溴酸達非那新 丙烯酸樹脂3號 羥丙基甲基纖維素K4M 微晶纖維素10g 30g 20g 90g 50g 80g乳糖PEG60002%pvp乙醇液硬脂酸鎂 包衣液的處方羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇 滑石粉 蒸餾水 80%乙醇液
9.根據(jù)權利要求8所述的氫溴酸達非那新緩釋片的制備方法及其應用的制備方法，其特征 在于包括但不限于以下步驟制備工藝將氫溴酸達非那新過120目篩，稱取處方比例量的氛溴酸達非那新，丙烯酸樹脂3號，微晶纖維素，HPMC K4M、乳糖、PEG6000混合均勻，用2%pvp乙醇液制軟材。 18目篩制粒，70 80度烘干，18目篩整粒，加入硬脂鎂，混勻，壓片，包衣，即得。5g 400g 1.5g 30ml 加至100ml
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及氫溴酸達非那新的一種新劑型，用于治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過動癥。該新劑型的特征在于本品為緩釋片，每片所含氫溴酸達非那新為3mg～30mg，優(yōu)選5mg～20mg。本發(fā)明中藥物緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用減少和服用更加方便等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/4025GK101467994SQ20071030844
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月29日 優(yōu)先權日2007年12月29日
發(fā)明者王翰斌 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司