專利名稱：實(shí)心微針及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及實(shí)心微針及其制造方法。此外，本發(fā)明涉及利用實(shí) 心4鼓針進(jìn)行藥物或美容成分的體內(nèi)遞送。
背景技術(shù)：
通常，孩吏針一皮用于體內(nèi)藥物遞送、生物樣本一企測(cè)和活組織纟企查。 使用樣t針的藥物遞送的目的在于通過(guò)皮力夫而不是通過(guò)例如血管或 淋巴管之類的生物學(xué)循環(huán)系統(tǒng)遞送藥物。因此，當(dāng)微針穿透皮膚時(shí) 不應(yīng)引起疼痛，并應(yīng)具有足夠的長(zhǎng)度以^吏其可將藥物遞送至目標(biāo)位置。此外，微針應(yīng)具有優(yōu)異的物理硬度以致能穿透厚度為10-20 fim 的角質(zhì)層。自,人才是出面內(nèi)樣史4十以來(lái)("Silicon-processed Microneedles" Journal of microelec加chemical system Vol.8, No 1, March 1999 )， 已 經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種類型的微針。例如，有人提出利用蝕刻法制造的實(shí)心 硅微針陣列可作為面外微針陣列(美國(guó)專利公開(kāi)第2002138049號(hào)， 標(biāo)題為"Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof ")。然而，因?yàn)椴鹏迵?jù)該方法的實(shí)心,圭孩M十具有50-100 (im的 直徑和500 ^im的長(zhǎng)度，并因此具有無(wú)法實(shí)i見(jiàn)無(wú)痛皮月夫穿透以及無(wú) 法可靠地實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)將藥物或美容成分遞送到靶位點(diǎn)的問(wèn)題。經(jīng)皮孩吏4十陣歹'J由 Nano-devices & system Inc.(日本專利乂>開(kāi)第 P2005-154321 號(hào)；和 "Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System", Biomedical Microdevices 7: 3, 185188, 2005)提出。 這種經(jīng)皮樣i4十用于藥物遞送或美容目的并且在其才直入皮力夫后不用 取出。在該方法中，通過(guò)將包含麥芽糖和藥物的混合物的組合物加到模具中，并固化模具中的混合物來(lái)制造該微針陣列。所述日本專 遞送，但該微針穿過(guò)皮膚時(shí)有疼痛感。由于模具制造中的技術(shù)限制，所以不可能制造出具有有效藥物遞送所需的長(zhǎng)度，即長(zhǎng)度為1 mm 或更長(zhǎng)，以及同時(shí)具有不會(huì)引起疼痛的合適上端直徑的微針。由于 這個(gè)原因，限制了其能使藥物或美容成分滲透到皮膚深處的能力。 同時(shí)，喬治亞州大學(xué)的Prausnitz^^出了一種制造可生物降解的聚合 物微針的方法，包括用玻璃通過(guò)蝕刻或光刻來(lái)制造模具、向模具中 加入可生物降解的聚合物，并固化才莫具中的聚合物(Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104， 2005, 5166和Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery, Pharmaceutical Research, Vol. 23， No 25, May 2006 1008)。在這種經(jīng)皮可生物降解樣吏 針的制造中，首先應(yīng)該制造用于形成微針外形的模具，并且在將微 針從模具中分離的過(guò)程中會(huì)發(fā)生變形和喪失外形。由于可生物降解的實(shí)心微針植入體內(nèi)后不需從體內(nèi)清除，因此 當(dāng)其穿透皮膚時(shí)會(huì)引起最小限度的疼痛，將其植入體內(nèi)后會(huì)有較輕 的異物感，同時(shí)，其具有可通過(guò)角質(zhì)層而被有效遞送至靶點(diǎn)的硬度。 皮月夫由角質(zhì)層(<20pm)、上皮(< 100 pm)和真皮(100-3000 pm)層中，Y尤選制造具有5-40 (am上端直徑和1000-2000 有歲丈長(zhǎng)度的 微針。此外，應(yīng)該能夠利用藥物或美容成分作為原材料來(lái)制造這種 可生物降解的實(shí)心微針。在現(xiàn)有的實(shí)心微針中，由于其制造方法的 限制，其原材料限于諸如硅、聚合物、金屬、玻璃等，而且其不易 達(dá)到期望的效果，因?yàn)樗鼈?故制成上端部分直徑為50-100 (im和長(zhǎng) 度為500 ,。因此，仍然需要這樣一種微針及其制造方法，其直徑足夠小， 能實(shí)現(xiàn)無(wú)痛穿透皮膚，并且足夠長(zhǎng)，能深入皮膚，同時(shí)具有足夠的 硬度，對(duì)其原材料無(wú)特殊限制。發(fā)明內(nèi)容[技術(shù)問(wèn)題]方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拽拉平版印刷法(drawing lithography )克服了現(xiàn)有 才支術(shù)的限制，乂人而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供實(shí)心微針。本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供一種制造實(shí)心微針的方法。[4支術(shù)方案]為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種利用拽拉平版印刷法制 造可生物降解的實(shí)心微針的方法。根據(jù)本發(fā)明，首先將形成微針的可生物降解的粘性材料涂覆于 基板的全部表面。可替代地，僅在基板的要形成孩t針的部分(就是 與以所需模式(pattern)在支承架上形成的小柱相接觸的區(qū)域)選 擇性地涂覆上聚合物以形成圖案(pattern )。將該涂覆材料保持在合 適的溫度以使其不被固化。在以所需模式形成在支承架上的小柱與 涂覆的粘性材料表面接觸后，涂覆的粘性材料在用支承架拽拉時(shí)被 固化。結(jié)果，涂覆的粘性材料形成一種其直徑從基板朝向接觸該支 承架的表面遞減的結(jié)構(gòu)。該拽拉過(guò)程可通過(guò)固定基板并向上或向下 移動(dòng)支承架來(lái)實(shí)現(xiàn)?？商娲兀部赏ㄟ^(guò)固定支承架并向上或向下 移動(dòng)基板來(lái)實(shí)現(xiàn)。這時(shí)，或者通過(guò)增大拽拉速度(即，向涂覆材料施加一大于其抗拉強(qiáng)度的力)，或者通過(guò)使用激光束切割涂覆材料 的特定部分來(lái)制造具有細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)的可生物降解實(shí)心微針。在本發(fā)明 中，根據(jù)涂覆材料的性質(zhì)如粘度以及可生物降解實(shí)心微針的所需結(jié) 構(gòu)，來(lái)相應(yīng)的控制拽拉溫度和拽拉速度?？傊?，根據(jù)本發(fā)明的制造可生物降解實(shí)心纟敬4十的方法包4舌以下步-驟i)將用于形成可生物降 解實(shí)心微針的粘性材料涂覆在基板表面；ii)將上面形成有小柱結(jié) 構(gòu)的支承架表面與涂覆有粘性材料的表面接觸；iii)利用支承架拽 拉該涂覆的粘性材料，同時(shí)固化該粘性材料；以及iv)在其預(yù)定位 置切割拽拉的材沖+,從而獲得可生物降解的實(shí)心樣i針。在本發(fā)明中， 用于形成可生物降解實(shí)心微針的粘性材料是非特殊限制的。例如， 各種物質(zhì)，如水凝月交、麥芽糖、用于治療皮膚病的藥物、美容成分、 水溶性物質(zhì)及聚合蛋白質(zhì)，都可用于形成可生物降解的實(shí)心微針。在本發(fā)明中，對(duì)支承架的小柱結(jié)構(gòu)(pillarpatterns)的數(shù)目沒(méi)有特 定限制，可以使用大量的小柱結(jié)構(gòu)來(lái)制作大量的微針。在本發(fā)明中， 可以通過(guò)增大拽拉速度或?qū)υ摬牧鲜┘哟笥谒霾牧峡估瓘?qiáng)度的 力量來(lái)進(jìn)行樣i針的切割，但本發(fā)明的范圍不限于此。重要的是微針應(yīng)具有足夠細(xì)和長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)，以不僅使其穿入皮膚 的疼痛最小，還〗吏其插入皮膚后的異物感最小。才艮據(jù)本發(fā)明，實(shí)心 微針可以被制成具有所需直徑和長(zhǎng)度而沒(méi)有任何特殊限制。優(yōu)選 地，實(shí)心微針可^皮制成具有5-40 pm的上端直徑并具有500-2000 )im 的有效長(zhǎng)度。正如本文中所4吏用的，術(shù)語(yǔ)孩M十的"上端"是指孩i針的直徑最 小的一端。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"有效長(zhǎng)度"是指從微針上端到直徑 為50 處的垂直長(zhǎng)度。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"實(shí)心型微針"是指以無(wú)孔的實(shí)心狀 態(tài)形成的樣i針。正如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"可生物降解的，，是指發(fā)生體內(nèi)降解。


圖1示出了支承架和在形成在上面的小柱，用于拽拉微針。圖2a至圖2f示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的制造可生物降解實(shí) 心;微針的過(guò)程。圖3a至3c示出了根據(jù)本發(fā)明的可生物降解實(shí)心微針的結(jié)構(gòu)。圖4a至4c示出了發(fā)明的可生物降解實(shí)心微針的陣列結(jié)構(gòu)，其 -敗制成貼片(patch)形式。圖5a至5d示出了將本發(fā)明的制成貼片形式的可生物降解實(shí)心 孩支針陣列施加于皮膚的過(guò)程。圖6a至6d示出了 —奪本發(fā)曰J 微針陣列施加于皮膚的過(guò)程。圖7示出了將本發(fā)明的制成筒型形式的可生物降解實(shí)心微針陣 列施加于皮月夫的實(shí)施例。
具體實(shí)施方式
下文中，將參考附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)描述。圖1示出 了支承架10和在其上形成的2x2個(gè)小柱結(jié)構(gòu)。盡管得到的微針直 徑取決于支承架上形成的小柱結(jié)構(gòu)的直徑，但可生物降解實(shí)心微針 的直徑可制成小于支7K架上小柱結(jié)構(gòu)的直徑。而且，當(dāng)支承架上形 成大量小柱結(jié)構(gòu)時(shí)，能夠做出大量的微針。支承架優(yōu)選地由選自金 屬和增強(qiáng)塑料中的 一種制成，在溫度和濕度變化時(shí)其不會(huì)表現(xiàn)出性質(zhì)上的較大變化，但本發(fā)明的范圍不限于此。微針制造中使用的支承架可以在清洗后重復(fù)使用。圖2a至圖2f示出了制造實(shí)心微針的 過(guò)程視圖。如圖所示，首先將parafilm膜、鋁箔或帶施加到例如玻 璃或金屬之類的具有優(yōu)異導(dǎo)熱性的基板20上，然后將用于形成微 針的材料涂覆在基板表面上以形成膜21。涂覆的材料、拽拉速度和 施加的溫度是決定得到的可生物降解微針結(jié)構(gòu)的主要因素，并且這 些因素可根據(jù)所需的長(zhǎng)度和直徑進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)。圖3a是根據(jù)本 發(fā)明的方法制造的可生物降解實(shí)心微針30的側(cè)視圖；圖3b是可生 物降解實(shí)心樣"十30的俯視圖；圖3c是其45°傾角的側(cè)視圖。圖4a心《鼓《十。圖5a至5d和圖6a至6d示出了一個(gè)實(shí)例，其上附有可生 物降解實(shí)心微針30的貼片50 — 皮施加于皮膚40。具體地，圖5a至 5d示出了在使用貼片50將可生物降解實(shí)心微針30插入皮膚后立即 將貼片50移除，圖6a至6d示出了在插入皮膚40的可生物降解實(shí) 心微針30被皮膚40充分吸收后將貼片50移除。同時(shí)圖7a至7d 示出了使用滾筒型貼片50將根據(jù)本發(fā)明制造的可生物降解實(shí)心微 4十30施力口于皮月夫40的實(shí)施倉(cāng)寸。在下文中，本發(fā)明將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)4亍進(jìn)一步詳細(xì)描述。然而， 可以理解，這些實(shí)施例僅是舉例說(shuō)明，本發(fā)明的范圍不限于此。而是顯而易見(jiàn)的各種更改、變化或改變都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā) 明書(shū)中引用的全部文獻(xiàn)結(jié)合于此作為參考。實(shí)施侈'J:用粘度為14000 cSt的SU-8 2050光刻月交(商購(gòu)自Microchem ) 制造實(shí)心微針。出于這個(gè)目的，將SU-8 2050涂覆在平的玻璃板上 達(dá)到一定厚度，并且在2(TC下保持5分鐘來(lái)保持其流動(dòng)性。然后， 將涂覆材料與其上形成有2x2個(gè)小柱結(jié)構(gòu)的支承架接觸，每一個(gè)小柱具有200 |im的直徑(見(jiàn)圖1 )。玻璃板的溫度在超過(guò)約5分鐘時(shí) 間緩慢降低到90-95。C以固化涂覆的SU-8 2050并且提高支承架與 SU-8之間的粘附力。然后，在溫度從90-95。C緩慢下降的同時(shí)，利 用與涂覆的SU-8 2050粘連的支承架以1 [xm/s的速度拽拉涂覆的 SU-8 2050達(dá)60分鐘(見(jiàn)圖2 )。拽拉60分鐘后，制成了每一根長(zhǎng) 度約為3600 pm的實(shí)心微針。隨后，將實(shí)心孩i針固化30分鐘，然 后將拽拉速度提高到700]Lim/s，以將微針從支承架上分開(kāi)，從而制 成每一根長(zhǎng)度大于2000 pm的微針?？商娲?，形成的微針可通過(guò) 切割/人支7fc架上分開(kāi)。由此制成每一4艮上端直徑為5-30 pim，有效 長(zhǎng)度為2000 nm并且,悉長(zhǎng)度為3000 pm的孩爻4十。在另一個(gè)實(shí)施例中，使用可生物降解塑料PLA (聚—L-丙交酯) (商購(gòu)自Sigma)來(lái)制造可生物降解實(shí)心^L針。具體地，將PLA溶 于作為溶劑的二氯曱烷(商購(gòu)自Sigma)中，然后將PLA溶液以給 定的厚度涂覆在玻璃平板上。將其上形成有2x2個(gè)小柱結(jié)構(gòu)，每 一結(jié)構(gòu)的直徑為200 nm的支7 (架與所;余4隻的PLA ;容液4妄觸。由于 二氯曱烷的高揮發(fā)性，涂覆的PLA溶液變硬，而支承架和PLA溶 液之間的粘附力增加。3分鐘后，利用粘附于PLA溶液的支承架以 25 pm/s的速度拽拉涂覆的PLA達(dá)90秒，從而形成每一根具有2200 )im長(zhǎng)度的實(shí)心微針。隨后，通過(guò)增大拽拉速度或切割這些微針將形成的實(shí)心微針從支承架上分開(kāi)。然后，將這些分開(kāi)的可生物降解 實(shí)心微針在170。C的真空干燥箱中晶體化，從而得到每一根上端直 徑為5 )dm，有效長(zhǎng)度為2000 jam并且強(qiáng)度為1.5 N的可生物降解塑 料微針。在另一實(shí)施例中，使用羧甲基纖維素(其是纖維素衍生物) (CMC:購(gòu)自Sigma)來(lái)制造可生物降解孩史4十。具體地，將CMC 溶于作為溶劑的水中制成4%的CMC溶液。將CMC溶液以給定的 厚度涂覆于玻璃平板上并與其上形成有2x2個(gè)小柱結(jié)構(gòu)，每一圖形的直徑為200 pm的支7 義架^妾觸。在4妻觸過(guò)禾呈之后，將涂覆的CMC 層干燥10秒以增加支7K架與CMC層之間的粘附力。利用粘附于 CMC的支7 義架以30 |am/s的速度4曳4i涂覆的CMC達(dá)60秒，從而 形成具有1800 pm長(zhǎng)度的實(shí)心微針。隨后，將微針干燥并固化5分 鐘，并且可通過(guò)增加拽^立速度或切割樣￡針/人支承架上分開(kāi)這些固化 的微針。結(jié)果制成了每一才艮上端直徑為5 fim以及有效長(zhǎng)度為1800 的可生物降解纖維素纟斂針。在另一實(shí)施例中，使用一水合麥芽糖(其是天然糖)(購(gòu)自 Sigma)制造可生物降解微針。具體地，將一水合麥芽糖在14(TC下 熔化制成粘性的麥芽糖溶液，然后將其以給定的厚度涂覆在玻璃平 板上。然后，將形成有2 x 2個(gè)小柱結(jié)構(gòu)，每一'h柱直徑為200 (am 的支承架與涂lt的麥芽糖層接觸。在接觸過(guò)程之后，涂覆的麥芽糖 層與支承架之間的粘附力在10秒內(nèi)增強(qiáng)。然后，利用粘附于涂敷 麥芽糖層的支承架以30 (im/s的速度拽拉涂覆的麥芽糖60秒，從而 形成每一根長(zhǎng)度為1800 (im的實(shí)心微針。然后，使實(shí)心微針硬化約 20分鐘，直到涂覆的麥芽糖達(dá)到5(TC。隨后，可通過(guò)增大拽拉速 度或切割微針從支承架上分開(kāi)這些形成的可生物降解實(shí)心微針。結(jié) 果制成了每一才艮上端直徑為5 iim，有效長(zhǎng)度為1800 jam的可生物降 解麥芽糖樣i針。如上所述，才艮據(jù)本發(fā)明，可制造出具有現(xiàn)有寺支術(shù)不能實(shí)現(xiàn)的結(jié) 構(gòu)的微針。根據(jù)本發(fā)明制造的直徑小于50 (im并且長(zhǎng)度至少為1 mm 的實(shí)心微針不僅可用于向體內(nèi)遞送藥物或美容成分，還可用于體內(nèi) 遞送現(xiàn)有4支術(shù)中難以體內(nèi)遞送的聚合物材并?；蛩苄晕镔|(zhì)。10
權(quán)利要求
1.一種制造實(shí)心微針的方法，包括以下步驟用可生物降解粘性材料涂覆基板表面以形成實(shí)心微針；用其上形成有小柱結(jié)構(gòu)的支承架拽拉所述涂覆的可生物降解粘性材料；以及在其給定的位置切割所述經(jīng)拽拉的可生物降解粘性材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述粘性材料選自由光刻 膠、可生物降解的塑津十、纖維素衍生物及麥芽糖組成的組。
3. —種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法制成的實(shí)心微針。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的實(shí)心微針，其具有5-40 (im的上端直徑 詳口 500-2000 [am的有步文長(zhǎng)度。
全文摘要
本發(fā)明披露了可生物降解的實(shí)心微針及其制造方法。該微針直徑小而且長(zhǎng)以及對(duì)于穿過(guò)角質(zhì)層是足夠硬的。因此，該可生物降解的實(shí)心微針可用于無(wú)痛經(jīng)皮藥物遞送、諸如血液的生物樣品的檢測(cè)以及活組織檢查。
文檔編號(hào)A61M37/00GK101330941SQ200780000704
公開(kāi)日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日
發(fā)明者丁炯一, 光 李 申請(qǐng)人:延世大學(xué)工業(yè)學(xué)術(shù)合作社