專利名稱：：作為ppar調(diào)節(jié)劑的多環(huán)的1,2,3,4-四氫-異喹啉衍生物和包含它們的組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療或預防與過氧化物增殖物激活受體(PPAR)家族活性有關的疾病或病癥的方法。背景過氧化物增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的成員，其是調(diào)節(jié)基因表達的配體活化的轉錄因子。某些PPAR與許多疾病狀態(tài)有關，所述的疾病狀態(tài)包括血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病、呼吸疾病、眼部病癥、IBD(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。因此，調(diào)節(jié)PPAR活性的分子在治療這些疾病中用作治療劑。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單一異構體和異構體混合物，以及所述化合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中n選自0、1和2;Rj是-CRuRuXC02Ru;其中X選自鍵和d-4亞烷基；并且Rn和Rj2獨立地選自氫、d—4烷基和d-4烷氧基；或者Ru和Ru與它們所連接的碳原子一起形成C3-12環(huán)烷基；并且R13選自氫和Cw烷基；R2和R3獨立地選自氫和d_6烷基；v選自鍵、CM亞烷基、-(:(0^118-和-&<:(0)乂2-;其中&和X2獨立地選自鍵和Cw亞烷基；Rs選自氫和d-6烷基；W是選自(a)和(b)的二價基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(a)(b)其中Y選自O和S;并且R9選自氫和d-6烷基；Z選自-12-和-<:(0)-;Rj選自氫、閨素、d—6烷基、卣代-d-6烷基、Q-6烷氧基和自代-d-6烷氧基。第二方面，本發(fā)明提供了包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個異構體和異構體混合物或其可藥用鹽，以及一種或多種適宜的賦形劑的藥物組合物。第三方面，本發(fā)明提供了治療動物疾病的方法，在所述疾病中PPAR活性的調(diào)節(jié)可以預防、抑制或改善疾病的病理學和/或癥狀學，所述方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個異構體和異構體混合物或其可藥用鹽。第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備治療動物疾病的藥物中的用途，在所述疾病中PPAR活性對疾病的病理學和/或癥狀學有作用。第五方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單個異構體和異構體混合物以及其可藥用鹽的方法。發(fā)明詳述定義"烷基"作為基團以及作為其它基團如鹵代烷基和烷氧基的結構要素，可以是直鏈或支鏈的。Cw烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。鹵代烷基包括三氟曱基、五氟乙基等。"芳基"表示含有6至10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)的芳香環(huán)。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"表示衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"如芳基所定義，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子。例如，雜芳基包括吡淀基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并漆喃基、苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異嗜、唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。"C6—10芳基Q-4烷基"表示通過亞烷基連接的如上所述的芳基。例如，C^。芳基Co-4烷基包括苯乙基、芐基等。"環(huán)烷基"表示含有指定數(shù)目的環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合二環(huán)或橋連多環(huán)。例如，Cwo環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基"表示如本申請所定義的環(huán)烷基，條件是一個或多個所指定的環(huán)碳被選自-O-、-N=、畫NR-、-C(O)-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-的基團所代替，其中R是氫、C,，4烷基或氮保護基。例如，在本申請中用于描述本發(fā)明化合物的(:3.8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、旅溱基、哌t基、哌啶酮、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。"囟素"(或卣代)優(yōu)選代表氯或氟，但也可以是溴或碘。"治療"指的是緩和或減輕疾病和/或其伴隨癥狀的方法。優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明提供了化合物、組合物和治療疾病的方法，在所述疾病中調(diào)節(jié)一種或多種PPAR能夠預防、抑制或改善疾病的病理學和/或癥狀學，所述方法包括給動物施用治療有效量的式I化合物。在一個實施方案中，涉及式I的化合物n選自0和1;是-OCRnR12XC02R13;其中X選自鍵和d_4亞烷基；并且Rn和R，2獨立地選自氫、d-4烷基和CL4烷氧基；或者Rn和Ru與它們所連接的碳原子一起形成C3.12環(huán)烷基；并且R13選自氫和d-6烷基；R2和R3獨立地選自氫和C,-6烷基；V選自鍵、Cw亞烷基、-C(0)NR8-和-XiC(0)X2-;其中X,和X2獨立地選自鍵和C,-4亞坑基；R8選自氫和C^烷基；W是逸自(a)和(b)的二價基團其中Y是S;并且R9選自氫和d.6烷基；Z選自-CHr和-C(O)-;并且R4選自卣素、d-6烷基和卣代-C^烷基。在另一個實施方案中，Ri選自-CH2C02H、-(CH2)2C02H、-OC(CH2)2C02H和-OCH2C02H;R2和R3獨立地選自氫、甲基和曱氧基；并且R4是三氟甲基。在另一個實施方案中，V選自鍵、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(0)N(CH3)-、-CH2-和畫C(0)CH;r。本發(fā)明的優(yōu)選化合物選自2-(2-(4-(4-三氟曱基苯基)-噻唑-2-基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸；2-(2-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基-氨曱酰基)-l，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸；2-(2-(4-(4-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸;2-(2-((4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)(氧代)甲基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸;2-(2-((4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)-l，2，3，4曙四氫異壹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸；2-甲基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-曱基-2-{2-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱基]-l，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-曱基-2-{2-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基1-1，2，3，4-四氫-異會啉-5-基氧基}-丙酸；2-曱基-2-{2-[5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲基-l-氧代-1，2,3，4-四氫-異壹啉-6-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羰基卜l,2,3，4-四氫-異喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-曱基-2-(2-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑_2-基-乙?；鶀-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基)-丙酸；2-曱基_2-(2-{甲基-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基l-氨曱酰基}-1，2，3，4-四氬-異喹啉-7-基氧基)-丙酸；2-曱基-2-{5-甲基-2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-瘞唑-2-基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫-異奮啉-6-基氧基}-丙酸；和2-甲基-2-(5-甲基-2-{甲基-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-氨曱?；鶀-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基)-丙酸。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物和中間體在下文實施例中詳述。藥理學和用途本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)PPAR的活性，并因此用于治療其中PPAR對疾病的病理學和/或癥狀學有作用的疾病或病癥。本發(fā)明進一步提供了用于制備治療疾病或病癥的藥物的本發(fā)明化合物，在所述疾病或病癥中PPAR對疾病的病理學和/或癥狀學有作用。因此，這類化合物可以用于預防性治療血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、高膽固醇血癥、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、惡病質、HIV衰竭綜合征、炎癥、關節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、食欲缺乏、神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛、皮膚病、呼吸疾病、目艮部病癥、IBDs(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。優(yōu)選用于預防性治療血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、癌癥、皮膚病、IBDs(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。本發(fā)明化合物還可以用于治療長期危重病，增加肌肉質量和/或肌肉強度，增加瘦體重，維持老年人的肌肉強度和功能，增強肌肉耐力和肌肉功能以及逆轉或預防老年人的衰弱。另外，本發(fā)明化合物可以在哺乳動物中用作治療和預防涉及葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰島素抵抗的病癥的降血糖藥，所述病癥例如l型與2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征。優(yōu)選1型與2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和空腹葡萄糖受損(IFG)。根據(jù)以上所述，本發(fā)明進一步提供了在需要該治療的個體中預防或治療上述任何疾病或病癥的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量(參見下文的"給藥和藥物組合物")的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。對于任何上述用途而言，所需劑量將根據(jù)給藥方式、待治療的特定病癥和所期望的效果而變化。本發(fā)明還涉及i)用作藥物的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽；以及ii)本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽在制備預防或治療任何上述疾病或病癥的藥物中的用途。給藥和藥物組合物領域公知的任何常用的和可接受的方式以治療有效量單獨地或者與一種或多種治療劑組合施用。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴重程度、個體的年齡和相關健康狀況、所用化合物的效能以及其它因素而在較寬的范圍內(nèi)變化。通常，推薦以日劑量約0.03-2.5mg/kg體重進行全身施用獲得令人滿意的結果。大型哺乳動物如人類的推薦的曰劑量為約0.5mg至約100mg，其方便地以例如最多每天四次的分份劑量或者以緩釋形式施用。適合于口服給藥的單位劑型包含約l-50mg活性成分。本發(fā)明化合物可以作為藥物組合物通過任何常規(guī)途徑，特別是胃腸內(nèi)，例如口服給藥(例如以片劑或膠嚢形式)，或者胃腸外給藥(例如以注射溶液或混懸液形式)、局部給藥(例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳青劑)，或者以鼻內(nèi)或栓劑的形式施用?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式，通過混合、制?；虬路椒ㄖ苽浒坞x形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物以及至少一種可藥用栽體或稀釋劑的藥物組合物。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊劑，所述的片劑或明膠膠嚢劑包含活性成分和a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸4丐和/或聚乙二醇；就片劑而言，還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或海藻酸鈉或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜^^未劑?？勺⑸浣M合物可以是等滲氷溶液或混懸液，栓劑可以由脂肪乳液或混懸液制備。組合物可以被滅菌和/或包含助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另夕卜，它們還可以包含其它有治療價值的物質。適合透皮應用的制劑包括有效量的本發(fā)明化合物和載體。載體可以包括可吸收的可藥用溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。例如，透皮裝置是繃帶的形式，該繃帶包括背村、含有化合物和任選的載體的貯器、任選的速率控制屏障以便歷經(jīng)較長的時間以受控和預定的速率將化合物遞送至宿主皮膚、和將該裝置固定于皮膚的工具。還可以應用基質透皮制劑。適合局部應用于例如皮膚和眼的制劑，優(yōu)選本領域眾所周知的水溶液劑、軟膏劑、霜劑或凝膠劑。這類制劑可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的本文所述的化合物以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑聯(lián)合施用(藥物組合)。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合產(chǎn)品，例如組合制劑或藥物組合物(固定組合)，包含l)如上定義的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽；和2)至少一種選自下列的活性成分或在各種情況下的其可藥用鹽，以及任選的可藥用載體a)抗糖尿病藥，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲類，如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰島素磺酰脲受體的配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素增敏劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合成酶激酶-3)^F制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴的葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二曱雙胍；a-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物(例如Exendin-4)和GLP-1才莫擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如DPP728、LAF237(維格列汀(vildagliptin),WO00/34241的實施例1)、MK-0431、賽格列汀(saxagliptin)、GSK23A;AGE斷裂劑；噢唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或(《>1-{4-[5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-基曱氧基-苯磺酰基}-2，3-二氫-1好-吲哚-2-甲酸(在專利申請WO03/043985中被描述為實施例4的化合物19),非格列酮型PPARy激動劑，例如GI-262570;b)降血脂藥，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀(rivastatin);角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)的配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右旋芬氟拉明、馬吲咪、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體枯抗劑；d)抗高血壓藥，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噻嗪衍生物、氯噻溱、氫氯噻溱、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如疏曱基氧代苯丙甘氨酸、terteo-硫曱基氧代苯丙甘氨酸(terteo-thiorphan)、SQ29072;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO-66-1168;|3-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾石危萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和纟莫擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群；i)醛固酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；l)化療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆，抗雌激素劑，拓樸異構酶I抑制劑，拓樸異構酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗腫瘤抗代謝物，鉑化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼({!\-{5-[4-(4-甲基,/艮溱子基-曱基)-苯甲酰氨基1-2-曱基苯基}_4-(3-吡咬基)-2-嘧咬-胺})，其在歐洲專利申請EP-A-0564409中被描述為實施例21,或者4-甲基-1\-[3-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基-3-(4-吡咬-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺，其在專利申請WO04/005281中被描述為實施例92;和m)與5-HT3受體相互作用的藥物和/或與5-HT4受體相互作用的藥物，例如替加色羅(在美國專利No.5510353中被描述為實施例13)、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。最優(yōu)選的組合伴侶是替加色羅、伊馬替尼、維格列汀、二甲雙胍、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、羅格列酮或(7)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嗜'唑-4-基甲氧基-糾酰基}-2，3-二氫-1好-吲哚-2-甲酸)、磺脲受體配體、阿利吉侖、纈沙坦、奧利司他或他汀類(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。優(yōu)選藥物組合包含治療有效量的如上定義的本發(fā)明化合物以及治療有效量的上述其它治療劑，例如各自采用如本領域中報道的有效治療劑量。組合伴倡(1)和(2)可以在一個組合單位劑型中或在兩個分開的單位劑型中一起、依次或分別施用。單位劑型也可以是固定組合。由通用名或商品名所確定的活性劑的結構可從標準著作"TheMerckIndex，，或醫(yī)師桌上手冊(thePhysician'sDeskReference)的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫(例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)或CurrentDrugs)中獲知。其相應內(nèi)容并入本文作為參考。任何本領域技術人員完全能夠確定活性劑，并且基于這些參考文獻，同樣能夠制備并且在體外和體內(nèi)標準試驗模型中試驗藥物的適應癥和性質。在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物(固定組合)，該藥物組合物包含治療有效量的本文所述化合物以及治療有效量的至少一種選自上述a)至m)的活性成分或在各種情況中的可藥用鹽。本文所述的藥物組合物或組合產(chǎn)品用于制備治療下列疾病的藥物血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBD(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病，以及其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖癥和胰鳥素抵抗的病癥，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)和X綜合征。這類治療劑包括雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲類，例如格列吡溱和格列美脲；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素增敏劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑或RXR配體；雙胍類，例如二甲雙胍；a-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-l類似物(例如Exendin-4)和GLP-1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如異亮氨酸-漆唑烷(isoleucin-thiazolidide);DPP728和LAF237;降血脂藥，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀(fluindostatin)和利伐他汀；角鯊烯合成酶抑制劑或FXR(肝X受體)和LXR(法尼醇X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林。本發(fā)明化合物可以與其它活性成分同時、在其它活性成分之前或之后通過相同或不同的施用途徑分別施用或者在同一藥物制劑中一起施用。本發(fā)明還提供了藥物組合產(chǎn)品，例如藥盒，其包含a)第一種藥物，其為本文所公開的游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共同藥物。藥盒可以包含其施用說明書。本文所用的術語"共同施用"或"組合施用"等指的是包括給單個患者施用幾種所選擇的治療劑，并且還旨在包括其中藥物不必通過相同施用途徑或者在同一時間施用的治療方案。本文所用的術語"藥物組合"指的是將一種以上的活性成分混合或組合而得到的產(chǎn)品并且包括活性成分的固定和非固定組合。術語"固定組合"指的是將活性成分、例如式I化合物和共同藥物以單一實體或劑量的形式同時施用于患者。術語"非固定組合"指的是將活性成分、例如式I化合物和共同藥物作為分開的實體同時、共同或先后施用于患者，但沒有特別的時間限制，其中這類施用在患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效的水平。后者還應用于雞尾酒療法，例如施用三種或三種以上的活性成分。制備本發(fā)明化合物的方法
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：本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。在所述反應中，可能有必要保護反應性官能團(在終產(chǎn)物需要它們的情況下)，例如羥基、氨基、亞氨基、疏代或羧基，以避免它們不希望地參與反應。根據(jù)標準操作，可以使用常規(guī)保護基，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有機化學中的保護基(ProtectivegroupsinOrganicChemistry)"，JohnWileyandSons,1991。式4化合物可以按以下反應流程圖1進行制備(2)(4)其中R!、R2和R3如式I所定義，并且Q優(yōu)選氯、溴或碘。式4化合物通過將式2化合物與式3化合物在適宜溶劑(如DMF等)和適宜的堿(如碳酸鉀等)存在下反應來制備。該反應在約50。C至約150。C的溫度范圍內(nèi)進行，并且需要最多約24小時完成。式5化合物可以按以下反應流程圖2進行制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(4)(5)其中RpR2和R3如式I所定義。將式4化合物與適宜的還原劑(如氬氣等)、適宜溶劑(如乙酸等)和適宜的催化劑(如氧化鉑等)反應來制備式5化合物。該反應在約40psi至約70psi的壓力范圍內(nèi)、約0'C至約50'C的溫度范圍內(nèi)進行，并且需要最多約24小時完成。式8化合物，其中W是如發(fā)明概述中所定義的式(a),可以按以下反應流程圖3進行制備反應流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(8)其中R2。選自NH2和-COOR23、-(012)0\等(議23是<:1-6烷基)；R4、R9和n如發(fā)明概述中所定義；并且Ch是卣素，優(yōu)選C1、I或Br。將式6化合物與式7化合物在適宜溶劑(如丙酮、乙醇等)存在下反應形成式8化合物。該反應在約5(TC至約10(TC的溫度范圍內(nèi)進行，并且需要最多約6小時完成。式I化合物，其中V是亞甲基，可以按以下反應流程圖4進行制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中n、W、RpR2、R3和Rj如式I所定義，并且Qi是氯、溴或碘。將式5化合物與式9化合物在適宜溶劑(如1，2-二氯乙烷等)和適宜堿(如二異丙基乙胺等)存在下反應來制備式I化合物。該反應在約50。C至約120°C的溫度范圍內(nèi)進行，并且需要最多約24小時完成。式I化合物，其中V是C(O),可以按以下反應流程圖5進行制備其中n、W、RpR2、R;3和R4如式I所定義。將式5化合物與式10化合物在適宜溶劑(如THF等)、適宜堿(如二異丙基乙胺等)和適宜的活化劑(如EDC/HOBt等)存在下反應來制備式I化合物。該反應在約0'C至約5(TC的溫度范圍內(nèi)進行，并且需要最多約24小時完成。式I化合物，其中V是鍵，可以按以下反應流程圖6進行制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中n、W、RpR2、R3和Rj如式I所定義。通過將式5化合物與式11化合物在適宜溶劑(如二噁烷等)、適宜催化劑(如Pd2(dba)3等)、適宜的配體(例如膦配體，如(tBU)3PHBF3等)、適宜無機堿(如碳酸銫等)存在下，在適宜的保護氣氛(如氬氣等)下反應來制備式I化合物。該反應在約80°C至約150。C的溫度范圍內(nèi)進行，并且需要最多約24小時完成。式I化合物(其中V是-C(O)NH-)可以通過以下反應流程圖7進行制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中n、W、RpR2、R;j和R4如式I所定義。通過將式5化合物與式12化合物在適宜溶劑(如THF等)、適宜的試劑(如三光氣、CDI等)和適宜堿(如三乙胺等)存在下反應來制備式I化合物。該反應在約0。C至約50。C的溫度范圍內(nèi)進行，并且需要最多約6小時完成。式I化合物，其中Ri是-CRuRuXC02Ru并且Ru是d-6烷基，通過皂化反應轉變?yōu)樗鼈兿鄳乃?其中R^是氬)。該反應在適宜堿(如氫氧化鋰等)和適宜的溶劑混合物(如THF/水等)存在下、在約0。C至約50。C的溫度范圍內(nèi)進行，需要最多約30小時完成。詳細的反應條件在下文實施例中描述。制備本發(fā)明化合物的其它方法通過將游離堿形式的化合物與可藥用的無機或有機酸反應，可以將本發(fā)明化合物制備為可藥用酸加成鹽。或者，將游離酸形式的化合物與可藥用的無機或有機堿反應，可以將本發(fā)明化合物制備為可藥用堿加成鹽?；蛘?，可以使用原料或中間體的鹽制備本發(fā)明化合物的鹽形式。從相應的堿加成鹽或酸加成鹽形式可以分別制備本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式。例如，通過用適宜的堿(例如氬氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將本發(fā)明化合物的酸加成鹽形式轉化為相應的游離堿。通過用適宜的酸(例如鹽酸等)處理，可以將本發(fā)明化合物的堿加成鹽形式轉化為相應的游離酸。在適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，在0-80。C下用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氬化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理，可以從本發(fā)明化合物的N-氧化物制備非氧化形式的本發(fā)明化合物。通過本領域普通技術人員已知的方法，可以制備本發(fā)明化合物的前藥衍生物(例如，對于進一步的細節(jié)，參見Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻,笫1985頁)。例如，將未衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的氨甲?；瘎?例如l，l-酰氧基烷基碳酰氯、對硝基苯基碳酸酯等)反應可以制備適當?shù)那八?。通過本領域普通技術人員已知的方法，可以制備本發(fā)明化合物的被保護的衍生物?？捎糜诋a(chǎn)生和去除保護基的技術的詳細描述可以參見T,W.Greene,"ProtectinggroupsinOrganicChemistry",第3版,JohnWileyandSons,Inc.,1999。(例如水合物)。使用有機溶劑如二噁英、四氫呋喃或甲醇，從水/有機溶劑混合物中重結晶，可以方便地制備本發(fā)明化合物的水合物。通過將所述化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應形成一對非對映異構化合物，分離非對映異構體并且回收旋光純的對映異構體，可以將本發(fā)明化合物制成它們的單一立體異構體。盡管應用本發(fā)明化合物的共價非對映異構體衍生物可以進行對映異構體的拆分，但是優(yōu)選可解離的絡合物(例如結晶的非對映異構體鹽)。非對映異構體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，并且利用這些不同點可以容易地進行分離。非對映異構體可以通過色譜法分離，或者優(yōu)選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術來分離。然后通過任何不引起外消旋化的實用方法回收旋光純的對映異構體以及拆分劑?？捎糜趶钠渫庀旌衔镏胁鸱只衔锏牧Ⅲw異構體的技術的更詳細描述可以參見JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,"Enantiomers，RacematesandResolutions",JohnWileyandSons,Inc.,1981。總而言之，式I化合物可以通過以下方法制備，該方法包括(a)上述反應流程的方法；以及(b)任選地將本發(fā)明化合物轉化為可藥用鹽；(c)任選地將本發(fā)明化合物的鹽形式轉化為非鹽形式；(d)任選地將本發(fā)明化合物的非氧化形式轉化為可藥用的N-氧化物；(e)任選地將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉化為其非氧化形式；(f)任選地從異構體混合物中拆分出本發(fā)明化合物的單一異構體；(g)任選地將未衍生化的本發(fā)明化合物轉化為可藥用的前藥衍生物；和(h)任選地將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉化為其未衍生化的形式。如果沒有特別描述原料的制備，那么這些化合物是已知的或者可以通過類似于本領域公知的方法或如下文實施例中公開的方法進行制備。本領域技術人員應當理解，以上轉化僅僅是制備本發(fā)明化合物的方法的代表，并且可以類似地應用其它眾所周知的方法。實施例通過以下中間體和實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍，所述的中間體和實施例說明了本發(fā)明的式I化合物的制備。中間體2:2-a，2,3,4-四氫異會啉-6-基^V2-甲基丙酸曱酯步驟A:將6-羥基異會啉(1.0g，6.9mmol)和2-溴代異丁酸甲酯(3.4mL，27.5mmol)溶于無水DMF(20mL)。加入碳酸鐘粉末(3.8g，27.5mmo1)，并將混合物于lt)0。C加熱16小時。混合物冷卻后，用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用水(3x50mL)和鹽水(50mL)洗涂。將有機層干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，并經(jīng)硅膠色譜法(0-100%梯度，乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到無色油狀的2-(異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸甲酯1(1.25g，74%)。MSC14H16N03(M+H+)計算值246.1，實測值246.1。步驟B:將2-(異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸曱酯1(l.lg,4.5mmol)溶于水醋酸(20mL)。加入Pt()2(約50mg,催化劑)，用H^吏容器加壓至55psi并抽真空3次，接著加壓至55psi并于室溫振搖16小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，接著蒸發(fā)至干，溶于二氯曱烷并濃縮，得到黃色油狀的標題化合物2(0.99g，89%)。H國匪R(400MHz，CDC13)S=6.96(d，J=8.4Hz，1H)，6.70(dd，J=2.4,8.4Hz，1H),6.64(d，J=2.4Hz,1H),4.243(s，2H)，3.76(s，3H)，3.40(s,2H)，3.04(t，J=6.4Hz，2H)，1.59(s，6H)。MSC14H20NO(M+H+)計算值250.1，實測值250.1。中間體3:2-a,2,3,4-四氫異喹啉-7-基氧基)-2-甲基丙酸曱酯除了用7-羥基異奎啉替代6-羥基異會啉外，按照中間體2的制備方法來制備標題化合物，其為黃色油狀物^-NMR(400MHz,CDC13)6=7.04(d，J=8.4Hz，1H)，6.74(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，6.52(d，J=2.4Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.76(s，3H)，3.43(d，J=5.2Hz，2H)，3.02(t，J=6.0Hz，2H)，1.55(s，6H)。MSC14H20NO3(M+H+)計算值250.1，實測值250.1。中間體4:2-a,2,3,4-四氫異壹啉-5-基氣基)-2-甲基丙酸甲酯除了用5-羥基異會啉替代6-羥基異會啉外，按照中間體2的制備方法制備標題化合物，其為黃色油狀物^-NMR(400MHz,CDC13)S=7.07(t，J=8.0Hz，1H)，6.70(d，J=7.6Hz，1H)，6.49(d，J=8.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.74(s，3H)，3.36(t，J=6.4Hz，2H)，2.96(t，J=6.4Hz，2H)，1.60(s，6H)。MSC"H2。N03(M+H+)計算值250.1，實測值250.2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>中間體7:2-(l,2,3,4-四氫-5-曱基異會啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸曱酯步驟A:將2-(異奮啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸甲酯1(55mg，0.22mmol)溶于二氯曱烷(4mL)，加入溴(18nL，0.34mmol)并于室溫攪拌2小時，蒸發(fā)去除溶劑，得到黃色油狀的2-(5-溴異壹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸曱酯5。'H-匪R(400MHz，CDC13)S=9.53(s，1H)，8.45(d，J-6.8Hz，1H)，8.35(d，J=6.4Hz，1H)，8.12(d，J=9.2Hz,1H)，7.27(d,J=9.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.73(s，6H)。MSC14H15BrN03(M+H+)計算值324.0，實測值324.0。步驟B:將2-(5-溴異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯5(500mg，1.5mmol)溶于DMF(0.5mL)，將(CH3)4Sn(280jiL,2.0mmol)和(Ph3P)2PdCl2(220mg,0.31mmol)加入，混合物在封閉管中接受微波處理(180。C)10分鐘。將混合物用水(5mL)稀釋，EtOAc萃取，并用7jC(2x5mL)和鹽7jC(5mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾，濃縮，并經(jīng)反相HPLC(H20/MeCN梯度)純化，得到無色油狀的2-(5-甲基異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯6(310mg.76%)。'H-醒R(400MHz,CDC13)8=9.18(br.s，1H)，8.5(br.s，1H)，7.84(d，J=9.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.04(d，J=8.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.41(s,3H)，1.59(s，6H)。MSC15H18N03(M+H+)計算值260.1，實測值260.1。步驟C:將2-(5-甲基異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯6(310mg,1.2mmol)溶于冰醋酸(20mL)，加入Pt02(約20mg，催化劑)，接著用112使容器加壓至55psi并抽真空3次，再加壓至55psi并于室溫振搖16小時。混合物通過珪藻土過濾，加入1.0N的NaOH調(diào)至堿性，用乙酸乙酯(40mL)萃取。用鹽水(20mL)洗涂，干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到黃色油狀的標題化合物7(0.28g，91%)。iH-NMR(400MHz，CDC13)S=6.81(d，J=8.4Hz，1H)，6.57(d，J=8.4Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.77(s，3H)，3.46(s，2H)，3.00(m，2H)，2.13(s，3H)，1.59(s，6H)。MSC15H22N03(M+H+)計算值264,2，實測值264.1。89中間體9:2-(l，2,3,4-四氫-l-氧代異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸曱酯步驟A:將3，4-二氫-6-曱氧基異嗇啉-l(2H)-酮(760mg,4.3mmol)溶于48%的HBr水溶液中(5mL)，于100。C加熱72小時。將混合物冷卻后倒入飽和NaHCO3溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并有機層，用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到凈且的3，4-二氬-6-羥基異會啉-l(2H)-酮8(193mg,27%)，其不經(jīng)進一步純化而用于步驟B。步驟B:將3，4-二氬-6-羥基異會啉-l(2H)-酮8(193mg，1.2mmol)和2-溴代異丁酸甲酯(0.60mL，4.7mmol)溶于無水DMF(10mL)中。加入碳酸鉀粉末(0.65g，4.7mmol)并將混合物于100。C加熱16小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(3x20mL)和鹽水(20mL)洗滌。有機層干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到標題化合物9。MSd4HwN04(M+H+)計算值264.1，實測值264.1。10中間體10:2-(l,2,3,4-四氫-l-氧代異會啉-7-基氧基)-2-曱基丙酸曱酯除了用3，4-二氫-7-羥基異喹啉-l(2H)-酮替代3，4-二氫-6-羥基異喹啉-l(2H)-酮外，按照中間體9步驟B的制備方法來制備標題化合物，其為黃色油狀物。MSCwHwN04(M+H十)計算值264.1，實測值264.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>中間體11:4-f4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺將2-溴-l-(4-三氟曱基-苯基)-乙酮(10g，37.4mmol)和硫脲(2.85g，37.4mmol)溶于無水丙酮(100mL)中，加熱回流2小時。冷卻溶液，于室溫攪拌2小時，繼而過濾并用丙酮洗滌，得到白色晶體狀的4-(4-三氟曱基-苯基)-瘞唑-2-基胺11(9.35g，100%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)8=8.30(br.s，2H)，7.98(d,J=8.0Hz，2H),7.84(d,J=8.0Hz,2H)，7.42(s，1H)。MSC10H8F3N2S(M+H+)計算值245.0，實測值245.1。中間體14:2-氯代曱基-444-(三氟曱基)苯基)瘞唑步驟A:將2-溴-l-(4-(三氟曱基)苯基)乙酮(17g，63mmol)和疏代草氨酸乙酯(8.4g，63mmol)于EtOH(20mL)中加熱回流2小時。冷卻混合物，過濾并用MeOH洗滌，得到白色粉末狀的4-(4-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-曱酸乙酯12(13.3g，70%)。iH國NMR(400MHz，CDC13)S=8.07(d,J=8.0Hz,2H),7.85(s，1H)，7.69(d，J=8.4Hz，2H),4.51(q，J=7.2Hz，2H)，1.46(t，J=7.2Hz,3H)。MSCuHuFsNOzS(M+H+)計算值302.0，實測值302.0。步驟B:將4國(4國三氟甲基苯基)噻唑-2畫曱酸乙酯12(5.0g，16.6mmo1)溶于無水THF(35mL)并冷卻至0'C。向溶液中滴加LiAlH4(25mL的1.0NTHF溶液)并于0。C攪拌1小時。滴加1NHCl(50mL)以摔滅反應，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到黃色油狀的(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)甲醇13(3.7g,78%)。MSCuHqFsNOS(M+H+)計算值260.0，實測值260.0。步驟C:(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)曱醇13(1.68g，6.5mmol)溶于無水THF(20mL)。加入亞硫酰氯(0.94mL，13.0mmo1)，并將混合物于室溫攪拌2小時，然后倒入NaHCO3飽和溶液(40mL)中并用乙酸乙酯(40mL)萃取。有機層干燥(MgS04),過濾并濃縮，得到黃色固體的標題化合物(1.47g，82%):tH-NMR(400MHz,CDC13)3=8.00(d，J=8.0Hz，2H)，7.68(d，J=8.0Hz，2H)，7.63(s，1H)，4.92(s，2H)。MSCH8C1F3NS(M+H+)計算值278.0，實測值278.1。中間體15:4-f4-三氟曱基苯基)瘞唑-2-甲酸將4-(4-三氟甲基苯基)遙唑-2-甲酸乙酯12(4.5g，15mmol)溶于THF(100mL)，接著加入1NLiOH(22mL，22mmo1)，將混合物加熱回流2小時。用1NHCl(100mL)酸化反應物，并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。有機層合并，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。殘余物從乙酸乙酉旨/己烷中重結晶，過濾，得到白色固體狀的標題化合物15(2.28g，56°/。)。H-NMR(400MHz,CDC13)S=8.05(d，J=8.4Hz，2H),7.98(s，1H)，7.73(d,J=8.0Hz,2H)。MSCuHrF3N02S(M+H+)計算值274.0，實測值274.0。1617中間體17:2-64-f4-三氟曱基苯基)噻唑-2-基)-乙酸步驟A:將2-溴-1-(4-三氟曱基苯基)乙酮(5.3&:20mmol)和2_氰基硫代乙酰胺(2.0g，20mmol)在EtOH(20mL)中加熱回流2小時。蒸發(fā)溶劑，得到粗的2-(4-(4-三氟曱基苯基)噻唑-2-基)乙腈16，將其不經(jīng)進一步純化而用于步驟B。MSC12H8F3N2S(M+H+)計算值269.0，實測值269.0。步驟B:將2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)乙腈16(20mmol)溶于甲氧乙醇(100mL)和水(20mL)的混合物中，加入氫氧化鉀(6.7g，120mmol)并于100。C加熱16小時?；旌衔镉?NHCl酸化至pHl，并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并有機層，用水(200mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到白色固體狀的標題化合物17(4.3g,76%)。1H-NMR(400MHz,CDCb)5=7.97(d，J=8.4Hz，2H)，7.69(d，J=8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，4.21(s，2H)。MSC12H9F3N02S(M+H+)計算值288.0,實測值288.0。1819中間體19:2-氯-4-(4-三氟曱基苯基)噻唑步驟A:將2-溴-l-(4-三氟曱基苯基)乙酮(2.0g，7.5mmol)和NaSCN(728mg，9.0mmol)于EtOH(10mL)中加熱回流2小時?；旌衔镉肐NHC1(10mL)酸化，乙酸乙酯(20mL)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到粗的l-(4-三氟曱基苯基)-2-硫氰酸根合乙酮18，將其不經(jīng)進一步純化而用于步驟B。MSC1()H7F3NOS(M+H+)計算值246.0，實測值246.0。步驟B:將l-(4-三氟甲基苯基)-2-硫氰酸根合乙酮18(7.4mmol)溶于THF(5mL)和4.0NHC1的二嗜、烷溶液(5mL)的混合物中，并加熱回流16小時。將混合物冷卻并用飽和NaHC03溶液中和，用EtOAc(20mL)萃取，干燥(MgS04)，過濾，濃縮并在反相HPLC(H20/MeCN梯度)上純化，得到標題化合物19(360mg，18%)。iH-NMR(400MHz，CDC13)6=7.97(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=8.4Hz，2H)，7.47(s，1H)。MSC10H6C1F3NS(M+H+)計算值264.0，實測值264.0。F3C1)BH3,THF，0"C-室溫，2h2)PPh3，Pd(OAc)2,NaOH，THF.回流.15h,步驟A、OEt20NBS,EtOH,THF,rt,2h步驟BAc20,AcCI,NaOAc,CHCi3,60'C,5h21步驟cNBS,A舊NCCI424步驟E23NH2EtOH,90'C,15h步驟D22中間體24:2-(溴甲基V5-(4-三氟甲基苯基)噻唑步驟A:于0。C,向乙基乙炔基醚(6.0g，85.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入硼烷-四氫p夫喃^^物(1.0mo1在THF中，28,53mL，28.53mmo1)，混合物加熱至室溫并攪拌2小時。將上述溶液加入l-碘-4-三氟甲基-苯(19.0g，71.33mmo1)、三苯基膦(598mg，2.28mmo1)、醋酸鈀(II)(128mg，0.571mmol)和氫氧化鈉(8.5g,214.0mmol)在THF(200mL)中的混合物中。將以上混合物加熱回流15小時，接著冷卻，用EtOAc(1000mL)稀釋，用飽和Na2C03、鹽水和水洗滌。有機層干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)珪膠色諳(乙醚/己烷)純化，得到白色固體的1-(2-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯20(9.40g，60.0%)。MSCnH12F30(M+H+)計算值217.1，實測值217.1。步驟B:將l-(2-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯20(9.24g,42.74mmo1)溶于EtOH溶液(200mL)，然后加入NBS(7.61g，42.74mmol)并于室溫攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色i瞽(EtOAc/己烷)純化，得到無色油狀的1-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-4-三氟曱基-苯21(12.87g,88.2%)。步驟C:將l-(l-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯21(10.57g，30.78mmol)溶于氯仿溶液(180mL)，然后加入Ac20(2.90mL，30.78mmo1)、NaOAc.3H20(2.52g，18.5mmol)和AcCl(1.53mL，21.6mmo1)，并于56。C攪拌5小時?；旌衔镉寐确?140mL)稀釋，用飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機層干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到濃稠油狀的粗的聯(lián)苯-4-基-溴-乙醛22(8.20g，100%),不經(jīng)純化用于下一步反應。步驟D:將酪22(100mg，0.375mmol)溶于EtOH(l.OmL)，然后加入硫代乙酰胺(28.13mg，0.375mmo1)，并于卯。C攪拌混合物15小時。溶液用EtOAc(50mL)稀釋并用飽和NaHCO3(30mL)和鹽水(10mL)洗涂。有機層干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜(EtOAc/己烷)純化，得到白色固體的2-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑23(43mg，46.8%):H-NMR(400MHz，CDC13)S=7.78(s，1H)，7.51-7.56(m，5H)，4.28-7.41(m，4H)，2.69(s，3H)。MSC16H14NS(M+H+)計算值252.1，實測值252.0。步驟E:將2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑23(1.3g，5.3mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(L24g,6.9mmol)混懸于四氯化碳中(100mL),加熱至40°C。加入2,2-偶氮-二-異丁腈(AIBN，88mg，0.53mmo1)，并將混合物加熱至70。C持續(xù)12小時。冷卻反應混合物，用水(100mL)稀釋，二氯曱烷(40mL)萃取，干燥(MgS04)，過濾，濃縮并通過硅膠(EtOAc/己烷，梯度)純化，得到黃色粉末狀的標題化合物24(935mg,54%)。MSCuH8BrF3NS(M+H+)計算值321.9，實測值252.00。步驟A步驟B實施例Al2-(2-((4-(4-三氟曱基苯基)噻唑-2-基)曱基-l,2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸步驟A:將胺2(40mg，0.16mmo1)、氯化物14(45mg，0.16mmol)和二異丙基乙胺(79nL，0.48mmol)溶于1，2-二氯乙烷(3mL)，加熱至80。C持續(xù)16小時。真空去除溶劑，得到粗產(chǎn)物2-(2-((4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)甲基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯25，將其不經(jīng)進一步純化而用于步驟B。MS<:25112^3&038(1\1+11+)計算值491.2,實測值491.1。步驟B:將步驟A的殘余物溶于THF(3mL)和lNLiOH(lmL)中?；旌衔镉?0。C攪拌12小時，然后用INHC1(約5mL)酸化，用EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgS04)，過濾，濃縮并用反相HPLC(H20/MeCN，梯度)純化，得到標題化合物Al(29mg,38%)。^-NMR(400MHz,CDC13)S=7.99(d，J=8.0Hz，2H)，7.74(s，IH)，7.70(d，J=8.0Hz，2H)，6.93(m，IH)，6.74(m，2H)，4.74(s，2H)，4.47(s，2H)，3.55(brs，2H),3.11(brs，2H)，1.60(s，6H)。MSC24H24F3N203S(M+H+)計算值477.2，實測值477.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>實施例Bl2-(2-((4-(4-三氟曱基苯基)噻唑-2-基)(氧代)曱基)-1，2,3，4-四氫異會啉-6-基氧基)-曱基丙酸步驟A:將4-(4-三氟曱基苯基)噻唑-2-曱酸15(55mg，0.20mmol)溶于THF(4mL)并冷卻至O'C。加入二異丙基乙胺(73fiL，0.44mmol)和l-3-(二甲基氨基)丙基1-3-乙基碳二亞胺(EDCI，42mg，0.22mmo1),并于0。C攪拌5分鐘，然后加入l-羥基苯并三唑水合物(HOBT，34mg,0.22mmo1),再攪拌30分鐘。加入2-(l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯2(50mg，0.20mmo1)，將混合物于室溫攪拌14小時。真空去除溶劑，得到粗產(chǎn)物2-(2-((4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)(氧代)曱基)-1，2，3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸甲酯26，將其不經(jīng)進一步純化而用于步驟B。MSC25H24F3N204S(M+H+)計算值505.1，實測值505.1。步驟B:將步驟A的殘余物溶于THF(3mL)和INLiOH(lmL)中。將混合物于室溫攪拌12小時，然后用1NHC1(約5mL)酸化，用EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgS04)，過濾，濃縮并用反相HPLC(H20/MeCN，梯度)純化，得到標題化合物Bl(32mg，32%)。^-NMR(400MHz,CDC13)8=8.01(d,J=8.0Hz，2H)，7.82(s，IH)，7.71(d，J=8.0Hz，2H)，7.11(d，J=8.4Hz，1H)，6.82(m，2H),4.89(s，2H),4.60(t，J=6.0Hz，2H)，3.06(t，J=6.0Hz，1H)，1.61(s，6H)。MSC24H2，F(xiàn)3N204S(M+H+)計算值4卯.1，實測值490.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>Pd2(dba>3("Bu)3PHBF4Cs2C03^~"噪坑步驟A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>步驟B實施例CI2-(2-"-(4-三氟曱基苯基)噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸步驟A:將2-(l，2,3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸曱酯2(20mg，0.08mmol)、2-氯畫4-(4-三氟曱基苯基)噻唑19(21mg，0.08mmol)、(t-Bu)3PHBF4(2.3mg，0.008mmol)、Pd2(dba)3(3.6mg，0.004mmoI)和碳酸銫粉末(52mg，0.16mmoI)裝入烤干的(flame-dried)容器中。加入無水1，4-二喁烷(0.4mL)并密封容器，然后用氬氣沖洗，在容器充滿氬氣前抽真空(3x)，并于120。C加熱18小時，得到粗產(chǎn)物2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯27。MSC24H24F3N203S(M+H+)計算值477.1,實測值477.1。步驟B:將THF(lmL)和lNLiOH(0.5mL)直接加入來自步驟A的反應混合物，并于室溫攪拌3小時。接著混合物用1NHC1(約5mL)酸化，EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgS04)，過濾，濃縮并用反相HPLC純化(H20/MeCN，梯度)，得到標題化合物Cl(24mg,64%)。^-NMR(400MHz，CDCb)5=7.79(d，J=8.0Hz，2H)，7.58(d，J=8.4Hz，2H)，7.19(s，1H)，DlR=H29D2R=Me實施例Dl和D22-(4-(4-三氟曱基苯基)嗜唑-2-基氨曱?；?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸Dl和2-(2-(N-(4-(4-三氟曱基苯基)噻唑-2-基)-N-甲基氨曱酰基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸D2步驟A:將4-(4-三氟曱基苯基)漆唑-2-胺11(58mg，0.24mmol)溶于無水THF(5mL)和三乙胺(100fiL,0.72mmol)中，冷卻至0°C，加入三光氣(24mg，0.08mmol)并于0。C攪拌5分鐘，然后加入2-(l，2，3,4-四氫異壹淋-6畫基氧基)-2-甲基丙酸曱酯2(60mg，0.24mmo1)，并將混合物于室溫攪拌3小時。反應混合物用水(10mL)稀釋，用EtOAc(10mL)萃取，用鹽水(5mL)洗涂，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，并用反相HPLC(H20/MeCN，梯度)純化，得2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基氨甲?；?-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸曱酯28(34mg，27%)。'H-NMR(400MHz，CDC13)S=7.88(d，J=8.0Hz，2H)，7.66(d，J=8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.99(d，J=8.06.95(d，J=8.0Hz，1H),6.71(m，2H),4.63(s，2H)，3.71(t，J=6.0Hz，2H)，2.87(t，J=6.0Hz，2H)，1.50(s，6H)。MSC23H22F3N203S(M+H+)計算值462.1，實測值462.1。Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.62(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(t，J=6.0Hz，2H)，3.59(m，2H)，2.86(t，J=6.0Hz，2H),1.59(s，6H)。MSC25H25F3N304S(M+H+)計算值520.1,實測值520.1。步驟B:(僅用于D2)將2-(2-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑_2-基氨曱?；?-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸曱酯28(20mg,0.038mmol)溶于無水乙腈(5mL)。加入碳酸銫粉末(44mg，0.13mmol)和碘甲烷(8jiL，O.llmmol)，將混合物于室溫攪拌2小時。反應混合物用水(10mL)稀釋，用EtOAc(10mL)萃取，用鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮，得到粗的2-(2-(^(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-^曱基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸曱酯29,將其不經(jīng)進一步純化而用于步驟C。步驟C:將中間體28(Dl)或29(D2)溶于THF(3mL),然后加入1NLiOH(1.0mL)，并于室溫攪拌4小時。將混合物用INHC1(約5mL)酸化，用EtOAc(10mL)萃取，干燥(MgS04),過濾，濃縮并用反相HPLC(H20/MeCN,梯度)純化，得到標題化合物Dl(18mg,92。/。)。iH-NMR(400MHz,CDC13)5=7.77(d，J=8.0Hz，2H)，7.68(d，J=8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.90(d，J=8.0Hz，1H)，6.79(dd，J=2.4，8.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.46(s，2H)，3.61(brs，2H)，2.68(t，J=5.6Hz，2H)，1.69(s，6H)。MSC24H23F3N304S(M+H+)計算值506.1，實測值506.1，和D2(8mg，40%):!H隱醒R(400MHz,CDC13)S=7.96(d，J=8.0Hz,2H)，7.64(d，J=8.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.01(d，J=8.4Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.55(s，2H)，3.66(t，J=6.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.96(t，J=6.0Hz，2H)，1.60(s，6H)。MSC25H25F3N304S(M+H+)計算值520.1，實測值520.1。通過重復上述實施例中所述的方法，采用適宜的原料，獲得如表l中所確認的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>轉錄試驗應用轉染試驗評估本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)PPAR轉錄活性的能力。簡而言之，通過瞬時轉染向哺乳動物細胞中引入嵌合蛋白的表達載體以及報道基因質粒(其中熒光素酶基因受控于GAL4結合位點)，所述嵌合蛋白含有與PPAR5、PPARa或PPARy的配體結合結構域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA結合結構域。一旦暴露于PPAR調(diào)節(jié)劑，PPAR轉錄活性就發(fā)生改變，其可以通過熒光素酶水平的改變進行監(jiān)測。如果轉染細胞暴露于PPAR激動劑，則PPAR-依賴的轉錄活性增加并且焚光素酶水平上升。在實驗開始前一天，將293T人胚胎腎細胞(8xlO"接種于175112細胞培養(yǎng)瓶中的含1(T/。FBS、1%青霉素/鏈霉素/兩性霉素的DMEM培養(yǎng)基中。通過用PBS(30mL)洗滌、然后用胰蛋白酶(0.05%,3mL)處理來收集細胞。加入試驗培養(yǎng)基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5。/。))，使胰蛋白酶失活。將細胞離心沉淀并重懸浮至170,000個細胞/mL。制備GAL4-PPARLBD表達質粒(llLig)、UAS-熒光素酶報道質粒(l(ag)、Fugene(3:l比率，6)iL)和無血清培養(yǎng)基(200nL)的轉染混合物，并且在室溫下孵育15-40分鐘。將轉染混合物加入至細胞中，得到0.16M細胞/mL，然后將細胞接種(50nL/孑L)到384孔白色實底的經(jīng)TC-處理過的平板中。將細胞在37。C和5.0%CO2下再培養(yǎng)5-7小時。制備各待測化合物在DMSO中的12個點的系列稀釋液(3倍連續(xù)稀釋)，化合物起始濃度為10nM。向試驗平板中的每孔細胞中加入待測化合物(500nL),并將細胞在37。C和5.0%CO2下孵育18到24小時。向每孔加入細胞裂解/熒光素酶測定緩沖液Bright-Gk)TM(25。/0，25pL，普洛麥格公司(Promega))。在室溫下再孵育5分鐘后，測量熒光素酶活性。通過將原始熒光值除以各平板上的DMSO對照值對其進行標準化。分析標準化的數(shù)據(jù)并用Prizm圖形擬合程序來擬合量效關系曲線。ECso被定義為引起最大響應與最小響應值之間的一半時的化合物濃度。通過將由化合物引起的響應與對照PPAR調(diào)節(jié)劑所得最大值進行比較，計算相對功效(或功效百分比)。游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物表現(xiàn)出有價值的藥理學性質，例如本申請所述的體外試驗所示。優(yōu)選本發(fā)明的化合物對PPARS和/或PPARa和/或PPARy具有的EC50值小于5jiM,更優(yōu)選低于lfiM,更優(yōu)選低于500nM,更優(yōu)選為低于100nM。優(yōu)選的本發(fā)明化合物對PPAR6具有的EC50值低于或等于對PPARa的EC50值，而對后者的EC50值比PPARy的EC50值至少低10倍。應當理解，本文所述的實施方案和實施例僅用于說明性的目的，各種根據(jù)實施方案和實施例的修改和變化將對本領域技術人員有所啟示并且包括在本申請的主旨和范圍以及所附權利要求的范圍內(nèi)。本文所引用的所有出版物、專利和專利申請引入本文作為參考，用于所有目的。權利要求1.式I的化合物及其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和異構體其中n選自0、1和2；R1是-CR11R12XCO2R13；其中X選自鍵和C1-4亞烷基；并且R11和R12獨立地選自氫、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R11和R12與它們所連接的碳原子一起形成C3-12環(huán)烷基；并且R13選自氫和C1-6烷基；R2和R3獨立地選自氫和C1-6烷基；V選自鍵、C1-4亞烷基、-C(O)NR8-和-X1C(O)X2-；其中X1和X2獨立地選自鍵和C1-4亞烷基；R8選自氫和C1-6烷基；W選自(a)和(b)的二價基團其中Y選自O和S；并且R9選自氫和C1-6烷基；Z選自-CH2-和-C(O)-；R4選自氫、鹵素、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代-C1-6烷氧基。2.如權利要求l所述的化合物，其中n選自0和1;Ri是-CRnRuXC02Ru;其中X選自鍵和d-4亞烷基；并且Ru和R:烷氧基。獨立地選自氫、d—4烷基和d-4烷氧基；或者Ru和Ru與它們所連接的碳原子一起形成C3_12環(huán)烷基；并且R13選自氫和d.6烷基；R2和R3獨立地選自氫和d-6烷基；V選自鍵、d-4亞烷基、-C(0)NR8-和-X!C(O)X:r;其中X!和X2獨立地選自鍵和Cw亞烷基；Rs選自氫和Cw烷基；W選自(a)和(b)的二價基團(a)(b)其中Y是S;并且R9選自氫和d-6烷基；Z選自-012-和-(:(0)-;R4選自鹵素、烷基和鹵代-Cm烷基。3.如權利要求2所述的化合物，其中R，選自-CH2C02H、(CH2)2C02H、-OC(CH2)2C02H和-0012(:0211;R2和R3獨立地選自氫、曱基和曱氧基；并且R4是三氟甲基。4.如權利要求3所述的化合物，其中V選自鍵、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(0)N(CH3)-、CH2國和腸C(0)CH2-。5.如權利要求所述的化合物，其選自2-(2-(4-(4-三氟曱基苯基)-瘞喳-2-基氨曱?；?-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-(2-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)噻唑-2-基)-1\-甲基-氨甲酰基)-1,2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-(2-((4-(4-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-基)(氧代)甲基)-l，2，3，4-四氫異會啉-6-基氧基)-2-曱基丙酸；2-(2-((4-(4-(三氟曱基)苯基)噻唑-2-基)甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-2-甲基丙酸；2-甲基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱基1-1，2,3，4-四氫-異喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱基-l,2，3,4-四氫_異喹啉_7_基氧基}_丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-l，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基曱基H，2，3，4-四氫-異會啉-5-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-曱基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基1-1-氧代-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基1-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-羰基-l,2，3，4-四氫-異喹啉-7-基氧基}-丙酸；2-甲基-2-(2-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙?；鶀-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基)-丙酸；2-甲基-2-(2-{曱基-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基I-氨甲酰基}-1，2，3,4-四氫-異喹啉-7-基氧基)-丙酸；2-甲基-2-{5-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基)-丙酸；和2-甲基-2-(5-曱基-2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-氨曱?；鶀-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基氧基)-丙酸。6.治療動物疾病或病癥的方法，在所述疾病或病癥中調(diào)節(jié)PPAR活性可以防止、抑制或改善疾病的病理學和/或癥狀學，該方法包括給動物施用治療有效量的如權利要求1所述的化合物。7.如權利要求6所述的方法，其中PPAR活性是選自PPARa、PPAR3和PPARy中的至少一種PPAR。8.如權利要求7所述的方法，其中PPAR活性是PPARa和PPAR6二者。9.如權利要求6所述的方法，其中疾病或病癥選自血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、惡病質、炎癥、關節(jié)炎、癌癥、食欲缺乏、神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過盛、阿爾茨海默病、皮膚病、呼吸疾病、眼部病癥、應激性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、l型糖尿病、2型糖尿病和X綜合征的預防性治療。10.如權利要求6所述的方法，其中疾病或病癥選自HIV衰竭綜合征、長期危重疾病、肌肉質量和/或肌肉強度降低、瘦體重下降、老年人肌肉強度和功能的維持、肌肉耐力和肌肉功能下降以及老年人衰弱。11.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物在制備治療動物疾病的藥物中的用途，在所述疾病中PPAR活性對該疾病的病理學和/或癥狀學有作用。12.如權利要求11所述的用途，其中PPAR活性是選自PPARa、PPAR5和PPARy中的至少一種PPAR。13.如權利要求12所述的用途，其中PPAR活性是PPARcx和PPARS--者。14.包含治療有效量的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。15.藥物組合，特別是藥物組合物，其包含1)如權利要求1至5中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽；和2)至少一種選自下列的活性成分或其在各種情況下的可藥用鹽；以及任選的可藥用載體a)抗糖尿病藥，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲類，如格列吡溱、格列本脲和格列美脲；促胰島素磺酰脲受體的配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素增敏劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴的葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙胍；a-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物如Exendin-4和GLP-1才莫擬物；二肽基肽酶IV抑制劑，例如DPP728、維格列汀、MK-0431、賽格列汀、GSK23A;AGE斷裂劑；噢唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或(^>1-{4-[5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基-苯磺?；?-2，3-二氫-lH-巧l咮-2-甲酸，非格列酮型PPAR/激動劑如GI-262570;b)降血脂藥，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)的配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右旋芬氟拉明、馬吲咮、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓藥，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噻溱衍生物、氯噻溱、氫氯噻唪、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如疏甲基氧代苯丙甘氨酸、terteo-硫甲基氧代苯丙甘氨酸、SQ29072;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO-66-1168;P-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈞通道阻斷劑，例如氨氯地平、節(jié)普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和一莫擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群；i)醛固酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；l)化療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆，抗雌激素劑，拓樸異構酶l抑制劑，拓樸異構酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗腫瘤抗代謝物，鉑化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼，或4-曱基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基J-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和m)與5-HT3受體相互作用的藥物和/或與5-HT4受體相互作用的藥物，例如替加色羅、替加色羅馬來酸氬鹽、西沙必利、西蘭司瓊。16.如權利要求14所述的藥物組合物或如權利要求15所述的組合，其用于治療或預防以下疾病血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBDs(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病，其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和胰島素抵抗的病癥，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征。17.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物或如權利要求10所述的藥物組合物或如權利要求11所述的組合，其用作藥物。18.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物或如權利要求14所述的藥物組合物或如權利要求15所述的組合在制備治療或預防下列疾病的藥物中的用途血脂異常癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖癥、炎癥、關節(jié)炎、癌癥、阿爾茨海默病、皮膚病、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBDs(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病，其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖和胰島素抵抗的病癥，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征。全文摘要本發(fā)明提供了化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療或預防與過氧化物增殖物激活受體(PPAR)家族活性有關的疾病或病癥的方法。文檔編號A61K31/4725GK101360743SQ200780001736公開日2009年2月4日申請日期2007年1月25日優(yōu)先權日2006年1月30日發(fā)明者C·考,R·埃波申請人:Irm責任有限公司