專利名稱：：鏈烷二羧酸和類視黃醇用于治療紅斑痤瘡和其它炎癥性皮膚疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鏈烷二羧酸(alkanedicarboxylicacids)和類視黃醇用于制備治療紅斑痤瘡和其它炎癥性皮膚疾病的藥物制劑的用途。現(xiàn)有技術(shù)DE2817133公開(kāi)了可以使用能夠被皮膚酶分解的具有7-13個(gè)碳原子的a，co-正-鏈烷二羧酸及其酯來(lái)治療色素沉著性皮膚病(hyperpigmentarydermatoses)或皮膚色素、沉著(dermalhyperpigmentations)。此外，EP0336880A2描述了含有壬二酸并可用于治療各種年齡誘導(dǎo)的面部皮膚的變化的藥物組合物。單獨(dú)使用壬二酸(作為單獨(dú)的活性成分)對(duì)抗炎癥性皮膚病(例如痤瘡和紅斑痤瘡)也同樣包括在現(xiàn)有技術(shù)中。EP0443413Bl公開(kāi)了用于抗光老化和褪色皮膚治療的藥物組合物，其含有作為活性成分的壬二酸和維甲酸。未對(duì)這種活性成分的組合用于抗炎癥的目的的用途進(jìn)行描述。更多的現(xiàn)有技術(shù)可見(jiàn)于DE69400428T2CN1185951AUS2002/0155180AlUS2003/077301AlUS2005/0169948AlWO99/581104AlWO2005/115546A2US4661519發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的目的是為了實(shí)現(xiàn)另一種紅斑痤瘡和其他炎癥性皮膚疾病(例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎和尋常痤瘡)的治療可能性，或?qū)崿F(xiàn)相應(yīng)藥物制劑的可能性。這一目的是通過(guò)權(quán)利要求的特征得以實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)本發(fā)明，-至少一種具有7-13個(gè)碳原子的a,Q)-正-鏈垸二羧酸或其酯和-至少一種類視黃醇的用途是用于制備治療炎癥性皮膚疾病的藥物制劑。優(yōu)選的是選自以下一組的a,co-正-鏈烷二羧酸或其酯庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬二羧酸、1，10-葵二羧酸和"^—烷二羧酸。更優(yōu)選壬二酸或其酯，以及最優(yōu)選壬二酸。相互獨(dú)立的具有1-5個(gè)碳原子的烷基，可作為酯基用于(x-和co-位。垸基可以是直鏈或支鏈形式的甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。優(yōu)選來(lái)自以下一組的類視黃醇維甲酸、異維甲酸、莫維A胺、阿維A酯、阿達(dá)帕林、貝沙羅汀和他扎羅汀。更優(yōu)選維甲酸和異維甲酸和阿達(dá)帕林，最優(yōu)選維甲酸。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑或根據(jù)本發(fā)明的上述活性成分的用途特別適于具有炎癥成分的皮膚疾病，且所述疾病的描述如下-紅斑痤瘡是一種初期為慢性充血(紅斑痤瘡1)，然后演變成為慢性炎癥(紅斑痤瘡n和n)的面部疾病。其可有助于增強(qiáng)血管反應(yīng)和炎癥過(guò)程并伴隨白細(xì)胞滲透和炎癥介質(zhì)的釋放。其特征在于具有急性炎癥階段的持續(xù)性紅斑伴隨著水腫、丘疹和膿皰的形成。紅斑痤瘡的成功治療是困難的。根據(jù)本發(fā)明的組合物適于對(duì)炎癥性成分(丘疹和膿皰)和紅斑痤瘡的血管成分(紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張)施加有益效果。-銀屑病是一種炎癥性、慢性、過(guò)度增生性皮膚疾病。其損傷是具有增殖性白色脫皮的邊界清晰的、變厚的紅斑。通常，肘、膝、面部皮膚、生殖器和臀溝被感染。根據(jù)本發(fā)明的組合物特別適于對(duì)炎癥性損傷施加有益效果。-特應(yīng)性皮炎/神經(jīng)性皮炎是一種皮膚疾病，其征狀與其他濕疹、炎癥性皮膚改變(例如發(fā)紅、脫皮、小水皰、丘疹和結(jié)節(jié))的征狀基本相同，伴隨著通常的刺激性瘙癢癥是最重要的標(biāo)準(zhǔn)。此外，皮膚特別干燥也是其特征。根據(jù)本發(fā)明的活性成分的應(yīng)用特別作用于所述疾病的炎癥性部分。-痤瘡是具有炎癥性丘疹、膿皰和囊腫的皮脂腺異常，還伴有非炎癥性黑頭。在大多數(shù)情況下，其影響青少年和年輕人。根據(jù)本發(fā)明的組合物適于對(duì)痤瘡具有全面的有益效果，能記錄到丘疹、膿皰和囊腫的明顯減少。如上面對(duì)單獨(dú)臨床現(xiàn)象的簡(jiǎn)述，在炎癥性皮膚疾病的治療中組合使用前述根據(jù)本發(fā)明的活性成分，顯示出足以令本領(lǐng)域技術(shù)人員吃驚的治療效果，該治療效果明顯超出兩種單獨(dú)物質(zhì)的治療效果。表明組合治療具有加性或協(xié)同效應(yīng)的檢測(cè)結(jié)果迄今為止還未知?；钚猿煞值慕M合對(duì)于炎癥性皮膚疾病的效應(yīng)利用針對(duì)局部或全身性應(yīng)用的檢測(cè)物質(zhì)的抗炎能力的常規(guī)藥理學(xué)評(píng)估模型得以證明。為此，通過(guò)巴豆油的方式在小鼠耳上誘導(dǎo)炎癥性反應(yīng)(即，刺激性接觸性皮炎)并應(yīng)用檢測(cè)物質(zhì)。這一檢測(cè)可在以下實(shí)施例的框架之內(nèi)進(jìn)行更加詳細(xì)的解釋。根據(jù)本發(fā)明的用途包括預(yù)防性和治療性措施。所制備用于本發(fā)明的用途的藥物制劑的成分可在一劑中在相同時(shí)間和/或空間給藥；此外，它們還可物理性地和/或在時(shí)間上分開(kāi)施用。就治療效果而言，合適的劑量是不同的且依賴于例如在藥物制劑中單個(gè)成分的濃度、宿主、給藥類型、以及待治療病癥的類型和嚴(yán)重程度。a,co-正-鏈烷二羧酸(特別是壬二酸)的優(yōu)選濃度為2-40%(重量百分比)，更優(yōu)選5-30%，最優(yōu)選10-20%。優(yōu)選0.005%-0.2%(重量百分比)的類視黃醇(特別是維甲酸)濃度，更優(yōu)選0.025-0.1%，且最優(yōu)選0.04-0.06%。此外，優(yōu)選除了兩種活性成分a,①-正-鏈烷二羧酸和類視黃醇之外不再存在有其他的活性成分。特別優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的所述制劑不含角鯊院、煙酰胺、地塞米松或其他糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)甾類、二甲砜、甲硝唑或其他抗生素。制備用于根據(jù)本發(fā)明的用途的藥物制劑可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法加工成制劑學(xué)中常規(guī)的具有添加劑和/或載體的常規(guī)局部施用形式。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的組合物與至少一種生理學(xué)相容的藥理學(xué)佐劑或載體組合。藥理學(xué)佐劑和載體在Remington'sPharmaceuticalScience,15thEd.，MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania(1980)中有記載?？梢酝ㄟ^(guò)將具有適當(dāng)?shù)奶砑觿┑幕钚猿煞洲D(zhuǎn)化成所希望的施用形式(例如，溶液、洗液、乳劑、軟膏、糊劑或凝膠)從而在局部治療中以任合常規(guī)的方式施用所述藥物制劑。所述凝膠優(yōu)選用于痤瘡和紅斑痤瘡。所述洗液、乳劑、軟膏和凝膠可使用常規(guī)的乳化劑以常規(guī)方式進(jìn)4亍制備(KirkOthmer:EncyclopediaofChemicalTechnology,3rdEd"1979,JohnWiley&Sons,NewYork,Vol.8,pp.900-930)。此外，可以將角質(zhì)溶解劑(例如，水楊酸、維生素A酸、間苯二酚、苯酚、甲酚等)加入所述藥物制劑中(盡管這并不是優(yōu)選的實(shí)施方式)。致濕因素(水復(fù)合物)，例如丙二醇、丙三醇、聚乙二醇或氨基酸混合物、purobaoil(-希蒙得木油)、維生素(優(yōu)選維生素A和E)、生命復(fù)合物(vitalcomplexes)(例如，胎盤提取物)、酶、草藥提取物(例如，金縷梅提取物或黃春菊提取物)或蛋白(例如，膠原)可用作親水性和/或親脂性添加劑。烴類，例如，凡士林、石蠟或硬脂、或蠟(例如蜂蠟)適合作為油/水乳劑的油相或脂肪相。適當(dāng)?shù)挠?水乳化劑例如有硬脂醇、聚氧乙烯硬脂酸酯(例如，MTRJ、復(fù)合乳化劑(例如，Amphoterin⑧和山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，Tween80)或羧基乙烯聚合物(例如，Carbopo產(chǎn))。所述水相還可額外地含有緩沖物質(zhì)(例如乙二胺-N，N，N'，N'-四乙酸的二鈉鹽)和防腐劑(例如苯甲酸、氯喹那多、對(duì)羥基苯甲酸酯或苯扎氯銨)。根據(jù)用于治療痤瘡和紅斑痤瘡的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，所述兩種活性成分的生物利用率可通過(guò)使用以下的藥物載體得以提高于包含水和鹽的水相中的三酰丙三醇酯、丙二醇、聚山梨酯、聚丙烯酸和大豆卵磷脂、構(gòu)成水凝膠的組合物。實(shí)施例通過(guò)使用下文中的圖表/實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的解釋。在本申請(qǐng)中圖1所示為表示在小鼠耳上水腫形成的條形圖，圖2所示為表示嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的條形圖，以及圖3所示為粒細(xì)胞浸潤(rùn)的條形圖。就局部或全身性施用的檢測(cè)物質(zhì)的抗炎癥潛力的藥理學(xué)評(píng)估而言，炎癥反應(yīng)(刺激性接觸性皮炎)的誘導(dǎo)是已被證實(shí)的模型(TrancikandLowe(1985)EvaluationofTopicalNonsteroidalAnti-InflammatoryAgents,ModelsinDermatology,H.MaibachandN.J.Lowe.Basel,Karger:35-42)?？蓪投褂褪┯糜谛∈蠖窟M(jìn)行所述研究，這導(dǎo)致了伴隨在24小時(shí)內(nèi)到達(dá)峰值的水腫和初級(jí)多形核粒細(xì)胞浸潤(rùn)的急性、炎癥性反應(yīng)。檢測(cè)物質(zhì)可預(yù)防性地(即在施加炎癥性刺激物之前)施加，或與巴豆油同時(shí)施加。在這一檢測(cè)中，可將于作為載體的乙醇/異丙基豆蔻酸酯中的1%的巴豆油在1=0h時(shí)施加。將單獨(dú)的載體用作對(duì)照。可將物質(zhì)壬二酸(10-20%)和維甲酸(0.05%)單獨(dú)或組合施用于小鼠耳部，并同時(shí)施用同樣溶解于乙醇/異丙基豆蔻酸酯中的刺激性巴豆油。在觸發(fā)濕疹24小時(shí)后處死動(dòng)物，并將耳重確定為對(duì)炎癥和水腫形成的度量。此外，可從耳勻漿中確定彈性蛋白酶和過(guò)氧化物酶參數(shù)。動(dòng)物的數(shù)量基本為n=10只/組。彈性蛋白酶是一種很大程度上嗜中性粒細(xì)胞-特異性酶，并由此成為對(duì)浸潤(rùn)的嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量的度量。嗜中性粒細(xì)胞在皮膚的炎癥過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，并且在紅斑痤瘡、痤瘡、牛皮癬和特應(yīng)性濕疹中數(shù)量大量增加從而能夠在皮膚中得以檢測(cè)。過(guò)氧化物酶通過(guò)所有粒細(xì)胞表達(dá)，除此之外還通過(guò)單核細(xì)胞表達(dá)。其可用于測(cè)定浸潤(rùn)的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。與嗜中性粒細(xì)胞相似，粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞同樣參與皮膚的炎癥性過(guò)程，并可在前述疾病的浸潤(rùn)物中被重復(fù)地檢測(cè)。所述檢測(cè)包括將以下物質(zhì)施用于小鼠耳部載體(乙醇/異丙基豆蔻酸酯)索引號(hào)1巴豆油索引號(hào)2壬二酸(10%)索引號(hào)3壬二酸(15%)索引號(hào)4壬二酸(20%)索引號(hào)5維甲酸(0.05%)索引號(hào)6壬二酸(10%)和維甲酸(0.05%)索引號(hào)7壬二酸(15%)和維甲酸(0.05%)索引號(hào)8壬二酸(20%)和維甲酸(0.05%)索引號(hào)9圖1的條形圖表示在施用各種物質(zhì)后在小鼠耳上水腫的形成。在施用(1)載體之后，鼠耳的平均重量是0.06g。由于作為炎癥指征的水腫和細(xì)胞浸潤(rùn)，巴豆油(2)的施用引起了耳的重量的增加，據(jù)此給出了在施用檢測(cè)物質(zhì)之后確定偏離百分?jǐn)?shù)的基礎(chǔ)。壬二酸的施用可以以10%(3)，15%(4)和20%(5)的濃度進(jìn)行。在本申請(qǐng)中，不能觀察到水腫的明顯減輕；相反，在15%的濃度時(shí)，還能觀察到增加。以0.05%(6)的濃度施用維甲酸未導(dǎo)致以耳重度量的耳的水腫或炎癥的任何明顯減輕。然而，壬二酸和維甲酸的組合施用，卻意外地顯示出水腫的明顯減輕。因此，壬二酸(10%)和維甲酸(0.05%)(7)、壬二酸(15%)和維甲酸(0.05%)(8)和壬二酸(20%)和維甲酸(0.05%)(9)的施用分別導(dǎo)致水腫增加34%、48。/。和39%。因此，在兩種治療性劑的施用中清楚地證實(shí)了協(xié)同機(jī)制。作為對(duì)嗜中性粒細(xì)胞的皮膚浸潤(rùn)的抑制的度量，根據(jù)對(duì)彈性蛋白酶活性的測(cè)定也得到相對(duì)應(yīng)的發(fā)現(xiàn)。由于在炎癥框架內(nèi)由嗜中性粒細(xì)胞引起的細(xì)胞浸潤(rùn)，巴豆油引起了嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的濃度的升高。彈性蛋白酶活性的對(duì)應(yīng)值在圖2中以條形圖進(jìn)行表示。這些值反映了對(duì)應(yīng)于圖l的結(jié)果，即，所述值不會(huì)受到單獨(dú)施用濃度范圍為10-15%(3，4)的壬二酸的明顯影響。僅20%的壬二酸(5)使得嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶降低。采用與10-15%(3，4)的壬二酸的相同方式單獨(dú)施用的0.05%(6)的維甲酸未導(dǎo)致耳勻漿中彈性蛋白酶濃度的降低。然而，足以讓人驚訝的是，10-15%的壬二酸與0.05%(7，8)的維甲酸的組合導(dǎo)致在耳勻漿中對(duì)彈性蛋白酶濃度的測(cè)定基礎(chǔ)上的耳部炎癥的明顯減輕。這反過(guò)來(lái)確證了兩種治療劑的組合的協(xié)同機(jī)制。這不能在20%的壬二酸(9)的條件下檢測(cè)到，因?yàn)樵谠撐镔|(zhì)的這一濃度下，己經(jīng)檢測(cè)到非常顯著的彈性蛋白酶的抑制，其隨后不會(huì)再因?yàn)轭~外施用維甲酸而進(jìn)一步增加。圖3同樣以條形圖的形式顯示了作為對(duì)單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的皮膚浸潤(rùn)的抑制的度量的過(guò)氧化物酶活性。由于在炎癥框架內(nèi)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的細(xì)胞浸潤(rùn)，巴豆油引起了過(guò)氧化物酶濃度的升高。后者已經(jīng)在3種所施用的壬二酸濃度中的2種濃度(3，5)中受到影響。然而，0.05%(6)的維甲酸的單獨(dú)施用未導(dǎo)致過(guò)氧化物酶濃度的顯著降低。然而，在兩種治療劑(7，8，9)(特別是以15-20%(8，9)的濃度)的組合施用中，依次誘導(dǎo)了對(duì)這一參數(shù)的顯著抑制，這指示了協(xié)同作用。這一研究的結(jié)果概述于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>綜上，可以認(rèn)為，令本領(lǐng)域技術(shù)人員出乎意料的是與載體相比，于乙醇/異丙基豆蔻酸酯中的維甲酸(0.05%)和壬二酸(10-20%)的組合明顯在治療上是有效的，盡管與載體相比，這兩種單獨(dú)物質(zhì)維甲酸(0.05%)和壬二酸(10-20%)并未表現(xiàn)出任何同樣強(qiáng)烈的治療效果。與用載體進(jìn)行治療相比，滲透入由巴豆油引起的炎癥小鼠皮膚的白細(xì)胞可通過(guò)維甲酸和壬二酸的組合治療而受到顯著抑制，盡管單獨(dú)的制劑并不同樣有效。所述效應(yīng)包括，以皮膚中的過(guò)氧化物酶活性度量的白細(xì)胞的浸潤(rùn)，以及以皮膚中的彈性蛋白酶活性度量的嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)(表1)。這種細(xì)胞群對(duì)皮膚的浸潤(rùn)以及促炎癥反應(yīng)物質(zhì)的釋放都參與一系列炎癥性疾病的發(fā)病。這些疾病包括紅斑痤瘡、痤瘡、過(guò)敏性和刺激性接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎和銀屑病(Braum-Falcoetal.(1995)DermatologieundVenerologie[DermatologyandVenerology].Heidelberg,Springer)。進(jìn)一步的研究基于這些有希望的結(jié)果，進(jìn)一步的研究證實(shí)了根據(jù)本發(fā)明的配制品在治療紅斑痤瘡、過(guò)敏性和刺激性接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病和痤瘡中的有效性。權(quán)利要求1.至少一種具有7-13個(gè)碳原子的α，ω-正-鏈烷二羧酸或其酯以及至少一種類視黃醇用于制備用于治療紅斑痤瘡的藥物制劑的用途。2.權(quán)利要求1的用途，其中至少一種a，O)-正-鏈垸二羧酸選自庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1，9-壬二羧酸、1,10-葵二羧酸、1,11-十一垸二羧酸。3.權(quán)利要求2的用途，其中至少一種cx,(o-正-鏈烷二羧酸是壬二酸。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中相互獨(dú)立的具有l(wèi)-5個(gè)碳原子的垸基作為酯基存在于a-和Q)-位。5.權(quán)利要求4的用途，其中所述垸基是直鏈或支鏈形式的甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中至少一種類視黃醇選自維甲酸、異維甲酸、莫維A胺、阿維A酯、阿達(dá)帕林、貝沙羅汀、和他扎羅汀。7.權(quán)利要求6的用途，其中至少一種類視黃醇是維甲酸。8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中至少一種a，co-正-鏈烷二羧酸或其酯以2-40%的濃度存在。9.權(quán)利要求8的用途，其中至少一種a，Q)-正-鏈烷二羧酸或其酯以5-30°/。的濃度存在。10.權(quán)利要求8的用途，其中至少一種a,O)-正-鏈烷二羧酸或其酯以10-20%的濃度存在。11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中至少一種類視黃醇以0.005%-0.2%的濃度存在。12.權(quán)利要求11的用途，其中至少一種類視黃醇以0.025%-0.1%的濃度存在。13.權(quán)利要求ll的用途，其中至少一種類視黃醇以0.04%-0.06%的濃度存在。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中與藥物添加劑和/或載體一起實(shí)現(xiàn)所述用途。15.權(quán)利要求14的用途，其中所述用途包含以下藥物載體于包含水和鹽的水相中的三酰丙三醇酯、丙二醇、聚山梨酯、聚丙烯酸和大豆卵磷脂。16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述用途不包括使用任何其他藥物活性化合物。17.至少一種具有7-13個(gè)碳原子的cx,o)-正-鏈垸二羧酸或其酯以及至少一種類視黃醇用于制備用于治療炎癥性皮膚疾病的藥物制劑的用途。18.至少一種具有7-13個(gè)碳原子的a，co-正-鏈烷二羧酸或其酯以及至少一種類視黃醇用于制備用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、或?qū)こｐ畀彽乃幬镏苿┑挠猛尽?9.權(quán)利要求17或18的用途，其中至少一種a,co-正-鏈烷二羧酸選自庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬二羧酸、1，10-葵二羧酸和l，ll-十一烷二羧酸。20.權(quán)利要求17或18的用途，其中至少一種a，a)-正-鏈烷二羧酸是壬二酸。21.權(quán)利要求17或18的用途，其中相互獨(dú)立的1-5個(gè)碳原子的烷基作為酯基存在于a-和-co位。22.權(quán)利要求17或18的用途，其中所述烷基是直鏈或支鏈形式的甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。23.權(quán)利要求17或18的用途，其中至少一種類視黃醇選自維甲酸、異維甲酸、莫維A胺、阿維A酯、阿達(dá)帕林、貝沙羅汀和他扎羅汀。24.權(quán)利要求17或18的用途，其中至少一種類視黃醇是維甲酸。全文摘要為了實(shí)現(xiàn)紅斑痤瘡的另一種治療可能性，本發(fā)明公開(kāi)了至少一種具有7-13個(gè)碳原子的α，ω-正-鏈烷二羧酸或其酯以及至少一種類視黃醇制備藥物制劑的用途。本發(fā)明所公開(kāi)的配制品同樣在其他炎癥性皮膚疾病(例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和尋常痤瘡)的治療中同樣有效。文檔編號(hào)A61K45/06GK101370489SQ200780002917公開(kāi)日2009年2月18日申請(qǐng)日期2007年1月23日優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日發(fā)明者S·約翰森,T·措爾納申請(qǐng)人:茵坦蒂斯股份有限公司