專利名稱：4-咪唑衍生物用于cns病癥的用途的制作方法
專利說明4-咪唑衍生物用于CNS病癥的用途 本發(fā)明涉及式I化合物以及其藥學(xué)活性的鹽、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式用于制備治療抑郁、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性病癥如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病癥、體溫自我平衡病癥和障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管病癥的藥物的用途，
其中 R 是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、任選地被低級烷氧基或鹵素取代的苯基、S-苯基或O-苯基，或者是芐氧基、C(O)O-低級烷基、環(huán)烷基，或者是被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基； Ar 是芳基或雜芳基，選自苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或吡唑基； R1/R1’ 彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基，或者是任選地被鹵素取代的苯基或芐基； R2 是氫或低級烷基； n 是1、2、3或4。
式I所公開的一些化合物是已知化合物，例如在下面所述的參考文獻中對其進行了描述，或者被包括在公共化學(xué)品庫中。實施例1-23和44-80的化合物是新的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和力。
經(jīng)典的生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用[1]。其合成和儲存以及其在釋放后的降解和重吸收被緊密控制。已知生物胺水平失衡是許多病理學(xué)情況中腦功能改變的原因[2-5]。第二類內(nèi)源性胺化合物——所謂的痕量胺(TA)在結(jié)構(gòu)、代謝和亞細胞定位方面與該經(jīng)典生物胺明顯重疊。所述的TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和酚乙醇胺，其通常以低于經(jīng)典生物胺的水平存在于哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中[6]。
已經(jīng)將其失調(diào)與許多精神病學(xué)疾病如精神分裂癥和抑郁[7]以及其它一些情況如注意缺陷多動障礙、偏頭痛、帕金森病、物質(zhì)濫用和進食障礙[8，9]聯(lián)系起來。
長期以來，僅根據(jù)人和其它哺乳動物CNS中解剖學(xué)上離散的高親和力TA結(jié)合部位推測了一些TA-特異性受體[10，11]。因此，認為TA的藥理學(xué)作用是經(jīng)由眾所周知的經(jīng)典生物胺的機構(gòu)，通過觸發(fā)其釋放、抑制其重吸收或通過與其受體系統(tǒng)“交叉反應(yīng)”而介導(dǎo)的[9，12，13]。最近確定的新GPCR族的一些成員——痕量胺相關(guān)受體(TAAR)明顯改變了這種觀點[7，14]。在人體內(nèi)有9種TAAR基因(包括3種假基因)，在小鼠體內(nèi)有16種基因(包括1種假基因)。該TAAR基因不包含內(nèi)含子(有一個例外，TAAR2包含1個內(nèi)含子)并且在相同染色體片段上彼此鄰近。與深入GPCR藥效團相似性比較和藥理學(xué)數(shù)據(jù)一致，該受體基因的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系表明這些受體形成了三種不同的亞科[7，14]。TAAR1是在人和嚙齒動物間高保守的四個基因(TAAR1-4)的第一個亞科。TA通過Gαs激活TAAR1。表明TA失調(diào)是許多疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多動障礙、物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、進食障礙、代謝障礙的原因，因此，對于這些疾病的治療而言，TAAR配體具有高潛能。
因此，對增加有關(guān)痕量胺相關(guān)受體的知識有廣泛興趣。
所用參考資料
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14 Lindemann，L.等人，(2005)痕量胺相關(guān)受體形成了結(jié)構(gòu)和功能不同的新型G蛋白偶合受體亞科(Trace amine form structurally andfunctionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors).Genomics 85，372-385。
本發(fā)明的主題是式I的新化合物和式I的化合物及其可藥用的鹽用于制備治療與對痕量胺相關(guān)受體的親和力有關(guān)的疾病的藥物的用途、落在式I范圍內(nèi)的新的具體化合物、其制備、以本發(fā)明化合物為基礎(chǔ)的藥物及其制備、以及式I化合物在控制或預(yù)防疾病如抑郁、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性病癥如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病癥、體溫自我平衡病癥和障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙和心血管病癥中的用途。
使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選適應(yīng)征是抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動障礙(ADHD)。
本發(fā)明還涉及式I的新化合物以及其藥學(xué)活性的鹽、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，
R 是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、任選地被低級烷氧基或鹵素取代的苯基、S-苯基或O-苯基，或者是芐氧基、C(O)O-低級烷基、環(huán)烷基，或者是被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基； Ar 是芳基或雜芳基，選自苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或吡唑基； R1/R1’ 彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基，或者是任選地被鹵素取代的苯基或芐基； R2 是氫或低級烷基； n 是1、2、3或4； 下面的化合物除外 (S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；右旋美托咪啶 4-(2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑；地托咪定 4-(2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑 4-(2-溴-芐基)-1H-咪唑 4-(2-氯-芐基)-1H-咪唑 4-(2，6-二甲基-芐基)-1H-咪唑 4-芐基-1H-咪唑 4-(2，3，5，6-四甲基-芐基)-1H-咪唑 4-(3-甲氧基-芐基)-1H-咪唑 4-(2，6-二氯-芐基)-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-咪唑 4-[4-[(4-甲氧基苯基)-硫基]-芐基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2-甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-戊基]-1H-咪唑 4-芐基-2-甲基-1H-咪唑 4-萘-2-基甲基-1H-咪唑 外消旋-4-(1-萘-1-基-乙基)-1H-咪唑 5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑三氟乙酸鹽 (3H-咪唑-4-基)-苯基-甲醇或 4-(1-萘-1-基-丙基)-1H-咪唑。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示包含1至7個碳原子的直鏈或支鏈飽和基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。
本文所用的術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基殘基如上面所定義并且通過氧原子進行連接的基團。
本文所用的術(shù)語“被鹵素取代的低級烷基”表示其中至少一個氫原子被鹵素代替的上面所定義的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CF2CF3等。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包含與無機酸和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等形成的鹽。
對于上述用途而言，優(yōu)選的式I的化合物是其中芳基是苯基、R1/R1’中至少一個是低級烷基且R2是氫的化合物，例如下面的化合物 外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑 外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑 外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑 5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑三氟乙酸鹽或 4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。
對于上述用途而言，另一些優(yōu)選的式I化合物是其中芳基是苯基、R1/R1’和R2是氫的化合物，例如下面的化合物 4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑 4-(2-氯-6-氟-芐基)-1H-咪唑 4-(2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑；地托咪定 4-(2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑 4-(2-溴-芐基)-1H-咪唑 4-(2，6-二甲基-芐基)-1H-咪唑 4-芐基-1H-咪唑 4-(2，3，5，6-四甲基-芐基)-1H-咪唑或 4-(2，6-二氯-芐基)-1H-咪唑. 4-(2-乙基-6-甲基-芐基)-1H-咪唑 4-(2-環(huán)丙基-6-乙基-芐基)-1H-咪唑 4-[3-(4-氯-苯氧基)-芐基]-1H-咪唑 4-(2-氯-6-乙基-芐基)-1H-咪唑 4-聯(lián)苯-2-基甲基-1H-咪唑 4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑 4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-芐基)-1H-咪唑 4-聯(lián)苯-3-基甲基-1H-咪唑 4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑 4-(4-芐氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑 4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-IH-咪唑 4-(2-乙基-6-氟-芐基)-1H-咪唑 4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-芐基)-1H-咪唑或 4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-芐基)-1H-咪唑。
對于上述用途而言，另一些優(yōu)選的式I化合物是其中芳基是萘基的化合物，例如下面的化合物 4-萘-2-基甲基-1H-咪唑或 外消旋-4-(1-萘-1-基-乙基)-1H-咪唑。
對于上述用途而言，另一些優(yōu)選的式I化合物是其中芳基是苯并呋喃-7-基的化合物，例如下面的化合物 4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑或 4-苯并呋喃-7-基甲基-1-咪唑。
對于上述用途而言，另一些優(yōu)選的式I化合物是其中芳基是二氫苯并呋喃-7基的化合物，例如化合物4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑。
對于上述用途而言，另一些優(yōu)選的式I化合物是其中芳基是吡唑基的化合物。
對于上述用途而言，另一些優(yōu)選的式I化合物是其中芳基是吡啶基的化合物。
優(yōu)選的式I的新型化合物是其中芳基是苯基、R1/R1’中至少一個是低級烷基且R2是氫的化合物，例如下面的化合物 外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑 外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑 外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑或 4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。
另一些優(yōu)選的式I的化合物是其中芳基是苯基、R1/R1’和R2是氫的化合物，例如下面的化合物 4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑 4-(2-氯-6-氟-芐基)-1H-咪唑 4-(2-乙基-6-甲基-芐基)-1H-咪唑 4-(2-環(huán)丙基-6-乙基-芐基)-1H-咪唑 4-[3-(4-氯-苯氧基)-芐基]-1H-咪唑 4-(2-氯-6-乙基-芐基)-1H-咪唑 4-聯(lián)苯-2-基甲基-1H-咪唑 4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑 4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-芐基)-1H-咪唑 4-聯(lián)苯-3-基甲基-1H-咪唑 4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑 4-(4-芐氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑 4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑 4-(2-乙基-6-氟-芐基)-1H-咪唑 4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-芐基)-1H-咪唑或 4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-芐基)-1H-咪唑。
本發(fā)明式I的化合物及其可藥用的鹽可以用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法來制備，例如可以用下述方法來制備，該方法包括 a)用Pd/C、H2將式II的化合物催化氫化，
從而獲得式I-1的化合物
其中R1”是鏈烯基，R1是烷基并且R、R2和n如上所述，或者 b)用CF3CO2H和Et3SiH將式VII的化合物還原，
從而獲得式I-2的化合物
其中R1是氫并且R、R2和n如上所述，或者 c)用Pd/C、H2將式I-3的化合物催化氫化，
從而獲得式I-1的化合物，
其中R1是低級烷基并且R、R2和n如上所述，或者 d)用鹽酸將式IV的化合物去保護
從而獲得式I-5的化合物
其中R、R2和n如上所述，或者 e)用R1X將式IV的化合物烷基化
從而獲得式XVII的化合物
其中R1是低級烷基或任選地被鹵素取代的芐基，R、R2和n如上所述且X是鹵素，然后用鹽酸去保護，從而獲得式I-4的化合物
其中R、R2和n如上所述，或者 f)用位于氨中的鈉或者通過用Pd/C、H2催化氫化將式XII的化合物去保護
從而獲得式I-6的化合物
其中Ra、Rb和Rc是氫、低級烷基或苯基，或者 g)將式XIV的化合物
與兩當(dāng)量式IX的格氏試劑反應(yīng)
從而獲得式I-7的化合物
其中R是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或苯基且n如上所述，或者 h)用Pd/C、H2將式I-7的化合物催化氫化
從而獲得式I-8的化合物
其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基或苯基且n如上所述，或者 i)用Pd/C、H2或者用CF3CO2H和Et3SiH將式XV的化合物還原
從而獲得式I-5的化合物
其中R1氫且R、R2和n如上所述，或者 j)用鹽酸在存在式AlkOH的醇的情況下將式XV的化合物去保護
從而獲得式I-5的化合物
其中AlkO是低級烷氧基，并且R、R2和n如上所述，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。
按照流程

圖1至6中所述途徑，與文獻操作類似地制備4-咪唑衍生物。起始材料可通過商業(yè)途徑獲得、是化學(xué)文獻中已知的或者可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來制備。
操作1 流程圖1 由4-碘咪唑開始，制備R1是氫或任選地被鹵素取代的低級烷基的式I化合物
式I-1的化合物是通過將相應(yīng)的4-(1-芳基-鏈烯基)-1H-咪唑衍生物II還原，優(yōu)選催化氫化獲得的。該催化氫化通常是在存在Pd/C的情況下在環(huán)境溫度和常壓下在適宜的溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯)中進行的。
式II的4-(1-芳基-鏈烯基)-1H-咪唑是通過將相應(yīng)的式VII的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-鏈烷醇脫水和去保護來進行制備的。用三氟乙酸(TFA)和三乙基硅烷在二氯甲烷中在升高的溫度下處理醇VII，得到所述的4-鏈烯基-咪唑。在R1是氫的情況中，還可以通過用三氟乙酸(TFA)和三乙基硅烷在二氯甲烷中在升高的溫度下處理醇VII直接由式VII的化合物獲得式I-2的化合物。該反應(yīng)可以在壓力管中進行以便于該反應(yīng)可以在20℃至100℃的溫度下進行。
式VII的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-鏈烷醇是按照J.Org.Chem.1991，56，5739-5740中報道的方法，通過將相應(yīng)的式VI的芳基酮或芳基醛與4-鎂-N-三苯甲基-咪唑(其由4-碘-N-三苯甲基-咪唑V和烷基格氏試劑，優(yōu)選乙基溴化鎂就地形成)在有機溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中在環(huán)境溫度下反應(yīng)12至36小時(優(yōu)選16至20小時)來進行合成的。式VI的芳基酮或芳基醛可通過商業(yè)途徑獲得、在文獻中已知或者可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來進行制備。
操作2 流程圖2 由4-?；?咪唑開始制備R1是低級烷基的式I化合物
式I-1的化合物是通過將式I-3的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-鏈烷醇催化氫化獲得的。該催化氫化通常是在存在Pd/C的情況下在加壓(通常5巴)下、在與酸(通常為鹽酸)混合的適宜有機溶劑(優(yōu)選低級醇或乙酸乙酯或其混合物)中在20℃至100℃(優(yōu)選50℃)下進行的。
式I-3的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-鏈烷醇是由4-?；?咪唑VIII和芳基格氏試劑IX按照文獻中已知的方法來進行制備的。
操作3 流程圖3 由1-(N，N-二甲基-氨磺?；?-咪唑開始制備R1/R1’是氫、任選地被鹵素取代的低級烷基苯基或芐基的式I-4和I-5化合物
式I-5和I-4的化合物可以通過將式IV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺在稀強酸(優(yōu)選1M至5M鹽酸水溶液)中加熱至回流溫度達數(shù)小時進行去保護來獲得。
可將R1/R1’＝H的式IV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺用強堿(優(yōu)選二異丙基氨基化鋰)在有機溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中脫質(zhì)子并用其中R1是任選地被鹵素取代的低級烷基或芐基且X是Cl、Br或I的鹵化物R1X烷基化。
式IV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺是通過將適宜取代的芳基甲基鹵化物(優(yōu)選溴化物)與4-鋰-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺進行反應(yīng)來合成的，后者是由1-(N，N-二甲基-氨磺?；?-咪唑X分兩步制得的a)用正-丁基鋰在四氫呋喃中脫質(zhì)子，然后加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯，由此得到2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺；b)用正-丁基鋰在四氫呋喃中處理，由此得到4-鋰-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。
操作4 流程圖4 式I-6的吡唑衍生物的制備
Ra、Rb和Rc是氫、烷基或苯基。
式XII的吡唑衍生物可以通過將式XIII的肼衍生物與在α-碳上攜帶1-芐基-1H-咪唑-4(或-5)-基甲基殘基的式XI的β-二羰基化合物縮合來進行制備。該β-二羰基化合物可以按照本領(lǐng)域已知的操作來制備。
式XII的吡唑衍生物的去芐基化可以通過催化氫化或用鈉在液氨中來進行，從而得到式1-6的去保護化合物。該催化氫化通常是在存在Pd/C的情況下在常壓或加壓(通常3至100巴)下在與酸(通常為鹽酸)混合的適宜有機溶劑(優(yōu)選低級醇或乙酸乙酯或其混合物)中在20℃至120℃(優(yōu)選50℃至100℃)下進行的。
操作5 流程圖5 由咪唑-4-甲酸酯開始制備R1是氫或羥基且R1’是任選地被鹵素取代的苯基的式I化合物
式I-8的化合物可以通過將式I-7的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-鏈烷醇催化氫化獲得。該催化氫化通常是在存在Pd/C的情況下在加壓(通常100巴)下在與酸(通常為鹽酸)混合的適宜有機溶劑(優(yōu)選低級醇或乙酸乙酯或其混合物)中在20℃至120℃(優(yōu)選100℃)下進行的。
式I-7的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-鏈烷醇可以由咪唑-4-甲酸酯XIV和芳基格氏試劑IX按照文獻中已知的操作來進行制備。
操作6 流程圖6 由被保護的咪唑化合物開始制備R1是氫的式I-5或R1是烷氧基的式I-9化合物
式XV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺可以通過將適宜取代的芳基醛與4-鋰-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺進行反應(yīng)來合成，后者可以就地由1-(N，N-二甲基-氨磺酰基)-咪唑衍生物X分兩步來進行制備a)用正-丁基鋰在四氫呋喃中脫質(zhì)子，然后加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯，由此得到2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺；b)用正-丁基鋰在四氫呋喃中處理，由此得到4-鋰-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。
所需的芳基醛可通過商業(yè)途徑獲得、在文獻中是已知的、或者可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法來進行制備。
式I-9的化合物可通過在醇/鹽酸混合物中加熱數(shù)小時將XV去保護來獲得。
式I-5的化合物可以通過將式XV的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-鏈烷醇催化氫化來獲得。該催化氫化通常是在存在Pd/C的情況下在加壓(通常100巴)下在適宜的有機溶劑(優(yōu)選低級醇或乙酸乙酯或其混合物)中在20℃至100℃(優(yōu)選100℃)下進行的。隨后，通過用HCl在EtOH中在20℃至100℃(優(yōu)選100℃)下進行處理來去保護?；蛘?，還可以通過用三氟乙酸(TFA)和三乙基硅烷在二氯甲烷中在升高的溫度下處理醇XV來獲得式I-5的化合物。該反應(yīng)可以在壓力管中進行以使得該反應(yīng)可以在50℃至100℃，優(yōu)選100℃下進行操作。
化合物的分離和純化 如果需要，可以用任何適宜的分離或純化操作例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、低壓或高壓制備液相色譜或這些方法的組合來進行本文所述化合物和中間體的分離和純化。已經(jīng)參考本文下面的制備例和實施例對適宜的分離和分離操作進行了具體說明。但是，當(dāng)然也可以使用其它等同的分離或分離操作。可以用手性HPLC分離手性的式I化合物的外消旋混合物。
式I化合物的鹽 式I的化合物是堿性的并且可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。該轉(zhuǎn)化是通過用至少化學(xué)計量數(shù)量的適宜的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有機酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等處理來完成的。通常將游離堿溶解于惰性有機溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并加入位于類似溶劑中的所述酸。將其溫度維持在0℃至50℃。所得鹽自發(fā)沉淀或者可以用低極性溶劑使其從溶液中分離出來。
可以通過用至少化學(xué)計量當(dāng)量的適宜的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氨等進行處理來將堿性式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和力。
根據(jù)下文給出的試驗對該化合物進行研究。
材料和方法 TAAR 表達質(zhì)粒和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞系的構(gòu)建 對于表達質(zhì)粒的構(gòu)建而言，基本如Lindemann等人[14]所述的那樣將人、大鼠和小鼠TAAR1的編碼序列由基因組DNA擴增。用使用1.5mMMg2+的Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)并按照制造商的指導(dǎo)將純化了的PCR產(chǎn)物克隆到pCR2.1-TOPO克隆載體(Invitrogen)中。將PCR產(chǎn)物亞克隆到pIRESneo2載體(BD Clontech，PaloAlto，California)中，驗證表達載體序列，然后將其引入到細胞系中。
基本如Lindemann等人(2005)所述那樣對HEK293細胞(ATCC #CRL-1573)進行培養(yǎng)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞系，根據(jù)制造商的指導(dǎo)，用Lipofectamine 2000(Invitrogen)將HEK293細胞用包含TAAR編碼序列的pIRESneo2表達質(zhì)粒(如上所述)轉(zhuǎn)染，在轉(zhuǎn)染24小時后，向該培養(yǎng)基中補加1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)。在培養(yǎng)約10天后，分離克隆物、擴展并用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統(tǒng)(Amersham)，按照制造商提供的非乙?；疎IA操作對其對痕量胺的響應(yīng)進行試驗(所有的化合物都購自Sigma)。用經(jīng)歷了15次傳代培養(yǎng)的表現(xiàn)出穩(wěn)定EC50的單克隆細胞系進行隨后的所有研究。
膜制備和放射性配體結(jié)合 將融合的細胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+但包含10mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水清洗并通過將其在1000rpm下在4℃下離心5分鐘來使其成團。然后，將該小團用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌兩次，通過浸入到液氮中將細胞小團立即冷凍并在使用前一直將其儲存在-80℃下。然后，將細胞團混懸于20ml包含10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4中并用Polytron(PT 3000，Kinematica)將其在10,000rpm下勻化10秒。將該勻漿在48,000×g下在4℃下離心30分鐘并將該沉積物重新混懸于20ml包含0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4(緩沖液A)中，用Polytron將其在10,000rpm下勻化10秒。然后，將該勻漿在48,000×g下在4℃下離心30分鐘，將該沉積物重新混懸于20ml緩沖液A中，用Polytron將其在10,000rpm下勻化10秒。用Pierce(Rockford，IL)法測定蛋白濃度。然后，將該勻漿在48,000×g下在4℃下離心10分鐘，重新混懸于每ml每g蛋白包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.0(緩沖液B)中，用Polytron在10,000rpm下勻化10秒。
在4℃下以1ml的終體積和30分鐘的培養(yǎng)時間進行結(jié)合試驗。在等于所計算的60nM的Kd值的濃度下使用放射性配體[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉，從而使所加入總放射性配體濃度的約0.1％被結(jié)合并且特異性結(jié)合占總結(jié)合的約70-80％。非特異性結(jié)合被定義為在存在適宜的未標記配體(10μM)情況下結(jié)合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉的數(shù)量。在寬濃度范圍內(nèi)(10pM-30μM)對競爭配體進行試驗。該試驗中的二甲基亞砜終濃度為2％，其不影響放射性配體結(jié)合。各實驗都是一式兩份地進行的。用Filtermate 96 Cell Harvester(Packard InstrumentCompany)，通過用在0.3％的聚環(huán)乙亞胺中預(yù)先浸泡了至少2小時的UniFilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃濾器GF/C迅速過濾來結(jié)束所有的培養(yǎng)。然后，將試管和濾器用1ml冰冷緩沖液B的等分試樣洗滌。不把濾器弄干，將其浸泡在Ultima金(45μl/孔，Packard InstrumentCompany)中，用TopCount微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)器(Packard InstrumentCompany)對結(jié)合的放射活性進行計數(shù)。
如下表所示，優(yōu)選的化合物對小鼠TAAR1表現(xiàn)出范圍為0.003-0.050μM的Ki值。
式I化合物及式I化合物可藥用的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。該藥物制劑可被口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式口服給藥。但是，其也可以被直腸給藥(例如以栓劑形式)、胃腸外給藥(例如以注射溶液形式)。
式I的化合物可以用制備藥物制劑的無機或有機藥學(xué)惰性載體來進行加工?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如該類載體可用于片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊。用于軟明膠膠囊的適宜載體有例如植物油、蠟類、脂類、半固態(tài)和液態(tài)多元醇等。但是，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況中通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體有例如天然或硬化油、蠟類、脂類、半固態(tài)或液態(tài)多元醇等。
此外，該藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。其還可包含其它有治療價值的物質(zhì)。
包含式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物及其制備方法也是本發(fā)明的主題，其制備方法包括將一種或多種式I的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽和如果需要的話一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)混合到一起，與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖制劑給藥形式。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)征是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的這些適應(yīng)征，例如抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動障礙(ADHD)的治療或預(yù)防。
其劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，并且在各具體情況中當(dāng)然將根據(jù)個體需要進行調(diào)整。在口服給藥的情況中，成人劑量可以在每天約0.01mg至約1000mg通式I的化合物或相應(yīng)數(shù)量的其可藥用的鹽的范圍內(nèi)變化。日劑量可以以單劑量或分割劑量形式給予，并且此外，當(dāng)需要時，也可以超出該上限。 片劑制劑(濕法制粒) 項目成分 mg/片 5mg25mg 100mg 500mg 1. 式I的化合物 5 25 100500 2. 無水乳糖DTG 125105 30 150 3. Sta-Rx15006 66 30 4. 微晶纖維素30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 11 1 共計 167167 167831 制備方法 1.將第1、2、3和4項混合并用凈化水將其制粒。
2.將該顆粒在50℃下干燥。
3.使顆粒通過適宜的研磨裝置。
4.加入第5項并混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓縮。
膠囊制劑 項目 成分 mg/膠囊 5mg 25mg 100mg 500mg 1. 式I的化合物5 25 100500 2. 含水乳糖 159 123 148--- 3. 玉米淀粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 22 5 共計 200 200 300600 制備方法 1.將第1、2和3項在適宜的混合機中混合30分鐘。
2.加入第4和5項并混合物3分鐘。
3.填充到適宜的膠囊中。
實驗 用下面的實施例對本發(fā)明進行說明，但是并不是要用其對本發(fā)明的范圍進行限制。
實施例1 外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑 a)外消旋-1-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-醇
在環(huán)境溫度下，向200mg(0.46mmol)4-碘-1-三苯甲基-咪唑在3ml無水二氯甲烷中的溶液中加入0.16ml(0.48mmol)3M乙基溴化鎂的乙醚溶液。將該混合物攪拌1小時，然后一次性加入55mg(0.37mmol)1-苯基-丁-1-酮在0.1ml無水二氯甲烷中的溶液并將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。然后，向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(5ml)并用二氯甲烷(3 x 5ml)對其進行萃取。將有機相用水(3 x 5ml)、然后用鹽水(3 x 5ml)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，用制備HPLC純化，從而得到90mg無色油狀物形式的外消旋-1-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-醇MS(ISP)459.0((M+H)+.)；1H-NMR(CDCl3)0.80(3H，t，CH3)，1.30(2H，m)，2.05(2H，m，CH2)，3.45(1H，s，br，OH)，6.70(1H，s)，7.05-7.45(21H，m)。
b)(E/Z-)-4-(1-苯基-丁-1-烯基)-1H-咪唑
在環(huán)境溫度下，向81mg(0.182mmol)外消旋-1-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-醇在10ml三氟乙酸/二氯甲烷(1:1)中的混合物中加入85mg三乙基硅烷(115μl，0.79mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流16小時并用HPLC對其進行監(jiān)測。一旦起始材料被全部消耗，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將所得的殘余物溶解于二氯甲烷中并用1M HCl(3 x 10ml)萃取。將水相合并，用二氯甲烷(10ml)洗滌，然后用1M NaOH中和至pH 7并用二氯甲烷(3 x 10ml)萃取。將所合并的有機相用鹽水(3 x 10ml)洗滌，用MgSO4干燥并對其進行蒸發(fā)，從而得到33mg(98％)無色油狀物形式的(E/Z-)-4-(1-苯基-丁-1-烯基)-1H-咪唑，其不需要進一步純化。LC@215nm，Rt 1.07 & 1.09(E和Z異構(gòu)體)95％；MS(ISP)199.0((M+H)+.)；1H-NMR(CDCl3，E和Z異構(gòu)體)0.85-1.10(2H，t，CH3和1H，t，CH3)。2.00-2.30(1.4H，m，CH2和0.6H，m，CH2)，5.95(1H，t)，7.00(1H，s)，7.15-7.40(5H，m)，7.55(1H，s)。
c)外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑
在氮氣氣氛下，將33mg(0.18mmol)(E/Z-)-4-(1-苯基-丁-1-烯基)-1H-咪唑在5ml乙酸乙酯中的溶液加入到10mg 10％ Pd/C中。排空氮氣并代之以氫氣，將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌并用HPLC對其進行監(jiān)測直至所有的起始材料都被消耗。用氮氣代替該氫氣氣氛并將該反應(yīng)混合物用

過濾。然后，將該

用乙酸乙酯(3 x 5ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)并將所得的殘余物重新溶解于5ml二氯甲烷中并用1M HCl(3 x 5ml)萃取。將水相合并，用二氯甲烷(5ml)洗滌，然后用1M NaOH中和至pH 7并用二氯甲烷(3 x 5ml)萃取。將所合并的有機相用鹽水(3 x 5ml)洗滌，用MgSO4干燥并對其進行蒸發(fā)，從而得到油狀物形式的烷烴粗品。將該烷烴用制備型HPLC純化，從而得到8mg(22％)無色固體形式的外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑。LC @ 215nm；Rt 1.21100％，MS(ISP)201.0((M+H)+.)；1H-NMR(CDCl3)0.90(3H，t，CH3)，1.10(2H，m，CH2)，2.00(2H，m，CH2)，3.97(1H，t)，6.89(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，7.97(1H，s)，9.45(1H，s，br，NH)。
實施例2 外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑是由1-(2-氟-苯基)-乙酮按照實施例1所述的操作來進行制備的無色粉末；MS(ISP)191.0((M+H)+.)。
實施例3 外消旋-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮按照實施例1所述的操作來進行制備的無色粉末；MS(ISP)255.0((M+H)+.)。
實施例4 外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(3，5-二氟-苯基)-丙-1-酮按照實施例1所述的操作來進行制備的無色粉末；MS(ISP)223.0((M+H)+.)。
實施例5 外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑
途徑A(操作1) 外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑是由苯基·乙基酮按照實施例1所述的操作來進行制備的無色粉末；MS(ISP)187.0((M+H)+.)。
途徑B(操作3) a)在-75℃下，向0.30g(1.71mmol)1-(二甲基氨磺?；?-咪唑在10ml四氫呋喃中的溶液中加入1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。在攪拌15分鐘后，在-75℃下加入0.30g(2mmol)叔-丁基二甲基甲硅烷基氯并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h。將該混合物再次冷卻至-75℃并加入1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。在攪拌30分鐘后，在-75℃下加入0.36g(2.14mmol)芐基溴并使該混合物達到室溫過夜。將該混合物在水和二氯甲烷之間進行分配，用二氯甲烷反萃取并將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。
b)對于α-烷化步驟而言，將400mg(1.05mmol)該殘余物溶解于3ml四氫呋喃中并將其滴加到新制備的二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中的溶液(由0.72ml 1.6M BuLi和0.128mg二異丙基胺制備)中。將其在-75℃下攪拌1小時后，加入0.197g(1.26mmol)碘乙烷并將其在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌一夜。加入飽和NH4Cl溶液以淬熄該反應(yīng)。將水相用乙酸乙酯萃取(3次)并將所合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯 2:1)，從而得到155mg(36％)無色油狀物形式的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-苯基-丙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。
c)為了除去保護基，將155mg(0.38mmol)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-苯基-丙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺溶解于10ml 1.5N鹽酸中并將其回流1小時。用25％的氨水將冷卻了的溶液的pH調(diào)至>8并用二氯甲烷對該溶液進行萃取(2次)。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90:10:1)，從而得到71mg(99％)米白色固體形式的外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑MS(ISP)187.1((M+H)+.)。
實施例6 外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(2-氟-苯基)-丙-1-酮按照實施例1所述的操作來進行制備的無色粉末；MS(ISP)205.0((M+H)+.)。
實施例7 外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮按照實施例1所述的操作來進行制備的無色粉末；MS(ISP)205.1((M+H)+.)。
實施例8 外消旋-4-(2-甲基-1-苯基-丙基)-1H-咪唑
外消旋-4-(2-甲基-1-苯基-丙基)-1H-咪唑是由2-甲基-1-苯基-丙-1-酮按照實施例1所述的操作來進行制備的無色粉末；MS(ISP)201.0((M+H)+.)。
實施例9 外消旋-4-甲基-5-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑
在環(huán)境溫度下，將3.0M苯基溴化鎂(1.3ml，4mmol)的乙醚溶液加入到0.25g(2.0mmol)4-乙?；?5-甲基-咪唑在20ml無水四氫呋喃中的溶液中。將該混合物回流2小時。蒸發(fā)掉溶劑并將有機物用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機萃取物濃縮并將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇 95:5)，從而得到一種主要包含1-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-1-苯基-乙醇的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解于20ml乙醇/乙酸乙酯(1:1)中并加入0.5ml 10M鹽酸。將該混合物氫化(5％ Pd/C；0.07g；4巴H2，50℃)4小時。然后，將該混合物用

過濾，蒸發(fā)溶劑。將殘余物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間進行分配。將有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，從而得到一種黃色油狀物，將其用快速柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇 95:5)。向該胺中加入等摩爾量鹽酸的乙醇溶液(5M)。通過用乙醚稀釋，4-甲基-5-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽以無色固體形式沉淀出來，將其濾出(45mg，12％)；MS(EI)186.1(M+.)，171.1(((M-CH3)+.)，100％)。
實施例10 外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽或互變異構(gòu)體
外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽是按照實施例9所述操作用2，3-二甲基苯基溴化鎂代替苯基溴化鎂以相當(dāng)收率獲得的。MS(EI)214.1(M+.)，199.1(((M-CH3)+.)，100％)。
實施例11 4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑
4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑，MS(ISP)217.2(M+H+)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a中用4-甲氧基-2，3-二甲基芐基氯代替芐基溴然后直接進行去保護步驟c)。
實施例12 4-(2-氯-6-氟-芐基)-1H-咪唑
4-(2-氯-6-氟-芐基)-1H-咪唑，MS(ISP)210.3((M+H)+.)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用2-氯-6-氟芐基溴代替芐基溴然后直接進行去保護步驟c)。
實施例13 6-叔-丁基-3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2，4-二甲基-苯酚鹽酸鹽
標題化合物，MS(ISP)259.2((M+H)+.)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用4-叔-丁基-3-羥基-2，6-二甲基-芐基氯代替芐基溴然后直接進行去保護步驟c)。
實施例14 外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑
標題化合物，MS(EI)172.1(M+.)，157.1(((M-CH3)+.)，100％)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟b)中用碘甲烷代替碘乙烷。
實施例15 外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
標題化合物，MS(ISP)191.1(M+H+)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用3-氟芐基溴代替芐基溴并在步驟b)中用碘甲烷代替碘乙烷。
實施例16 外消旋-4-[1，2-二-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
標題化合物，MS(ISP)285.0(M+H+)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用3-氟芐基溴代替芐基溴并在步驟b)中用3-氟芐基溴代替碘乙烷。
實施例17 外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
標題化合物，MS(EI)208.1(M+.)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用2，3-二氟芐基溴代替芐基溴并在步驟b)中用碘甲烷代替碘乙烷。
實施例18 4-(3-氯-芐基)-1H-咪唑
標題化合物，MS(ISP)193.4(M+H+)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用3-氯芐基溴代替芐基溴然后直接進行去保護步驟c)。
實施例19 外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽
標題化合物，MS(ISP)230.2(M+H+)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用2，3-二甲基-4-甲氧基芐基氯代替芐基溴并在步驟b)中用碘甲烷代替碘乙烷。
實施例20 外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
標題化合物，MS(EI)222.1(M+.)，193.1(((M-C2H5)+.)，100％)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用2，3-二氟-芐基氯代替芐基溴。
實施例21 外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-5-丁基-1H-咪唑鹽酸鹽或互變異構(gòu)體
標題化合物，MS(ISP)257.2(M+H+)是與實施例9所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，用2，3-二甲基-苯基溴化鎂代替苯基溴化鎂并用4-乙?；?5-丁基咪唑代替4-乙酰基-5-甲基咪唑。
實施例22 外消旋-4-[1，2-二-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
標題化合物，MS(ISP)321.1(M+H+)是與實施例5途徑B所述操作類似地以相當(dāng)收率獲得的，在步驟a)中用3，5-二氟芐基溴代替芐基溴并在步驟b)中用3，5-二氟芐基溴代替碘乙烷。
實施例23 外消旋-5-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-咪唑或互變異構(gòu)體
標題化合物，MS(EI)236.1(M+.)，207.1(((M-C2H5)+.)，100％)是與實施例5途徑B所述操作類似地獲得的，在步驟a)中用1-(二甲基氨磺?；?-2-甲基-咪唑代替1-(二甲基氨磺?；?-咪唑并用2，3-二氟芐基溴代替芐基溴。
已知化合物


實施例44 外消旋-5-(甲氧基-苯基-甲基)-1H-咪唑
a)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(羥基-苯基-甲基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
在-75℃下，向0.30g(1.71mmol)1-(二甲基氨磺?；?-咪唑在10ml四氫呋喃中的溶液中加入1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。在攪拌15分鐘后，在-75℃下加入0.30g(2mmol)叔-丁基二甲基甲硅烷基氯并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h。將該混合物再次冷卻至-75℃并加入1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。在攪拌30分鐘后，在-75℃下加入0.22ml(2.14mmol)苯甲醛并使該混合物達到室溫過夜。將該混合物在水和二氯甲烷之間進行分配，用二氯甲烷反萃取并將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，從而得到0.73g黃色油狀物，將其直接用于下一步，MS(EI)338.1((M-tBu)+.)。
b)外消旋-5-(甲氧基-苯基-甲基)-1H-咪唑 將溫和的HCl氣流通入到回流著的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(羥基-苯基-甲基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(0.2g，0.51mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中達1小時。將溶劑蒸發(fā)并加入氫氧化鈉溶液。將該混合物用二氯甲烷萃取(2次)。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90:10:1)，從而得到25mg(26％)外消旋-5-(羥基-苯基-甲基)-1H-咪唑，MS(EI)174.1((M+.)和5mg(5％)外消旋-5-(甲氧基-苯基-甲基)-1H-咪唑，為無色油狀物MS(ISP)189.1((M+H)+.)。
實施例45和46 4-[(S)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑和4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

和
a)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(2，3-二氟-芐基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
在-75℃下，向4.2g(14.5mmol)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺在50ml四氫呋喃中的溶液中加入10.9ml(17.4mmol)1.6M丁基鋰的己烷溶液。在攪拌20分鐘后，在-75℃下加入3.6g(17.4mmol)2，3-二氟芐基溴并使該混合物達到室溫過夜。將該混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配，用乙酸乙酯反萃并將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝4:1)，從而得到3.0g(49％)淡黃色固體形式的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(2，3-二氟-芐基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺；MS(ISP)416.1((M+H)+.)。
b)(-)-和(+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺

和
將2.9g(7.0mmol)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(2，3-二氟-芐基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺溶解于30ml四氫呋喃中并將其滴加到新制備的二異丙基氨基化鋰在四氫呋喃中的溶液(得自6.54ml 1.6M BuLi和1.06g二異丙基胺)中。在將其在-75℃下攪拌1小時后，加入1.14g(8.0mmol)碘甲烷并將其在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌一夜。加入水以將該反應(yīng)淬熄。將水相用乙酸乙酯萃取(3次)并將所合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯 4:1)，從而得到2.47g外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(MS(ISP)430.3((M+H)+.)，淡黃色油狀物)。將該物質(zhì)用手性柱色譜進行分離(Chiral OD，異丙醇/庚烷＝2:98)，從而得到0.785g(26％)(+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和0.946g(32％)(+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。
c)4-[(S)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑和4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 將(+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(350mg，0.81mmol)溶解于10ml 1.5N鹽酸中并將其回流1小時。用25％的氨水將冷卻了的溶液調(diào)至pH>8并將該溶液用二氯甲烷萃取(2次)。將所合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝90:10:1)，從而得到80mg(47％)米白色固體形式的4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑(對映異構(gòu)體1)MS(ISP)208.9((M+H)+.)，手性HPLC(Reprosil Chiral-NR；庚烷/乙醇＝90:10):tR＝9.9分鐘。
用相同的操作由(-)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺以73％的收率獲得4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑(對映異構(gòu)體2)；無色油狀物，MS(ISP)208.9((M+H)+.)，手性HPLC(Reprosil Chiral-NR；庚烷/乙醇＝90:10):tR＝11.1分鐘。
實施例47 二-(3，5-二氟-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇
將4-咪唑甲酸甲酯0.80g(6.34mmol)放到燒瓶里并在氬氣下加入50ml(25mmol)0.5M 3，5-二氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液。將該混合物回流2小時，然后在冷卻的情況下蒸發(fā)掉大部分溶劑。在冷卻的情況下加入水并將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機萃取物濃縮并將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，庚烷/乙酸乙酯 8:2)，從而得到1.5g(73％)白色固體形式的二-(3，5-二氟-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇；MS(ISP)305.1((M-OH)+.)；323.4((M+H)+.)。
實施例48 4-[二-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-1H-咪唑
將二-(3，5-二氟-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇(0.5g，1.55mmol)溶解于10ml乙醇中并加入0.66ml 12M鹽酸。將該混合物氫化(5％ Pd/C；0.07g；100巴H2，100℃)20小時。然后，將該混合物用

過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間進行分配。將有機層用硫酸鎂干燥并對其進行蒸發(fā)。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯)，從而得到0.2g(42％)白色固體形式的4-[二-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-1H-咪唑；MS(ISP)307.1((M+H)+.)。
實施例49 4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑 a)4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺與實施例5(途徑B，步驟a)類似地用5-溴-7-溴甲基-苯并呋喃代替芐基溴來進行制備淡黃色無定形固體；MS(ISP)500.0((M+H)+.)。
b)4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑
4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑與實施例5(途徑B，步驟c)類似地由4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺制得白色固體；MS(ISP)277.0((M+H)+.)。
實施例50 4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑
將4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑(21mg；實施例49)在EtOH(2ml)中的溶液用10％ Pd/C(10mg)處理并將其在常壓下氫化20小時。將該反應(yīng)混合物過濾，濃縮。將該粗品用柱色譜進行純化(

Flash-NH2(Separtis)；梯度:CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 95:5)，從而得到白色固體形式的4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑(7mg)。
實施例51 4-苯并呋喃-7-基甲基-1-咪唑
4-苯并呋喃-7-基甲基-1-咪唑與實施例49類似地由7-溴甲基-苯并呋喃制備淡黃色固體；MS(ISP)199.1((M+H)+.)。
實施例52 4-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑
4-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑是與實施例49類似地由1-溴甲基-2-甲基-萘開始制得的白色固體；MS(ISP):223.1((M+H)+.)。
實施例53 外消旋-7-[羥基-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯 a)7-甲?；?5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
將2-羥基-5-甲基間苯二甲醛(1g)在DMF(10ml)中的溶液在氬氣氣氛下用碳酸鈉(1.01g)和溴代丙二酸二乙酯(1.60g)進行處理。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃達20小時，然后將其冷卻至室溫，用水淬熄并用EtOAc萃取。將有機物用MgSO4干燥，過濾，濃縮，從而獲得米白色固體形式的7-甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.34g)。MS(ISP):233.1((M+H)+.)。將該粗品不進行進一步純化地用于下一個反應(yīng)步驟中。
b)外消旋-7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-4-基]-羥基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
在氬氣氣氛下，將2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.0g)在THF(10ml)中的溶液冷卻至-78℃。向其中滴加正-丁基鋰溶液(1.6M庚烷溶液，2.37ml)。在將其在-78℃下攪拌1小時后，向其中滴加7-甲?；?5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(963mg)在THF(10ml)中的溶液。在-78℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將該反應(yīng)混合物加溫至室溫過夜。在用水淬熄后，將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將該粗品用柱色譜進行純化(硅膠；梯度:環(huán)己烷->環(huán)己烷/EtOAc 1:1)，從而得到淡黃色無定形固體形式的外消旋-7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-4-基]-羥基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯；MS(ISP):522.3((M+H)+.)。
c)外消旋-7-[羥基-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
外消旋-7-[羥基-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯是與實施例5(途徑B，步驟c)類似地由7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-4-基]-羥基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯制得的白色固體；MS(ISP)301.3((M+H)+.)。
實施例54 7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯
將外消旋-7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-二甲基氨磺?；?1H-咪唑-4-基]-羥基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(470mg；實施例52.b)在EtOH(16ml)中的溶液用10％ Pd/C(117mg)處理并將其在100巴和100℃下氫化48小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮。將殘余物溶解于EtOH(5ml)中并用3N HCl(5ml)進行處理。將該溶液加熱至100℃達3小時，然后將其濃縮。將殘余物吸收于水中。通過加入K2CO3使該溶液呈堿性并用CH2Cl2/MeOH 4:1對其進行萃取。將有機物用MgSO4干燥，過濾，濃縮。將該粗品用柱色譜進行純化(硅膠；梯度CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 9:1)，從而得到無定形米白色固體形式的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(10mg)。MS(ISP)285.1((M+H)+.)。
實施例55 3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑
a)4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮或4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮

或
向3.75ml(10mmol；～21％的乙醇溶液)乙醇鈉在40ml無水乙醇中的溶液中加入1.30mg(10mmol)3，5-庚烷二酮并將其在50℃下攪拌30分鐘。然后，加入一刮刀尖的碘化鉀，然后加入1-芐基-5-氯甲基-1H-咪唑(由2.27g(9.4mmol)1-芐基-5-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽制得)在10ml乙醇中的溶液和3.5ml(9.4mmol；～21％的乙醇溶液)乙醇鈉。將該混合物加熱至50℃再加熱5分鐘，然后將其立即冷卻至環(huán)境溫度并將其在最高30℃下減壓濃縮。用硅膠快速柱色譜進行純化，用庚烷/乙酸乙酯1:1作為洗脫劑，得到淡黃色蠟狀固體形式的4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮MS(ISP)299.2((M+H)+.)。
b)4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑或4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑

或
向140mg(0.47mmol)4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮在1.5ml乙醇中的溶液中加入24mg(0.48mmol)單水合肼在0.5ml乙醇中的溶液并將該混合物加熱回流10分鐘。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，將殘余物溶解于1N HCl水溶液中并用叔-丁基甲基醚萃取3次。將水相調(diào)至pH 12并用叔-丁基甲基醚萃取三次，將所合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。將殘余物用硅膠快速柱色譜進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到無色粘性油狀物形式的4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑MS(ISP)295.3((M+H)+.)。
c)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑
將110mg(0.37mmol)4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑在10ml乙醇和1ml 2N HCl水溶液中的溶液在存在催化量10％ Pd/C的情況下在60℃下氫化2小時，在常規(guī)后處理后，得到無色固體形式的3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑純品MS(ISP)205.2((M+H)+.)。
實施例56 3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
a)4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑或4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑

或
4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑是由4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和甲基肼與實施例55b)類似地制得的無色固體；MS(ISP)309.3((M+H)+.)。
b)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑是由4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑與實施例55c)類似地制得的無色固體；MS(ISP)219.0((M+H)+.)。
實施例57 4-(2-乙基-6-甲基-芐基)-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺
向59.8g(377mmol)2-氯-6-氟苯甲醛在250ml甲苯中的溶液中加入41.0ml(415mmol)N-丁基胺和1.44g(7.54mmol)對-甲苯磺酸。將該混合物在回流下加熱5小時。在冷卻至室溫后，將該混合物用甲苯稀釋并依次用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，從而得到80.1g(99％)深褐色油狀物形式的標題化合物，將其在不進行進一步純化的情況下用于下一步中。MS(ISP)216.2([{37Cl}M+H]+)，214.2([{35Cl}M+H]+)。
b)丁基-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺
該化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制備。在0℃下，向7.00g(32.8mmol)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺在70ml四氫呋喃中的溶液中加入0.41g(3.28mmol)二氯化錳(II)。然后，在將該反應(yīng)混合物的溫度維持在5-10℃的同時向其中滴加21.8ml(65.5mmol)3M甲基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，在此期間，其溫度升至40℃(放熱)。然后，通過滴加水將該反應(yīng)混合物淬熄并將其再攪拌30分鐘，然后將其用甲苯稀釋。然后，將該混合物過濾，將濾液的有機相用飽和鹽水洗滌。進行相分離并將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物重新混懸于四氯化碳并再次將其真空濃縮，從而得到6.90g(100％)黃色油狀物形式的標題化合物，將其在不進行進一步純化的情況下用于下一步中。MS(ISP)212.1([{37Cl}M+H]+)，210.1({[35Cl}M+H]+)。
c)2-乙基-6-甲基-苯甲醛
該化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制備。在0℃下，向3.20g(15.3mmol)丁基-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺在30ml四氫呋喃中的溶液中加入0.19g(1.53mmol)二氯化錳(II)。然后，在將該反應(yīng)混合物的溫度維持在5-10℃的同時向其中滴加15.3ml(30.5mmol)2M乙基氯化鎂的乙醚溶液。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物再攪拌90分鐘，在此期間，其溫度升至50℃(放熱)。然后，通過滴加水將該反應(yīng)混合物淬熄，然后用乙酸乙酯對其進行稀釋。然后，將該混合物依次用水和飽和鹽水洗滌。進行相分離并將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)，從而得到1.88g(83％)黃色油狀物形式的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，CH3)，2.60(3H，s，CH3)，2.98(2H，q，CH2)，7.09(1H，d，ArH)，7.12(1H，d，ArH)，7.35(1H，dd，ArH)，10.6(1H，s，CHO)。
d)外消旋-(2-乙基-6-甲基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇
該化合物用J.Org.Chem.1991，56，5739-5740中所述的方法制備。以該反應(yīng)混合物的溫度不會升至高于28℃的速率向進行著攪拌的1.47g(3.37mmol)4-碘-三苯甲基咪唑在5ml二氯甲烷中的混懸液中滴加1.12ml(3.37mmol)3M乙基溴化鎂的乙醚溶液。將所得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在室溫下攪拌30分鐘，然后在10分鐘內(nèi)滴加0.50g(3.37mmol)2-乙基-6-甲基-苯甲醛在2ml二氯甲烷中的溶液。然后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，然后通過滴加水將其淬熄并用二氯甲烷對其進行稀釋。進行相分離并將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，從而得到1.40g(90％)米白色泡沫形式的標題化合物，將其在不進行進一步純化的情況下用于下一步中。
e)4-(2-乙基-6-甲基-芐基)-1H-咪唑
該化合物用J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，1061-1066中所述的方法制備。向進行著攪拌的0.35g(0.76mmol)外消旋-(2-乙基-6-甲基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加1.22ml(7.63mmol)三乙基硅烷和0.69ml(9.16mmol)三氟乙酸。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后用四氫呋喃和乙酸乙酯1:1的混合物稀釋。將該混合物依次用2N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，從而得到40mg(26％)黃色結(jié)晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)201.3([M+H]+)。
實施例58 4-(2-環(huán)丙基-6-乙基-芐基)-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺
該化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制備。在0℃下，以維持反應(yīng)混合物的溫度低于20℃的速率向21.2g(99.2mmol)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺在150ml四氫呋喃中的溶液中滴加38.0ml(114mmol)3M乙基溴化鎂的乙醚溶液。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。然后，通過滴加水將該反應(yīng)混合物淬熄并用乙酸乙酯對其進行稀釋。將該混合物依次用水和飽和鹽水洗滌，然后將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物重新混懸于四氯化碳中并再次將其真空濃縮，從而得到19.7g(89％)黃色油狀物形式的標題化合物，將其在不進行進一步純化的情況下用于下一步中。MS(ISP)226.3({[37Cl}M+H]+)，224.3([{35Cl}M+H]+)。1H NMR和MS分析表明該物質(zhì)包含約13％的丁基-[1-(2-乙基-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺副產(chǎn)物。MS(ISP)208.3([M+H]+)。
b)2-環(huán)丙基-6-乙基-苯甲醛
與實施例57(c)類似地由丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺、環(huán)丙基溴化鎂和二氯化錳(II)在四氫呋喃和乙醚中進行制備，隨后用硅膠色譜進行純化。黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)0.74(2H，m，CH2)，1.02(2H，m，CH2)，1.25(3H，t，CH3)，2.40(1H，m，CH)，2.98(2H，q，CH2)，7.04(1H，d，ArH)，7.12(1H，d，ArH)，7.36(1H，dd，ArH)，10.9(1H，s，CHO)。
c)外消旋-(2-環(huán)丙基-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇
與實施例57(d)類似地由2-環(huán)丙基-6-乙基-苯甲醛和就地制備的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備。
d)4-(2-環(huán)丙基-6-乙基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(e)類似地由外消旋-(2-環(huán)丙基-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中進行制備。米白色結(jié)晶固體。MS(ISP)227.4([M+H]+)。
實施例59 外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇
a)2-氯-6-乙基-苯甲醛
在0℃下，向19.7g(88.1mmol)丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺在70ml水中的溶液中滴加18.9ml濃硫酸。然后，將該混合物在回流下加熱90分鐘，然后將其冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。然后，將該混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/庚烷1:30)，從而得到11.4g(77％)黃色油狀物形式的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)1.22(3H，t，CH3)，2.97(2H，q，CH2)，7.20(1H，d，ArH)，7.30(1H，d，ArH)，7.39(1H，dd，ArH)，10.65(1H，s，CHO)。
b)外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇
與實施例57(d)類似地由2-氯-6-乙基-苯甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備。黃色結(jié)晶固體。
c)外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇
與實施例57(e)類似地由外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在室溫下進行制備，在不同時發(fā)生芐醇部分被還原的情況下，由三苯甲基的去保護以副產(chǎn)物形式獲得標題化合物。黃色油狀物。MS(ISP)238.9([{37Cl}M+H]+)，236.8({[35Cl}M+H]+)。
實施例60 4-[3-(4-氯-苯氧基)-芐基]-1H-咪唑
與實施例57(d)-(e)類似地由3-(4-氯苯氧基)苯甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中進行處理。白色無定形固體。MS(ISP)287.2({[37Cl}M+H]+)，285.1([{35Cl}M+H]+)。
實施例61 4-(2-氯-6-乙基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(e)類似地由外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中進行制備，只是該反應(yīng)在壓力管中在70℃下進行16小時。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)223.3([{37Cl}M+H]+)，221.2([{35Cl}M+H]+)。
實施例62 4-(3-乙氧基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(d)-(e)類似地由3-乙氧基苯甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。黃色油狀物。MS(ISP)203.4([M+H]+)。
實施例63 4-(2-氟-5-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(d)-(e)類似地由2-氟-5-甲氧基苯甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)207.3([M+H]+)。
實施例64 4-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-芐基]-1H-咪唑
與實施例57(d)-(e)類似地由3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。黃色油狀物。MS(ISP)275.3([M+H]+)。
實施例65 4-(3-芐氧基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(d)-(e)類似地由3-芐氧基苯甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。無色油狀物。MS(ISP)265.3([M+H]+)。
實施例66 4-(3-氯-聯(lián)苯-2-基甲基)-1H-咪唑
與實施例57(c)類似地由丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺和苯基氯化鎂在四氫呋喃中進行制備，然后用硅膠色譜進行純化，然后與實施例57(d)-(e)類似地用就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行處理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。無色油狀物。MS(ISP)271.2([{37Cl}M+H]+)，269.3([{35Cl}M+H]+)。
實施例67 4-聯(lián)苯-2-基甲基-1H-咪唑
向進行著攪拌的50mg(0.19mmol)4-(3-氯-聯(lián)苯-2-基甲基)-1H-咪唑在40ml甲醇中的溶液中加入40mg 10％鈀披炭，然后，將該混合物在室溫下在氫氣下在0.6巴過量壓力下攪拌16小時。然后，將該混合物過濾并將濾液真空濃縮，從而得到25mg(57％)白色結(jié)晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)235.1([M+H]+)。
實施例68 4-(4′-氯-聯(lián)苯-3-基甲基)-1H-咪唑
與實施例57(d)-(e)類似地由4′-氯-聯(lián)苯-3-甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)271.3([{37Cl}M+H]+)，269.3({[35Cl}M+H]+)。
實施例69 4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(a)-(b)&(d)-(e)類似地由2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和對-甲苯磺酸在甲苯中進行制備，然后用3當(dāng)量乙基溴化鎂和二氯化錳(II)在四氫呋喃和乙醚中進行處理，然后用硅膠色譜進行純化，然后用就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行處理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。淡褐色結(jié)晶固體。MS(ISP)245.3([M+H]+)。
實施例70 4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(a)-(b)&(d)-(e)類似地由2，6-二氟-3-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和對-甲苯磺酸在甲苯中進行制備，然后用3當(dāng)量乙基溴化鎂和二氯化錳(II)在四氫呋喃和乙醚中進行處理，然后用硅膠色譜進行純化，然后用就地制備的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行處理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。淡褐色結(jié)晶固體。MS(ISP)245.4([M+H]+)。
實施例71 4-聯(lián)苯-3-基甲基-1H-咪唑
與實施例67類似地由4-(4′-氯-聯(lián)苯-3-基甲基)-1H-咪唑、氫和鈀在甲醇中進行制備。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)235.1([M+H]+)。
實施例72 4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
a)2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛
與實施例57(a)-(b)類似地由2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和對-甲苯磺酸在甲苯中進行制備，然后用3當(dāng)量乙基溴化鎂和二氯化錳(II)在四氫呋喃和乙醚中進行處理，然后用硅膠色譜進行純化。MS(ISP)193.3([M+H]+)。
b)2，6-二乙基-4-羥基-苯甲醛
向-60℃的2.50g(13.0mmol)2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛在15ml二氯甲烷中的溶液中滴加26.0ml(26.0mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在完全加入后，使該反應(yīng)混合物加溫至室溫，然后將其在回流下加熱16小時。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其傾倒到冰-水混合物中。將該混合物用二氯甲烷稀釋，進行相分離，將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物重新混懸于乙酸乙酯和乙醚1:1的混合物中并用1N氫氧化鈉水溶液萃取。進行相分離并通過加入濃鹽酸將水相酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯對其進行萃取。進行相分離并將有機相用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，從而得到1.48g(64％)褐色結(jié)晶固體形式的標題化合物。MS(ISP)177.4([M-H]-)。
c)4-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛
向位于壓力管中的0.30g(1.68mmol)2，6-二乙基-4-羥基-苯甲醛在8mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.16ml(2.02mmol)碘乙烷和0.35g(2.52mmol)碳酸鈉。將該管密封并將該反應(yīng)混合物在50℃下加熱16小時。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋并依次用水和飽和鹽水洗滌。進行相分離，并將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/庚烷 1:30)，從而得到0.31g(88％)黃色油狀物形式的標題化合物。MS(ISP)207.3([M+H]+)。
d)外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇
與實施例57(d)類似地由4-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛和就地制得的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行制備。黃色結(jié)晶固體。
e)4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(e)類似地由外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下制備，反應(yīng)16小時。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)259.4([M+H]+)。
實施例73 4-(4-芐氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
與實施例72(c)-(e)類似地由2，6-二乙基-4-羥基-苯甲醛、芐基溴和碳酸鈉在N，N-二甲基甲酰胺中進行制備，然后用就地制備的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中進行處理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。無定形白色固體。MS(ISP)321.1([M+H]+)。
實施例74 4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
與實施例72(a)-(e)類似地由2，6-二氟-3-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和對-甲苯磺酸在甲苯中進行制備，然后用3當(dāng)量乙基溴化鎂和二氯化錳(II)在四氫呋喃和乙醚中進行處理，然后用硅膠色譜進行純化，然后用三溴化硼在二氯甲烷中進行處理，然后用碘乙烷和碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中處理，然后用就地制備的鹵化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-鎂在二氯甲烷中處理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在70℃下處理16小時。無定形白色固體。MS(ISP)259.3([M+H]+)。
實施例75 1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑
a)4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑或4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑

或
4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑是由4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和乙基肼與實施例55b)類似地來進行制備的米白色固體；MS(ISP)323.3((M+H)+.)。
b)1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑
1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑是由4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑通過用鈉在液氨中去芐基化10分鐘來進行制備的。通過加入固體氯化銨將該藍色反應(yīng)混合物淬熄，將氨蒸發(fā)并將殘余物在水和叔-丁基甲基醚之間進行分配。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。得到淡黃色固體形式的1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑；MS(ISP)233.0((M+H)+.)。
實施例76 3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑
a)4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-異丙基-1H-吡唑或4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-異丙基-1H-吡唑

或
4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-異丙基-1H-吡唑是由4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和異丙基肼與實施例55b)類似地來進行制備的無色固體；MS(ISP)337.3((M+H)+.)。
b)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑
3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-異丙基-1H-吡唑是由4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-異丙基-1H-吡唑與實施例75b)類似地來進行制備的米白色固體；MS(ISP)247.2((M+H)+.)。
實施例77 3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑或互變異構(gòu)體
a)4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑或4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑

或
4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑是由4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和丙基肼與實施例55b)類似地來進行制備的米白色固體；MS(ISP)337.1((M+H)+.)。
b)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑或互變異構(gòu)體
3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑是由4-(3-芐基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑與實施例75b)類似地來進行制備的淡黃色粘性油狀物；MS(ISP)247.1((M+H)+.)。
實施例78 4-(2-乙基-6-氟-芐基)-1H-咪唑
a)丁基-[1-(2-乙基-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺
如實施例58(a)中所述那樣，以丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺和乙基溴化鎂在四氫呋喃和乙醚中反應(yīng)的副產(chǎn)物形式制得。MS(ISP)208.3([M+H]+)。
b)2-乙基-6-氟-苯甲醛
與實施例59(a)類似地由丁基-[1-(2-乙基-6-氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺和硫酸水溶液制得。
c)外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2-乙基-6-氟-苯基)-羥基-甲基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
與實施例44(a)類似地由1-(二甲基氨磺酰基)-咪唑、丁基鋰和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯在四氫呋喃中進行制備，從而得到2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，然后用丁基鋰和2-乙基-6-氟-苯甲醛在四氫呋喃中對該物質(zhì)進行處理。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)442.1([M+H]+)。
d)4-(2-乙基-6-氟-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(e)類似地由外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2-乙基-6-氟-苯基)-羥基-甲基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在100℃下反應(yīng)16小時來進行制備。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)205.3(IM+H]+)。
實施例79 4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-芐基)-1H-咪唑
a)2，6-二乙基-4-苯氧基-苯甲醛
向1.50g(8.42mmol)2，6-二乙基-4-羥基-苯甲醛在60ml二氯甲烷中的溶液中加入1.64g(13.5mmol)苯基硼酸、2.29g(12.6mmol)醋酸銅(II)、30g

分子篩和4.06ml(50.5mmol)吡啶。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時，然后用硅藻土過濾。將濾液用1N鹽酸水溶液萃取，進行相分離，將有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物用快速柱色譜純化(硅膠，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)，從而得到1.64g(77％)黃色油狀物形式的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)1.22(6H，t，CH3)，2.95(4H，q，CH2)，6.69(2H，s，ArH)，7.08(2H，d，ArH)，7.20(1H，t，ArH)，7.39(2H，dd，ArH)，10.5(1H，s，CHO)。
b)外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2，6-二乙基-4-苯氧基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
與實施例44(a)類似地由1-(二甲基氨磺?；?-咪唑、丁基鋰和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯在四氫呋喃中進行制備，從而得到2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，然后用丁基鋰和2，6-二乙基-4-苯氧基-苯甲醛在四氫呋喃中對該物質(zhì)進行處理。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)544.5([M+H]+)。
c)4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-芐基)-1H-咪唑
與實施例57(e)類似地由外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2，6-二乙基-4-苯氧基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在100℃下反應(yīng)16小時來進行制備。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)307.3([M+H]+)。
實施例80 4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-芐基)-1H-咪唑
與實施例72(a)-(b)類似地由2，6-二氟-3-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和對-甲苯磺酸在甲苯中進行制備，然后用3當(dāng)量乙基溴化鎂和二氯化錳(II)在四氫呋喃和乙醚中進行處理，然后用硅膠色譜進行純化，然后用三溴化硼在二氯甲烷中進行處理，然后與實施例79(a)-(c)類似地用苯基硼酸、醋酸銅(II)、

分子篩和吡啶在二氯甲烷中處理，然后用就地制備的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和丁基鋰在四氫呋喃中處理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在壓力管中在100℃下處理16小時。白色結(jié)晶固體。MS(ISP)307.4([M+H]+)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物以及其藥學(xué)活性的鹽、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式用于制備治療抑郁、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性病癥如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病癥、體溫自我平衡病癥和障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管病癥的藥物的用途，
其中
R 是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、任選地被低級烷氧基或鹵素取代的苯基、S-苯基或O-苯基，或者是芐氧基、C(O)O-低級烷基、環(huán)烷基，或者是被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
Ar 是芳基或雜芳基，選自苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或吡唑基；
R1/R1’ 彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基，或者是任選地被鹵素取代的苯基或芐基；
R2 是氫或低級烷基；
n是1、2、3或4。
2.式I的化合物及其藥學(xué)活性的鹽、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式用于制備治療抑郁、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性病癥如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病癥、體溫自我平衡病癥和障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管病癥的藥物的用途，
其中
R 是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、任選地被低級烷氧基或鹵素取代的苯基、S-苯基或O-苯基，或者是芐氧基、C(O)O-低級烷基、環(huán)烷基，或者是被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
Ar 是芳基或雜芳基，選自苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或吡唑基；
R1/R1’ 彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基，或者是任選地被鹵素取代的苯基或芐基；
R2 是氫或低級烷基；
n是1、2、3或4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中芳基是苯基，R1/R1’中至少一個是低級烷基且R2是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物是
外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑三氟乙酸鹽或
4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中芳基是苯基且R1/R1’和R2是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述化合物是
4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-氯-6-氟-芐基)-1H-咪唑
4-(2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑；地托咪定
4-(2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-溴-芐基)-1H-咪唑
4-(2，6-二甲基-芐基)-1H-咪唑
4-芐基-1H-咪唑
4-(2，3，5，6-四甲基-芐基)-1H-咪唑或
4-(2，6-二氯-芐基)-1H-咪唑.
4-(2-乙基-6-甲基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-環(huán)丙基-6-乙基-芐基)-1H-咪唑
4-[3-(4-氯-苯氧基)-芐基]-1H-咪唑
4-(2-氯-6-乙基-芐基)-1H-咪唑
4-聯(lián)苯-2-基甲基-1H-咪唑
4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
4-聯(lián)苯-3-基甲基-1H-咪唑
4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(4-芐氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-乙基-6-氟-芐基)-1H-咪唑
4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-芐基)-1H-咪唑或
4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-芐基)-1H-咪唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中芳基是萘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述化合物是4-萘-2-基甲基-1H-咪唑或外消旋-4-(1-萘-1-基-乙基)-1H-咪唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中芳基是苯并呋喃-7-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述化合物是4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑或4-苯并呋喃-7-基甲基-1-咪唑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中芳基是二氫苯并呋喃-7-基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述化合物是4-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中芳基是吡唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其中芳基是吡啶基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物及其藥學(xué)活性的鹽、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，
其中
R 是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羥基、任選地被低級烷氧基或鹵素取代的苯基、S-苯基或O-苯基，或者是芐氧基、C(O)O-低級 烷基、環(huán)烷基，或者是被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基；
Ar 是芳基或雜芳基，選自苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或吡唑基；
R1/R1’ 彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基，或者是任選地被鹵素取代的苯基或芐基；
R2 是氫或低級烷基；
n 是1、2、3或4；
下面的化合物除外
(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；右旋美托咪啶
4-(2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑；地托咪定
4-(2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-溴-芐基)-1H-咪唑
4-(2-氯-芐基)-1H-咪唑
4-(2，6-二甲基-芐基)-1H-咪唑
4-芐基-1H-咪唑
4-(2，3，5，6-四甲基-芐基)-1H-咪唑
4-(3-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
4-(2，6-二氯-芐基)-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-咪唑
4-[4-[(4-甲氧基苯基)-硫基]-芐基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2-甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-戊基]-1H-咪唑
4-芐基-2-甲基-1H-咪唑
4-萘-2-基甲基-1H-咪唑
外消旋-4-(1-萘-1-基-乙基)-1H-咪唑
5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑三氟乙酸鹽
(3H-咪唑-4-基)-苯基-甲醇
4-(1-萘-1-基-丙基)-1H-咪唑
5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑三氟乙酸鹽
(3H-咪唑-4-基)-苯基-甲醇或
4-(1-萘-1-基-丙基)-1H-咪唑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的式I化合物，其中芳基是苯基，R1/R1’中至少一個是低級烷基且R2是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的式I化合物，其中該化合物是
外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑
外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑或
4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的式I化合物，其中芳基是苯基，R1/R1’和R2是氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的式I的化合物，其中所述化合物是
4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-氯-6-氟-芐基)-1H-咪唑
4-(2-乙基-6-甲基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-環(huán)丙基-6-乙基-芐基)-1H-咪唑
4-[3-(4-氯-苯氧基)-芐基]-1H-咪唑
4-(2-氯-6-乙基-芐基)-1H-咪唑
4-聯(lián)苯-2-基甲基-1H-咪唑
4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-芐基)-1H-咪唑
4-聯(lián)苯-3-基甲基-1H-咪唑
4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(4-芐氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-芐基)-1H-咪唑
4-(2-乙基-6-氟-芐基)-1H-咪唑
4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-芐基)-1H-咪唑或
4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-芐基)-1H-咪唑。
20.制備權(quán)利要求15所述的式I化合物的方法，該方法包括
a)用Pd/C、H2將式II的化合物催化氫化，
從而獲得式I-1的化合物
其中R1”是鏈烯基，R1是烷基并且R、R2和n如上所述，或者
b)用CF3CO2H和Et3SiH將式VII的化合物還原，
從而獲得式I-2的化合物
其中R1是氫并且R、R2和n如上所述，或者
c)用Pd/C、H2將式I-3的化合物催化氫化，
從而獲得式I-1的化合物，
其中R1是低級烷基并且R、R2和n如上所述，或者
d)用鹽酸將式IV的化合物去保護
從而獲得式I-5的化合物
其中R、R2和n如上所述，或者
e)用R1X將式IV的化合物烷基化
從而獲得式XVII的化合物
其中R1是低級烷基或任選地被鹵素取代的芐基，R、R2和n如上所述且X是鹵素，然后用鹽酸去保護，從而獲得式I-4的化合物
其中R、R2和n如上所述，或者
f)用位于氨中的鈉或者通過用Pd/C、H2催化氫化將式XII的化合物去保護
從而獲得式I-6的化合物
其中Ra、Rb和Rc是氫、低級烷基或苯基，或者
g)將式XIV的化合物
與兩當(dāng)量式IX的格氏試劑反應(yīng)
從而獲得式I-7的化合物
其中R是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或苯基且n如上所述，或者
h)用Pd/C、H2將式I-7的化合物催化氫化
從而獲得式I-8的化合物
其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基或苯基且n如上所述，或者
i)用Pd/C、H2或者用CF3CO2H和Et3SiH將式XV的化合物還原
從而獲得式I-5的化合物
其中R1氫且R、R2和n如上所述，或者
j)用鹽酸在存在式AlkOH的醇的情況下將式XV的化合物去保護
從而獲得式I-5的化合物
其中AlkO是低級烷氧基，并且R、R2和n如上所述，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。
21.用于治療抑郁、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性病癥、阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙，進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病癥、體溫自我平衡病癥和障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管病癥的包含一種或多種如權(quán)利要求1所述的式I化合物的藥物。
22.權(quán)利要求21所述的藥物，其包含一種或多種如權(quán)利要求1所述的化合物并且用于治療抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動障礙(ADHD)。
23.本文上面所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物以及其藥學(xué)活性的鹽、外消旋混合物、對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式用于制備治療抑郁、焦慮癥、雙相型精神障礙、注意缺陷多動障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性病癥如阿耳茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂障礙、能量消耗和同化病癥、體溫自我平衡病癥和障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管病癥的藥物的用途。
文檔編號A61P25/00GK101374832SQ200780003656
公開日2009年2月25日 申請日期2007年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日
發(fā)明者G·蓋雷, K·格勒布克斯賓登, M·赫納, R·諾克羅斯, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司