專利名稱：：包含抗菌物質(zhì)的局部用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含抗菌物質(zhì)作為活性組分的局部應(yīng)用的藥物組合物和所述的組合物在治療皮膚或粘膜疾病中的用途。
背景技術(shù)：
：夫西地酸屬于夫西地烷類(fusidanes)，它是天然存在的抗生素中的一小族。夫西地酸夫西地烷類共同地具有帶有獨(dú)特的椅-船-椅式構(gòu)象的四環(huán)系統(tǒng)，這使它們區(qū)別于類固醇。因此，盡管與類固醇有某種結(jié)構(gòu)相似性、即四環(huán)系統(tǒng)，但是夫西地烷類不產(chǎn)生任何激素活性。夫西地烷類還共同地具有在C-17通過雙鍵與環(huán)系統(tǒng)連接的帶有羧酸的側(cè)鏈以及在C-16連接的乙酸酯基。夫西地^L胭脂梭鏈孢菌(Fws誠(chéng)wm"cd"ew附)的發(fā)酵產(chǎn)物，它是夫西地烷類中最具抗生活性的化合物并且是臨床上用于治療感染性疾病的唯一的夫西地烷類。夫西地酸(立思丁@(Fucidin⑧))在臨床上用于治療嚴(yán)重的葡萄球菌感染、特別是骨和關(guān)節(jié)感染，既用于治療急性又用于治療頑固形式的疾病(《抗生素的用途》(7V^o/Jft》/o&cy)，第5版，A.Kucers和N.McK.Bennett(編者)，Butterworth1997，第580-587頁，以及其中引用的參考文獻(xiàn))。雖然夫西地酸最常用于對(duì)抗葡萄球菌屬(staphylococci)，但是它還用于對(duì)抗數(shù)種其它革蘭氏陽性菌種。夫西地酸的臨床價(jià)值還歸因于它有效地分布在多種組織中、毒性和變應(yīng)性反應(yīng)的程度低以及與其它臨床上使用的抗生素之間不存在交叉耐藥性。夫西地酸廣泛用于局部治療由葡萄球菌屬引起的多種皮膚和眼部感染。它可以作為單一治療來施用或者與常用的抗生素如青霉素類、紅霉素類或克林霉素組合來提供。它還已經(jīng)用作萬古霉素的供選藥物來控制艱難梭菌(aw的V/,'"附A:伊dfe)。與葡萄球菌相比，數(shù)種其它革蘭氏陽性球菌通常對(duì)夫西地酸較不敏感。例如，鏈球菌種通常對(duì)夫西地酸的敏感性比葡萄球菌低達(dá)100倍[Kuchers等人；見上。其它敏感菌包括革蘭氏陽性厭氧球菌如消化球菌屬(尸e/tococc附)和消化鏈球菌屬(i^/似Wr印tococc附印/7.)、需氧或厭氧的革蘭氏陽性細(xì)菌如白喉?xiàng)U菌(0o;"e^icteW"附^^A狄enVie)、破傷風(fēng)梭菌(C/o"nV/i"附、艱難梭菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌(a仍加w/"附/7e/"/wVige"s)。除奈瑟氏球菌屬(A^/mcW"印/.)和嗜肺軍團(tuán)病桿菌(丄"1'0"《//"/meM附o/^Z/fl)外的革蘭氏陰性細(xì)菌是耐藥的。藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的麻瘋分枝桿菌(M./印me)均高度有效。EP636024公開了局部用抗微生物組合物，它包括單月桂酸甘油酯或單肉豆蔻酸甘油酯或這些單酸甘油酯的混合物以及某些指定的抗微生物化合物如夫西地酸。在該出版物中表明，單酸甘油酯和抗微生物化合物在該混合物的抗^:生物性質(zhì)方面顯示出了協(xié)同作用。發(fā)明概述當(dāng)制備局部應(yīng)用在皮膚上的藥物組合物時(shí)，重要的考慮因素是具有治療活性的一種或多種組分應(yīng)當(dāng)從載體中釋放出并穿過皮膚的角質(zhì)層到達(dá)活層(livelayers)、即表皮和真皮。同樣重要的考慮因素是具有治療活性的一種或多種組分不應(yīng)當(dāng)立即穿過皮膚進(jìn)入體循環(huán)，在那里它們可能產(chǎn)生不希望的全身副作用。在研究產(chǎn)生本發(fā)明的過程中，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在含有單酸甘油酯的栽體中含有夫西地酸的根據(jù)EP636024的組合物被應(yīng)用在屏障受損的皮膚上時(shí)，大部分所吸收的夫西地酸穿過皮膚，僅有小部分保留在真皮和表皮中。相比而言，本發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)當(dāng)相應(yīng)組合物中的夫西地酸衍生物纟皮應(yīng)用在屏障受損的皮膚上時(shí)，大部分所吸收的夫西地酸衍生物保留在真皮和表皮中，而僅有小部分穿過皮膚并進(jìn)入循環(huán)。因此，本發(fā)明涉及局部應(yīng)用的藥物組合物，該藥物組合物包含通式I的化合物或其可藥用鹽或易水解的酯以及可藥用載體，所述可藥用載體包含<:8-18脂肪酸的單酸甘油酯或這類單酸甘油酯的混合物，其中X是卣素、三氟甲基、氰基、疊氮基、烷基、鏈烯基或芳基，其中所述的芳基可以任選被烷基、鏈烯基、鹵素、疊氮基、三氟甲基或M取代；Y和Z均是氫，或者與C-17/C-20鍵一起在C-17和C-20之間形成雙鍵，或者一起是亞曱基并與C-17和C-20—起形成環(huán)丙烷環(huán)；A是價(jià)鍵、O、S或S(O);B是C,-6烷基、Cw鏈烯基、C"?；?、C3-7環(huán)烷基羰基或苯甲酰基，所有這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、烷氧基和疊氮基的取代基取代，或者如果A是價(jià)鍵，則B還可以是氫；Ch和Q2獨(dú)立地是-CH2-、-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHOR)-、-(CHSH)誦、-(NH)-、-(CHNH2)-或-(CW)-，其中R是C-6烷基且W是鹵素、絲、疊氮基或三氟甲基；Q3是-CH2-、-C(O)-或國(guó)CHOH國(guó)；G是H、OH或OCO-CH3;五元環(huán)中以實(shí)線和虛線顯示的兩條鍵表示這兩條鍵中任一條可以是雙鍵，在該情況中Y不存在且Z是氫；在CM和C-2之間的鍵是單鍵或雙鍵。本申請(qǐng)人在作為WO2005/007669公開的早期申請(qǐng)中公開了通式I的化合物，其內(nèi)容整體引入本文作為參考。在另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療皮膚或粘膜的皮膚疾病或病癥的方法，該方法包括給需要其的患者局部施用有效量的上述組合物。在另一方面，本發(fā)明涉及上述組合物在制備用于預(yù)防或治療皮膚或粘膜的疾病或病癥的藥物中的用途。發(fā)明詳述定乂在本文中，術(shù)語"烷基"意欲表示通it^M壬意碳原子上移去氫原子的衍生自烷烴的單價(jià)基團(tuán)，它包括伯、仲和叔烷基亞類，例如包括d-Cu烷基，如d-Cs烷基，如d-C6烷基，如C廣C4烷基，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、壬基、十二烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷烴指非環(huán)狀或環(huán)狀的支鏈或直鏈飽和烴，因此完全由氫原子和碳原子組成。術(shù)語"鏈烯基，，意欲表示具有一條或多條E或Z立體化學(xué)(當(dāng)可應(yīng)用時(shí))的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。該術(shù)語例如包括C2-C,2鏈烯基、C2-C8鏈烯基、CrC6鏈烯基、乙烯基、烯丙基、l-丁烯基、2_丁烯基和2-曱基-2-丙埽基。術(shù)語"酰基"意欲表示式-CO-R基團(tuán)，其中R是如上定義的烷基，例如d-Ce酰基。術(shù)語"烷氧基"意欲表示式-OR基團(tuán)，其中R是如上定義的烷基，例如C,-Cs烷氧基、Q-C3烷氧基、甲氧基、正丙氧基、叔丁氧基等。術(shù)語"面素"表示周期表第七主族的成員，即氟、氯、溴和碘；氯、溴和碘更可用于本化合物。術(shù)語"環(huán)烷基羰基，，意欲表示式-C(O)-R'基團(tuán)，其中R'代表如上所示的環(huán)狀烷基。術(shù)語"芳基"意欲表示環(huán)狀基團(tuán)、任選稠合二環(huán)基團(tuán)，其中所有環(huán)原子均是碳并且其中環(huán)是芳香族的，或者對(duì)于稠環(huán)系統(tǒng)，至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基和四氫化萘基。表述"易水解的酯"在本說明書中用于表示烷?；趸榛?、芳烷酰基氧基烷基酯、芳跣基氧基烷基酯如乙酰氧基曱基酯、新戊酰氧基甲基酯、苯甲酰氧基甲基酯及相應(yīng)的l'-氧基乙基衍生物，或者烷氧基羰基氧基烷基酯如曱氧羰基氧基曱基酯和乙氧羰基氧基甲基酯及相應(yīng)的l'-氧基乙基衍生物，或者內(nèi)酯基酯如苯并吡響酮基酯，或者二烷基氨基烷基酯如二乙基氣基乙基酯。表述"易水解的酯"包括本發(fā)明的化合物的在體內(nèi)可水解的酯。這類酯可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，參見英國(guó)專利14卯852，其引入本文作為參考。術(shù)語"單酸甘油酯，，意^^示Cw8脂肪酸的甘油單酯，所述的C^8脂肪酸例如有肉豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、棕櫚油酸、棕櫚酸、亞油酸、亞麻酸或油酸。該術(shù)語還意欲包括單酸甘油酯的丙二醇酯，例如辛酸丙二醇酯或月桂酸丙二醇酯。術(shù)語"卡波姆，，意M示與糖或多元醇的聚鏈烯基醚如季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸的聚合物。適宜的卡波姆的實(shí)例包括卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971P、卡波姆974P、卡波姆980或卡波姆981.術(shù)語"卡波姆"還可以包括與季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸和甲基丙烯酸長(zhǎng)鏈烷基酯的共聚物，例如卡波姆1342、卡波普@1382、卡波普2984或卡波普5984。術(shù)語"泊洛沙姆，，意欲表示聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。術(shù)語"聚乙二醇，，意欲表示聚乙烯二醇并且在下文同義地使用。術(shù)語"屏障受損的皮膚"意欲表示其中外層角質(zhì)層不完整的皮膚。屏障受損可以由疾病如感染或濕滲引起，或者可以例如由如在以下實(shí)施例3中討論的帶剝離(tapestripping)而人為地引起。屏障受損的皮膚對(duì)于外源性物質(zhì)是更可透過的，它具有比完整皮膚更高的經(jīng)表皮水份丟失。優(yōu)選式I的化合物WO2005/007669中公開了式I化合物，其中制備和使用化合物的方法也有詳細(xì)描述。WO2005/07669的內(nèi)容整體51入作為參考。當(dāng)前優(yōu)選的式I化合物是其中式I化合物中的Y和Z均是氫并且其中在C-17和C-20處的立體化學(xué)構(gòu)型是S的那些。式I化合物中的A可以優(yōu)選是O或S(O)。式I化合物中的X可以優(yōu)選是氟、氯、溴、碘、氰基、疊氮基或三氟曱基。式I化合物中的(^和Q2可以獨(dú)立地代表-C(0)-或-(CHOH)-，或者式I化合物中的Q，可以是CHF、CHC1、CHBr、CHI或CHN3。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式i化合物中的(^或(^2代表-(<:011)-或者(31和()2均代表-(<:011)-并且在C-3和C-ll處的立體化學(xué)構(gòu)型是a。在當(dāng)前優(yōu)選的式I化合物中，Ch和Q2可以均是-(CHOH)-基團(tuán)，或者Ch或Q2之一可以是-(CO)-，或者Qi可以是CHF、CHC1、CHBr、CHI或CHN3;x可以是氯、溴、殃、三氟曱基、疊氮基或氰基；Z和Y與C-17/C-20鍵一起在C-17和C-20之間形成雙鍵；A是氧；B可以是任選被一個(gè)或多個(gè)選自疊氮基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代的CL4烷基，或者B是CL4?；虮綍貂；龅腃"?；虮郊柞；芜x被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、特別是氯或溴取代。因此，式I化合物中的B可以是乙基、2,2,2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-疊氮基乙基、2-羥基乙基、丙基、叔丁基、異丙基、1，3-二氟-異丙基、乙?；?、丙?；⒙纫阴；蛉阴；?。式I化合物的具體實(shí)例選自24-三氟曱基夫西地酸鈉鹽，24-三氟甲基夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-氯-夫西地酸，24-氯-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-氯-夫西地酸鈉鹽，24-三氟曱基夫西地酸，24-溴-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-夫西地酸，24-溴-夫西地酸鈉鹽，24-溴-夫西地酸新戊酰氧基曱基酯，24-溴-16-脫乙酰氧基-16|5-硫代乙酰基-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-異丙硫基-夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-異丙基亞硫酰基-夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-硫代乙?；?夫西地酸，24-溴-17S，20S-二氫夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16|5-乙氧基-夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-乙氧基-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-16-脫乙酰|^基-16^(2'，2，，2'-三氟乙氧基)-夫西地酸乙酰氧基曱基酯，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-(2'，2'，2'-三氟乙flJ")-夫西地酸，24-溴-17S,20S-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸，3-脫氧-3p，24-二溴-夫西地酸，3a-疊氮基-24-溴-3-脫氧-夫西地酸，24-碘-夫西地酸，24-碘-夫西地酸乙酰氧基曱基酯，24-碘-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-苯基-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-苯基-夫西地酸，24-(4-溴苯基)-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-(4-淡苯基)-夫西地酸，24-(4-氯苯基)-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-(4-氯苯基)-夫西地酸，24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸，和3-脫氧-3p，24-二溴-夫西地酸乙酰氧基曱基酯。本組合物中包括的一種或多種單酸甘油酯優(yōu)選選自單肉豆蔻酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單油酸甘油酯、辛酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯或單月桂酸丙二醇酯.特別地，單酸甘油酯可以選自單肉豆蔻酸甘油酯或單月桂酸甘油酯或它們的混合物。在當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方案中，單酸甘油酯包含單肉豆蔻酸甘油酯和單月桂酸甘油酯的混合物。在組合物中，單肉豆蔻酸甘油酯與單月桂酸甘油酯的比例可以優(yōu)選為約1:5-5:1，特別是約1:4-4:1，優(yōu)選約1:3-3:1,例如約1:2-2:1，例如約1:2、約l:l、約2:1或約3:1。在當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方案中，本組合物還包含用于防止組合物中的水相和脂相在升高溫度如約25。C以上的溫度下相分離的穩(wěn)定劑。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合物中包^^急定劑時(shí)，在將組合物應(yīng)用在屏障受損的皮膚上后甚至更高比例的式I化合物保留在真皮和表皮中。不希望限制于任何特定的理論，當(dāng)前認(rèn)為穩(wěn)定劑具有生物粘附性質(zhì)，這些性質(zhì)可能能促進(jìn)與皮膚的接觸提高或延長(zhǎng)，從而觀察到式I化合物在真皮和表皮中的滯留時(shí)間增加。穩(wěn)定劑可以選自卡波姆、泊洛沙姆、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。適宜的卡波姆的實(shí)例包括卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971P、卡波姆974P、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆1342、卡波普⑧1382、卡波普@5984或卡波普2984。適宜的纖維素衍生物的實(shí)例包括羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)或羧曱基纖維素(CMC)。適宜的泊洛沙姆的實(shí)例包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。適宜的聚乙烯吡咯烷酮包括具有的分子量(Mw)在7，000至l，500,000范圍內(nèi)的那些。適宜的聚乙烯醇包括具有的分子量(Mw)在30,000至200，000范圍內(nèi)的那些。本組合物還可以包括乳化劑。適宜的乳化劑可以選自聚乙二醇硬脂酸西旨(例如PEG-100-硬脂酸酯或聚乙二醇40硬脂酸酯)、聚乙二醇十八烷基醚(例如Steareth20)、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇十六/十八烷基醚、聚山梨酯、油酸山梨坦、十六醇或者十六/十八醇。本組合物還可以包含在皮膚應(yīng)用的局部制劑中使用的其它組分，例如溶劑(例如水或醇或它們的混合物)、抗氧化劑(例如a-生育酚或抗壞血酸)、柔潤(rùn)劑(例如液體石蠟、白軟石蠟、羊毛脂、肉豆蔻酸異丙酯、中鏈甘油三酯、氫化蓖麻油、二甲基硅油)、防腐劑(例如二偶氮烷基脲(diazolidinylurea)、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金乙酯、山梨酸或山梨酸鉀)、pH控制劑(例如氫氧化鈉、鹽酸或枸櫞酸)、皮膚潤(rùn)膚劑(soothingagents)、皮膚愈合劑和皮膚調(diào)節(jié)劑如脲、甘油、丙二醇、山梨醇或沒藥醇，參見CFTA化妝品成分手冊(cè)(CF7M/"gwrf,ertte好做必卯A;)(第2版，1992)。根據(jù)本發(fā)明，本組合物可以包含按照認(rèn)可的藥學(xué)實(shí)踐、例如按照A.Williams在透皮和局部傳遞系統(tǒng)(TransdermalandTopicalDeliverySystems)(藥學(xué)出版社，倫敦和芝加哥，2003)中的描述配制成在皮膚學(xué)上可接受的載體中的混懸液或溶液的式I化合物。因此，組合物可以是適于皮膚應(yīng)用的任意局部制劑的形式，包括乳骨劑、軟骨劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、混懸劑或溶液劑。組合物優(yōu)選是7JC凝膠劑或乳骨劑的形式，因?yàn)檫@些在化妝品方面通常是更可接受的。組合物優(yōu)選具有的pH為或接近皮膚表面的pH，即在4.0-7.0、更特別在4.5-6.0的范圍內(nèi)。如上所說明，已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)與在不含任何單酸甘油酯的常規(guī)軟膏劑或乳膏劑栽體中的化合物的制劑相比，被配制在本發(fā)明的含有單酸甘油酯的載體中的式I化合物(在下文稱為"活性組分")具有提高的皮膚滲透性。另一方面，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與相應(yīng)的包含夫西地酸的單酸甘油酯組合物相比，當(dāng)本組合物應(yīng)用在屏障受損的皮膚上時(shí)，更高比例的活性組分保留在真皮和表皮中。因此，在以下實(shí)施例3中報(bào)道的不同放射標(biāo)記的組合物滲透進(jìn)入屏障受損的皮膚的實(shí)驗(yàn)性研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在常規(guī)乳骨劑栽體中配制的活性組分的總用量有約25%滲透進(jìn)入皮膚，在常規(guī)軟骨劑栽體中配制的活性組分的總用量有約10%滲透進(jìn)入皮膚，與"M目比，當(dāng)活性組分在本發(fā)明的單酸甘油酯栽體中配制時(shí)，活性組分的總用量有約50。/。滲透進(jìn)入皮膚。另一方面，當(dāng)在兩種不同的本發(fā)明的單酸甘油酯組合物中配制時(shí)，分別有活性組分總用量的約10%和15%穿過皮膚(即可能全身性利用)，而配制在單酸甘油酯組合物中的夫西地酸有約35%穿過皮膚。由于活性式I化合物高度滯留在真皮和表皮中，因此，對(duì)于涉及皮膚的屏障受損的疾病或病癥如皮膚感染或者涉及皮膚感染的疾病如膿皰病、痤瘡、皮炎、蜂窩織炎、毛嚢炎或淺層傷口或損傷或者由金黃色葡萄球菌(Stop—"mm附)、S良膿鏈球菌(5W/;toocc"s1/7"gg"es)、干燥棒桿菌(CV/j"eA"cA^msis)、表皮葡萄J求菌(iS^a/j^y/ococcM*e/uV/er附fVZ/s)或疾皰丙酸桿菌(尸ro/iVm幼"cfen'w附flCWM)菌林引起或涉及上述菌株的存在的皮膚或粘膜感染而言，含有式I化合物的本單酸甘油酯組合物顯示出獨(dú)特地適于應(yīng)用在皮膚上。當(dāng)前預(yù)期，式I化合物在本發(fā)明的組合物中的量可以在約10mg/g載體至約40mg/g載體的范圍內(nèi)，優(yōu)選約15mg/g栽體至約30mg/g載體的范圍內(nèi)，特別是約20mg/g栽體至約25mg/g載體的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種另外的活性組分，包括但不限于抗微生物劑，例如莫匹羅星；或抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇，如氫化可的松、氯倍他索、倍他米松、氯倍他松、去羥米松(desoximethasone)、二氟可龍、difloxasone(二氟克松)、二氟拉松、氟米松、氟輕松、氟替卡松、fluprednidone(氟潑尼定)、halcinomide(哈西奈德)、莫米松、曲安西龍或它們的可藥用酯；煙酰胺或其衍生物或者鈣神經(jīng)素抑制劑如他克莫司或吡美莫司。在以下實(shí)施例中更為詳細(xì)地描述了本發(fā)明，這些實(shí)施例并非以任何方式意欲限制所要求的發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例l單酸甘油酯組合物A24-溴-夫西地酸20mg單肉豆蔻酸甘油酯210mg單月桂酸甘油酯70mg甘油85%60mg二偶氮烷基脲5mg枸櫞酸鈉2.1mg枸櫞酸一水合物0.9mgHC1適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相(單肉豆蔻酸甘;，和單月桂酸甘油酯)混合。將部分水相與枸櫞酸一7jC合物、枸櫞酸鈉、甘油85%和二偶氮烷基脲混合，在勻化下將其加入到乳骨劑混合物中。在攪拌下將乳膏劑混合物冷卻至室溫。測(cè)得pH為約5。用研缽和研棒將24-溴-夫西地酸加入到乳骨劑栽體中。為了在以下實(shí)施例3所述的皮膚滲透研究中使用，通過用研缽和研棒將11-3H24-溴-夫西地酸加入到相應(yīng)的、冷卻的乳骨劑載體中制得標(biāo)記的制劑。11-31124-溴-夫西地酸如下制得在溫和堿性條件下(用1M氫氧化鈉將pH調(diào)至8.0)用在甲醇中的NaBlVf吏相應(yīng)的11-酮基化合物還原，然后進(jìn)行色譜法純化。將組合物的放射性調(diào)至5MBq/g。單酸甘油酯組合物B24-溴-夫西地酸20mg單肉豆蔻酸甘油酯140mg單月桂酸甘油酯47mg甘油85%30mg二偶氮烷基脲5mg卡波姆974P1.5mg丁羥茴醚25mcgNaOH適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相(單月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、丁羥茴醚)混合。將部分水相與甘油85。/。、二偶氮烷基脲和卡波姆974P混合，在攪拌下將其加入到乳青劑混合物中。將pH調(diào)至約5。在攪拌下將乳青劑混合物冷卻至室溫.用研缽和研棒將24-溴-夫西地酸加入到乳骨劑載體中。為了在以下實(shí)施例3所述的皮膚滲透研究中使用，通過用研缽和^將11-3H24-溴-夫西地酸加入到相應(yīng)的、冷卻的乳貪劑載體中制得標(biāo)記的制劑。按照以上對(duì)單酸甘油酯組合物八所述的方法制得11-31124-溴-夫西地酸。將組合物的放射性調(diào)至5MBq/g,單酸甘油酯組合物C24-溴-夫西地酸20mg單肉豆蔻酸甘油酯140mg單月桂酸甘油酯47mg甘油85%30mg二偶氮烷基脲5mg聚乙二醇40硬脂酸酯5mg卡波姆974P1.5mgNaOH適量純凈水至lg將部分7jc相加熱至約70。C,在勻化下與熔化的油相(單月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯和聚乙二醇40硬脂酸酯)混合。在攪拌下將乳膏劑混合物冷卻至室溫。將部分水相與甘油85。/。、二偶氮烷基脲和卡波姆974P混合，在攪拌下將其加入到乳膏劑混合物中。將pH調(diào)至約5。用研缽和研棒將24-溴-夫西地酸加入到乳骨劑栽體中。單酸甘油酯組合物D24-溴-夫西地酸20mg單肉豆蔻酸甘油酯50mg單月桂酸甘油酯100mg甘油85%30mg二偶氮烷基脲5mg聚乙二醇40硬脂酸酯5mg卡波姆974P1.5mgNaOH適量純凈水至lg將部分7jc相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相(單月桂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯和聚乙二醇40硬脂酸酯)混合。在攪拌下將乳貪劑混合物冷卻至室溫。將部分7JC相與甘油85。A、二偶氮烷基脲和卡波姆974P混合，在攪拌下將其加入到乳青劑混合物中。將pH調(diào)至約5。用研缽和研棒將24-溴-夫西地酸加入到乳骨劑載體中。參照組合物l11-3H24-溴-夫西地酸20mg十六醇lllmg液體石蠟lllmg甘油85%lllmg聚山梨酯6056mg白軟石蠟56mg山梨酸鉀2.7mg丁羥茴醚40mcg純凈水至lg將水相(水、甘油85%和山梨酸鉀)加熱至70。(，在勻化下與熔化的油相(十六醇、液體石蠟、聚山梨酯60和白軟石蠟)混合。將pH調(diào)至約5。在攪拌下將乳膏劑混合物冷卻至室溫。通過用研缽和研棒將11-31124-溴-夫西地酸(按照以上單酸甘油酯組合物A中所述的方法制得)加入到相應(yīng)的、冷卻的乳骨劑栽體中制得標(biāo)記的制劑。將組合物的放射性調(diào)至5MBq/g。參照組合物211-3H24-溴-夫西地酸(作為鈉鹽)20mg液體石蠟140mg羊毛月旨46mg十六醇4mga-生育酚10mcg白軟石蠟至lg將成分熔化，在勻化下混合。在攪拌下將軟骨劑冷卻。用研缽和#將按照以上單酸甘油酯組合物乂中所述的方法制得的11-31124-溴-夫西地酸(作為鈉鹽)加入到軟骨劑載體中。將制劑的放射性調(diào)至5MBq/g。參照組合物311」H夫西地酸(作為半水合物)20mg單肉豆蔻酸甘油酯210mg單月桂酸甘油酯70mg甘油85%60mg二偶氮烷基脲5mg枸櫞酸鈉2.1mg枸櫞酸一水合物0.9mgHC1適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相(單肉豆蔻酸甘;，和單月桂酸甘油酯)混合。將部分水相與枸櫞酸一水合物、枸櫞酸鈉、甘油85%和二偶氮烷基脲混合，在勻化下將其加入到乳膏劑混合物中。在攪拌下將乳膏劑混合物冷卻至室溫。通過用研缽和研棒將ll-3?。?4-夫西地酸(作為半水合物)加入到相應(yīng)的、冷卻的乳膏劑載體中制得標(biāo)記的制劑。1lJH夫西地酸如下制得在溫和堿性條件下(用1M氫氧化鈉將pH調(diào)至8.0)用在甲醇中的NaBTVf吏相應(yīng)的11-酮基化合物還原，然后進(jìn)行色鐠法純化。將組合物的放射性調(diào)至5MBq/g。實(shí)施例2單酸甘油酯栽體組合物載體組合物I單肉豆蔻酸甘油酯200mg單月桂酸甘油酯200mg甘油85%60mg二偶氮烷基脲5mg枸櫞酸鈉2.1mg枸櫞酸一水合物0.9mgHC1適量純凈水至lg將包括甘油85。/。在內(nèi)的部分水相加熱至約"。C，在勻化下與熔化的油相(單月桂酸甘油酯和單肉豆蔻酸甘油酯)混合。將部分水相與二偶氮烷基脲、枸櫞酸鈉和枸櫞酸一水合物混合，將pH調(diào)至約5，在勻化下于約55-65。C將該混合物加入到乳膏劑混合物中。在攪拌下將乳骨劑混合物冷卻至室溫。載體組合物II單肉豆蔻酸甘油酯100mg單月桂酸甘油酯200mg甘油85%60mg二偶氮烷基脲5mg枸櫞酸鈉2.1mg枸櫞酸一7JC合物0.9mgHC1適量純凈水至lg將包括甘油85%在內(nèi)的部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相(單月桂酸甘油酯和單肉豆蔻酸甘油g旨)混合。將部分水相與二偶氮烷基脲、枸櫞酸鈉和枸櫞酸一水合物混合，將pH調(diào)至約5，在勻化下于約55-65。C將該混合物加入到乳骨劑混合物中。在攪拌下將乳骨劑混合物冷卻至室溫。載體組合物m單肉豆蔻酸甘油酯140mg液體石蠟50mg單月桂酸甘油酯47mg甘油85%30mg聚乙二醇40硬脂酸酯5mg二偶氮烷基脲5mg卡波姆974P1.5mgNaOH適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C,在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與甘油85%、二偶氮烷基脲和卡波姆974P混合，于約30。C用攪拌器將其加入到乳膏劑混合物中。將pH調(diào)至約5。栽體組合物IV單肉豆蔻酸甘油酯140mg單月桂酸甘油酯47mg中鏈甘油三酯30mg甘油85%30mg聚乙二醇40硬脂酸酯5mg二偶氮烷基脲5mg卡波姆974P1,5mgNaOH適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分7jC相與甘油85%、二偶氮烷基脲和卡波姆974P混合，于約30。C用攪拌器將其加入到乳膏劑混合物中。將pH調(diào)至約5。栽體組合物V單肉豆蔻酸甘油酯140mg單月桂酸甘油酯47mg甘油85%30mg聚乙二醇40硬脂酸酯5mg二偶氮烷基脲5mg卡波姆974P1.5mg二甲基珪油2mgNaOH適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與甘油85%、二偶氮烷基脲和卡波姆974P混合，于約30。C用攪拌器將其加入到乳膏劑混合物中。將pH調(diào)至約5。栽體組合物VI單肉豆蔻酸甘油酯單月桂酸甘油酯甘油85%硬脂基聚氧乙烯(加)醚(Steareth20)二偶氮烷基脲枸櫞酸鈉枸櫞酸一水合物HC1210mg70mg60mg10mg5mg2.1mg0.9mg適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分7jc相與甘油85%、二偶氮烷基脲、枸櫞酸一水合物、枸櫞酸鈉、HC1(至pH5)混合，在攪拌下于約50-60。C將其加入到乳骨劑混合物中。在攪拌下將所得乳膏劑冷卻。栽體組合物VII單肉豆蔻酸甘油酯210mg單月桂酸甘油酯70mg甘油85%60mgPEG-100-硬脂酸酯20mg二偶氮烷基脲5mg枸櫞酸鈉2.1mg枸櫞酸一水合物0.9mgHC1適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C,在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與甘油85%、二偶氮烷基脲、枸櫞酸一水合物、枸櫞酸鈉、HC1(至pH5)混合，在攪拌下于約50-60。C將其加入到乳骨劑混合物中。在攪拌下將所得乳膏劑冷卻。載體組合物VIII單肉豆蔻酸甘油酯200mg甘油85%60mg二偶氮烷基脲5mg枸櫞酸鈉2.1mg枸櫞酸一水合物0.9mg純凈水至lg將部分水相和甘油85、加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與二偶氮烷基脲、枸櫞酸一7jC合物、枸櫞酸鈉混合，在攪拌和冷卻下將其加入到乳骨劑混合物中。栽體組合物IX單月桂酸甘油酯200mg甘油85%60mg二偶氮烷基脲5mg枸櫞酸鈉2.1mg枸櫞酸一水合物0.9mg純凈水至lg將部分水相和甘油85。/。加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與二偶氮烷基脲、枸櫞酸一水合物、枸櫞酸鈉混合，在攪拌和冷卻下將其加入到乳骨劑混合物中。栽體組合物X肉豆蔻酸甘油酯140mg泊洛沙姆40750mg月桂酸甘油酯47mg甘油85%30mg二偶氮烷基脲5mg聚乙二醇40硬脂酸酯5mgHC1適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與甘油85%、二偶氮烷基脲、泊洛沙姆407混合，于約30。C用攪拌器將其加入到乳膏劑混合物中。將pH調(diào)至約5。載體組合物XI月桂酸甘油酯100mg肉豆蔻酸甘油酯50mg泊洛沙姆40750mg甘油85%30mg二偶氮烷基脲5mg聚乙二醇40硬脂酸酯5mgHC1適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與甘油85%、二偶氮烷基脲、泊洛沙姆407混合，于約30。C用攪拌器將其加入到乳骨劑混合物中。將pH調(diào)至約5。載體組合物XH肉豆蔻酸甘油酯100mg月桂酸甘油酯50mg甘油85%30mg二偶氮烷基脲5mg聚乙二醇4(^更脂酸酯5mg羧甲基纖維素鈉2mgHC1適量純凈水至lg將部分水相加熱至約70。C，在勻化下與熔化的油相混合。將部分水相與甘油85%、二偶氮烷基脲、羧甲基纖維素鈉混合，于約30。C用攪拌器將其加入到乳膏劑混合物中。將pH調(diào)至約5。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可以在勻化下將活性成分如24-溴-夫西地酸(20mg)加入到上述栽體組合物I-XII中，然后將pH調(diào)至約5，然后將組合物冷卻至室溫?；蛘?，可以用研缽和鄰唪將活性成分加入到冷卻的乳膏劑載體中。實(shí)施例3體外皮膚滲透研究本研究中使用了來自豬耳的全厚度皮膚。在使用前將耳朵于-18。C保持冷凍。在實(shí)驗(yàn)前一天，將耳朵置于冰箱(5士3。C)中緩慢解凍。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，使用獸用毛發(fā)修整器去毛。使用手術(shù)刀清除皮膚的皮下脂肪，從每只耳朵切下兩片皮膚，以平衡的順序?qū)⑵溲b在Franz擴(kuò)散池上。對(duì)于屏障損傷，使用0-89肌1116@帶(直徑22mm，庫(kù)德姆(CuDerm)公司，達(dá)拉斯，得克薩斯，美國(guó))將皮膚進(jìn)行帶剝離25次。使用標(biāo)準(zhǔn)壓力將各帶應(yīng)用于受試區(qū)域5秒，以一個(gè)輕微的連續(xù)動(dòng)作將其從受試區(qū)域移去。對(duì)于各重復(fù)剝離，改變撕下的方向?；旧习凑沼蒚.J.Franz("作為用于研究在人中經(jīng)皮吸收的有效體外模型的有限劑量技術(shù)”)(Thefinitedosetechniqueasavalidinvitromodelforthesturyofpercutaneousabsorptioninman)，皮狹病學(xué)中的當(dāng)前問題(CurrentProblemsinDermatology)，1978，J.W.H.Mall(編者)，Karger，巴塞爾，第58-68頁)描述的方法使用了可用擴(kuò)散面積為3.14112和接受室體積范圍為8.6至ll.lml的靜態(tài)Franz型擴(kuò)散池.測(cè)定并記錄了各小池精確體積。將磁棒置于每個(gè)小池的接受室中。裝上皮膚后，將生理鹽水(35。C)裝入每個(gè)接受室中以使皮膚水化。將擴(kuò)散池置于被放在設(shè)定于400rpm的磁力攪拌器上的溫控水浴中。將水浴中的循環(huán)水保持在35士1。C，從而使皮趺表面上的溫度為約32。C。l小時(shí)后，用接受介質(zhì)0.04M等張磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(35。C)替換鹽水。在研究期間始終維持漏槽條件，即活性化合物在接受介質(zhì)中的濃度低于化合物在該介質(zhì)中的溶解度的10%。按照實(shí)施例l中所述的方法將夫西地酸和24-溴-夫西地酸用311標(biāo)記，然后加入到各受試組合物(單酸甘油酯組合物A和B以及參照組合物1、2和3)中。測(cè)定了各受試組合物的體外皮膚滲透，一式6份(即11=6)。分析了各放射性組合物的樣品，一式兩份，并將其用作參照以測(cè)定組合物的放射性。在0小時(shí)以預(yù)期的劑量4mg/cn^將各受試組合物應(yīng)用于皮膚膜。使用玻璃刮刀進(jìn)行了該應(yīng)用，測(cè)定了組合物的殘留量以得到實(shí)際應(yīng)用在皮膚上的組合物的量。將皮膚滲透實(shí)驗(yàn)進(jìn)行21小時(shí)。然后從以下室中收集樣品(1)用棉頭拭子收集擴(kuò)散池供給部分內(nèi)部的過量組合物和皮膚表面上的過量組合物，用Transpore帶(可由3M醫(yī)藥用品有限公司(3MHealthcare)獲得，明尼阿波利斯，美國(guó))進(jìn)行帶剝離2次。(2)在高濕度下暴露于60°C3分鐘后分離有活力的表皮。(3)將真皮切成更小的片，分送到若干閃爍瓶中。(4)將受試區(qū)域周圍的皮膚切成更小的片，對(duì)其單獨(dú)進(jìn)行分析以獲得旁向皮膚擴(kuò)散的信息。(5)分析了接受液的樣品(1.0ml，n=2)。使用液體閃爍計(jì)數(shù)器(帕卡德公司(Packard)LSA2100)測(cè)定了樣品的放射性含量。將樣品中的放射性表示為每分鐘衰變數(shù)(DPM)，將DPM值計(jì)算為活性化合物的ng數(shù)。測(cè)定了21小時(shí)后活性化合物在皮膚樣品中的分布，即在有活力的表皮、真皮和接受液中存在的量，該量表示為nmol/cii^和應(yīng)用劑量的％。此外，還測(cè)定了活性化合物在過量組合物(在擴(kuò)散池的供,分中和皮膚表面上)中的量以及活性化合物在受試區(qū)域周圍的皮膚中的量(即旁向擴(kuò)散)。結(jié)果顯示在下表l中，該表顯示了在局部應(yīng)用單酸甘油酯組合物A和B以及參照組合物l、2和3后的總質(zhì)量平衡。表l局部應(yīng)用于屏障受損的皮膚后的質(zhì)量平衡，以應(yīng)用量的百分?jǐn)?shù)表示(均值士SD,n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>根據(jù)這些結(jié)果，可以得出如下結(jié)論來自單酸甘油酯組合物A和B的11-3H24-溴-夫西地酸的皮膚滲透顯著高于當(dāng)11-31124-溴-夫西地酸被配制在常規(guī)的乳骨劑和軟骨劑載體(分別為參照組合物l和2)中時(shí)的皮膚滲透。而且，在單酸甘油酯組合物中11-31124-溴-夫西地酸在真皮和表皮中的滯留程度顯著高于11JH夫西地酸的滯留程度。權(quán)利要求1.局部應(yīng)用的藥物組合物，該藥物組合物包含通式I的化合物或其可藥用鹽或易水解的酯以及可藥用載體，所述可藥用載體包含C8-18脂肪酸的單酸甘油酯或這類單酸甘油酯的混合物，其中X是鹵素、三氟甲基、氰基、疊氮基、烷基、鏈烯基或芳基，其中所述的芳基可以任選被烷基、鏈烯基、鹵素、疊氮基、三氟甲基或氰基取代；Y和Z均是氫，或者與C-17/C-20鍵一起在C-17和C-20之間形成雙鍵，或者一起是亞甲基并與C-17和C-20一起形成環(huán)丙烷環(huán)；A是價(jià)鍵、O、S或S(O)；B是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6?；3-7環(huán)烷基羰基或苯甲?；羞@些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、烷氧基和疊氮基的取代基取代，或者如果A是價(jià)鍵，則B還可以是氫；Q1和Q2獨(dú)立地是-CH2-、-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHOR)-、-(CHSH)-、-(NH)-、-(CHNH2)-或-(CW)-，其中R是C1-6烷基且W是鹵素、氰基、疊氮基或三氟甲基；Q3是-CH2-、-C(O)-或-CHOH-；G是H、OH或O-CO-CH3；五元環(huán)中以實(shí)線和虛線顯示的兩條鍵表示這兩條鍵中任一條可以是雙鍵，在該情況中Y不存在且Z是氫；在C-1和C-2之間的鍵是單鍵或雙鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中單酸甘油酯是單肉豆蔻酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單油酸甘油酯、辛酸丙二醇酯或月桂酸丙二醇酯。3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中單酸甘油酯是單肉豆蔻酸甘油酯或單月桂酸甘油酯或它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中單酸甘油酯是單肉豆蔻酸甘油酯和單月桂酸甘油酯的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中單肉豆蔻酸甘油酯與單月桂酸甘油酯的比例為約1:5-5:1，特別是約1:4-4:1，優(yōu)選約1:3-3:1，例如約1:2-2:1，例如約1:2、約l:l、約2:1或約3:1。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)的組合物，還包含穩(wěn)定劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中穩(wěn)定劑是卡波姆、泊洛沙姆、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中卡波姆是卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971P、卡波姆974P、卡波姆980、卡波姆981、卡波姆1342、卡波普⑧1382、卡波普⑧外84或卡波普@2卵4。9.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中纖維素衍生物是羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)或羧甲基纖維素(CMC)。10.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。11.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮具有的分子量(Mw)在7，000至1，500，000范圍內(nèi)。12.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中聚乙烯醇具有的分子量(Mw)在30，000至200，000范圍內(nèi)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的組合物，還包含乳化劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中乳化劑選自聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇十八烷基醚、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇十六/十八烷基醚、聚山梨酯、油酸山梨坦、十六醇或者十六/十八醇。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中式I化合物中的Y和Z均是氫并且其中在C-17和C-20處的立體化學(xué)構(gòu)型是S。16.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中式I化合物中的A是O或s(o)。17.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中式I化合物中的X是氟、氯、溴、碘、氰基、疊氮基或三氟甲基。18.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中式I化合物中的Q!和Q2獨(dú)立地代表-C(O)-或-(CHOH)-。19.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中式I化合物中的Q,是CHF、CHC1、CHBr、Cffl或C。20.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中在式I化合物中，Qi和Ch均是-(CHOH)-基團(tuán)，或者Qi或Q2之一是-(CO)-，或者(^是CHF、CHC1、CHBr、CHI或CHN3;x是氯、溴、碘、三氟甲基、疊氮基或氰基；Z和Y與C-17/C-20鍵一起在C-17和C-20之間形成雙鍵；A是氧；B是任選被一個(gè)或多個(gè)選自疊氮基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代的d-4烷基，或者B是d-4?；虮綍貂；龅腃"?；虮郊柞；芜x被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代。21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中任選取代B的鹵素原子是氯或溴。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的組合物，其中式I化合物中的B是乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-疊氮基乙基、2-羥基乙基、丙基、叔丁基、異丙基、1，3-二氟-異丙基、乙?；⒈；?、氯乙?；蛉阴；?。23.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中式I化合物中的Q!或Q2代表-(COH)-或者Qi和Q2均代表-(COH)-并且在C-3和C-ll處的立體化學(xué)構(gòu)型是a。24.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中式I化合物選自24-三氟曱基夫西地酸鈉鹽，24-三氟甲基夫西地酸新戊酰氧基曱基酯，24-氯-夫西地酸，24-氯-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-氯-夫西地酸鈉鹽，24-三氟甲基夫西地酸，24-溴-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-夫西地酸，24-溴-夫西地酸鈉鹽，24-溴-夫西地酸新戊酰氧基曱基酯，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-硫代乙?；?夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-異丙硫基-夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-異丙基亞硫?；?夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16J5-硫代乙酰基-夫西地酸，24-溴-17S，20S-二氬夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-乙氧基-夫西地酸，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-乙氧基-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-16-脫乙酰氡基-16p-(2，，2',2'-三氟乙氧基)-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-16-脫乙酰氧基-16p-(2'，2，，2'-三氟乙氧基)-夫西地酸，24-溴-17S，20S-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-溴-17S，20S-亞甲基-夫西地酸，3-脫氧-3(3，24-二溴-夫西地酸，3a-疊氮基-24-溴-3-脫氧-夫西地酸，24-碘-夫西地酸，24-碘-夫西地酸乙酰氧基甲基酯，24-碘-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-苯基-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-苯基-夫西地酸，24-(4-溴苯基)-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-(4-溴苯基)-夫西地酸，24-(4-氯苯基)-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-(4-氯苯基)-夫西地酸，24-(3，5-二氟苯基)-夫西地酸新戊酰氧基甲基酯，24-(3,5-二氟苯基)-夫西地酸，和3-脫氧-3p，24-二溴-夫西地酸乙酰氧基甲基酯。25.根據(jù)權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)的組合物，該組合物是凝膠劑或乳骨劑。26.根據(jù)權(quán)利要求l-25任一項(xiàng)的組合物，該組合物具有的pH在4.0-7.0、特別是約4.5-6.0的范圍內(nèi)。27.根據(jù)權(quán)利要求l-26任一項(xiàng)的組合物，其中式I化合物的量在約10mg/g載體至約40mg/g載體的范圍內(nèi)，優(yōu)選約15mg/g載體至約30mg/g載體的范圍內(nèi)，特別是約20mg/g載體至約25mg/g載體的范圍內(nèi)。28.根據(jù)權(quán)利要求l-27任一項(xiàng)的組合物在制備用于預(yù)防或治療皮膚或粘膜的疾病或病癥的藥物中的用途。29.權(quán)利要求28的用途，其中疾病或病癥是皮膚感染或者涉及皮膚感染的疾病如膿皰病、痤瘡、皮炎、蜂窩織炎、毛嚢炎或淺層傷口或損傷或者由金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、干燥棒桿菌、表皮葡萄球菌或瘡皰丙酸桿菌菌株引起或涉及上述菌林的存在的皮膚或粘膜感染。30.預(yù)防或治療皮膚或粘膜的皮膚疾病或病癥的方法，該方法包括給需要其的患者局部施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-27任一項(xiàng)的組合物。31.權(quán)利要求30的方法，其中疾病或病癥是皮膚感染或者涉及皮膚感染的疾病如膿皰病、痤瘡、皮炎、蜂窩織炎、毛嚢炎或淺層傷口或損傷或者由金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、干燥棒桿菌、表皮葡萄球菌或瘡皰丙酸桿菌菌株引起或涉及上述菌林的存在的皮膚或粘膜感染。全文摘要局部應(yīng)用的藥物組合物包含如本文公開的通式I的夫西地酸衍生物以及一種或多種脂肪酸的單酸甘油酯。該組合物可以用于治療皮膚或粘膜的疾病或病癥、特別是皮膚感染。文檔編號(hào)A61K9/08GK101378728SQ200780004309公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年2月1日優(yōu)先權(quán)日2006年2月2日發(fā)明者M(jìn)·R·松內(nèi)申請(qǐng)人:利奧制藥有限公司