專利名稱：E1活化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及治療多種疾病——特別是細胞增殖性疾病，其包括癌癥和炎性疾病——的化合物、組合物和方法。具體而言，本發(fā)明提供抑制E1型活化酶的化合物。

背景技術(shù)：

泛素類分子(泛蛋白類分子，ubiquitin-like molecules，ubls)對蛋白的翻譯后修飾在細胞內(nèi)是重要的調(diào)節(jié)過程，其在控制許多生物進程中起關(guān)鍵作用，所述生物進程包括細胞分裂、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫應(yīng)答。Ubls是通過異構(gòu)肽鍵將ubl的C-末端甘氨酸共價連接到靶蛋白上賴氨酸的小的蛋白質(zhì)。泛素類分子改變靶蛋白的分子表面并且可影響所述靶蛋白的這類特性:如蛋白-蛋白相互作用、酶活性、穩(wěn)定性和位置。

催化與ubl的C-末端甘氨酸形成?；?腺苷酸中間產(chǎn)物的特異性E1酶，活化泛素和其它ubls。然后，通過形成硫酯鍵中間產(chǎn)物，將活化的ubl分子轉(zhuǎn)移到E1酶中催化劑的半胱氨酸殘基。E1-ubl中間產(chǎn)物和E2偶聯(lián)，導(dǎo)致硫酯交換，其中ubl被轉(zhuǎn)移到E2的活性位點的半胱氨酸。然后，以直接或者通過與E3連接酶結(jié)合，通過與靶蛋白賴氨酸側(cè)鏈的氨基形成異構(gòu)肽鍵，將ubl結(jié)合到靶蛋白。

ubl修飾的生物效果依賴于正在談?wù)摰哪繕?biāo)。泛素(泛蛋白)是ubls的最好的代表，泛素化修飾的結(jié)果是通過26S蛋白酶體降解多泛素化蛋白。通過包括泛素特異性E1活化酶、Ubal(泛素活化酶，UAE)、來自E2家族的結(jié)合酶和來自E3的RING或HECT的泛素連接酶的酶促級聯(lián)(enzymatic cascade)，將泛素結(jié)合到其靶蛋白。參見Huang et al，Oncogene.23:1958-71(2004)。通過E2和E3蛋白的特定組合控制靶的特異性，其中>40E2s和>100E3s目前是已知的。除了泛素，有至少10種泛素類蛋白，相信通過特異性E1活化酶活化每一種，并且通過相似但不同的下游結(jié)合途徑進行處理。已被E1活化酶識別的其它ubl包括Nedd8(APPBP1-Uba3)、ISG15(UBE1L)和SUMO家族(Aos1-Uba2)。

ubl Nedd8被異二聚體Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3)(NAE)活化，并且被轉(zhuǎn)移到單一E2(Ubcl2)，最后導(dǎo)致與滯蛋白連接。Neddylation的功能是活化涉及泛素化的基于滯蛋白的泛素連接酶，因此循環(huán)多種細胞周期和細胞信號蛋白，包括p27和I-κB。參見Pan et al.，Oncogene.23:1985-97，(2004)。ubl SUMO被異二聚體sumo活化酶(Aosl-Uba2)(SAE)活化，并且被轉(zhuǎn)移到單一E2(Ubc9)，然后與多個E3連接酶配位，最后導(dǎo)致靶蛋白的Sumo化。Sumo修飾可影響靶蛋白的細胞內(nèi)位置，并且SUMO家族成員修飾的蛋白涉及核轉(zhuǎn)運、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和應(yīng)激反應(yīng)。參見Seeier and Dejean，Nat Rev MoI Cell Biol.4:690-9，(2003)。Sumo化的功能包括活化細胞內(nèi)信號途徑(例如細胞因子、WNT、生長因子和類固醇激素信號)，其涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)控；以及涉及控制基因組完整性控制的通路(例如DNA復(fù)制、對DNA損傷、重組和修復(fù)的應(yīng)答)。參見Muller et al，Oncogene.23:1998-2006，(2004)。存在其它ubls(例如ISG15、FAT1O、Apg12p)，其生物學(xué)功能仍在研究中。

通過E1活化酶活化調(diào)控的重要的特定通路是泛素-蛋白酶體通路(UPP)。如上面論述的，酶UAE和NAE在泛素化級聯(lián)中兩個不同的步驟下，調(diào)控UPP。在級聯(lián)的第一步驟中，UAE活化泛素，而NAE通過活化Nedd8，負責(zé)活化基于滯蛋白的連接酶，其再被需要用于將泛素轉(zhuǎn)移到某些靶蛋白。對于正常細胞維持，需要功能性UPP通路。在許多涉及轉(zhuǎn)錄、細胞周期進行和凋亡的重要調(diào)節(jié)蛋白中，UPP起中心作用，所述重要調(diào)節(jié)蛋白在包括腫瘤細胞的疾病狀態(tài)中都是重要的。參見，例如King etal.，Science 27 A:1652-1659(1996)；Vorhees et al，CHn.Cancer Res.，9:6316-6325(2003)；和Adams et al，Nat.Rev.Cancer，4:349-360(2004)。增生的細胞對UPP的抑制特別敏感。參見，Drexler，Proc.Natl.Acad.ScL，USA94:855-860(1977)。在腫瘤形成中UPP通路的作用已導(dǎo)致作為潛在抗癌治療的蛋白酶體抑制的研究。例如通過

(bortezomib)的26S蛋白酶體對UPP通路抑制的調(diào)節(jié)已證明為某些癌癥的有效治療，并且被統(tǒng)一用于治療復(fù)發(fā)的和難治的多發(fā)性骨髓瘤。其水平為NAE和UAE活性下游的基于滯蛋白的泛素連接酶所控制的蛋白質(zhì)的實例包括CDK抑制劑p27Kip1和NFκB抑制劑IκB。參見，Podustet al，Proc.Natl.Acad.ScI，97:4579-4584，(2000)，和Read etal，MoI.Cell Biol，20:2326-2333，(2000)。對p27降解的抑制被期望抑制細胞發(fā)展通過細胞周期的G1和S期。IκB降解的干擾應(yīng)該阻礙NF-κB的核定位、多種與惡性表型相關(guān)的NF-κB-依賴型基因的轉(zhuǎn)錄和對標(biāo)準(zhǔn)細胞毒療法的抗性。另外，在大量促炎介質(zhì)的表達中，NF-κB起重要作用，這表明在炎性疾病中的那些抑制劑的作用。而且，UPP的抑制已經(jīng)表明為另外療法的可用目標(biāo)，例如炎性疾病包括如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、牛皮癬和再灌注損傷；神經(jīng)變性疾病包括如帕金森病、阿爾茨海默病、三體重復(fù)疾病(triplet repeat disorders)；神經(jīng)性疼痛；局部缺血性病癥，例如中風(fēng)、梗塞、腎?。缓蛺翰≠|(zhì)。參見，例如，Elliott and Ross，Am J Clin Pathol.116:637-46(2001)；Elliott et al，J MoI Med.81:235-45(2003)；Tarlac and Storey，J.Neurosci.Res.74:406-416(2003)；Mori et al.，Neuropath.Appl.Neurobiol.，31:53-61(2005)；Manning，Curr Pain HeadacheRep.8:192-8(2004)；Dawson and Dawson，Science 302:819-822(2003)；Kukan，/Physiol Pharmacol.55:3-15(2004)；Wojcik and DiNapoli，Stroke.35:1506-18(2004)；Lazarus et al，Am J Physiol.27:E332-41(1999)。

靶向E1活化酶提供對保持細胞分裂和細胞信號傳導(dǎo)的完整性重要的多種生物化學(xué)途徑進行干擾的獨特的機會。E1活化酶在ubl結(jié)合途徑的第一步驟下行使功能；因此，E1活化酶的抑制將特異性調(diào)節(jié)ubl修飾的下游生物后果。同樣地，這些活化酶的抑制和ubl-結(jié)合的下游影響所形成的抑制，表明干擾細胞分裂、細胞信號傳導(dǎo)和對于疾病機制重要的細胞生理學(xué)的數(shù)個方面完整性的方法。因此，E1酶例如UAE、NAE和SAE作為不同細胞功能的調(diào)節(jié)子，是潛在重要的治療目標(biāo)，用于鑒別疾病和病癥治療的新型方法。


發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供有效的E1活化酶抑制劑的化合物特別是NAE。該化合物在體外和體內(nèi)可用于抑制E1活性，并且可用于治療細胞增殖性疾病特別是癌癥，和其它與E1活性相關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物為由通式(I):
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:在星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示相對的立體化學(xué)； 環(huán)A選自:

和
其中，環(huán)A中的一個環(huán)氮原子任選被氧化； X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-； Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-； Ra選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成鍵； Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rb和Re與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代； Rc選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Rc和Ra一起形成鍵；或者Rc和Rd一起形成＝O； Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rd和Re’與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代； Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和一個Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re和Rm與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re和Rb與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代； Re’是氫或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re’和Rd與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代； 每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，條件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者兩個Rf一起形成＝O；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf和相鄰的Rf1與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf和一個Rf1一起形成雙鍵； 每一Rf1獨立為氫或氟代；或者一個Rf1和相鄰的Rf與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf1和一個Rf一起形成雙鍵； Rf2是氫、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族； Rg是氫、鹵代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂肪族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基； 每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任選取代的C1-4脂肪族基團； Rj是氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的脂肪族、芳基或雜芳基； Rk是氫、鹵代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團； Rm是氫、氟代、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或者Rm和Re與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rm和Re’與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代； Rn是氫、氟代或任選取代的C1-4脂肪族基團；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2； 每一R4獨立為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個R4和氮原子一起形成4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子； R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代； R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者 R4x和R4y與其連接的氮原子一起形成任選取代的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；并且 每一R5獨立地為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基； 每一R5x獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基； 每一R6獨立為任選地脂族族、芳基或雜芳基；和 m是0、1、2或3，條件是當(dāng)m為0時，Y是-C(Rm)(Rn)-。

在一些實施方式中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，由具有式(I-A)的特征:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:在星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示相對的立體化學(xué)； 環(huán)A選自:


和
其中，環(huán)A中的一個環(huán)氮原子任選被氧化； X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-； Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-； Ra選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代； Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族； Rc選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代； Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族； Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)； Re’是氫或C1-4脂肪族； 每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，條件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者兩個Rf一起形成＝O；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)； Rg是氫、鹵代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基； 每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任選取代的C1-4脂肪族基團； Rj是氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的脂肪族、芳基或雜芳基； Rk是氫、鹵代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團； Rm是氫、氟代、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；和 Rn是氫、氟代或任選取代的C1-4脂肪族基團；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2； 每一R4獨立為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個R4和所述氮原子一起形成4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子； R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代； R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者 R4x和R4y與其連接的氮原子一起形成任選取代的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；并且 每一R5獨立地為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基； 每一R5x獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基； 每一R6獨立為任選地脂族族、芳基或雜芳基；和 m是0、1、2或3。
[10]本發(fā)明的化合物包括如上一般描述的那些化合物，并且進一步本文的詳細描述和實施例所限定和描述。
[11]如本文使用的術(shù)語＂E1＂、＂E1酶＂或＂E1活化酶＂指涉及活化或促進泛素或泛素類(統(tǒng)稱＂ubl＂)與靶分子結(jié)合的相關(guān)的ATP-依賴性活化酶家族的任意一個成員。E1活化酶通過腺苷?；?硫醇中間產(chǎn)物形成行使功能以通過轉(zhuǎn)硫醇反應(yīng)將適當(dāng)?shù)膗bl轉(zhuǎn)移到各自的E2結(jié)合酶。所形成的活化的ubl-E2促進ubl與靶蛋白的最終結(jié)合。多種在細胞信號傳導(dǎo)、細胞周期和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換起作用的細胞蛋白是通過E1活化酶(例如NAE、UAE、SAE)調(diào)節(jié)的ubl連接的底物。除非上下文另有說明，術(shù)語＂E1酶＂意味著指任何E1活化酶蛋白，其包括但不限于nedd8活化酶(NAE(APPBP1/Uba3))、泛素活化酶(UAE(Uba1))、sumo活化酶(SAE(Aos1/Uba2))或ISG15活化酶(UbelL)，優(yōu)選人NAE、SAE或UAE，更優(yōu)選NAE。
[12]術(shù)語＂E1酶抑制劑(E1 enzyme inhibitor)＂或＂E1酶的抑制劑(inhibitor of E1 enzyme)＂被用來表示具有如本文所限定的結(jié)構(gòu)的化合物，其可以與E1酶相互作用，并且抑制其酶活性。抑制性E1酶促活性指減少E1酶活化泛素類(ubl)與底物肽或蛋白質(zhì)結(jié)合的能力(例如泛素化、neddylation、sumo化)。在不同的實施方式中，這類E1酶活性的減少是至少大約50％、至少大約75％、至少大約90％、至少大約95％或至少大約99％。在不同的實施方式中，減少E1酶促活性需要的E1酶抑制劑的濃度小于大約1μM、小于大約500nM、小于大約100nM、小于大約50nM或小于大約10nM。
[13]在一些實施方式中，這些抑制是選擇性的，即在比產(chǎn)生另一種不相關(guān)的生物效應(yīng)需要的抑制劑濃度更低的濃度下，E1酶抑制劑減少一種或多種E1酶(例如NAE、UAE或SAE)促進ubl與底物肽或蛋白結(jié)合的能力。在一些這類實施方式中，在比減少不同E1酶的酶促活性所需的抑制劑濃度更低的濃度下，E1酶抑制劑減少E1酶活性。在其它實施方式中，E1酶抑制劑也減少另一種E1酶的酶促活性，優(yōu)選牽涉涉及癌癥的通路調(diào)控的酶(例如NAE和UAE)。
[14]本文使用的術(shù)語＂大約＂指近似、在......范圍內(nèi)、大致或大概。當(dāng)術(shù)語“大約”與數(shù)字范圍聯(lián)合使用時，通過擴大所列出數(shù)值的上下界限進行修改。一般而言，本文使用的術(shù)語“大約”修改所提出的數(shù)值的上下界限的偏差為10％。
[15]如本文所用，術(shù)語“脂肪族的”指直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-12烴，其為完全飽和的或者其含有一個或多個不飽和單元，但其不是芳香族的。例如，合適的脂肪族基團包括取代的或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基基團和它們的混合物，例如環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。在不同的實施方式中，脂肪族基團含有1至10、1至8、1至6、1至4或者1、2或3個碳。
[16]術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”，單獨使用或作為較大部分的一部分使用，指含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基團。為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂肪族基團與分子剩余部分的碳原子是飽和的碳原子時，術(shù)語“烷基”將被使用。然而，烷基基團可以包括在其它碳原子上的不飽和。因此，烷基基團不限制地包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。術(shù)語“烷氧基”指-O-烷基基團。
[17]為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂肪族基團與分子剩余部分的碳原子形成碳-碳雙鍵的一部分時，術(shù)語“烯基”將被使用。烯基基團無限制地包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
[18]為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂肪族基團與分子剩余部分的碳原子形成碳-碳三鍵的一部分時，術(shù)語“炔基”將被使用。炔基基團無限制地包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
[19]術(shù)語“脂環(huán)族的”，單獨使用或作為較大部分的一部分使用，是指飽和的或部分不飽和的、具有3至大約14元的環(huán)狀脂族環(huán)體系，其中脂族環(huán)體系任選地被取代。在一些實施方式中，脂環(huán)族是含有3-8或3-6個環(huán)碳原子的單環(huán)烴。非限定性的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。在一些實施方式中，環(huán)脂族是含有6-12、6-10或6-8個環(huán)碳原子的橋連或稠合的雙環(huán)烴，其中該雙環(huán)體系中的任何獨立環(huán)具有3-8成員。
[20]在一些實施方式中，脂環(huán)族環(huán)上的兩個鄰近的取代基連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元至6元芳族環(huán)或3元至8元非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因此，術(shù)語“脂環(huán)族”包括這樣的脂族環(huán)，其稠合至1個或多個芳環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)。非限定性的實例包括二氫化茚基(茚滿基，indanyl)、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、八氫化萘基或四氫化萘基，其中所述連接基或連接點位于脂族環(huán)上。
[21]術(shù)語“鹵代脂肪族”、“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代炔基”指脂肪族、烷基、烯基或炔基，情況可以是，它們被一個或多個鹵素原子取代。如本文使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指F、Cl、Br或I。術(shù)語“氟代脂肪族”指鹵代脂肪族，其中鹵素是氟代。
[22]術(shù)語“芳基”和“ar-”，單獨使用或作為較大部分的一部分使用，例如，“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”，是指C6至C14芳烴，其包括一至三個環(huán)，其中的每個環(huán)被任選取代。優(yōu)選地，芳基是C6-10芳基。芳基不受限制地包括苯基、萘基和蒽基。在一些實施方式中，在芳環(huán)上的兩個相鄰的取代基連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元至6元芳環(huán)或者4元至8元非芳環(huán)，所述環(huán)具有0-3個選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因而，術(shù)語“芳基”，如本文所用，包括其中芳環(huán)被稠合到一個或多個雜芳基、脂族環(huán)或雜環(huán)的基團，其中所述連接基或連接點位于芳香環(huán)上。此類稠合環(huán)體系的非限定性的實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、茚滿基、菲啶基、四氫化萘基、吲哚基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。芳基可以是單環(huán)的、雙環(huán)的、三環(huán)的或多環(huán)的，優(yōu)選為單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的，更優(yōu)選為單環(huán)的或雙環(huán)的。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基基團”、“芳基部分”和“芳環(huán)”交替使用。
[23]“芳烷基”或“芳基烷基”基團包含共價連接至烷基的芳基，其中的任一個獨立地被任選取代。優(yōu)選地，芳烷基基團是C6-10芳基(C1-6)烷基，其包括但不限于芐基、苯乙基和萘甲基。
[24]術(shù)語“雜芳基”和“雜芳基(heteroar-)”，單獨使用或作為較大部分例如雜芳烷基或“雜芳烷氧基”的一部分，是指這樣的基團:其具有5至14個環(huán)原子的基團，優(yōu)選5、6、9或10個環(huán)原子；具有6、10或14個在環(huán)排列中共享的π電子；以及除碳原子之外具有1到4個雜原子。術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及堿性氮的任何季銨化形式。因此，當(dāng)用于指雜芳基的環(huán)原子時，術(shù)語“氮”包括氧化氮(如以吡啶N-氧化物)。某些5元雜芳基基團的氮原子也是可取代的，如在下面進一步定義。雜芳基包括而不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚、嘌呤基、1，5-二氮雜萘和蝶啶基。
[25]在一些實施方式中，在雜芳基上的兩個相鄰的取代基連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元-6元芳環(huán)或者4元-8元非芳環(huán)，所述環(huán)具有0-3個選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因而，術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”，如本文所用，也包括其中雜芳環(huán)稠合至一個或多個芳環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)的基團，其中所述連接基或連接點位于雜芳環(huán)上。非限定的實例包括:吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。所述雜芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳基團”交替使用，任何所述術(shù)語包括任選取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地被任選取代。
[26]如本文所用，術(shù)語“芳族環(huán)”和“芳族環(huán)體系”是指任選取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團，所述基團具有0-6個，優(yōu)選0-4個環(huán)雜原子，且具有6、10或14個在環(huán)陣列中共享的π電子。因而，術(shù)語“芳族環(huán)”和“芳族環(huán)體系”包含芳基和雜芳基。
[27]如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)基(heterocyclyl)”、“雜環(huán)基(heterocyclic radical)”和“雜環(huán)(heterocyclic ring)”被交替使用，并且指穩(wěn)定的3元至7元單環(huán)，或者指稠合的7元至10元或橋連6元至10元雙環(huán)雜環(huán)部分，其是飽和的或部分不飽和的，并且除碳原子之外具有一個或多個、優(yōu)選1至4個如上所定義的雜原子。當(dāng)用于指雜環(huán)的環(huán)原子時，術(shù)語“氮”包括取代的氮。作為實例，在具有1-3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)中，氮可以是N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基)。雜環(huán)可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接，以及任何環(huán)原子可以是任選取代的。此類飽和或部分不飽和雜環(huán)基包括而不限于:四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜草基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基和奎寧環(huán)基。
[28]在一些實施方式中，在雜環(huán)上的兩個相鄰的取代基連同居間的環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合5元到6元芳族環(huán)或者3元到8元非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子。因此，術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)基(heterocyclyl)”、“雜環(huán)(heterocyclic ring)”和“雜環(huán)基團(heterocyclic group)”、“雜環(huán)部分(heterocyclic moiety)”和“雜環(huán)基(heterocyclic radical)”在此被互換使用，并且包括這樣的基團:其中雜環(huán)被稠合至一個或多個芳環(huán)、雜芳環(huán)或脂族環(huán)，如二氫吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基或連接點位于該雜環(huán)上。雜環(huán)基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指由雜環(huán)取代的烷基基團，其中烷基和雜環(huán)基部分獨立地被任選取代。
[29]如本文所用，術(shù)語“部分不飽和”是指在環(huán)原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語“部分不飽和”擬包括具有多個不飽和位點的環(huán)，但不擬包括芳基或雜芳基部分，如本文定義。
[30]術(shù)語“連接基”或“連接體”指連接化合物兩部分的有機部分。連接體典型地包括原子如氧和硫，單元如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-，或原子鏈如亞烷基鏈。連接體的分子量典型地在約14至200的范圍，優(yōu)選地在14至96的范圍，其長度可達約6個原子。在一些實施方式中，連接體是被任選取代的C1-6亞烷基鏈。
[31]術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基基團。“亞烷基鏈”是聚亞甲基基團，即，-(CH2)n-，其中n為正整數(shù)，優(yōu)選從1至6、從1至4、從1至3、從1至2、或從2至3。取代亞烷基鏈?zhǔn)瞧渲械囊粋€或多個亞甲基氫原子用取代基替代的聚亞甲基基團。合適的取代基包括如下針對取代脂肪族基團所描述的那些取代基。亞烷基鏈也可以在一個或多個位置上用脂肪族基團或取代的脂肪族基團取代。
[32]亞烷基鏈也可以由官能團任選中斷。當(dāng)內(nèi)部的亞甲基單元被官能團替代時，亞烷基鏈被該官能團“中斷”。合適的“干擾官能團”的實例包括-C(R*)＝C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(NR+)＝N-、-C(OR*)＝N-、-N(R+)-N(R+)-或-N(R+)S(O)2。每個R+，獨立地為氫或任選取代的脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或在同一的氮原子上的兩個R+，連同該氮原子一起，形成5至8元芳族環(huán)或非芳族環(huán)，所述環(huán)除了氮原子外還具有0-2個選自N、O和S的環(huán)雜原子。每個R*獨立地為氫或任選取代脂族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
[33]用-O-中斷的C3-6亞烷基鏈的實例包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3、-CH2O(CH2)4、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-和-(CH2)4O(CH2)-。其它的用官能團“中斷的”亞烷基鏈的實例包括-CH2GCH2-、-CH2G(CH2)2、-CH2G(CH2)3、-CH2G(CH2)4、-(CH2)2GCH2-、-(CH2)2G(CH2)2、-(CH2)2G(CH2)3-、-(CH2)3G(CH2)-、-(CH2)3G(CH2)2-和-(CH2)4G(CH2)-，其中G為上面所列舉的“中斷”官能團的一個。
[34]為清晰起見，在此所述的所有的二價基團，例如包括上述亞烷基鏈連接體，以及變量V1、V2、T1、T2、T3和T4，擬從左向右讀取，其中所述變量出現(xiàn)的分子式或結(jié)構(gòu)的讀取也相應(yīng)地從左到右。
[35]本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識到，當(dāng)具有中斷的亞烷基鏈與官能團相連時，某些結(jié)合對于藥物使用是不足夠穩(wěn)定的。只有穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物是指這樣的化合物，當(dāng)該化合物在濕度或其它化學(xué)反應(yīng)條件不存在的情況下，保持在從約-80℃至約+40℃、優(yōu)選約-20℃至約+40℃的溫度下至少一周時，其化學(xué)結(jié)構(gòu)基本上沒有改變，或這樣的化合物，其保持其完整性足夠久以用于向患者進行治療性或預(yù)防性施用。
[36]術(shù)語“取代的”，如本文所用，意思為指定部分的氫基用規(guī)定取代基的基團替代，條件是取代導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物。術(shù)語“可取代的”，當(dāng)用于指定的原子時，指連接到該原子的是氫基，所述氫基可以被合適的取代基的基團替代。
[37]詞語“一個或一個以上取代基”如本文所用，是指取代基的數(shù)量，基于可用的結(jié)合部位的數(shù)量，其等于從1至可能的取代基的最大數(shù)量，條件是滿足上述穩(wěn)定性和化學(xué)上的可行性的條件。除非另外說明，任選取代的基團可以在該基團的每個可取代的位置處具有取代基，并且所述取代基可以是相同的或不同的。如本文所用，術(shù)語“獨立地選自”指對于單個化合物中給定變量的多個情況而言，可以選擇的相同的或不同的值。
[38]芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基和類似物的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基和類似物中的雜芳基部分)基團可以包含一個或多個取代基。在芳基或雜芳基基團的不飽和碳原子上的合適取代基的實例包括:-鹵代、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2Ro、-O-CO2Ro、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*，-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-NR+SO2Ro、-NR+SO2(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*、和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中Ro是任選取代的脂肪族基團或芳基，且R+和R*如上定義，或為兩個相鄰的取代基，它們同它們居間的原子一起，形成5-6元不飽和的或部分不飽和的環(huán)，所述環(huán)具有0-3個選自N、O和S的環(huán)原子。
[39]脂肪族基團或非芳族雜環(huán)可以用一個或多個取代基取代。所述脂肪族基團或非芳族雜環(huán)的飽和碳上的合適取代基的實例包括而不限于上面所列舉關(guān)于芳基或雜芳基基團的不飽和碳的那些取代基和下列:＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R+)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro、＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中每個R*和Ro如上定義。為清晰起見，術(shù)語“取代的脂肪族”指具有至少一個非脂肪族取代基的脂肪族基團。
[40]雜芳環(huán)或非芳族雜環(huán)的可取代氮原子上的合適的取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2Ro、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2Ro、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2、和-NR*SO2Ro；其中每個R*和Ro如上定義。
[41]除非另外說明，本文描述的結(jié)構(gòu)意味著包括這樣的化合物，其僅在一個或多個同位素富集的原子的存在上不同。例如，除了氫原子由氘或氚替代或者碳原子由13C-或14C-富集的碳替代之外，具有本結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[42]對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言顯然的是，本發(fā)明的某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，所述化合物的所有這些互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非明確限定立體化學(xué)構(gòu)型，本文描述的結(jié)構(gòu)意味著包括結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；即對每個不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，除非另有說明，單個的立體化學(xué)異構(gòu)體以及本化合物的對應(yīng)異構(gòu)體和非對應(yīng)異構(gòu)體的混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為實例，式(I)的化合物的承載Ra的碳原子具有R或S構(gòu)型，其中Ra是羥基。R和S立體化學(xué)異構(gòu)體以及它們的混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[43]除非另有說明，在給定不對稱中心的，當(dāng)立體化學(xué)構(gòu)型由結(jié)構(gòu)描述時，描述的構(gòu)型表示相對于分子中其它不對稱中心的立體化學(xué)。當(dāng)立體化學(xué)構(gòu)型由化學(xué)名稱描述時，名稱(rel)、(R*)和(S*)表示相對立體化學(xué)，而名稱(R)、(S)、(+)、(-)和(abs)表示絕對立體化學(xué)。
[44]在式(I)的化合物中，星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示相對立體化學(xué)，除非明確說明表示絕對立體化學(xué)。優(yōu)選地，化合物的非對映體純度為至少80％、更優(yōu)選為至少90％、進一步更優(yōu)選為至少95％、以及最優(yōu)選為至少99％。如本文使用的術(shù)語＂非對映體純度＂指具有描述的相對立體化學(xué)的化合物的量，其被表達為存在的所有非對映異構(gòu)體的全部量的百分比。
[45]在一些實施方式中，星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對以及相對立體化學(xué)。優(yōu)選地，化合物的對映體純度為至少80％、更優(yōu)選為至少90％、進一步更優(yōu)選為至少95％、以及最優(yōu)選為至少99％。如本文使用的術(shù)語＂對映體純度(enantiomeric purity)＂指具有描述的絕對對立體化學(xué)的化合物的量，其被表達為描述的化合物和其對映異構(gòu)體的全部量的百分比。
[46]確定非對映體純度和對映體純度的方法是本領(lǐng)域公知的。通過能定量區(qū)分化合物和其非對映異構(gòu)體的任何分析方法確定非對映體純度。適合的分析方法包括但不限于核磁共振分光檢定法(NMR)、氣相色譜法(GC)和高效液相色譜法(HPLC)。相似的，通過能定量區(qū)分化合物和其對映異構(gòu)體的任何分析方法確定對映體純度。適合的分析方法包括但不限于GC或HPLC，其使用手性柱分析填充材料。如果首先衍生光學(xué)富集衍生試劑例如Mosher酸，那么也可以通過NMR區(qū)分對映異構(gòu)體。
[47]在式(I)的化合物中，X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O。每一Rf1獨立地是氫或氟代；或者一個Rf1與相鄰的Rf和居間碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；或者一個Rf1和一個Rf一起形成雙鍵。Rf2是氫、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族。在一些實施方式中，X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-。在某些實施方式中，X是-CH2-、-NH-或-O。在某些特定實施方式中，X是-O-。
[48]在式(I)的化合物中，Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-，其中Rm和Rn如上所述。在一些實施方式中，Rm是氫、氟代、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2或C1-4脂肪族，或者Rm和Rn一起形成＝O。在一些實施方式中，Y是-O-或-CH2。
[49]在式(I)的化合物中，m是0、1、2或3，條件是當(dāng)m是0時，Y是-C(Rm)(Rn)-。在一些實施方式中，m是1、2或3。在某些特定實施方式中，m是1。
[50]在式(I)的化合物中，Ra選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成鍵。在一些實施方式中，Ra選自氫、氟代、-CN、N3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5。在一些實施方式中，Ra選自氫、-OH、-OCH3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族和氟代。在某些實施方式中，Ra選自氫、-OH、-OCH3、-CH3和氟代。在某些特定實施方式中，Ra是-OH。
[51]在式(I)的化合物中，Rc選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Rc和Ra一起形成鍵；或者Rc和Rd一起形成＝O。在一些實施方式中，Rc是氫、氟代、-CN、N3、C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、-OR5x、-NH(R4)、-N(H)CO2R5、-N(H)C(O)R5、-C(O)NHR4、-C(O)R5、-OC(O)NHR4、-OC(O)R5和-OC(O)OR5。在某些實施方式中，Rc是氫、-OH、-OCH3或氟代。在某些特定實施方式中，Rc是氫或-OH。
[52]在式(I)的化合物中，Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rb和Re與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代。
[53]在式(I)的化合物中，Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rd和Re’與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代。
[54]在一些實施方式中，Rb和Rd分別獨立選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族。在一些實施方式中，Rb和Rd的一個是C1-4脂肪族，并且另一個是氫。在一些實施方式中，Rb和Rd的每一個是氫。
[55]在一個實施方式中，Ra和Rc分別是-OH，并且Rb和Rd分別是氫。在另一個實施方式中，Ra是-OH，并且Rb、Rc和Rd的每一個是氫。在另一個實施方式中，Ra是-OH，Rc是氟代或-OCH3，并且Rb和Rd分別是氫。在另一個實施方式中，Ra是-OH，Rb是-CH3，Rc是氫或-OH，并且Rd是氫。在另一個實施方式中，Ra和Rc一起形成鍵，并且Rb和Rd每一個是氫。
[56]在式(I)的化合物中，每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，條件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者兩個Rf一起形成＝O；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf和相鄰的Rf1與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf和一個Rf1一起形成雙鍵。在一些實施方式中，每一Rf獨立是氫或C1-4脂肪族。在一些如此實施方式中，每一Rf獨立地是氫或-CH3。在某些實施方式中，一個Rf是氫或-CH3，并且另一個Rf是氫。在某些特定實施方式中，每一Rf是氫。
[57]在式(I)的化合物中，Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re和Rm與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re和Rb與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，Re是氫或C1-4脂肪族。在一些如此實施方式中，Re是氫或-CH3。在某些實施方式中，Re是氫。
[58]在式(I)的化合物中，Re’是氫或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re’和Rd與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代。在一些實施方式中，Re’是氫或C1-4脂肪族。在某些特定實施方式中，Re’是氫。
[59]在式(I)的化合物中，環(huán)A選自:


和
其中Rg、Rh、Rj和Rk如上所定義，并在下面進一步限定。
[60]在式(I)的化合物中，每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任選取代的C1-4脂肪族基團。在一些實施方式中，每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任選取代的C1-4脂肪族基團。在某些實施方式中，Rh是氫或氯代。在某些特定實施方式中，Rh是氫。
[61]在式(I)的化合物中，每一Rj是氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的脂肪族、芳基或雜芳基。在一些實施方式中，每一Rj獨立是氫、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任選取代的C1-4脂肪族基團。在某些實施方式中，Rj是氫或C1-4脂肪族。在某些特定實施方式中，Rh是氫。
[62]在式(I)的化合物中，Rk是氫、鹵代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團。在一些實施方式中，每一Rk獨立為氫、鹵素、-OH、-O-(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH-(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-SH、-S-(C1-4脂肪族)或任選取代的C1-4脂肪族基團。在某些實施方式中，Rk是氫、鹵素或C1-4脂肪族。在某些特定實施方式中，Rk是氫。
[63]在一些實施方式中，式(I)的化合物由至少下面一個特征所表征: (a)X是-O-； (b)Y是-O-或-CH2-； (c)Ra是-OH； (d)Rb和Rd每一個獨立是氫或C1-4脂肪族； (e)Rc是氫、氟代、或-OR5； (f)Re和Re’每一個是氫； (g)每一個Rf是氫； (h)每一個Rh是氫； (i)Rj是氫或C1-4脂肪族； (j)Rk是氫、鹵素或C1-4脂肪族； (k)m是1；和 (l)星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對立體化學(xué)。
[64]在式(I)的化合物中，Rg是氫、鹵代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。
[65]在一些實施方式中，Rg是氫、C1-6脂肪族、C1-6氟代脂肪族、鹵素、-R1g、-R2g、-T1-R1g、-T1-R2g、-V1-T1-R1g和-V1-T1-R2g，其中變量R1g、R2g、V1和T1具有下面描述的值。
[66]T1是用獨立選自R3a或R3b的0-2個取代的C1-6亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈任選被下列基團中斷:-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任選地形成3至7元環(huán)的一部分。
[67]在一些實施方式中，T1是用一個或兩個獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的基團任選取代的C1-4亞烷基鏈。
[68]在某些實施方式中，T1是用一個或兩個獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族的基團任選取代的C1-4亞烷基鏈。
[69]每個R3a獨立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、和-C(O)NH(C1-4烷基)。
[70]每個R3b獨立地為用R3a或R7任選取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的兩個取代基R3b連同與它們相連的碳原子一起，形成3元至6元脂環(huán)族環(huán)。
[71]每個R7獨立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)。
[72]V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(o)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-。在一些實施方式中，V1是-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、N(R4)SO2、N(R4)SO2N(R4)、或N(R4)CO2-。在某些如此實施方式中，V1是-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其它實施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-或-N(R4)-。
[73]每一R1g獨立為任選取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)。
[74]每個R2g獨立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
[75]本發(fā)明也涉及以式(II)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A和變量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf和m具有上面式(I)所描述值和優(yōu)選值。
[76]本發(fā)明也涉及以式(III)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是＝N-或＝C(Rk)-，并且變量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk和m具有上面式(I)所描述值和優(yōu)選值。
[77]本發(fā)明多種特定實施方式涉及式(III)的化合物的亞屬，其由式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)和(III-F)表示:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中變量Q、Ra、Rc、Rg、Rh和Rj具有上面式(I)所描述值和優(yōu)選值。
[78]本發(fā)明的一個實施方式涉及式(I)的化合物，其中Rg是任選取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基。在一些如此實施方式中，本發(fā)明涉及以式(IV)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: 環(huán)B是具有0到3個環(huán)氮原子和任選地另外一個選自氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元芳基或雜芳基；和 變量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和優(yōu)選值。
[79]在一些實施方式中，Rg為任選取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或三嗪基，其中Rg中的一個環(huán)氮原子被任選氧化。在某些特定實施方式中，Rg是任選取代的苯基、咪唑基或三唑基。
[80]環(huán)B中可取代的環(huán)碳原子優(yōu)選用0-3個獨立選自下列的取代基取代:鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族基、或任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或者兩個相鄰的取代基與居間環(huán)原子一起形成取代的稠合4-到8-元芳香環(huán)或非芳香環(huán)，所述環(huán)具有選自O(shè)、N和S的0-3個環(huán)雜原子。
[81]在一些實施方式中，環(huán)B用獨立選自下列的0-2個取代基取代:氟代、-CN、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、NR4-C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-C(O)N(R4)2、-CO2R5、-OR5、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代。變量R4、R5、R6、R4x、R4y和R5x具有上面式(I)描述的值。
[82]本發(fā)明的另一個實施方式涉及式(I)的化合物，其中Rg是-V1-T1-R1g、-V1-R1g、-T1-R1g、-T1-V1-R1g。R1g是任選取代的單或雙環(huán)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基。在一些實施方式中，C1-4亞烷基鏈任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代。在某些實施方式中，T1是C1-4亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族的一個或兩個基團取代。在一些實施方式中，V1是-N(R4)C(O)-、-N(R4)C(O)N(R4)-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-或-N(R4)CO2-。在某些如此實施方式中，V1是-N(R4)C(O)-或-N(R4)C(O)N(R4)-。在其它實施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-。在某些如此實施方式中，V1是-N(R4)-。
[83]在一些實施方式中，本發(fā)明涉及以式(V)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: V1是-N(R8)-、-O-或-S-； R8是氫或C1-4脂肪族； T1是C1-4亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代； 環(huán)C為任選取代的3-到8-原雜環(huán)或脂環(huán)族環(huán)，或者任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)；和 變量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和優(yōu)選值。
[84]在一些如此實施方式中，T1是C1-4亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代、C1-4脂肪和C1-4氟代脂肪族的一個或兩個基團取代。
[85]在一些實施方式中，環(huán)C用0-2個Ro和0-2個R8o取代，其中每一Ro獨立為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C三C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族基、或任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或在同一飽和環(huán)碳原子上的兩個Ro連同該碳原子，形成任選取代的3-到8-元螺環(huán)脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)；或兩個相鄰的Ro連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合4-到8-元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子； 每一R8o獨立選自C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、鹵素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；和 變量R4x、R4y和R5x具有上面式(I)描述的值。
[86]在一些如此實施方式中，環(huán)C是C3-6脂環(huán)族、苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氫嘧啶基環(huán)，其中任意一個由0-2個Ro和0-2個R8o取代。
[87]在某些實施方式中，T1是C1-2亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代，并且環(huán)C是C3-6脂環(huán)族、苯基、噁唑基或異噁唑基環(huán)，其中任意一個由0-2個R8o取代，或者稠合到任選取代的苯環(huán)、二氧戊環(huán)或二噁烷環(huán)。
[88]本發(fā)明的另一個實施方式涉及以式(VI)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: T1是C1-4亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x和-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代； 環(huán)C為3-到8-原雜環(huán)或脂環(huán)族環(huán)，或者5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，這些環(huán)的任意一個由0-2個Ro和0-2個R8o取代；和 變量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Ro、R8o、R4x、R4y、R5x和m具有上面式(I)-(V)所描述值和優(yōu)選值。
[89]在特定的實施方式中，本發(fā)明涉及式(VI)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: T1是C1-2亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代；和 環(huán)C是苯基，其由0-2個R8o取代，并且任選稠合到任選取代的苯環(huán)、二氧戊環(huán)或二噁烷環(huán)。
[90]本發(fā)明的另一個實施方式涉及以式(VII)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: V2是-N(R8)-、-O-或-S-； R8是氫或C1-4脂肪族； 環(huán)D是任選取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)；和 變量Q、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj和m具有上面式(I)所描述值和優(yōu)選值。
[91]在一些實施方式中，v2是-N(R8)-。在某些實施方式中，V2是-NH-。
[92]在一些實施方式中，環(huán)D是單、雙或三環(huán)體系。在一些實施方式中，環(huán)D是單環(huán)或雙環(huán)體系。在一些這樣的實施方式中，環(huán)D選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基(萘啶基)、喋呤基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基和奎寧環(huán)基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、茚滿基、菲啶基、四氫化萘基、吲哚基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氫吡喃基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、二環(huán)庚基和二環(huán)辛基。在某些實施方式中，環(huán)D是任選取代的茚滿基、四氫化萘基或苯并二氫吡喃基。
[93]環(huán)D可不被取代，或者可以在其構(gòu)成環(huán)的任何一個或兩個上進行取代，并且取代基可以是相同的或不同的。具體而言，環(huán)D中每一可取代的飽和環(huán)碳原子不取代或由＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rp取代。環(huán)D中每一可取代的不飽和環(huán)碳原子不取代或由-Rp取代。環(huán)D中每一可取代的環(huán)碳原子不取代或由-R9p取代。-Rp和-R9p具有下面描述的值。
[94]每個Rp獨立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、任選取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基；或同一飽和碳原子上的兩個Rp連同它們連接的碳原子一起，形成任選取代的3-到6-元螺環(huán)脂環(huán)族環(huán)。
[95]每一-R9p獨立為-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂肪族，其任選用R3或R7取代。
[96]在一些實施方式中，每一Rp獨立選自鹵素、C1-6脂肪族、C1-6氟代脂肪族、-R1p、-R2p、-T2-R1p、和-T2-R2p；或者在同一飽和碳原子上的兩個Rp連同它們連接的碳原子一起，形成任選取代的3-到6-元螺環(huán)脂環(huán)族環(huán)。變量R1p、R2p和T2具有下面描述的值。
[97]T2是C1-6亞烷基鏈，其任選由R3a或R3b取代。
[98]每一R1p獨立為任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團。
[99]每一R2p獨立為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
[100]在一些實施方式中，環(huán)D選自:
每一Rp獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代； 每一R8p獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，條件是當(dāng)R8p位于與環(huán)氧原子相鄰的位置時，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且進一步條件是當(dāng)兩個R8p被連接到同一碳原子時，一個必須選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的兩個R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；或者同一碳原子上的兩個R8p連同它們連接的碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)； s是0、1、2、3或4； t是0、1或2；和 變量R4x、R4y、R5x具有上面式(I)描述的值。
[101]在一些實施方式中，每一R8p獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的兩個R8p連同它們連接的碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；條件是當(dāng)R8p位于與環(huán)氧原子相鄰的位置時，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)；和 S是0、1或2。
[102]本發(fā)明的另一個實施方式涉及式(I)的化合物，其中: Rg是-N(R8)(R9)； R8是氫或C1-4脂肪族； R9是氫、C1-4脂肪族、-T3-R9a或-T4-R9b； T3是C1-4亞烷基鏈，其由獨立選自R3a或R3b的兩個取代； T4是C2-6亞烷基鏈，其由獨立選自R3a或R3b的兩個取代； R9a是-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5，-S(O)R6，-SO2R6，-SO2-N(R4)，，-C(R5)＝N-OR5、-CO2R5、-C(O)-C(O)R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)2或-C(＝NR4)-OR5；和 R9b是鹵素、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)CO2R5、-O-CO2-R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)S(O)2R6、或-N(R4)SO2-N(R4)2。
[103]在一些如此實施方式中，R9是氫或C1-6脂肪族或C1-6氟代脂肪族，其任選用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代。
[104]在特定的實施方式中，本發(fā)明涉及以式(VIII)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: 在星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)；和 變量Q、Ra、Rb、Rc、Rd、Rg、Rh和Rj具有上面式(I)-(VII)描述的值或優(yōu)選的值。
[105]在一些實施方式中，本發(fā)明涉及以式(VIIIa)為特征的式(I)的化合物的亞屬:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中: Ra是-OH； Rb和Rd每一個獨立為氫、氟代或C1-4脂肪族； Rc是氫、氟代或-OR5x； R8是氫或C1-4脂肪族； 每一Rp獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代； 每一R8p獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，條件是當(dāng)R8p位于與環(huán)碳原子相鄰的位置時，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且進一步條件是當(dāng)兩個R8p被連接到同一碳原子時，一個必須選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的兩個R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2； R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代； R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者 R4x和R4y連同它們連接的氮原子一起形成任選的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，除了氮原子，其還具有獨立選自N、O和S的0-2個環(huán)雜原子； 每一R5x獨立是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基； s是0、1、2、3或4；和 t是0、1或2。
[106]環(huán)A亞屬的描述和式(I)描述的變量X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf也被運用到式(II)-(VIII)。使用本發(fā)明描述變量的優(yōu)選值組合的化合物業(yè)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[107]式(I)的代表性的化合物實例在表1中示出: 表1:E1活化酶抑制劑











[108]上面表1的化合物也可由下面的化學(xué)名稱確定: 一般合成方法 [109]本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法和/或通過參考下面所示的方案以及隨后的合成實施例進行制備。示例性合成路線在下面的方案1-10以及實施例中提出。方案1:合成4-取代的((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯的一般路線
[110]上述方案1示出制備式(I)的化合物的一般路線，其中環(huán)A具有式A-ii。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識到式(I)的化合物，其中環(huán)A不是A-ii，可通過相同的一半路線制備，這開始于與i類似的適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧稀?br> [111]合成例如式i的氯-取代吡咯并嘧啶的方法是已知的(P.Reigan et al，Bioorg.Med.Chem.Lett，2004，14，5247-5250；J.Heterocyclic Chem.，1988，25，1633-1639)。如在方案I中所示，在升高的溫度下，在質(zhì)子溶劑例如丁醇或異丙醇中，使用適當(dāng)?shù)膲A例如DIPEA或Et3N，例如通過適當(dāng)?shù)娜〈坊蛄虼?參見Pathak，A.K.；Pathak，V.；Seitz，L.E.；Suling，W.J.；Reynolds，R.C.，J.Med.Chem.2004，47，273-276)，完成式i的化合物轉(zhuǎn)化為取代的吡咯并嘧啶i(方法A)?？蛇x地，在存在堿例如KOH情況下，在回流溫度下，可將吡咯并嘧啶i與適當(dāng)取代的醇在H2O中偶聯(lián)(方法B)。式i的化合物也可用格氏試劑(Grignardreagent)在存在乙酰丙酮鐵的THF中處理(方法C)以提供碳取代的吡咯并嘧啶?；衔飅v從ii通過用適當(dāng)堿例如NaH、LiHMDS或碳酸銫，在升高溫度下在DMF中打開環(huán)氧化物iii而制備(方法D)。
[112]為了制備式(I)化合物——其中Rc和Rd每一個是氫，可在該階段實行脫氧。因此，通過用氯苯基硫碳酸酯和適當(dāng)?shù)膲A例如DMAP在DCM中處理，實現(xiàn)式iv的化合物烷基化以提供黃原酸鹽(方法E)。通過用自由基源如Bu3SnH和自由基引發(fā)劑如AIBN在回流甲苯中處理，實現(xiàn)式v化合物脫氧(方法F)。接下來，用含水酸例如AcOH去保護(方法G)提供式vii的化合物。
[113]式vii的二醇的伯醇被選擇性保護，例如用大甲硅烷基保護基如TBDMS。接下來，用乙酸酐處理提供式viii的保護的醇(方法H)。使用氟化物試劑例如氟化氫吡啶，在堿性溶劑如吡啶中對伯醇的選擇性去保護提供式ix的化合物(方法I)。用新制備的氯磺酰胺x進一步處理，提供倒數(shù)第二個氨基磺酸酯xi(方法J)。根據(jù)方法K通過用堿例如氨水在MeOH中處理除去乙酸鹽，產(chǎn)生式xii的化合物。
方案2:合成4-取代的((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯的另一條路線
[114]式(I)的化合物——其中Rg是-N(R4)2可通過另一種過程制備，其中混合離去基例如砜的后面階段的中間產(chǎn)物被取代胺直接取代。如在方案2中所示，在方法B描述的條件下用芐硫醇處理式i的化合物提供式xiv的芐基硫烷基吡咯并嘧啶。接下來，用方法D-F中列出的條件處理提供式xiv的化合物?；衔飜iv與氧化劑例如m-CPBA，在DCM中在存在堿如碳酸氫鈉的情況下反應(yīng)，以提供式xv的砜(方法L)。
[115]然后，通過使用堿如DEPEA在高沸點質(zhì)子溶劑如EtOH中，在升高溫度下適當(dāng)取代胺合成式xvi的化合物(方法M)，該過程與文獻過程相似(Lin，X.；Robins，M.J.，Organic Lett.2000，2，3497-3499)。以與方案1描述方式類似的方式，使用方法G描述的過程，完成保護基的去除，以給出式xvii的二醇。合成叔-丁基苯磺酰氯氨基甲酸酯xviii的方法是已知的(Hirayama etal，Biorg.Med.Chem.，2002，10，1509-1523)，并且使用受阻堿(hindered base)如2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶，將該試劑選擇性地與伯醇在溶劑例如AcCN中反應(yīng)，以提供式xix的Boc氨基磺酸酯(方法N)。根據(jù)方法O的TFA-去保護產(chǎn)生式xx的化合物。將化合物xv轉(zhuǎn)化為xvi對用于溶液相文庫合成具有潛在的益處。
方案3:取代的環(huán)氧化物的合成
[116]合成中間產(chǎn)物烯烴二醇xxi的方法是已知的(Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids，2002，21，65-72)。在用m-CPBA處理后，二醇xxi被轉(zhuǎn)化為環(huán)氧二醇xxvii。接下來使用對甲氧基苯甲醛二甲基乙縮醛保護二醇提供環(huán)氧化物iii?？蛇x地，xxi的伯醇的TBDPS-保護后，進行PDC氧化給出α，β-不飽和酮xxii。將MeLi加入到Et2O中的酮中給出叔醇xxiii，并且用THF中的TBAF處理以提供二醇xxiv。環(huán)氧化和二醇保護提供保護的取代的環(huán)氧化物xxvi。
方案4:合成取代的氨基茚滿的一般路線
[117]用于制備式xxx的4-氨基茚滿基化合物的氨基茚滿或者商業(yè)上可獲得的或者通過在方案4中強調(diào)的文獻方法制備。式xxviii的適當(dāng)取代的茚滿酮用(R)-2-氨基-2-苯乙醇處理以提供期望的中間產(chǎn)物亞胺。接下來，與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如四氫硼酸鈉在存在AcOH的情況下反應(yīng)，給出式xxix的氨基醇(方法P)。用醋酸高鉛處理，然后在HCl中回流，給出式xxx的氨基茚滿(方法Q)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到在方法P中(S)-2-氨基-2-苯乙醇的應(yīng)用可被用來提供茚滿xxx的相對的對映體。
方案5:合成4-取代的((1S，2S，4R)-2，3-二羥基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基氨基硫酸酯的一般路線
[118]式(I)的化合物，其中Rc是-OR，可如方案5列出的進行制備。因此，式iv的化合物，如在方案1種制備的，被直接轉(zhuǎn)化為式xxxi的三醇(方法G)。用2，2-二甲氧基丙烷和酸性催化劑如p-TSA一水化合物，在丙酮中保護兩個仲醇提供異丙叉xxxii(方法R)。通過方法J與氯磺酰胺x進一步反應(yīng)——如在方案1中所描述的，提供式xxxiii的氨基硫酸酯。根據(jù)方法S，使用酸TFA，在存在水的條件下除去異丙叉產(chǎn)生式xxxiv的化合物(II-C)?？蛇x地，三醇xxxi在伯醇羥基下可被選擇性氨磺?；?，并且如在方案2方法N-O中描述的去保護，以給出式xxxiv的化合物。
方案6:合成4-氨基和4-酰胺基取代的((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-環(huán)戊基)甲基氨基硫酸酯的一般路線
[119]根據(jù)在方案1中描述的方法制備式xxxv的化合物。用含水酸如AcOH處理芐胺xxxv，提供胺xxxvi(方法G)。使用TBDMSC1和適當(dāng)?shù)膲A如咪唑在DMF中選擇性保護伯醇，給出式xxxvii的化合物(方法T)。通過用適當(dāng)取代的式xxxviii(X＝Cl、OH、-OC(O)R5)的?；瘎┖瓦m當(dāng)?shù)膲A如吡啶處理實現(xiàn)二?；饔茫蕴峁┦絰xxix的化合物(方法U)。使化合物xxxix經(jīng)歷在方法I-K中描述的條件提供完全去保護的類似物xl以及酰胺xli。
方案7:合成4-取代的((1S，2S，4R)-4-{7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基氨基硫酸酯的一般路線
[120]式(I)的化合物——其中Ra和Rc一起形成鍵，和式(I)的化合物——其中Ra-Rd的每一個是氫，可按照方案7所列出的制備。按照方案5的過程制備式xlii的三醇。選擇性保護伯醇以給出式xliii的二醇(方法T)，然后通過在適合溶劑如DMF中的1，1′-硫代羰基二咪唑?qū)ζ渫榛?，以產(chǎn)生間二氧雜環(huán)戊烯-硫酮xliv(方法U)。用1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷啶在適當(dāng)溶劑如THF中處理提供式xlv的烯烴(方法V)，其被暴露于在方法I-J中列出的條件，以提供氨基硫酸酯xlvi。在氫氣氛中，在存在催化劑如碳上鈀(palladium on carbon)的情況在EtOAc中氫化，給出式xlvii的飽和的氨基硫酸酯(方法W)。
方案8:合成5-氟代吡咯并[2，3-d]嘧啶
[121]式(I)的化合物——其中Rk不是氫，按照在方案8-9中所列出的制備。通過用SelectfluorTM(1-氯甲基-4-氟代-1，4-重氮化二環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯))和AcCN中的AcOH處理，實現(xiàn)將i轉(zhuǎn)化為氟代氯吡咯并嘧啶xlvii。根據(jù)方法A-C，化合物xlviii接著用適當(dāng)取代基取代，并根據(jù)方案1繼續(xù)實施式(I)的化合物。
方案9:4，5-二取代的((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基氨基硫酸酯的另一個路線
[122]按照在方案1中所示的制備式xlix，并且通過用NIS處理將其轉(zhuǎn)化為碘化物(方法X)。使用多種鈀-催化的偶聯(lián)條件如Sonagashira偶聯(lián)(CuI、PdCl2(PPh3)2、DIPEA、RiC≡CH，方法Y)，可將碘化物1轉(zhuǎn)化為式li的化合物。按照在方案1中所示的方法，將式li的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)最終的化合物。
方案10:合成((2S，3S，4R，5R)-5-(4-(烷基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羥基-四氫呋喃-2-基)甲基氨基硫酸酯
[123]式(I)的化合物——其中Y是-O-，可從化合物lviii制備。式lviii化合物的合成已在文獻(Ugarkar，B.G.；Castellino，A.J.；DaRe，J.S.；Ramirez-Weinhouse，M.；Kopcho，J.J.；Rosengren，S.；Erion，M.D.，J.Med.Chem.，2003，46，4750-4760)中報道，并且在方案10中列出。將D-核糖轉(zhuǎn)化為lii的方法是已知的(Inokawa，S.；Kitagawa，H.；Seo，K.；Yoshida，H.；Ogata，T-，Carbohydr.Hydr.Res.，1973，30，127-132)。使用硼烷-THF復(fù)合物的硼氫化-氧化作用提供liii，使用硫酸對其整體去保護。使用2，2-二甲氧基丙烷保護四醇liv，接下來使用TBDMS-Cl保護伯醇給出醇lvi。使用CCl4和HMPT在甲苯中，選擇性氯化提供單一對應(yīng)體lvii。使用式i的化合物糖基化給出式lviii的中間產(chǎn)物，其可根據(jù)上面的方案1、2和6進一步被加工。
方案11:合成2-((1S，2S，4R)-4-4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2-羥基環(huán)戊基)乙基磺酰胺
[124]式(I)的化合物，其中X是CH2，可從化合物vii制備。如在方案11中所示，使用TRDMS-C1、適當(dāng)堿如三乙胺和4-DMAP，將二醇vii被保護為二-TBDMS醚lix(方法Z)。使用含水酸再升高溫度下，將伯TBDMS基團選擇性去保護為lx(方法AA)。通過使用TPAP和適當(dāng)氧化劑如NMO氧化醇lx，得到醛lxi(方法AB)。用(二乙氧基磷?；?-甲磺酸乙酯和n-BuLi處理醛lxi(方法AC)給出烯烴lxii，其使用適合的還原劑如四氫硼酸鈉在乙醇中接著還原為磺酰酯lxiii(方法AD)。使用TBAI，在微波條件下，將前面的酯水解(方法AE)給出磺酸lxiv，其通過中間產(chǎn)物磺酰氯被轉(zhuǎn)化為保護的氨磺酰lxv(使用亞硫酰氯，然后二噁烷中的氨水，方法AF)。使用適當(dāng)?shù)脑噭┤鏣HF中的TBAF對TBDMS去保護(方法AG)提供氨磺酰lxvi。
方案12:合成(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)乙烯氨磺酰
[125]式(I)的化合物——其中X是-CH＝，可從化合物lxi制備。如在方案12所示，叔-丁基{[(二苯基磷?；?甲基]磺酰}氨基甲酸酯用n-BuLi處理，并且所形成的試劑與醛lxi混合(方法AH)，以給出保護的乙烯基氨磺酰lxvi。使用適當(dāng)?shù)膭⒁姿顾崛鏩nBr2將Boc基團去保護(方法AI)，以提供lxvii。使用適當(dāng)?shù)脑噭┤鏣HF中的TBAF實行最終的TBDMS基團去保護(方法AJ)，以給出Ixviii。
方案13:4-取代的((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基磺酰胺的一般路線
[126]式(I)的化合物——其中X是NH，可從化合物Ix制備。如在方案13所示出的，用N-Boc-氨磺酰在Mitsunobu條件下如三苯膦和DEAD在乙酯中升高溫度下，處理醇Ix，以提供保護的磺酰胺lxix(方法AK)。使用適當(dāng)?shù)乃崛绾瓾Cl使TBDMS基團去保護(方法AL)以提供lxx。使用適當(dāng)?shù)脑噭┤缍燃淄橹械腡FA實行最終的Boc基團去保護(方法AM)，以給出lxxi。
方案14:4-取代的((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基N甲基磺酰胺的一般路線
[127]式(I)的化合物，其中X是-N(CH3)-，可從化合物lxix制備。如在方案14所示出的，用適當(dāng)?shù)脑噭┤鏣HF中的LiAlH4，在升高溫度下，還原磺酰胺，以提供保護的N-甲基磺酰胺lxxii(方法AN)。使用適當(dāng)?shù)乃崛绾瓾Cl(方法AL)將TBDMS基團去保護(方法AL)，以提供lxxiii。
方案15:合成((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲磺酸甲酯
[128]式(I)的化合物——其中X是O并且m＝2，可從化合物lx制備。如在方案14所示出的，使用甲磺酰氯和適當(dāng)?shù)膲A如DCM中的三乙胺將醇lx轉(zhuǎn)化到適當(dāng)?shù)碾x去基團(方法AO)。使用適當(dāng)?shù)挠H核試劑如DMSO中的氰化鈉在升高溫度下，用腈基取代所形成的甲磺?；?方法AP)以提供腈1xxx，使用適當(dāng)?shù)倪€原劑如DCM中的DIBAL將其還原為醛lxxxi(方法AQ)。使用適當(dāng)試劑如甲醇中四氫硼酸鈉進一步還原lxxxi，提供醇lxxxii(方法AR)。用磺胺化試劑如乙腈中的氯氨磺酰在存在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺的情況下處理lxxxii，提供保護的氨基磺酸酯lxxxiii(方法J)。根據(jù)方法AS，通過用酸如吡啶/THF中HF.吡啶處理除去TBDMS，產(chǎn)生式lxxxiv的化合物。
方案16:合成(1S，2R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基氨基磺酸酯和(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基氨基磺酸酯的非對映異構(gòu)體混合物
[129]式(I)的化合物——其中X是O和m＝0，可從3-環(huán)戊烯-1-醇(1xxxv)制備。如在方案16所示，通過使用磺酰氯和適當(dāng)堿如DCM中吡啶和DMAP將醇轉(zhuǎn)化到適當(dāng)離去基團如甲磺?；鵌xxxvi，激活醇1xxxv(方法AT)。用堿lxxxvii在存在DMF中碳酸銫的情況下，在升高溫度下，處理甲磺?；鵌xxxvi(方法AU)提供lxxxviii。用適當(dāng)手性二羥基化試劑如叔-丁基醇中的AD-混合-α(Sigma-Aldrich)處理烯烴lxxxviii(方法AV)給出二醇lxxxix，其在如方法J所述使用氯磺酰胺磺胺化后提供氨基硫酸酯xc和xci的非對映異構(gòu)體的混合物(方法AW)。
[130]本發(fā)明進一步提供用于制備式(I)化合物的合成的中間產(chǎn)物。在一個實施方式中，本發(fā)明提供式(IX)的化合物:
其中: 描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)； Rb是氟代、C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族； Raa和Rbb每一個獨立為氫或羥基保護基，或者Raa和Rbb一起形成環(huán)式二醇保護基；和 變量Rd、Re和Rf具有上面式(I)描述的值和優(yōu)選值。
[131]如本文使用的術(shù)語＂羥基保護基＂指如此化學(xué)基團:i)與底物的羥基官能團反應(yīng)形成保護的底物；ii)其對保護底物將經(jīng)歷的反應(yīng)條件穩(wěn)定；和iii)在與存在于底物中的其它官能度相容的條件下，從保護底物可除去以釋放羥基官能團。1，2-和1，3-二醇的羥基基團可被單獨保護，或可與環(huán)式二醇保護基共同保護。適合的羥基保護基和二醇保護基可在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，3rd Ed.，JohnWiley &c Sons Inc.，NY(1999)中發(fā)現(xiàn)。
[132]在特定的實施方式中，式(VIII)的化合物可由下式表達:
[133]本發(fā)明也提供式(X)的化合物:
其中: 描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)； Raa是氫或羥基保護基；和 Rbb是氫或羥基保護基；或 Raa和Rbb一起形成環(huán)式二醇保護基；和 Rb，Rd，Re，and Rf具有上面式(I)描述的值和優(yōu)選值。
[134]在一個實施方式中，式(X)的化合物以式(Xa)為特征:
其中: Ar是任選取代的芳基。在一些實施方式中，Ar是任選取代的苯基。在某些實施方式中，Ar是對-甲氧基苯基。
[135]在某些特定實施方式中，式(Xa)的化合物選自:

和
其中Ar是按照上面式(Xa)所描述。
[136]本發(fā)明也提供式(XI)或式(XII)的化合物:
其中: 描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)； Raa是氫或羥基保護基；和 Rbb是氫或羥基保護基； Rcc是氫或羥基保護基；或 Raa和Rbb一起形成環(huán)式二醇保護基；或 Raa和Rcc一起形成環(huán)式二醇保護基；和 環(huán)A和變量Rb、Rd、Re和Rf具有上面式(I)描述的值和優(yōu)選值。
[137]在一些實施方式中，化合物以式(XIa)或(XIIa)為特征:
[138]在某些實施方式中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物:


和
[139]在某些其它實施方式中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物:
和 其中Raa和Rcc分別獨立為羥基保護基，或Raa和Rcc一起形成環(huán)式二醇保護基。
[140]在某些其它實施方式中，本發(fā)明涉及選自下列的化合物:
其中Raa和Rbb每一個獨立為羥基保護基。在一些實施方式中，Raa和Rbb被選擇以允許選擇性的保護和去保護。在某些實施方式中，Raa是?；Ｗo基，并且Rbb是甲硅烷基保護基。在特定的實施方式中，Raa是乙?；蛉〈囊阴；?，并且Rbb是叔-丁基-二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基。
本發(fā)明的應(yīng)用 [141]本發(fā)明的化合物是有效的E1酶活性抑制劑。具體而言，設(shè)計化合物為NAE、UAE和/或SAE的抑制劑。抑制劑指包括減少ubl結(jié)合到靶蛋白的E1酶促效果的化合物(例如減少泛素化、neddylation、sumo化)，減少ubl結(jié)合介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，和/或減少ubl結(jié)合介導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解(例如抑制滯蛋白依賴性泛素化和蛋白質(zhì)水解(例如泛素-蛋白媒體通路))。因此，可以體外或體內(nèi)、或在細胞或動物模型中根據(jù)本文進一步詳細提供的方法或本領(lǐng)域已知的方法，測定本發(fā)明的化合物抑制E1酶活性的能力。可以直接評估所述化合物結(jié)合或調(diào)節(jié)E1酶活性的能力?；蛘撸部赏ㄟ^間接的細胞分析，或通過E1活化對下游的影響來評估E1抑制對下游的抑制(例如抑制滯蛋白依賴性泛素化和蛋白質(zhì)水解)的分析來評估化合物的活性。例如可通過檢測ubl-結(jié)合底物(例如ubl結(jié)合的E2s、neddylated滯蛋白、泛素化的底物、sumo化的底物)評估活性；檢測下游蛋白底物穩(wěn)定性(例如p27穩(wěn)定性、IκB穩(wěn)定性)評估活性；檢測UPP活性抑制評估活性；檢測蛋白E1抑制的下游影響和底物穩(wěn)定性(例如報告分子分析如NFκ B報告分子分析、p27報告分子分析)評估活性。評估活性的分析在下面的實施例部分描述和/或在本領(lǐng)域中是已知的。
[142]本發(fā)明的一個實施方式涉及包括本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受載體的組合物。將被理解，本發(fā)明的化合物在官能團被衍生以提供前體藥物衍生物，其可在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化回親代化合物。這類前體藥物的實例包括生理學(xué)可接受的和代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯、或新戊酰氧基甲酯，其源于化合物的羥基，或者源于化合物氨基的氨基甲酰部分。另外，該化合物任何生理學(xué)可接受的等價物，與代謝不穩(wěn)定的酯或氨基甲酸酯相似，能產(chǎn)生本文描述的體內(nèi)的親代化合物，在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[143]如果本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽被用于這些組合物，那么鹽優(yōu)選地源于無機或有機酸和堿。對于合適鹽的綜述，參見，例如，Berge et al，J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000。
[144]合適的酸加成鹽的非限定性例子包括下列:醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸酯、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸酯、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基磺酸酯、乙磺酸酯、甲酸鹽、延胡索酸鹽、lucoheptanoate、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸酯、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸酯、2-萘磺酸酯、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸酯和十一酸鹽。
[145]合適的堿加成鹽包括但不限于，銨鹽、堿金屬鹽例如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽、有機堿的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺以及氨基酸的鹽例如精氨酸、賴氨酸等。
[146]在一些實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物的酸加成鹽，其通過分子中堿性部分的質(zhì)子化作用形成。在某些如此實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物的鹽酸鹽。
[147]在一些其它實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物的堿加成鹽，如果可行，該堿加成鹽通過氨基磺酸酯(X＝O)部分、磺酰胺(X＝NH)部分或氨磺酰(X＝CH2)部分脫質(zhì)子化作用形成。在一些如此實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物的鈉鹽或鉀鹽。
[148]同樣，堿性含氮基團可以用諸如下述物質(zhì)季銨化:低碳鹵代烷，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基的溴化物及其它。因此得到水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物。
[149]術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”用于本文是指與受體對象相容的物質(zhì)，并且適合向靶標(biāo)位點遞送活性劑而不終止該劑的活性，所述受體優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人。與載體相關(guān)的毒性或不利效應(yīng)，如果存在的話，優(yōu)選為與預(yù)期的活性劑應(yīng)用的合理的風(fēng)險/受益比例相當(dāng)。
[150]本發(fā)明的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域熟知的方法生產(chǎn)，如常規(guī)的粒化、混合、溶解、膠囊化、凍干或乳化方法以及其它。組合物可以以各種形式產(chǎn)生，包括顆粒、沉淀物、或微粒、粉末——包括冷凍干燥、旋轉(zhuǎn)干燥或噴霧干燥的粉末、無定形粉末、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳化液、酏劑、懸浮液或溶液。制劑可任選地含有穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、生物利用度改性劑和這些物質(zhì)的組合。
[151]可以用于這些組合物中的藥學(xué)上可接受的載體，包括但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解質(zhì)的偏甘油酯混合物如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[152]根據(jù)優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明的組合物被配制為用于向哺乳動物優(yōu)選為人施用的藥物。本發(fā)明的這些藥物組合物可以進行口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、口腔、陰道施用或通過植入的儲存器施用。如本文所用的術(shù)語“腸胃外的”包括皮下的、靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、滑液內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、腹內(nèi)的、肝內(nèi)的、損傷內(nèi)的及顱骨內(nèi)的注射和輸注技術(shù)。優(yōu)選地，所述組合物被口服、靜脈內(nèi)或皮下施用。本發(fā)明的制劑可以被設(shè)計為短期作用、快速釋放或長期作用。仍進一步地，化合物可以以局部而非全身的方式施用，如在腫瘤部位施用(例如通過注射)。
[153]藥物制劑可以利用液體以液體懸浮液或溶液制備，所述液體例如但不限于，油、水、醇和它們的組合。藥學(xué)上合適的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑可以被添加用于口服或腸胃外施用。懸浮液可以包括油，例如但不限于花生油、芝麻油、棉花子油、玉米油和橄欖油。懸浮制劑也可以含有脂肪酸的酯如油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙?；舅岣视王?。懸浮制劑可以包括醇，例如但不限于乙醇、異丙醇、十六醇、丙三醇和丙二醇；醚，例如但不限于聚(乙二醇)、石油烴如礦物油和礦脂；以及水也可以用于懸浮制劑中。
[154]本發(fā)明組合物的無菌注射形式可以是水或油質(zhì)懸浮液。這些懸浮液可以利用合適分散劑或濕潤劑和懸浮劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)進行配制。無菌注射制劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如作為1，3-丁二醇中的溶液。水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液屬于可以使用的可接受的載體和溶劑中。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)被用作溶劑或懸浮介質(zhì)?；谠撃康?，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物用于可注射制劑中，它們是天然的藥學(xué)上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，特別是處于其聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液是也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或類似的分散劑，其通常用于包括乳化液和懸浮液在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的劑型的配制中。其它常用的表面活性劑如吐溫、山梨糖醇酯類和其它常用于藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的生產(chǎn)中的乳化劑或生物利用度增強劑也可以用于配制的目的?；衔锟梢员慌渲朴糜谕ㄟ^注射的腸胃外施用，如通過丸劑注射或連續(xù)輸注。注射用單位劑型可以在安瓿或多劑量容器中。
[155]本發(fā)明的藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型進行口服施用，其包括但不限于膠囊、片劑、水懸浮液或溶液。當(dāng)水懸浮液需要口服應(yīng)用時，有效成分與乳化和懸浮劑結(jié)合。如果需要，也可以加入一些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。對于膠囊形式的口服施用，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。對于口服應(yīng)用的片劑，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。一般也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。包衣可以用來實現(xiàn)多種目的:例如遮蔽味道、影響溶解或吸收位置、或延長藥物作用。包衣可被運用到片劑或在膠囊中應(yīng)用的粒狀顆粒。
[156]可選地，本發(fā)明的藥物組合物可以以栓劑的形式施用，用于直腸給藥。這些可以通過混合藥劑與合適的無刺激性的賦形劑來制備，所述賦形劑在室溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化以釋放藥物。此類物質(zhì)包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
[157]本發(fā)明的藥物組合物也可以局部施用，特別是當(dāng)治療靶標(biāo)包括局部應(yīng)用易于到達的區(qū)域或器官時，其包括眼、皮膚或低位腸道的疾病。合適的局部制劑對于這些區(qū)域或每一個器官而言是容易制備的。
[158]低位腸道的局部應(yīng)用可以以直腸栓劑制劑(見上)或以合適的灌腸劑制劑來實現(xiàn)。也可以使用局部經(jīng)皮貼劑。對于局部應(yīng)用，所述藥物組合物可以以合適的藥膏進行配制，所述藥膏含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。用于本發(fā)明化合物的局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？蛇x地，所述藥物組合物可以以合適的洗液或霜劑配制，所述洗液或霜劑含有懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分。合適的載體包括但不限于:礦物油、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六烷醇、2-辛基癸醇、芐醇和水。
[159]對于眼科應(yīng)用，所述藥物組合物可以以等滲pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化懸浮液進行配制，或者優(yōu)選地，以等滲pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液進行配制，具有或沒有防腐劑如氯化苯甲烴銨?？蛇x地，對于眼應(yīng)用，所述藥物組合物可以以藥膏如礦脂進行配制。
[160]本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入來施用。此類組合物根據(jù)藥物配制領(lǐng)域熟知的技術(shù)來制備，并且可以作為鹽水中的溶液來制備，其利用芐醇或其它合適的防腐劑、可提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。
[161]本發(fā)明的藥物組合物特別可用于與本文描述的病癥相關(guān)的治療應(yīng)用(例如增生性疾病如癌癥、炎性疾病、神經(jīng)變性疾病)。優(yōu)選地，配制用于向患有或處于發(fā)展或經(jīng)歷被治療的相關(guān)疾病病癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險下的患者施用。如本文所用的術(shù)語“患者”是指動物，優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人。本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物是那些配制用于口服給藥、靜脈內(nèi)給藥或皮下給藥的藥物組合物。然而，含有治療上有效量的本發(fā)明化合物的任何上述劑型充分在常規(guī)試驗的范圍內(nèi)，并因此充分在本方發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包括另一種治療劑。優(yōu)選地，此類其它治療劑是通常給予患有被治療病癥、疾病或狀況的患者的治療劑。
[162]“治療上有效的量”是在單一或多劑量施用后，足以引起E1酶活性和/或治療的病癥或疾病的嚴(yán)重度具有可檢測到的降低的化合物或組合物的量。“治療上有效的量”也擬包括足以治療細胞、延長或防止被治療的病癥或疾病進展(例如防止癌癥的其它腫瘤生長、防止另外的炎性應(yīng)答)、緩解、緩和、減輕或改善超過在不存在這類治療期望的病癥的患者癥狀的量。所需的E1酶抑制劑的量將取決于給定組合物的具體化合物、被治療的病癥的類型、給藥途徑、和治療該病癥所需的時間長度。也應(yīng)當(dāng)理解，針對任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，其包括所采用的具體化合物的活性、患者的年齡、體重、全面健康狀況、性別及飲食、給藥的時間、排泄率、藥物聯(lián)合制劑、治療醫(yī)師的判斷、和被治療的特定疾病的嚴(yán)重度。在某些方面，當(dāng)抑制劑與另一種藥劑聯(lián)合應(yīng)用時，存在于本發(fā)明組合物中的額外的治療劑的量通常不超過這樣的量，該量通常在包括該治療劑作為唯一活性劑的組合物中施用。優(yōu)選地，額外的治療劑的量的范圍將在正常存在于包括該治療劑作為唯一治療上的活性劑的組合物量的約50％至約100％。
[163]本發(fā)明的一個實施方式涉及抑制或減少樣品中E1酶活性的方法，包括將樣品與本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明化合物的組合物接觸。如本文使用的樣品包括但不限于含有純化或部分純化E1酶、培養(yǎng)細胞或細胞培養(yǎng)物提取物的樣品；從哺乳動物獲得的活組織檢查細胞或流體、或其提取物；體液(例如血液、血漿、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚)或其提取物。抑制樣品中E1酶活性可以在體外、體內(nèi)、細胞內(nèi)或在原處實行。
[164]在另一個實施方式中，本發(fā)明提供治療具有病癥、病癥癥狀、處于發(fā)展或經(jīng)歷病癥復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者的方法，其包括將根據(jù)本發(fā)明的化合物或藥物組合物施用給所述患者。治療可以是治療、治愈、緩解、解除、改變、矯正、緩和、減輕、改善或影響病癥、病癥癥狀或病癥誘因。盡管不希望被理論所束縛，但是相信治療在體外或體內(nèi)引起抑制生長、消除或殺死細胞或組織，或者以其它方式減少細胞或組織(例如異常細胞或患病組織)介導(dǎo)病癥的能力，例如本文描述的病癥(例如增生性病癥如癌癥、炎性病癥)。如本文使用的，細胞或組織(例如增生性細胞、腫瘤組織)的“抑制生長”或“生長的抑制”指減慢、中斷、阻止或停止其生長和轉(zhuǎn)移，并且不必須表明完全消除生長。
[165]疾病應(yīng)用包括那些疾病:其中E1酶活性的抑制對患病細胞或組織存活和/或擴張有害(例如細胞對E1抑制劑敏感；E1活性的抑制打斷疾病機制；E1活性減少穩(wěn)定為疾病機制抑制劑的蛋白；E1活性減少導(dǎo)致為疾病機制活化劑的蛋白的抑制)。疾病應(yīng)用也擬包括任何病癥、疾病或狀況，其需要有效的滯蛋白和/或泛素化活性，該活性可通過減少E1酶活性(例如NAE、UAE活性)來調(diào)節(jié)。
[166]例如，本發(fā)明的方法可用于治療涉及細胞增殖的病癥，其包括但不限于需要有效滯蛋白-依賴性泛素化和蛋白水解通路(例如，泛素蛋白酶體通路)保持和/或發(fā)展疾病狀態(tài)。本發(fā)明的方法可用于治療通過蛋白質(zhì)介導(dǎo)的病癥(例如NFκB活化、p27kip活化、p21WAF/CIP1活化、p53活化)，其通過E1活性(例如NAE活性、UAE活性、SAE活性)調(diào)節(jié)。相關(guān)的病癥包括增生性病癥，最著名地是癌癥和炎性病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病(如特應(yīng)性皮炎、牛皮癬)、血管增生性病癥(例如動脈粥樣硬化、再狹窄)、自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化癥、阻止和器官排斥))；以及與感染相關(guān)的炎癥(如免疫應(yīng)答)、神經(jīng)變性病癥(如阿爾茨海默病、帕金森病、運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)性疼痛、基因動態(tài)突變病(三體重復(fù)病癥，triplet repeat disorders)、星型細胞瘤、和神經(jīng)退行性變，其由酒精性肝病引起)、缺血性損傷(如中風(fēng))和惡病質(zhì)(如伴隨多種生理和病理狀態(tài)(如神經(jīng)損傷、禁食、發(fā)熱、酸中毒、HIV感染、癌癥折磨和某些內(nèi)分泌病)的加速肌肉蛋白分解。
[167]本發(fā)明的化合物和藥物組合物特別可用于癌癥治療。如本文所用，術(shù)語“癌癥”指以不可控制的或失調(diào)的細胞增殖、減少的細胞分化、侵襲周圍組織的不適當(dāng)能力、和/或在特應(yīng)性位置建立新生長的能力為特征的細胞病癥。術(shù)語“癌癥”包括但不限于實體瘤和血道瘤。術(shù)語“癌癥”包括皮膚病、組織病、器官病、骨病、軟骨病、血液病和脈管病。術(shù)語“癌癥”進一步包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥。
[168]在一些實施方式中，癌癥是實體瘤?？梢杂帽景l(fā)明的方法治療的實體瘤的非限定性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳癌，包括轉(zhuǎn)移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細胞癌；肝癌；肺癌，包括，例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)、和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發(fā)性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸的鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括，例如惡性黑素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；腦瘤，包括，例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成年膠質(zhì)母細胞瘤和成年退行性星狀細胞瘤；骨癌；和軟組織肉瘤。
[169]在一些其它實施方式中，癌癥是惡性血液病。非限定性惡性血液病的實例包括急性髓細胞樣白血病(AML)；慢性粒細胞白血病(CML)，包括加速期CML和急性期CML(CML-BP)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；慢性淋巴細胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(MM)；華氏巨球蛋白血癥；骨髓增生異常綜合癥(MDS)，包括難治性貧血(RA)、環(huán)形鐵粒幼紅細胞性難治性貧血(RARS)、(原始細胞過多性難治性貧血(RAEB)和轉(zhuǎn)化型原始細胞過多性難治性貧血(RAEB-T)；和骨髓增生綜合癥。
[170]在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物或組合物被用來治療患有癌癥或處于發(fā)展或經(jīng)受癌癥復(fù)發(fā)危險的患者，所述癌癥選自結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌。在某些優(yōu)選實施方式中，所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和血癌。
[171]根據(jù)待被治療的具體病癥或狀況，在一些實施方式中，本發(fā)明的E1酶抑制劑與另外的治療劑或藥劑聯(lián)合施用。在一些實施方式中，其它的治療劑(一種或多種)是這樣的治療劑，其通常被施用于患有正在治療的疾病或狀況的患者。如本文使用的通常被施用來治療疾病或狀況的另外的治療劑也被稱為“適用于治療的病癥或狀況”。
[172]本發(fā)明的E1酶抑制劑可以與其它的治療劑以單劑型式或分開的劑型施用。當(dāng)作為分開的劑型施用時，其它的治療劑可以在本發(fā)明的E1酶抑制劑施用之前、同時或之后施用。
[173]在一些實施方式中，本發(fā)明的E1酶抑制劑與選自適合治療增生性病癥和癌癥的細胞毒素劑、放射療法和免疫療法的治療劑聯(lián)合施用。適于與本發(fā)明E1酶抑制劑組合使用的細胞毒素劑的非限制性實例包括:抗代謝物，其包括例如capecitibine、吉西他濱、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/亞葉酸、氟達拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁、和甲氨喋呤；拓撲異構(gòu)酶抑制劑，其包括例如依托泊甙、替尼泊甙、喜樹堿、拓撲替康、依立替康、阿霉素和柔紅霉素；長春花堿類，其包括如長春新堿和長春堿；紫杉烷類，其包括如紫杉醇和紫杉萜；鉑劑，其包括如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑；抗生素，其包括如放線菌素D、博來梅素、絲裂梅素C、阿霉素、柔紅霉素、去甲氧基柔紅霉素、14-羥柔紅霉素和pegylated多柔比星脂質(zhì)體；烷化劑如美法侖、瘤可寧、白消安、噻替哌、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲霉素、氮烯咪胺、和環(huán)磷酰胺；包括如CC-5013和CC-4047；酪蛋白激酶抑制劑，其包括如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼；蛋白酶體抑制劑，其包括如硼替佐米沙利度胺和相關(guān)類似物；抗體，其包括如妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗；鹽酸米托蒽醌；地塞米松；潑尼松；和替莫唑胺。
[174]可與本發(fā)明抑制劑組合的其它實例包括炕炎劑如皮質(zhì)類固醇、TNF阻斷劑、I1-1 RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑如環(huán)孢霉素、他克莫司、雷怕霉素、霉酚酸酯、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和柳氮磺吡啶；抗菌藥和抗病毒藥；和用于阿耳茨海默病治療的藥劑如多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和利伐斯的明。
[175]為了本發(fā)明被更加充分地理解，提出了下面的制備和試驗實施例。這些實施例僅僅是闡述目得的，并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例 縮寫 AA 乙酸銨 AcOH 乙酸 AcCN 乙腈 AIBN 2，2′-偶氮二異丁腈 Boc 叔-丁氧基羰基 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DIBAL 二異丁基鋁氫化物 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP N，N-甲基-4-氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 h 小時 KO-t-Bu 叔丁醇鉀 LC/MS 液相色譜質(zhì)譜 LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰 m-CPBA 間氯過苯甲酸 MeOH 甲醇 MgSO4 硫酸鎂 min 分鐘 MS 質(zhì)譜 MWI 微波輻射法 NIS N-碘代琥珀酰亞胺 NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物 rt 室溫 TBAF 四-n-丁基銨氟化物 TBAI 四-n-丁基銨碘化物 TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TPAP 過釕酸四丙基銨 LC-MS 方法分析 [176]在Hewlett-Packard HP1100中的Phenominex Luna5μm C18 50 x 4.6mm柱上，以2.5ml/min運行光譜3分鐘，運行使用下面的梯度: 甲酸標(biāo)準(zhǔn)(FA標(biāo)準(zhǔn)):乙腈含有0％至100％的0.1％甲酸水溶液。
乙酸銨標(biāo)準(zhǔn)(AA標(biāo)準(zhǔn)):乙腈含有0％至100％的10mM AA水溶液。
實施例1:((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-35) 步驟a:(1R，2R，3S，5S)-3-(羥基甲基)-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2-醇 [177]將(1S，5S)-5-(羥基甲基)環(huán)戊-2-烯-1-醇(3.19g，27.9mmol)溶于DCM(143mL)中，并且將該溶液冷卻至0℃。加入3-氯過氧苯甲酸(7.52g，33.5mmol)，并在室溫下攪拌4小時。TLC表明完全轉(zhuǎn)化。加入硅膠(20g)，將混合物濃縮至干燥，并且通過硅膠色譜法純化——用DCM中0到100％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(2.75g，76％)。LC/MS:Rt＝0.37min，ES+131(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)氧乙烯基(hexahydrooxireno)[4，5]環(huán)戊[1，2-d]-[1，3]二噁烯 [178]將(1R，2R，3S，5S)-3-(羥基甲基)-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2-醇(3.65g，21.0mol)溶于DCM(121mL)中，并且將該溶液冷卻至0℃。加入1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基苯(10.7mL，63.1mmol)，然后加入吡啶對-甲苯磺酸酯(530.mg，2.11mmol)。在室溫下，攪拌該混合物過夜。TLC表明完全轉(zhuǎn)化。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并且通過硅膠色譜法純化剩余物——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(4.10g，78％)。LC/MS:Rt＝1.68min，ES+ 249(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [179]將4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.10g，13.6mmol)溶于1-丁醇(60.0mL)中，并加入N，N-二異丙基乙胺(3.57mL，20.5mmol)，然后加入(S)-(+)-1-氨基茚滿(1.93mL，15.0mmol)。加熱該混合物以回流60h，冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)至干燥。剩余物用硅膠色譜法純化——用DCM中0到100％ EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(2.72g，80％)。LC/MS:Rt＝1.42min，ES+ 251(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇 [180]在氮氣氣氛下，將N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(3.70g，14.8mmol)溶于DMF(49.4mL)。加入氫化鈉(546mg，13.6mmol)，并且在70℃下攪拌懸浮液10分鐘，以給出透明溶液。將溶于DMF(35.3mL)中的(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)氧乙烯基[4，5]環(huán)戊[1，2-d]-[1，3]二噁烯(2.82g，11.4mmol)加入到上述溶液中，并且在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。冷卻反應(yīng)混合物，用飽和含水氯化鈉溶液(30mL)停止反應(yīng)，并用EtOAc(3 x 50mL)洗提，用MgSO4干燥，過濾并在高真空中蒸發(fā)。剩余物用硅膠色譜法純化——用己烷中30to100％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(3.90g，69％)。LC/MS:Rt＝1.86min，ES+500(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:鄰-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸鄰苯酯 [181]在氬氣氣氛下，將(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇(4.00g，8.02mmol)溶于DCM(169mL)中，并且加入4-(二甲基氨基)-吡啶(2.94g，24.1mmol)，然后加入氯代硫碳酸苯酯(2.22mL，16.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時。在真空中濃縮溶劑并經(jīng)硅膠色譜法純化——在用己烷中1％TEA預(yù)處理的柱上，用己烷中20到100％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(5.00g，99％)。LC/MS:Rt＝2.34min，ES+ 636(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [182]在氮氣氣氛下，將鄰-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸鄰苯酯(5.00g，7.88mmol)溶于甲苯(150mL)中，并且加入三-正-丁基氫化錫(4.24mL，15.8mmol)，然后加入2，2’-偶氮-二-異丁腈(259mg，1.58mmol)。加熱溶液以回流30min，冷卻混合物，將溶劑濃縮至30mL，并且剩余物用硅膠色譜法純化——在己烷中30到100％ EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(3.00g，79％)。LC/MS:Rt＝2.12min，ES+ 483(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟g:(1S，2S，4R)-4-(4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇 [183]將N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(3.00g，5.90mmol)溶于THF(11.6mL)中，加入水(11.6mL)和AcOH(34.9mL，614mmol)。在氬氣氣氛中，在室溫下攪拌該混合物60h。在減壓下濃縮該混合物，并且剩余物用硅膠色譜法純化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(2.10g，98％)。LC/MS:Rt＝1.46min，ES+365(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟h:(1S，2S，4R)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙酸環(huán)戊酯 [184]在氬氣氣氛中，將(1S，2S，4R)-4-(4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇(3.00g，8.23mmol)、1H-咪唑(1.68g，24.7mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(100mg，0.818mmol)溶于DMF(90.0mL)中，并將溶液冷卻至0℃。加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.24g，8.23mmol)，并在室溫下攪拌該混合物2h。LC/MS表明完全轉(zhuǎn)化。用飽和含水氯化鈉溶液(30mL)停止該反應(yīng)，用EtOAc(3 x 50mL)洗提，用MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。在高真空中，除去剩余的DMF。將粗制(1S，2S，4R)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊醇(3.94g，8.23mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(100mg，0.818mol)溶于吡啶(70.0mL)，并且加入乙酸酐(4.66mL，49.4mmol)。在室溫下，攪拌該混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，并且在高真空中除去剩余吡啶。剩余物用硅膠色譜法純化——用己烷中10到66％ EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(3.66g，86％)。LC/MS:Rt＝2.51min，ES+521(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟i:(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)乙酸環(huán)戊酯 [185]將(1S，2S，4R)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙酸環(huán)戊酯(3.66g，7.03mmol)溶于聚丙烯小瓶中的THF(31.3mL)和吡啶(31.3mL，387mmol)中，并冷卻溶液至0℃。逐滴加入氟化氫吡啶(8.61mL，95.6mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1小時。將所形成的溶液逐滴加入到飽和含水碳酸氫鈉(150mL)溶液中，用EtOAc(3 x 50mL)洗提，用MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(2.30g，80％)。LC/MS:Rt＝1.64min，ES+407(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟j:(1S，2S，4R)-2-{[(氨磺酰)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}乙酸環(huán)戊酯 [186]如下制備2.00M的AcCN中氯磺酰胺的溶液:在氮氣中，0℃下，將FA(2.30ml，6l.0mmol)攪拌下逐滴加入到苯磺酰氯異氰酸酯(5.20mL，59.7mmol)中。加入完成并混合物固化后，加入AcCN(22.5mL)。在室溫下，在通氣氮氣源中，使所形成溶液停留過夜。
[187]將(1S，2S，4R)-2-{[(氨磺酰)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}乙酸環(huán)戊酯(2.30g，5.38mol)溶于AcCN(108mL)中，并加入TEA(3.75mL，26.9mmol)。將溶液冷卻至0℃，并且加入2.00M的AcCN中氯磺酰胺的溶液(5.38mL，10.8rnmol，如上制備的)。在室溫下攪拌該混合物45min。TLC表明50％轉(zhuǎn)化。加入另外的2.00M的AcCN中氯磺酰胺的溶液(5.38mL，10.8mmol)，并在室溫下攪拌該混合物15min。此時，TLC表明完全轉(zhuǎn)化。用MeOH(3.00mL)停止反應(yīng)，并且在真空中除去溶劑。剩余物用硅膠色譜法純化——用EtOAc中0到10％MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(2.45g，94％)。LC/MS:Rt＝1.68min，ES+ 486(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟k:((1S，2S，4R)4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-35) [188]將(1S，2S，4R)-2-{[(氨磺酰)氧基]甲基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}乙酸環(huán)戊酯(2.45g，4.54mmol)溶于7.00M的MeOH中氨水的溶液(108mL)中，并且在室溫下攪拌該混合物5天。在真空中除去溶劑，重新溶解于DCM中，并且濾渣通過硅膠色譜法純化——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(1.80g，90％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.16(s，1H)，7.26-7.12(m，5H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，5.46-5.40(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，4.37(d，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.4，9.6Hz，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.37-2.20(m，3H)，2.07-1.97(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.54min，ES+444(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟1:((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基)甲基氨基磺酸鉀鹽 [189]將((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(2.64g，5.66mmol)溶于MeOH(43.0mL)中，并且在室溫下加入水中的1.002M氫氧化鉀溶液中(5.64mL，5.65mmol)，并且攪拌混合物1小時。在真空中除去溶劑，并且在高真空中干燥固體殘留物，以提供標(biāo)題的化合物(2.87g，100％)。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ):8.16(s，1H)，7.26-7.12(m，5H)，6.62(d，J＝3.9Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.22(dd，J＝8.6，10.0Hz，1H)，4.05(dd，/＝6.6，10.0Hz，1H)，3.10-3-00(m，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.37-2.13(m，3H)，2.07-1.94(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.54min，ES+ 444(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例2:((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-13) 步驟a:4-(芐基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [190]向裝有攪拌棒的圓底燒瓶中加入4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.07g，33.0mmol)、1.00M的THF(49.5mL，49.5mmol)中的KO-t-Bu和異丙醇(350mL)的苯甲硫醇(5.81mL，49.5mmol)。在氮氣氣氛中，在85℃下，加熱反應(yīng)混合物以回流。48h后，冷卻反應(yīng)混合物，并在真空中除去溶劑。向剩余物中加入水(300mL)，并過濾溶液以收集所形成的白色固體。用二乙醚和MeOH洗滌固體并在真空下干燥，以提供白色固體產(chǎn)物(6.29g，79％收率)。LC/MS:Rt＝1.68min，ES+ 242(FA標(biāo)準(zhǔn))。參考文獻:Pathak，A.K.，Pathak，V.，Seitz，L.E.，Suling，W.J.，Reynolds，R.C.J.Med.Chem.，2004，47，273-276。
步驟b:(4aS，6R，7S，7aR)-6-[4-(芐基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇 [191]在氬氣氣氛下，向圓底燒瓶加入4-(芐基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(194mg，0.804mmol)和DMF(5.00mL)，然后加入1.00M的THF(0.603mL，0.603mmol)中的六甲基乙硅疊氮(disilazide)鋰的溶液。將反應(yīng)混合物加熱到60℃。10min后，加入DMF(2.00mL)中的(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)氧乙烯基[4，5]環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯(100.mg，0.403mmol，根據(jù)實施例1a-b制備)，并且將反應(yīng)物加熱到110℃。6h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入飽和含水氯化鈉溶液(50.0mL)。用EtOAc(2 x 50mL)洗滌水層。用水(2 x 100mL)洗滌組合的有機層，用MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化——用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脫出，提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(197mg，93％)。LC/MS:Rt＝2.07min，ES+ 490(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:鄰-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-[4-(芐基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸鄰苯酯 [192]在氮氣氣氛下，向DCM(57.0mL)中的(4a5，6R，7S，7aR)-6-[4-(芐基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇(990mg，2.02mmol)的溶液中加入4-(二甲基氨基)-吡啶(748mg，6.07mmol)和氯代硫碳酸苯酯(0.565mL，4.04mol)，并在室溫下攪拌黃色反應(yīng)物。在12h小時后，深黃色溶液通過硅膠色譜法純化——在用己烷中1％TEA預(yù)處理的柱上用己烷中10％ EtOAc，然后DCM中10％MeOH洗脫出，以提供黃色油狀的標(biāo)題的化合物(1.77g，97％)。LC/MS:Rt＝2.47min，ES+ 626(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:4-(芐基硫烷基)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [193]在氮氣氣氛中，向甲苯(91.0mL)中的鄰-[(4aS，6R，7S，7aR)-6-[4-(芐基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-基]硫代碳酸鄰苯酯(1.77g，1.98mmol)的溶液中加入2，2′-偶氮-二-異丁腈(67.7mg，0.404mmol)和三-正-丁基氫化錫(1.11mL，4.00mmol)。在140℃下，加熱黃色溶液以回流。2h后，冷卻反應(yīng)混合物，加入硅膠，并在真空中除去溶劑。用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脫出的硅膠色譜法提供半固體狀的標(biāo)題的化合物(800mg，85％)。LC/MS:Rt＝2.38min，ES+ 475(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:4-(芐基磺酰)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [194]向帶有攪拌棒的圓底燒瓶中加入4-(芐基硫烷基)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(693mg，1.32mmol)和DCM(32.5mL)。加入碳酸氫鈉(400mg，4.76mmol)，然后加入3-氯過氧苯甲酸(754mg，3.36mol)，并且攪拌反應(yīng)混合物12小時。用飽和含水碳酸氫鈉溶液處理該反應(yīng)混合物，用DCM洗提，并且用MgSO4干燥組合的有機層，過濾并在真空中濃縮。用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脫出的硅膠色譜法提供為白色固體的產(chǎn)物(219mg，32％)。LC/MS:Rt＝1.94min，ES+ 506(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:N-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [195]在0.5-2mL微波爐小瓶中，將4-(芐基磺酰)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.198mmol)、(R)-(-)-1-氨基茚滿(0.127mL，0.989mmol)和DIPEA(0.172mL，0.989mol)溶于乙醇(1.22mL)中。密封蓋小瓶，并加熱到110℃過夜。然后，在真空中濃縮溶液，通過硅膠色譜法純化所產(chǎn)生的溶液——用己烷中20到50％EtOAc梯度洗脫出，以提供成色油狀物的產(chǎn)物(70.0mg，73％)。LC/MS:Rt＝1.42min，ES+ 483(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟g:(1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇 [196]將N-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(70.0mg，0.145mmol)加入到AcOH(0.742mL，13.0rnmol)、THF(0.235mL)和水(0.261mL)的溶液中。在真空中濃縮之前，在室溫下攪拌溶液4天。用DCM中0到10％ MeOH梯度洗脫出的硅膠色譜法，提供標(biāo)題的化合物(27.6mg，52％)。LC/MS:Rt＝0.94min，ES+ 365(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟h:(苯磺酰氯)氨基甲酸叔-丁酯 [197]在氮氣氣氛中，向在室溫下、水浴中的苯(15.0mL)中的苯磺酰氯異氰酸酯(3.20mL，36.0mmol)的攪拌溶液中，通過注射器逐滴加入叔-丁基醇(3.50mL，36.2mmol)。2h后，用己烷(30.0mL)稀釋混合物，過濾所形成的白色沉淀物，并用己烷(3 x 20mL)洗滌。在家用真空裝置下用真空干燥器干燥所收集的固體10分鐘，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(5.08g，65％)。將該產(chǎn)物儲存于冷凍裝置中的氮氣中。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ):8.44(br s，1H)，1.57(s，9H)ppm。LC/MS:Rt＝0.939min，ES+ 215(AA標(biāo)準(zhǔn))。參考文獻:F.Hirayama etal.，Biorg.Med.Chem.，2002，10，1509-1523。
步驟i:叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯 [198]將(1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇(27.6mg，0.117mmol)和2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(48.5mg，0.236mmol)懸浮于AcCN(1.57mL)中，并冷卻至0℃。加入(苯磺酰氯)氨基甲酸叔-丁酯，并使混合物溫暖至室溫過夜。通過加入MeOH(1.00mL)停止反應(yīng)，并在真空中濃縮。用DCM中0到10％MeOH洗脫出的硅膠色譜法，提供標(biāo)題的化合物(15.2mg，37％)。LC/MS:Rt＝1.29min，ES+ 544(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟j:((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-13) [199]將叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1R)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯(31.0mg，0.0570mmol)溶于DCM(0.803mL)，并加入三氟乙酸(0.803mL，10.4mmol)。在真空中濃縮之前，在室溫下攪拌該溶液15min。將剩余物吸入MeOH(5.00mL)中，用固體碳酸氫鈉(300mg)處理，并攪拌10min。過濾，并用DCM中0到10％ MeOH梯度洗脫出的硅膠色譜法，提供標(biāo)題的化合物(7.20mg，58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.17(s，1H)，7.27-7.14(m，5H)，6.64(d，J＝3.5Hz，1H)，5.86(t，J＝7.5Hz，1H)，5.49-5.42(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.38(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.37-2.21(m，3H)，2.08-1.97(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 444(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例3:((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-53) 步驟a:4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [200]向1-丁醇(25.0mL)的4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.69g，11.0mmol)和TEA(4.60mL，33.0mmol)的溶液中，加入苯硫醇(3.39mL，33.0mmol)，并且在140℃下回流混合物過夜。然后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并且在真空中濃縮。硅膠色譜法純化米色固體——用DCM中0到35％ EtOAc梯度洗脫出，以提供產(chǎn)物(2.29g，92％)。LC/MS:Rt＝1.55min，ES+ 228(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:(4aS，6R，7S，7aR)-2-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(苯基硫烷基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]六氫六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-7-醇 [201]干燥DMF(12.0mL)中的4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(895mg，3.94mmol)和NaH(148mg，3.69mmol)混合物在60℃下被攪拌10min。然后加入(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)氧乙烯基[4，5]環(huán)戊[1，2-d][1，3]-二噁烯(611mg，2.46mmol)，將該混合物加熱到110℃5h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和含水氯化鈉溶液停止反應(yīng)，并且用EtOAc洗提該溶液兩次。用硫酸鈉干燥組合的有機物，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物混合物——用DCM中5到30％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(96.5mg，8.24％)。LC/MS:Rt＝1.95min，ES+ 476(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1S，2R，3S，5R)-3-(羥基甲基)-5-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇 [202]向AcOH(1.04ml，18.3mmol)、THF(0.330mL)和水(0.366mL)的溶液中加入(4aS，6R，7S，7aR)-2-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(苯基硫烷基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]六氫六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-7-醇(96.7mg，0.203mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液48h，然后在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化所形成的油狀物——用己烷中60到100％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(32.0mg，44％)。LC/MS:Rt＝1.33min，ES+ 358(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:{(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}甲醇 [203]將(1S，2R，3S，5R)-3-(羥基甲基)-5-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)戊烷-1，2-二醇(320mg，0.0895mmo1)、2，2-二甲氧基丙烷(0.0549mL，0.446mmol)和對-甲苯磺酸一水化合物(17.0mg，0.0895mmol)溶解于丙酮(2.20mL)中，并且在室溫下攪拌過夜。然后用飽和碳酸氫鈉溶液停止該反應(yīng)，并在真空中除去大約一半溶劑。用水稀釋所形成的殘留物，并用DCM(3x)洗提。用硫酸鈉干燥組合的有機物，過濾并在真空中濃縮，以提供為白色泡沫的標(biāo)題的化合物(35.5mg，99％)，其被使用而沒有進一步純化。LC/MS:Rt＝1.72min，ES+389(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:{(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}氨基磺酸甲酯 [204]將干燥DCM(1.00mL)中的{(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}甲醇(35.5mg，0.0893mmol)和吡啶(0.0325mL，0.402mmol)的溶液用冰浴冷卻。將該溶液中加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.178mL，0.356mmol，按照實施例1j制備)，使反應(yīng)物溫暖至室溫并攪拌4h。用DCM稀釋混合物，用水洗滌，并用DCM(3x)洗提。用硫酸鈉干燥組合的有機物，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化所形成的油狀物——用己烷中50到70％ EtOAc梯度洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(14.4mg，34％)。LC/MS:Rt＝1.81mm，ES+ 477(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:{(1R，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-53) [205]在室溫下在1.00mL水中的90％三氟乙酸中攪拌{(3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-[4-(苯基硫烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}氨基磺酸甲酯(14.4mg，30.2mmol)3小時。然后，在真空中除去溶劑，通過硅膠色譜法純化所形成的油狀物——用己烷中60到100％ EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(7.50mg，57％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.45(s，1H)，7.66-7.36(m，2H)，7.51-7.41(m，4H)，5.92(d，J＝3.8Hz，1H)，5.13-5.06(m，1H)，4.58-4.55(dd，J＝3.8，9.0Hz，1H)，4.42-4.37(dd，J＝8.0，9.8Hz，1H)，4.18-4.14(m，2H)，2.92-2.82(n％1H)，2.24-2.08(m，2H)ppm。LC/MS:R1＝1.38min，ES+ 437(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例4:[(S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-7) [206]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用R-(+)-α-甲基芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.05(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.71(dj＝3.5Hz，1H)，5.46-5.38(m，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.38-4.34(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.21-4.17(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 432(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例5:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{甲基[(1S)-1-苯乙基]氨基}-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-3) [207]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用(S)-(-)-N，α-二甲基芐胺。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ):8.16(s，1H)，7.34-7.20(m，6H)，6.64(dj＝3-6Hz，1H)，6.41-6.34(m，1H)，5.54-5.43(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.24(dd，J＝9.6，9.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝6.9，9-6Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.37-2.14(m，3H)，2.02-1.88(m，1H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.64min，ES+ 446(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例6:((1S，2S，4R)-4-{4-[(4S)-3，4-二氫-2H-色烯-4-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-12)
[208]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用(4S)-色烯-4-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.28(s，1H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.94-6.85(m，3H)，5.56-5.48(m，1H)，5.34-5.30(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.38(dd，J＝7.4，9.8Hz，1H)，4.33-4.29(m，2H)，4.21(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.39-2.05(m，6H)ppm。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+460(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例7:((1S，2S，4R)-4-{4-[(2，6-二氟芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-15) [209]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用(2，6-二氟苯基)甲胺。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ):8.17(s，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.16(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.60(d，J＝3.6Hz，1H)，5.48-5.37(m，1H)，4.80(s，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.2，9.6Hz，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.36-2.00(m，4H)ppm。LC/MS:Rt＝1.42min，ES+454(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例8:{(1S，2S，4R)-4-[4-(芐氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-49) [210]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用芐胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.12(s，1H)，7.36-7.20(m，6H)，6.62(d，/＝3.6Hz，1H)，5.49-5.40(m，1H)，4.76(s，2H)，4.50-4.48(m，1H)，4.37(dd，J＝7.6，10.0Hz，1H)，4.20(dd，7＝7.6，10.0Hz，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.36-2.19(m，3H)，2.08-2.00(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.20min，ES+ 418(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例9:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-4) [211]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用(1S)-(-)-α-甲基芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.05(s，1H)，7.41-7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，6.72(d，J＝33Hz，1H)，5.46-5.38(m，2H)，4.48-4.47(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.21-4.17(m，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.37-2.18(m，3H)，2.07-1.94(m，1H)，1.61-1.59(d，J＝7.0Hz，3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.50min，ES+ 432(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例10:((1S，2S，4R)-4-{4-[芐基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-10) [212]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用N-甲基芐胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ):8.24(s，1H)，7.44-7.25(m，5H)，7.31-7.23(m，3H)，6.64(br s，1H)，5.49-5.37(m，1H)，5.04(s，2H)，4.37-4.30(m，1H)，4.23(dd，J＝7.0，9.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝8.0，9.6Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.77-2.64(m，1H)，2.22-1.87(m，4H)ppm。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 432(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例11:((1S，2S，4R)-4-{4-[(2-氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-1) [213]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用2-氯芐胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ):8.10(s，1H)，8.03-7.94(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.38(s，1H)，7.36-7.24(m，4H)，6.65(d，J＝3.2Hz，1H)，5.36(dt，J＝8.9，14.2Hz，1H)，4.89(d，J＝3.9Hz，1H)，4.76(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.30(m，1H)，4.24(dd，J＝7.0，9.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝8.1，9.5Hz，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.24-2.02(m，3H)，1.99-1.89(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+452(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例12:{(1S，2S，4R)-2-羥基-4-[4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯和((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-40和I-6) 步驟a:叔-丁基(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基甲酸酯 [214]向THF(20.0mL)中(S)-(+)-1-氨基茚滿(amino茚滿)(1.24g，9.22mmol)溶液中加入TEA(1.42mL，10.1mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.07g，9.22mmol)，并且在氮氣氣氛下，攪拌混合物24小時。在真空中濃縮該混合物，并通過硅膠色譜法純化——用己烷中0到20％EtOAc梯度洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(2.02g，94％)。LC/MS:Rt＝1.94min，ES+234(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:叔-丁基(1S)-23-二氫-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸酯 [215]在0℃、氬氣氣氛中，向THF(50.0mL)中的叔-丁基(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基甲酸酯(1.82g，7.80mmol)溶液中加入在礦物油(968mg，24.2mmol)中的60％氫化鈉，使懸浮液溫暖至室溫，并攪拌30min。加入碘代甲烷(1.52mL，24.2mmol)，并攪拌混合物過夜。然后通過加入飽和氯化銨溶液(10.0mL)停止反應(yīng)，并在真空中濃縮。然后在水(20mL)和DCM(50mL)之間分開混合物，并用DCM(3 x 50mL)洗提。通過MgSO4干燥組合的有機層，過濾并在真空中濃縮，通過硅膠色譜法純化——用己烷中0到20％EtOAc梯度洗脫出，以提供為透明無色油狀物的標(biāo)題的化合物(1.84g，95％)。LC/MS:Rt＝2.21min，ES+248(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1S)-N-甲基茚滿-1-胺，鹽酸鹽 [216]在氮氣氣氛下，向MeOH(50.0mL)中的叔-丁基(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)氨基甲酸酯(1.84g，7.44mmol)溶液中加入鹽酸(6.00mL，72.4mmol)，并攪拌混合物過夜。在真空中濃縮反應(yīng)物，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物，而沒有進一步純化(1.35g，99％)。LC/MS:Rt＝0.85min，ES+148(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯 [217]遵照在實施例2a-i中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(1S)-N-甲基茚滿-1-胺，鹽酸鹽。LC/MS:Rt＝1.55min，ES+ 558(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:{(1S，2S，4R)-2-羥基-4-[4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯和((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-40和I-6) [218]在氮氣氣氛下，向DCM(5.00mL)中叔-丁基{[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲氧基]磺酰}氨基甲酸酯(97.9mg，0.176mmol)溶液中，加入三氟乙酸(5.00mL，64.9mmol)。10分鐘后，LC/MS表明兩種產(chǎn)物都存在，在真空中濃縮混合物，并通過硅膠色譜法純化——用EtOAc中0到10％ MeOH梯度洗脫出，以提供為透明、無色油狀物的兩種產(chǎn)物(分別為9.70mg，10％和30.6mg，51％)。{(1S，2S，4R)-2-羥基-4-[4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-40)的分析數(shù)據(jù):1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.18(s，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(d，J＝3.1Hz，1H)，5.53-5.42(m，1H)74.51-4.47(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.14(br s，3H)，2.90-2.75(m，1H)，2.37-2.18(m，3H)，2.12-1.96(rn，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.03min，ES+ 342(AA標(biāo)準(zhǔn))。((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基(甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-6)的分析數(shù)據(jù):1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.28(s，1H)，7.54(d，J＝3.8Hz，1H)，7.39-7.21(m，4H)，7.02(d，J＝3.8Hz，1H)，6.26(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，5.58(ddd，J＝5.2，8.9，17.9Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.51(dd，J＝3.3，3.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.4，9.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，9.7Hz，1H)，3.23-2.96(m，6H)，2.93-2.79(m，1H)，2.76-2.59(m，1H)，2.42-2.05(m，6H)ppm。LC/MS:Rt＝1.89min，ES+ 458(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例13:{(1S，2S，4R)-4-[4-(芐氨基)-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}基磺酸甲酯(化合物I-31) 步驟a:4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [219]向AcCN(148mL)中4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.00g，19.5mmol)的攪拌溶液中加入SelectfluorTM(1-氯甲基-4-氟代-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯))，10.4g，29.4mmol)和AcOH(29.8mL，524mmol)，然后使混合物在氮氣氣氛中、70℃下攪拌26小時。冷卻至室溫后，在真空中濃縮混合物，并且將混合物與干燥甲苯(2 x 30mL)共蒸發(fā)。將剩余物溶于EtOAc中50％ DCM的溶液中，并且通過被完全洗滌的硅膠填塞過濾。在真空中濃縮濾液，將剩余物通過硅膠色譜法純化——用DCM中0到30％ EtOAc梯度洗脫出，以提供為淺棕色固體的標(biāo)題的化合物(1.22g，36％)。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 243(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:{(1S，2S，4R)-4-[4-(芐氨基)-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-31) [220]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用芐胺和4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.09(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，5.50-5.42(m，1H)，4.76(br s，2H)，4.47-4.43(m，1H)，4.34(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.2，9.8Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.29(ddd，J＝1.5，8.0Hz，14.0Hz，1H)，2.25-2.13(m，2H)，1.98(ddd，J＝5.0，9.4，14.0Hz，1H)。LC/MS:Rt＝1.56min，ES+ 436(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例14:((1S，2S，4R)-4-{4-[(環(huán)己基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-29) [221]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用環(huán)己烷甲胺。1H NMR(300MHz，CD3OD，δ):8.08(s，1H)，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.60(d，J＝3.6Hz71H)，5.47-5.35(m，1H)，4.50-4.46(m，1H)，4.36(dd，7-7.6，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.35(br s，1H)，3.34(br s，2H)，3.32(br s，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.36-2.15(m，3H)，2.01(ddd，J＝4.9，9.2，14.3Hz，1H)，1.88-1.60(m，6H)，1.36-1.15(m，3H)，1.06-0.91(m，2H)。LC/MS:Rt＝1.60min，ES+ 424(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例15:((1S，2R，3S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-17) 步驟a:(1R，2S，3R，5S)-3-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-(羥基甲基)環(huán)戊烷-1，2-二醇 [222]向THF(1.17mL)和水(1.17mL)中的(4aS，6R，7S，7aR)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基六氫環(huán)戊[d]-[1，3]二噁烯-7-醇(312mg，0.594mmol，如按照實施例1a-d制備，在步驟c中使用(S)-(+)-1-氨基茚滿)溶液中在氮氣氣氛下加入AcOH(3.51mL，61.7mmol)。在室溫下，攪拌該混合物過夜。在真空中除去溶劑，并且通過硅膠色譜法純化殘留物，用DCM中0到10％ MeOH梯度洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(182mg，76％)。LC/MS:Rt＝0.85min，ES+ 381(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:((3aR，4S，6R，6aS)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲醇 [223]向丙酮(2.10mL)中的(1R，2S，3R，5S)-3-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-(羥基甲基)環(huán)戊烷-1，2-二醇(63.8mg，0.168mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(0.103mL，0.838mmol)懸浮液中，伴隨快速攪拌加入對-甲苯磺酸一水化合物(31.9mg，0.168mmol)。所形成的溶液攪拌過夜。用飽和含水碳酸氫鈉溶液(1.00mL)停止該反應(yīng)，在真空中減小體積。用水稀釋溶液，并用EtOAc洗提。用飽和含水氯化鈉溶液洗滌組合的有機層，通過硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化剩余物——用己烷中10到60％ EtOAc梯度洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(49.6mg，70.％)。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 421(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:((1S，2R，3S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-17) [224]在氮氣氣氛中，0℃下向AcCN(1.10mL)和DCM(0.500mL)中的((3aR，4S，6R，6aS)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲醇(45.9mg，0.109mmol)和吡啶(0.0180mL，0.222mmol)懸浮液中，逐滴加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺的溶液(0.110mL，0.220mmol，按照1j制備)。攪拌該懸浮液2h，并加入更多的2.00M AcCN中的氯磺酰胺的溶液(0.150mL，3.00mmol)。5min后，用MeOH(1.00mL)停止反應(yīng)，并在真空中除去溶劑。通過硅膠色譜法純化剩余物——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(23.1mg，46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.36(s，1H)，7.62(d，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.33(m，4H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)，5.67(br s，1H)，5.25-5.20(m，1H)，4.61(dd，J＝3.8，9.3Hz，1H)，4.48(dd，J＝2.0，9.9Hz，1H)，4.27-4.22(m，2H)，3.74(s，1H)，3.27-3.20(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，3.02-2.90(m，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.35-2.19(m，3H)ppm。LC/MS:Rt＝0.94min，ES+460.(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例16:((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊-2-烯-1-基)氨基磺酸甲酯和((1S，3S)-3-(4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-20和I-11) 步驟a:(1S，2R，3S，5R)-3-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊烷-1，2-二醇 [225]在氮氣氣氛下，攪拌DMF(2.00mL)中的(1R，2S，3R，5S)-3-{4r[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-(羥基甲基)環(huán)戊烷-1，2-二醇(166mg，0.436mmol，按照實施例15制備)、叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(69.0mg，0.458mmol)、1H-咪唑(44.6mg，0.654mmol)溶液。2h后，加入另外的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.00mg，0.0365mmol)，并攪拌該溶液1小時。用水停止發(fā)應(yīng)，并用EtOAc洗提。用水和飽和含水氯化鈉溶液萃取組合的有機物，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠塞過濾殘留物，用己烷中60％ EtOAc洗脫出，以提供為米色固體的標(biāo)題的化合物(179mg，83％)。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 495(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:(3aR，4S，6R，6aS)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-硫酮 [226]在氮氣氣氛下，向DMF(2.00mL)中的(1S，2R，3S，5R)-3-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊烷-1，2-二醇(179mg，0.362mmol)溶液中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(72.3mg，0.406mmol)，將該溶液加熱到80℃ 3h。除去溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中0到50％ EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(158mg，81％)。LC/MS:Rt＝2.24min，ES+ 538(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:7-[(1R，4R)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊-2-烯-1-基]-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [227]0℃、氮氣氣氛下，向THF(0.860mL)中的(3aR，4S，6R，6aS)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}四氫-3aH-環(huán)戊[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-硫酮(138mg，0.257mmol)溶液中，逐滴加入1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷啶(0.147mL，0.793mmol)。在0℃下攪拌該溶液10分鐘，然后在室溫下攪拌5小時。除去溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中0到20％EtOAc梯度洗脫出，以提供為透明油狀物的標(biāo)題的化合物(大約70％純度，81.9mg，48％)。LC/MS:Rt＝2.10min，ES+ 462(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇 [228]0℃、氮氣氣氛下，向吡啶(0.800mL)和THF(0.800mL)中的7-[(1R，4R)-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊-2-烯-1-基]-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(81.9mg，0.178mmol)溶液中，逐滴加入氟化氫吡啶(0.0500mL，0.555mol)。將該溶液溫暖至室溫，并攪拌過夜。用飽和含水碳酸氫鈉溶液停止該反應(yīng)，并用EtOAc稀釋。分離層，并用EtOAc(3 x 20mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥組合的有機層，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用DCM中0到5％ MeOH梯度洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(大約70％純度，35.7mg，41％)。LC/MS:Rt＝1.03min，ES+ 347(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊-2-烯-1-基)氨基磺酸甲酯(化合物I-20) [229]0℃、氮氣氣氛下，向AcCN(1.00mL)中的((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊-2-烯-1-基)甲醇(35.7mg，0.103mmol)和吡啶(0.0417mL，0.515mmol)的溶液中，逐滴加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.260mL，0.520mmol，按照1j制備)。攪拌該溶液1小時。用飽和含水碳酸氫鈉溶液停止該反應(yīng)，并且在水和EtOAc之間分開。分離層，并用EtOAc(2 x 20mL)萃取水層。用飽和含水氯化鈉溶液洗滌組合的有機層，通過硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物，用DCM中0到5％ MeOH梯度洗脫出，以提供為固體的標(biāo)題的化合物(28.9mg，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ):8.36(s，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.18(m，3H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，6.14-6.12(m，1H)，6.04-5.97(m，2H)，5.89(br s，1H)，4.19(dd，j＝1.2，6.0Hz，2H)，3.43-3.37(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.07-1.93(m，3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.24min，ES+ 426(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:((1S，3S)-3-(4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-11) [230]在氫氣氣氛中，放入EtOAc(0.500mL)中的((1R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊-2-烯-1-基)氨基磺酸甲酯(17.3mg，0.0406mmol)和10％碳上鈀(8.60mg)的懸浮液。3小時后，用氮氣對該燒瓶趕氣，通過Celite過濾該懸浮液，用EtOAc洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(10.8mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ):8.36(s，1H)，7.36(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.15(m，3H)，7.00(d，J＝3.4Hz，1H)，6.33(d，J＝3.4Hz，1H)，5.91-5.87(m，1H)，5.41(br s，2H)，5.23-5.15(m，2H)，4.26(dd，J＝5.8，9.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝6.2，9.8Hz，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.09-1.93(m，3H)，1.66-1.57(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.24min，ES+ 428(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例17:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪-1-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-41) 步驟a:N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [231]將4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.14g，7.43mmo1)、(5-甲基-3-異噁唑基)甲胺(1.00g，8.92mmol)和DIPEA(1.94mL，11.1mmol)加入到1-丁醇(9.13mL)中。在190℃下，使用MWI分三批加熱該混合物1600秒。在真空中，濃縮組合的反應(yīng)物以給出棕色油狀物。通過硅膠色譜法純化殘留物——用EtOAc洗脫出，以提供為黃色固體的標(biāo)題的化合物(1.22g，72％)。LC/MS:Rt＝0.63min，ES+ 230(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪-1-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-41) [232]遵照在實施例1d-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟d中使用N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.22(s，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.55-5.44(m，1H)，4.81(s，2H)，4.59(br s，1H)，4.42(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.4，9.8Hz，1H)，2.91-2.79(m，1H)，2.41(s，3H)，2.40-2.22(m，3H)，2.15-2.04(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝0.89min，ES+ 423(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例18:[(1S，2S，4R)-4-(4-苯胺基-1H-吡咯并[23-d]噠嗪-1-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-39) [233]遵照在實施例17a-b中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟a中使用苯胺基。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.18(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.5，8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.22(d，J＝3.7Hz，1H)，5.50-5.39(m，1H)，4.46(br s，1H)，4.34(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，2.89-2.73(m，1H)，2.37-2.15(m，3H)，2.09-1.97(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.03min，ES+ 404(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例19:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[2-(三氟甲基)芐基]氨基)-1H-吡咯并-[2，3-d]噠嗪-1-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-47) [234]遵照在實施例17a-b中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟a中使用2-(三氟甲基)芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.08(s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝4.0Hz，2H)，7.42-7.34(m，1H)，7.19(d，J＝3.7Hz，1H)，6.60(d，J＝3.2Hz，1H)，5.50-5.36(m，1H)，4.94(s，1H)，4.45(br s，1H)，4.34(dd，J＝7.5，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，3.27(q，J＝1.6，3.3Hz，1H)，2.94-2.73(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.25min，ES+ 486(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例20:((1S，2S，4R)-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-25) 步驟a:(1S，2S，4R)-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇 [235]遵照在實施例1a-g中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用環(huán)丙基甲胺。LC/MS:Rt＝0.90min，ES+303(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:7-[(1R，3S，4S)-3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-甲基)環(huán)戊基]-N-(環(huán)丙基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [236]將(1S，2S，4R)-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇(280.mg，0.923mmol)在DMF(3.00mL)中攪拌。加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(698mg，4.63mmol)，然后加入1H-咪唑(142mg，2.08mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(10.0mg，0.0818mmol)。攪拌反應(yīng)物1小時，然后用水稀釋，并用EtOAc(3 x 15mL)洗提。用MgSO4干燥有機層，過濾并在真空中濃縮。在高真空下，干燥所形成的油過夜。通過硅膠色譜法純化剩余物——用己烷中0到15％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(203mg，41％)。LC/MS:Rt＝2.16min，ES+ 531(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基)甲醇 [237]將7-[(1R，3S，4S)-3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-甲基)環(huán)戊基]-N-(環(huán)丙基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100.mg，0.188mmol)溶于THF(0.900mL)和吡啶(0.900mL)中。加入氟化氫吡啶(7滴)，并攪拌反應(yīng)物5小時。在用飽和含水碳酸氫鈉溶液停止之前，加入另外的氟化氫吡啶(3滴)，并攪拌反應(yīng)物2小時。使用EtOAc(3 x10mL)萃取水層，并用MgSO4干燥組合的有機層提取物，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(47.0mg，50％)。LC/MS:Rt＝1.53min，ES+ 417(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯 [238]將((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基)甲醇(74.0mg，0.178mmol)溶于AcCN(3.50mL)中，并冷卻至0℃。加入TEA(0.0500mL，0.355mmol)，然后加入2.00M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.178mL，0.356mmol，按照1j制備)。攪拌反應(yīng)2小時，用MeOH停止反應(yīng)并在真空中濃縮。物質(zhì)進行下一個步驟而沒有進一步純化。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 496(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:((1S，2S，4R)-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-25) [239]將((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(88.0mg，0.178mmol)溶于THF(1.00mL)和吡啶(3.00mL)中。加入氟化氫吡啶(12滴)，并攪拌反應(yīng)物3小時。使用飽和含水碳酸氫鈉溶液停止該反應(yīng)。用EtOAc(3 x 10mL)萃取水層，并通過MgSO4干燥組合的有機提取物，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用DCM中5％ MeOH洗脫出。通過硅膠色譜法重新純化化合物——用DCM中10％ MeOH洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(3.00mg，4.4％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.05(s，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.59(d，J＝3-6Hz，1H)，5.45-5.32(m，1H)，4.56(br s，1H)，4.45(br s，1H)，4.33(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝7.4，7.4Hz，1H)，3.34(d，J＝6.9Hz，2H)，2.83-2.68(m，1H)，2.35-2.08(m，3H)，2.05-1.93(m，1H)，1.33-1.03(m，3H)，0.93-0.77(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝0.85min，ES+ 382(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例21:((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯芐基)氧基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-34)
步驟a:4-[(4-氯芐基)氧基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [240]向0.375M含水氫氧化鉀溶液(26.2ml，9.83mmol)中，加入(4-氯苯基)甲醇(464mg，3.26mmol)，并將混合物加熱至80℃30分鐘。然后加入4-氯-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，3.26mmol)，并在130℃下回流該混合物。6小時后，加入另外的(4-氯苯基)甲醇(100.g，0.701mmol)，將溶液加熱至115℃過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用水稀釋。然后用EtOAc(2x)和DCM(2x)洗提溶液。通過硫酸鈉干燥組合的有機層，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化所形成的粗油，用DCM中5到30％EtOAc梯度洗脫出，以提供為白色固體的產(chǎn)物(210mg，25％)。LC/MS:Rt＝1.72min，ES+ 260(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯芐基)氧基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-34) [241]遵照在實施例1d-g，然后實施例2i-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟d中使用4-[(4-氯芐基)氧基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.35(s，1H)，7.51-7.34(m，5H)，6.56(d，J＝3.5Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.54-5.46(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.37(dd，J＝7.8，10.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.34-2.20(m，3H)，2.11-2.03(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.81min，ES+ 453(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例22:{(1S，2S，4R)-4-[4-(芐基烷硫基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-32) [242]遵照在實施例2a-d和g-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.54(s，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.28-7.14(m，3H)，6.47(d，J＝3.6Hz，1H)，5.51-5.43(m，1H)，4.58(s，2H)，4.49-4.45(m，1H)，4.33(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.62(s，2H)，2.32-2.15(m，3H)，2.08-2.01(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.97min，ES+ 435(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例23:((1S，2S，4R)-4-(4-[(4-氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-45) [243]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用4-氯芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.10(s，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.59(d，J＝3.6Hz，1H)，5.47-5.39(m，1H)，4.73(s，2H)，4.50-4.48(m，1H)，4.25(dd，J＝8.3，9.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝6.8，10.0Hz，1H)，3.35-3.33(m，2H)，2.81-2.71(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.26-2.15(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝5.39min，ES+452(FA標(biāo)準(zhǔn)，長純度方法(long purity method))。
實施例24:((1S，2S，4R)-4-{4-[(3-氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-51) [244]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用3-氯芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.22(s，1H)，7.44-7.31(m，5H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，5.56-5.48(m，1H)，4.82(s，2H)，4.56-4.52(m，1H)，4.42(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.42-2.26(m，3H)，2.15-2.08(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 452(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例25:((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯代-2-甲基芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-48) [245]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用4-氯代-2-甲基芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.12(s，1H)，7.26-7.21(m，3H)，7.14-7.11(m，1H)，6.66(d，J＝3.5Hz，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.69(s，2H)，4.50-4.47(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33-2.19(m，3H)，2.08-2.01(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.11min，ES+466(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例26:((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{4-[(2-甲氧基芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-43) [246]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用2-甲氧基芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.08(s，1H)，7.24-7.18(m，3H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(dt，J＝0.8，7.3Hz，1H)，6.61(d，J＝3.5Hz，1H)，5.47-5.39(m，1H)，4.72(s，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.35-2.18(m，3H)，2.06-1.99(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 448(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例27:((1S，2S，4R)-4-{4-[(3，4-二氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-24) [247]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用3，4-二氯芐胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，S):8.15(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，6.65(d，J＝3.5Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.74(s，2H)，4.49(t，J＝4.0Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，2.86-2.77(m，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.08-2.01(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 486(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例28:((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{4-[(1S)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-37) [248]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(S)-(+)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.16(s，1H)，7.26-7.07(m，5H)，6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，5.56-5.50(m，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.50(m，1H)，4.38(dd，J＝7.5，9-8Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，2.93-2.76(m，3H)，2.37-2.20(m，3H)，2.17-1.82(m，5H)ppm。LC/MS:Rt＝1.29min，ES+ 458(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例29:((1S，2R，3S，4R)-4-{4-[(4-氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-22) [249]遵照在實施例2a-d和g-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用4-氯芐胺。1H NMR(300MHz，CD3OD，δ):8.11(s，1H)，7.34-7.21(m，5H)，6.60(d，/＝3.6Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.74(s，2H)，4.51(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.0，9.6Hz，1H)，4.18-4.14(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，2.23-2.02(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.46min，ES+ 468(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例30:((1S，2S，4R)-4-{6-[(4-氯芐基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-23) [250]遵照在實施例1a-f和實施例2h-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟1c中使用4-氯芐胺和6-氯代-9H-嘌呤。1H NMR(300MHz，CD3OD，δ):8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.35-7.25(m，4H)，5.31-5.22(m，1H)，4.79(s，2H)，4.51-4.49(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，4.23-4.17(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.47-2.30(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.42min，ES+ 453(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例31:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-46) 步驟a:4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [251]在氬氣氣氛下，將3.00M的THF(13.0mL，39.0mmol)中的氯化鎂溶液逐滴加入攪拌的THF(30.0mL)中的4-氯代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.50g，16.3mmol)和乙酰丙酮鐵(700.mg 1.98mmol)的溶液中。在室溫下攪拌所形成的反應(yīng)混合物8小時。將混合物倒在冰(100mL)和氯化銨(1.00g)的混合物上，并用氯仿萃取混合物。在真空中除去揮發(fā)物，C-18柱色譜法——用含有0.1％AA的水中的0到60％ AcCN梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(1.50g，69％)。LC/MS:Rt＝0.94min，ES+ 134(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-46) [252]遵照在實施例1a-k中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟c中使用4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(CD3OD，300MHz，5):8.69(s，1H)，7.68(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63-5.51(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.9Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.5，9.9Hz，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.77(s，3H)，2.36-2.05(m，4H)ppm。LC/MS:Rt＝0.50min，ES+ 327(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例32:{(1S，2S，4R)-2-羥基-4-[4-(2-苯乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-28) [253]遵照在實施例3a-b中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟a中使用氯(2-苯乙基)鎂。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ):8.62(s，1H)，7.48(d，J＝3.9Hz，1H)，7.19-7.09(m，5H)，6.57(d，J＝3.9Hz，1H)，5.55-5.46(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.35(dd，J＝7.8，9.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.88-2.80(m，1H)，2.31-2.01(m，4H)ppm。LC/MS:Rt＝1.56min，ES+417(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例33:{(1S，2S，4R)-2-羥基-4-[4-(2-甲基-2-苯丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-50) [254]遵照在實施例3a-b中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟a中使用氯(2-甲基-2-苯丙基)鎂。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.62(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.15(d，1H)，5.56-5.47(m，1H)，4.49-4.48(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.6Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.31-2.19(m，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.43(s，6H)ppm。LC/MS:Rt＝1.59min，ES+ 445(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例34:{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯和[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-9和I-18) 步驟a:(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇 [255]在室溫下，攪拌水(0.500mL)和THF(0.500mL)中的N-(2，4-二甲氧基芐基)-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)-六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(123mg，0.238mmol，按照在實施例1a-f中描述的方法，在步驟c中使用2，4-二甲氧基芐胺)和AcOH(1.00mL，17.6mmol)的溶液過夜。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并且用硅膠色譜法純化，用DCM中的0到10％ MeOH梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(43.0mg，73％)。LC/MS:Rt＝0.15min，ES+ 249(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊醇 [256]在0℃下，向干燥DMP(2.00mL)中的(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇(43.0mg，0.173mmol)和咪唑(25.0mg，0.367mmol)的溶液中，加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(29.0mg，0.192mmol)。在室溫下，攪拌該溶液2小時，并且在真空中濃縮，將殘留物溶于水，并用EtOAc洗提。用MgSO4干燥組合的有機提取物，過濾并在真空中濃縮，以提供標(biāo)題的化合物(50.8mg，81％)，其被使用而沒有進一步純化。LC/MS:Rt＝1.38min，ES+ 364(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)乙酸環(huán)戊酯 [257]在0℃下，向吡啶(2.00mL)中的(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊醇(125mg，0.345mmol)溶液中，加入乙酸酐(0.380mL，4.03mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜。用DCM和水稀釋反應(yīng)混合物。分離層，并用DCM萃取水層。用MgSO4干燥組合的有機層，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中0到50％ EtOAc洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(47.8mg，31％)。LC/MS:Rt＝1.68min，ES+ 447(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2-(羥基甲基)乙酸環(huán)戊酯 [258]向THF(2.00mL)和吡啶(2.00mL)的混合物中的(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)乙酸環(huán)戊酯(47.0mg，0.105mmol)溶液中，加入氟化氫吡啶(10滴)。2小時后，加入另外的氟化氫吡啶(15滴)，并且將溶液攪拌另外2小時。通過加入飽和含水碳酸氫鈉溶液停止反應(yīng)，并用EtOAc(2 x 50mL)洗提。用MgSO4干燥組合的有機提取物，過濾并在真空中濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用DCM中0到10％ MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(29.0mg，83％)。LC/MS:Rt＝0.76min，ES+333(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-{[(氨基磺酰)氧基]甲基}乙酸環(huán)戊酯 [259]在0℃下，攪拌AcCN(5.00mL)中的(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2-(羥基甲基)乙酸環(huán)戊酯(63.0mg，0.190inmol)和吡啶(0.0800mL，0.989mmol)的溶液15min。然后，緩慢加入0.641M AcCN中的氯磺酰胺溶液(0.640mL，0.410mmol，按照1j制備)。兩小時后，加入另一部份氯磺酰胺溶液(0.72mL，0.462mmol)，并且攪拌反應(yīng)物1小時。然后在真空中濃縮反應(yīng)物，并通過硅膠色譜法純化殘留物——用DCM中0到10％ MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(78.0mg，100％)。LC/MS:Rt＝0.81min，ES+ 412(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯和[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-9和I-18) [260]向凈(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-{[(氨基磺酰)氧基]甲基}乙酸環(huán)戊酯(78.0mg，0.190mmol)中加入7M MeOH(5.00mL)中的氨水溶液，并在室溫下攪拌過夜。LC/MS表明部分轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物單-乙酰化化合物、所預(yù)期的產(chǎn)物和一些起始材料剩余物。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并且通過反相色譜法純化殘留物，以提供{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(0.900mg，1.3％)和[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(6.50mg，11％)。對于{(1S，2S，4R)-4-[4-(乙酰氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羥基環(huán)戊基}氨基磺酸甲酯(化合物I-9)的分析數(shù)據(jù):1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.48(s，1H)，7.47(d，J＝3.8Hz，1H)，6.82(d，J＝3.8，1H)，5.65-5.48(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.40-4.27(m，1H)，4.24-4.11(m，1H)，2.98-2.80(m，1H)，2.42-2.13(m，6H)，2.18-1.93(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝0.98min，ES+370.(FA標(biāo)準(zhǔn))。對于[(1S，2S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-18)的分析數(shù)據(jù):1HNMR(400MHz，CD3OD，δ):8.09(s，1H)，7.30(d，J＝3.8Hz，1H)，6.66(d，J＝3.5Hz，1H)，5.51-5.41(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.33-2.18(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝0.85min，ES+ 328(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例35:((1S，2S，4R)-4-{4-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-26) [261]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲胺。1H-NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.09(s，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.79(d，/-9.9Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.45-5.35(m，1H)，4.62(s，2H)，4.49-4.42(m，1H)，4.33(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，2.86-2.70(m，1H)，2.35-2.10(m，3H)，2.05-1.94(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.07min，ES+ 462(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例36:((1S，2S，4R)-2-羥基-4-{4-[(1-萘基甲基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-38) [262]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用1-(1-萘基)甲胺。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ):8.13(s，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.42-7.35(m，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.56(d，J＝3.3Hz，1H)，5.45-5.37(m，1H)，5.19(s，2H)，4.48-4.42(m，1H)，4.34(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.3，7.4Hz，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.24min，468 ES+(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例37:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-8) [263]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.08(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝3.5Hz，1H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，5.43-5.34(m，1H)，4.80(s，2H)，4.45(br s，1H)，4.33(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝2.3，7.4Hz，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.31-2.10(m，3H)，2.05-1.97(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.33min，ES+ 486(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例38:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[4-氯代-2-(三氟甲基)芐基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-42) [264]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用1-[4-氯代-2-(三氟甲基)苯基]甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.11(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.46(m，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J＝3.4Hz，1H)，5.48-5.39(m，1H)，4.93(β，2H)，4.49(br s，1H)，4.36(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.3，7.4Hz，1H)，2.87-2.74(m，1H)，2.38-2.12(m，3H)，2.09-1.97(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.29min，ES+ 520(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例39:((1S，2S，4R)-4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-19) [265]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用1-(2，4-二氯苯基)甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.10(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.61(d，J＝3.5Hz，1H)，5.54-5.37(m，1H)，4.92-4.74(s，2H)，4.49(br s，1H)，4.37(dd，/＝2.1，7.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.4，7.3Hz，1H)，2.88-2.72(m，1H)，2.40-2.17(m，3H)，2.11-1.98(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.37min，ES+ 488(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例40:((1S，2S，4R)-4-{4-[(3，5-二氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-16) [266]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用1-(3，5-二氯苯基)甲胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.10(s，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，5.49-5.35(m，1H)，4.69(s，2H)，4.45(br s，1H)，4.33(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝2.4，7.3Hz，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.38-2.13(m，3H)，2.07-1.94(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.38min，ES+ 488(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例41:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-52) 步驟a:叔-丁基[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯 [267]將(1R，2S)-1-氨基茚滿-2-醇(1.83g，12.3mmol)溶于DCM(70.0mL)中，并加入TEA(3.42mL，24.5mmol)。在室溫下，加入二碳酸二叔丁酯(2.81g，12.9mmol)，并且攪拌反應(yīng)混合物5小時。在真空中濃縮溶液，并通過硅膠色譜法純化——用己烷中0到100％ EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(3.12g，100％)。LC/MS:Rt＝1.55min，ES+ 250(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:叔-丁基[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯 [268]攪拌叔-丁基[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯(680mg，2.73mmol)、DMF(21.1mL)、一氧化鋇(5.02g，32.7mmol)、氫氧化鋇(2.80g，16.4mmol)和碘代甲烷(1.70mL，27.3mmol)的混合物過夜。LC/MS表明沒有初始材料。通過加入飽和碳酸氫鈉溶液停止反應(yīng)，并用DCM洗提。用水(3x)洗滌有機層，通過硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用己烷中的0到50％梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(178mg，25％)。LC/MS:Rt＝1.24min，ES+ 264(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1R，2S)-2-甲氧基茚滿-1-胺 [269]向叔-丁基[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯(253mg，0.961mmol)中加入4.00M1，4-二噁烷(5.00mL)中的鹽酸溶液，并且攪拌混合物10分鐘，這之后白色固體沉淀出。在真空中濃縮懸浮液，并與甲苯共蒸發(fā)以提供白色固體，將其溶于水。通過加入碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液至pH10。然后用二乙醚(3 x 30mL)洗提混合物，并且在真空中濃縮有機提取物，以提供標(biāo)題的化合物(150mg，99％)。LC/MS:Rt＝0.85min，ES+ 164(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-氨基}-7H--吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-52) [270]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(1R，2S)-2-甲氧基茚滿-1-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.20(s，1H)，7.27-7.14(m，5H)，6.67(d，J＝3.6Hz，1H)，5.90(d，J＝5-2Hz，1H)，4.49(t，J＝3.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，3.31-3.29(m，4H)3.19-3.05(m，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.37-2.20(m，3H)，2.08-2.00(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.46min，ES+ 474(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例42:[(1S，2S，4R)-4(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯和-[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-14和I-21) 步驟a:3，3-二甲基茚滿-1-酮肟 [271]向MeOH(20.0mL)中3，3-二甲基茚滿-1-酮(1.16g，7.21mmol)和鹽酸羥胺(1.31g，18.8mrnol)的溶液中，加入水(10.0mL)中的氫氧化鈉(765mg，19.1mmol)。將混合物加熱到80℃ 2小時。在真空濃縮冷卻的反應(yīng)物，并在DCM和水之間分開。分離有機層，并在真空中濃縮，以提供為油狀物的標(biāo)題的化合物(1.23g，97％)。LC/MS:Rt＝1.61min，ES+ 176(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:3，3-二甲基茚滿-1-胺 [272]將3，3-二甲基茚滿-1-酮肟(1.22g，6.96mmol)溶于MeOH(20.0mL)，并加入鈀(在碳上重量百分比為10wt％，50％水濕性，148mg)。將反應(yīng)至于氫氣氣氛下，并且攪拌過夜。然后通過Celite過濾混合物，通過MeOH洗滌，并在真空中濃縮濾液，以提供為灰色油狀物的產(chǎn)物(1.12g，100％)。LC/MS:Rt＝1.04min，ES+ 162(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:[(1S，2S，4R)-4(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯和[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-14和I-21) [273]遵照在實施例1a-g，然后實施例2i-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟1c中使用3，3-二甲基茚滿-1-胺。通過手性HPLC(Chiralpac-AS-RH，20mm ID x 250mm，5個微柱，以6mL/分鐘，用帶有0.1％AA的AcCN中的55％水洗脫出)，將混合物分成成分非對映體:峰A-21.4min，[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯，R-對映體(化合物I-21)。峰B-22.6min，[(1S，2S，4R)-4(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯，S-對映體(化合物I-14)。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ):8.16(s，1H)，7.28-7.10(m，5H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.93(t，J＝8.1Hz，1H)，5.51-5.38(m，1H)，4.48(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.6Hz，1H)，2.88-2.72(m，1H)，2.47(dd，J＝7.3，12.4Hz，1H)，2.37-2.19(m，3H)，2.03(ddd，J＝4.5，9.2，13.9Hz，1H)，1.93(dd，J＝9.1，12.3Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.27(s，3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.66min，ES+ 472(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例43:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-14)，手性合成 步驟a:(2R)-2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯乙醇 [274]向甲苯(10.0mL)中3，3-二甲基茚滿-1-酮(925mg，5.77mmol)和(R)-(-)-2-苯甘氨醇(893mg，6.51mmol)的溶液中加入對-甲苯磺酸一水化合物(62.5mg，0.328mmol)。在氮氣氣氛中，加熱反應(yīng)物以回流90min。在該時刻，冷卻混合物，并用甲苯(10.0mL)稀釋。用飽和含水碳酸氫鈉溶液和水洗滌混合物。在真空中，濃縮有機層，將殘基溶于THF(10.0mL)并冷卻至0℃。加入乙酸(1.13mL，19.9mmol)，然后加入四氫硼酸鈉(251mg，6.64mmol)，并且使反應(yīng)物溫暖至室溫過夜。在DCM和飽和含水碳酸氫鈉溶液之間分開混合物。濃縮有機層，硅膠色譜法，用DCM中5到35％EtOAc梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(1.49g，74％)。LC/MS:Rt＝1.92min，ES+ 282(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:(1S)-3，3-二甲基茚滿-1-胺 [275]0℃下、20分鐘內(nèi)，將MeOH(40.0mL)中(2R)-2-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-2-苯乙醇(1.44g，5.13mmol)溶液逐滴加入到攪拌的MeOH(60.0mL)中的醋酸高鉛(3.75g，8.03mmol)溶液中。攪拌45分鐘后，通過加入水(76.0mL)中10％的碳酸鈉溶液停止反應(yīng)，并且攪拌混合物10分鐘。然后，加入DCM(200mL)，并且分離層。用DCM(50.0mL)萃取水層。在真空中濃縮組合的有機層，將殘留物溶于乙醇(190mL)并且用10.4M鹽酸(5.70mL，59.3mmol)水溶液進行處理。然后加熱所形成的混合物以回流16小時。在真空中，濃縮冷卻的反應(yīng)物，并在水(150mL)和二乙醚(50.0mL)之間分開。通過加入碳酸鈉調(diào)節(jié)水層為pH10，并且用二乙醚(3 x 50.0mL)洗提。在真空中濃縮組合的有機層，硅膠色譜法——用DCM中0到10％MeOH梯度洗脫出，提供為淺黃色油狀物的標(biāo)題的化合物(420mg，51％)。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ):7.34-7.14(m，4H)，4.45-4.37(m，1H)，2.38(dd，J＝7.1，12.4Hz，1H)，1.73(br s，2H)，1.60(dd，J＝8.7，12.4Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.19(s，3H)ppm。
步驟c:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-14) [276]遵照在實施例1a-g，然后實施例2i-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟1c中使用(1S)-3，3-二甲基茚滿-1-胺。手性HPLC表明與在實施例42c中合成的化合物共洗提，峰B。分析數(shù)據(jù)與實施例42c相同。
實施例44:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-5-氯代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]甲基氨基磺酸鉀鹽(化合物I-27) [277]遵照在實施例43a-b，然后實施例2f-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟43a中使用5-氯代茚滿-1-酮，在步驟2f中使用(1S)-5-氯代茚滿-1-胺。遵照在實施例11中描述的方法形成鉀鹽。1H NMR(CD3OD，300MHz，δ):8.17(s，1H)，7.28-7.10(m，4H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.82(t，J＝7.7Hz，1H)，5.44(qd，J＝4.6，8.3Hz，1H)，4.48(br s，1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，1H)，3.05(ddd，J＝3.3，8.6，15.9Hz，1H)，2.98-2.71(m，2H)，2.64(dtd，J＝3.5，7.7e11.2Hz，1H)，2.38-2.14(m，3H)，2.05(dd，J＝4，4，8.6Hz，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.58min，ES+ 478(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例45:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-5-氟代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-36) [278]遵照在實施例44中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，使用5-氟代茚滿-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.99-6.85(m，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.81(t，J＝7.5Hz，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.49(t，J＝3.6Hz1H)，4.37(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.12-3.02(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.36-2.19(m，3H)，2.10-1.97(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.56min，ES+ 462(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例46:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-5-溴代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-33) [279]遵照在實施例44中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，使用5-溴代茚滿-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.42(s，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.82(t，J＝7.8Hz，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.49(br s，1H)，4.38(dd，J＝7.6，9.7Hz71H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.08-1.99(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.64min，ES+ 524(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例47:((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基-2-甲基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-5) 步驟a:(1S，5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊-2-烯-1-醇 [280]向DCM(50.0mL)中的(1S，5S)-5-(羥基甲基)環(huán)戊-2-烯-1-醇(1.14g，9.99mmol)溶液中，加入TEA(4.18mL，30.0mmol)和DMAP(60.0mg，0.491mmol)。將該溶液冷卻至0℃，加入叔-丁基氯二苯基硅烷(3.90mL，15.0mol)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。TLC表明完全轉(zhuǎn)化，并且通過加入MeOH(1.00mL)停止反應(yīng)。在真空中濃縮和硅膠色譜法——用己烷中0到100％EtOAc梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(2.88g，86％)。LC/MS:Rt＝2.51min，ES+ 353(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:(5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊-2-烯-1-酮 [281]將(1S，5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊-2-烯-1-醇(460mg，1.30mmol)溶于DCM(15.0mL)，并加入二氯吡啶酯(1.47g，3.91mmol)。在室溫下，攪拌該混合物過夜，此時刻LC/MS表明完全轉(zhuǎn)化。用DCM(15.0mL)稀釋混合物，過濾并在真空中濃縮。硅膠色譜法——用己烷中0到50％EtOAc洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(400.mg，79％)。LC/MS:Rt＝2.42min，ES+ 351(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1S，3S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基環(huán)戊-2-烯-1-醇 [282]在氮氣氣氛中，將二乙醚(10.0mL)中(5S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)環(huán)戊-2-烯-1-酮(250.mg，0.713mmol)溶液冷卻至-40℃，緩慢加入1.60M二乙醚(0.579mL，0.926mmol)中甲基鋰溶液，并且在-40℃下攪拌該混合物3小時。TLC表明完全轉(zhuǎn)化，通過加入飽和含水氯化銨(5.00mL)停止反應(yīng)，用EtOAc(3 x 10.0mL)洗提，通過MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。硅膠色譜法——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(190mg，73％)。使用ROESY分析證實產(chǎn)物的立體化學(xué)。LC/MS:Rt＝2.55min，ES+ 367(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:(1S，5S)-5-(羥基甲基)-1-甲基環(huán)戊-2-烯-1-醇 [283]0℃下，向THF(29.5mL)中的(1S，3S)-5-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基環(huán)戊-2-烯-1-醇(560mg，1.53mmol)溶液中加入1.00M THF(3.06mL，3.06mmol)中的四-正-丁基銨氟化物。在室溫下攪拌該混合物2小時，此時刻在真空中濃縮溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中50到100％ EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(181mg，92％)。LC/MS:Rt＝0.76min，ES+ 129(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:(1S，2R，3S，5S)-3-(羥基甲基)-2-甲基-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2-醇 [284]向DCM(18.0mL)中的(1S，5S)-5-(羥基甲基)-1-甲基環(huán)戊-2-烯-1-醇(0.181g，0.00141mol)溶液中，加入碳酸氫鈉(237mg，2.82mmol)，并將混合物冷卻至0℃。向該混合物中加入3-氯過氧苯甲酸(380.mg，1.69mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物4小時。在真空中除去溶劑，硅膠色譜法——用DCM中0到100％EtOAc梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(200mg，98％)。LC/MS:Rt＝0.52min，ES+ 145(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1b-甲基六氫環(huán)氧乙烯基[4，5]-環(huán)戊[1，2-d][1，3]二噁烯 [285]0℃下，向DCM(13.0mL)中的(1S，2R，3S，5S)-3-(羥基甲基)-2-甲基-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2-醇(200mg，1.39mmol)溶液中，加入二甲氧基(4-甲氧基苯基)甲烷(0.709mL，4.16mmo1)，然后加入吡啶對-甲苯磺酸酯(35.0mg，0.139mmol)，并在室溫下，攪拌該混合物過夜。TLC表明完全轉(zhuǎn)化。硅膠色譜法——用己烷中0到50％EtOAc梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(215mg，59％)。LC/MS:Rt＝1.72min，ES+ 263(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟g:((1S，2S，4R)-4-{4-[(4-氯芐基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基-2-甲基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-5) [286]遵照在實施例1d-i中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟d中使用(1aS，1bR，5aS，6aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1b-甲基六氫環(huán)氧乙烯基[4，5]-環(huán)戊[1，2-d][1，3]二噁烯和4-氯芐胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，S):8.20(s，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.37(s，4H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H)，5.48-5.40(m，1H)，4.78(s，2H)，4.41(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝8.2，10.0Hz，1H)，2.69-2.64(m，1H)，2.39-2.16(m，4H)，1.47(s，3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.55min，ES+ 466(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例48:(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基-2-甲基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-30) [287]遵照在實施例47中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟g中使用(S)-(+)-1-氨基茚滿。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.25(s，1H)，7.48(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34-7.23(m，4H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，5.61-5.56(m，1H)，5.50-5.43(m，1H)，4.42(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.15(dd，J＝8.0，10.0Hz，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.39-2.07(m，5H)，1.48(s，3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.57min，ES+ 458(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例49:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[2-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-2) [288]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用2-二氟甲氧基芐胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.10(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.22(d，J＝3.7Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.87(t，J＝74.2Hz，1H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.45-5.20(m，1H)，4.80(s，2H)，4.49-4.47(m，1H)，4.36(dd，J＝7.6，9.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.35-2.19(m，3H)，2.07-2.00(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.03min，ES+ 484(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例50:[(1S，2S，4R)-4-(5-乙炔基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-44) 步驟a:5-碘代-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [289]向DCM(15.0mL)中的7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(363mg，0.995mmol，按照實施例1a-f制備)的溶液中，加入N-碘代琥珀酰亞胺(256mg，1.14mmol)，并在室溫下攪拌該混合物過夜。硅膠色譜法——用己烷中25到100％EtOAc梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(253mg，52％)。LC/MS:Rt＝2.03min，ES+ 492(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [290]向DMF(20.0mL)中5-碘代-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(337mg，0.685mmol)、碘化亞銅(I)(26.0mg，0.137mmo1)、二氯二(三苯膦)-鈀(II)(48.0mg，0.0684mmol)和DEPEA(0.240mL，1.38mmol)的懸浮液中，加入乙炔基三甲基甲硅烷基(188mg，1.91mmol)，并在室溫下攪拌該混合物過夜。通過加入飽和含水碳酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)混合物，并用EtOAc洗提。通過MgSO4干燥組合的有機層，過濾并在真空中濃縮。硅膠色譜法——用己烷中0到75％EtOAc梯度洗脫出，提供標(biāo)題的化合物(314mg，99％)。LC/MS:Rt＝2.38min，ES+ 462(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:5-乙炔基-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 [291]將碳酸鉀(191mg，1.38mmol)加入MeOH(10.0mL)中的7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(314mg，0.680mmol)溶液中，并在室溫下攪拌該混合物過夜。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用飽和含水碳酸氫鈉溶液洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮，以提供為油狀物的標(biāo)題的化合物(215mg，81％)。LC/MS:Rt＝1.94min，ES+ 390(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:[(1S，2S，4R)-4-(5-乙炔基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-44) [292]遵照在實施例1g-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟g中使用5-乙炔基-7-[(4aS，6R，7aS)-2-(4-甲氧基苯基)六氫六氫環(huán)戊[d][1，3]二噁烯-6-基]-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1HNMR(CD3OD，400MHz，δ):8.63(s，1H)，7.87(s，1H)，5.47-5.58(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.5，10.0Hz，1H)，3.65(s，1H)，3.48-3.46(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.90(s，3H)，2.33-2.20(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 351(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例51:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-4-氟代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-61) [293]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(R)-4-氯代-2，3-二氫-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.27(s，1H)，7.44(d，J＝3.21Hz，1H)7.30-7.24(m，1H)，7.15(d，J＝7.5，1H)，7.02(t，J＝8.64，8.64Hz，1H)，6.86(d，J＝2.93Hz，1H)，5.67(t，J＝6.99，6.99Hz，1H)，5.56-5.48(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.37(dd，J＝9.76，7.49Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.75，7.44Hz，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.90-2.70(m，2H)，2.38-2.04(m，5H)，ppm。LC/MS:Rt＝1.10min，ES+462(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例52:[(1R，2R，4S)-4-(4-{[(1S)-4，7-二氟代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-62) [294]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(S)-4，7-二氟代-2，3-二氫-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.17(d，J＝3.8Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.89(m，1H)，6.60(d，J＝3.5Hz，1H)，6.05(t，J＝5.5Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.48(t，J＝6.8Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.35-2.20(m，3H)，2.19-2.09(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)。LC/MS:Rt＝1.07min，ES+ 480(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例53:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-4-氯代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-63) [295]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(R)-4-氯代-2，3-二氫-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.18(s，1H)，7.24-7.12(m，4H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.91(t，J＝8.1Hz，1H)，5.51-5.39(m，1H)，4.49(t，J＝7.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.7，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8、Hz，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.38-2.17(m，3H)，2.11-1.98(m，2H)。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 478(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例54:((1S，2S，4R)-4-(4-((S)-4-氯代-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-64) [296]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(S)-4-氯代-2，3-二氫-1H-茚-1-基胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.30(s，1H)，7.52(br s，1H)，7.38-7.23(m，3H)，6.93(br s，1H)，5.69-5.50(m，2H)，4.54-4.47(m，1H)，4.37(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.5Hz，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.40-2.06(m，5H)。LC/MS:Rt＝1.64min，ES+ 478(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例55:[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R)-4-溴代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-65) [297]遵照在實施例44中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，使用4-溴代茚滿-1-酮。1H-NMR(400MHz，MeOD，δ):8.17(s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝3.7Hz，1H)，7.08(t，J＝7.7Hz，1H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.96(t，J＝7.8Hz，1H)，5.44(m，1H)，4.48(t，J＝3.5Hz，1H)，4.37(dd，J＝7.6Hz，9.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3Hz，9.7Hz，1H)，3.09(ddd，J＝3.2Hz，9.1Hz，16.3Hz，1H)，2.89(td，J＝8.4Hz，16.6Hz，1H)，2.79(m，1H)，2.65(dtd，J＝3.3Hz，8.0Hz，12.7Hz，1H)，2.27(m，3H)，2.05(m，2H)。LC/MS:Rt＝1.66min，ES+ 524(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例56:[(1R，2R，4S)-4-(4-{[(1S)-7-氟代-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-66) [298]遵照在實施例44中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，使用7-氟代茚滿-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16(d，J＝3.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(t，J＝9.0Hz，1H)，6.61(d，J＝3.8Hz，1H)，6.00(t，J＝7.5Hz，1H)，5.48-5.39(m，1H)，4.48(t，J＝6.8Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，/＝7.3，9.8Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.85-2.74(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.36-2.18(m，3H)，2.14-1.98(m，1H)。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 462(甲酸標(biāo)準(zhǔn))。
步驟a:1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇 [299]在氮氣氣氛中，將鎂(5.02g，0.206mol)置于無水醚(dry ether)(50mL，0.5mol)中。將碘(0.254g，0.001mol)加入反應(yīng)物中，然后加入大約1mL的醚(25.0mL，0.238mol)中的1-氯代-4-(氯甲基)-苯(32.20g，0.200mol)溶液。注意到放熱，并且混合物達到回流。在90分鐘內(nèi)繼續(xù)緩慢加入溶液，以保持柔和的回流。當(dāng)加入完成后，將反應(yīng)在45℃下加熱30分鐘。然后，將反應(yīng)冷卻到0℃。然后，在0℃下，2小時內(nèi)緩慢加入醚(20mL，0.2mol)中異丁醛(25.19mL，0.2774mol)。當(dāng)加入完成后，使反應(yīng)溫暖至室溫，并攪拌過夜。用冰(200g)停止反應(yīng)，并用2M HCl(100mL)酸化。分離有機相，并用更多醚洗提水相。蒸發(fā)組合的有機相，并且通過硅膠色譜法純化殘留物——用二氯甲烷中0到10％甲醇洗脫出，以產(chǎn)生產(chǎn)物，17.8g(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δ):7.22(m，4H)，3.56(m，1H)，2.81(dd，J＝3.3Hz，13.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝9.4Hz，13.7Hz，1H)，1.74(dt，J＝6.5Hz，12.9Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.0O(s，3H)，0.98(s，3H)。
步驟b:6-氯代-1，1-二甲基茚滿 [300]仔細地將濃縮的硫酸(45.0mL)加入水(5.00mL)中，并使其冷卻至室溫。在30分鐘，將1-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(17.8g，0.0896mol)分步加入。加入完成后，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，將混合物倒在冰上，并且用醚洗提水層。用水洗提有機相，然后通過硫酸鎂干燥，并濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過硅石塞過濾純化殘留物，用二氯甲烷洗脫出，以產(chǎn)生產(chǎn)物，12.6g(78％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ):7.10(m，3H)，2.85(t，J＝7.2Hz，1H)，1.94(t，J＝7.2Hz，1H)，1.25(s，6H)。
步驟c:5-氯代-3，3-二甲基茚滿-1-酮 [301]將6-氯代-1，1-二甲基茚滿(2.19g，0.0121mol)溶于丙酮(50mL)，并且加入1.41M水(9.02mL)中的硫酸鎂溶液，然后加入高錳酸鉀(3.83g，0.0242mol)。在室溫下攪拌混合物過夜。然后，將1:1的水:異丙醇加入到混合物中，并且攪拌該混合物1小時。然后，將混合物蒸發(fā)至水殘留物，并加入乙酸乙酯。過濾混合物，用EtOAc洗滌收集的固體，并分離濾液。濃縮有機相，并且通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中20到100％二氯甲烷洗脫出，以產(chǎn)生產(chǎn)物，1.25g(46％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.34(dd，7＝1.8Hz，8.1Hz，1H)，2.60(s，2H)，1.42(s，6H)。
步驟d:((1S，2S，4R)-4-(4-((S)-5-氯代-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-67) [302]遵照在實施例44中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，使用5-氯代-3，3-二甲基茚滿-1-酮。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.16(bs，1H)；7.22(bs，1H)；7.20(d，J＝3.77Hz，1H)；7.16-7.14(m，2H)；6.62(d，J＝3.51Hz，1H)；5.91(t，J＝7.28Hz，1H)；5.50-5.40(m，1H)；4.49(t，J＝3.01Hz，1H)；4.33(dd，J＝7.78，2.00Hz)；4.16(dd，J＝7.28Hz，2.51Hz)；2.85-2.74(m，1H)；2.53-2.45(m，1H)；2.37-2.18(m，3H)；2.08-1.94(m，2H)；1.43(s，3H)；1.28(s，3H)。LC/MS:Rt＝1.42min，ES+ 506(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例57:((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-68) [303]遵照在實施例1a-g，然后實施例2i-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟1c中使用(S)-1-氨基茚滿和4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.18(s，1H)，7.30-7.14(m，5H)，5.82(t，J＝7.8，7.8Hz，1H)，5.55-5.45(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.35(dd，J＝9.72，7.37Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.72，7.37Hz，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.88-2.73(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.34-2.16(m，3H)，2.10-1.96(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.50min，ES+ 462(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例58:[(1S，2S，4R)-4-(5-氟代-4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-羥基環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-69) [304]遵照在實施例1a-g，然后實施例2i-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟1c中使用(1R，2S)-2-甲氧基茚滿-1-胺和4-氯代-5-氟代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.20(s，1H)，7.27-7.13(m，4H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，5.88(d，J＝5.3Hz，1H)，5.49(br s，1H)，4.47(t，J＝7.3Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.18(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.19-3.03(m，2H)，2.83-2.75(m，1H)，2.34-2.16(m，3H)，2.03-1.97(m，1H)。LC/MS:Rt＝1.55min，ES+ 492(甲酸標(biāo)準(zhǔn))。
實施例59:(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2S)-2-異丙氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-70) [305]遵照在實施例41a-d中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟b中使用碘代乙烷。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.19(s，1H)，7.29-7.17(m，5H)，6.65(d，J＝3.6Hz，1H)，5.73(d，J＝5.1Hz，1H)，5.50-5.44(m，1H)，4.49-4.48(m，1H)，4.42-4.35(rn，2H)，4.20(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.66-3.56(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，3.12(d，J＝3.8Hz，2H)，2.81(m，1H)，2.37-2.20(m，3H)，2.08-2.03(m，1H)，1.70-1.56(m，1H)，1.53-1.36(m，1H)，1.05(t，J＝7.0Hz)，0.97-0.90(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.59min，ES+ 488(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例60:(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2S)-2-異丙氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-54) [306]遵照在實施例41a-d中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟b中使用碘代異丙烷。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.20(s，1H)，7.31-7.18(m，5H)，6.67(d，J＝3.6Hz，1H)，5.82(d，J＝5.4Hz，1H)，5.51-5.44(m，1H)，4.53-4.48(m，2H)，4.37(dd，)＝7.6，9.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.18-3.02(m，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.37-2.00(m，4H)，1.09(d，J＝6.1Hz，3H)，0.93(d，J＝6.1Hz，3H)。LC/MS:Rt＝1.68min，ES+ 502(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例61:(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-71) [307]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.18(s，1H)，7.29-7.16(m，5H)，6.68(d，J＝3.8Hz，1H)，5.77(d，J＝4.5Hz，1H)，5.53-5.40(m，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.21(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.39-2.19(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)。LC/MS:Rt＝0.90min，ES+ 460(甲酸標(biāo)準(zhǔn))。
實施例62:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-72)
步驟a:2-[(1R，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 [308]在氮氣氣氛下，在回流下，攪拌裝備有迪安-斯達克塌分水器(Dean-Stark trap)和冷凝器的250m1圓底瓶中的甲苯(141mL)中的(1R，2R)-1-氨基茚滿-2-醇(1.40g，0.00938mol)、鄰苯二甲酸酐(1.39g，0.00938mol)和N，N-二異丙基乙胺(1.63mL，0.00935mol)18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。TLC表明起始材料完全轉(zhuǎn)化為更高的Rf點。在EtOAc和水之間分開的等分樣品的1H NMR證實反應(yīng)完成。濃縮反應(yīng)混合物至灰白色和灰棕色固體，重新溶解在EtOAc(25mL)中，用1N HCl(2 x 10mL)、含水飽和NaHCO3(1 x 10mL)、鹽水(1 x 10mL)洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并在高真空中干燥以給出為米色固體的產(chǎn)物(2.53g，97％)。1H NMR(CDCl3400MHz，δ):7.86-7.84(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.26-7.25(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，5.67(d，J＝6.3Hz，1H)，5.14(m，1H)，3.58(dd，J＝7.5，16.1Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.8，15.8Hz，1H)，2.12(s，1H)ppm。
步驟b:2-[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 [309]0℃下、氮氣氣氛中，向THF(30mL)中的2-[(1R，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.860g，0.00308mol)溶液中，加入1.0M THF(3.39mL，0.00339mol)中的六甲基二硅氮烷鋰鹽溶液。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后加入碘代甲烷(0.575mL，0.00924mol)。移走冷水浴，18小時內(nèi)，允許攪拌反應(yīng)混合物并溫暖至室溫。通過1H NMR監(jiān)控反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。向反應(yīng)混合物中，加入1.0M的THF(3.39mL，0.00339mol)中的六甲基二硅氮烷鋰鹽溶液。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后加入碘代甲烷(0.575mL，0.00924mol)。移走冷水浴，允許反應(yīng)混合物在室溫下攪拌22小時。1HNMR表明80:20的產(chǎn)物/起始材料。通過1N HCl溶液停止反應(yīng)，然后在真空中濃縮。在EtOAc和水之間分開殘留物。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化油狀物——用己烷中己烷與10％EtOAc梯度洗脫出，以得到產(chǎn)物(4.18g，46％)。LC/MS:Rt＝1.90min，ES+294(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1R，2R)-2-甲氧基茚滿-1-胺 [310]在氬氣氣氛下，向乙醇(3.38mL)中2-[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(4.13g，0.00141mol)的混和物中加入肼(0.0442mL，0.0580mol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。白色固體副產(chǎn)物在溶液沉淀出。TLC表明沒有起始材料。濃縮反應(yīng)混合物，將剩余物懸浮于DCM中，并過濾。在真空中濃縮濾液。1H NMR表明反應(yīng)沒有完成。因此在回流下，攪拌黃色油狀物3小時。LCMS證實反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，與DCM一起研磨，過濾并將濾液在真空中濃縮，以給出為黃色油狀物的產(chǎn)物(0.154g，64％)。LC/MS:Rt＝0.68min，ES+ 164(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2R)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-70) [311]遵照在實施例2a-j中描述的方法制備標(biāo)題的化合物，在步驟f中使用(1R，2R)-2-甲氧基茚滿-1-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.18(s，1H)，7.22-7.19(m，3H)，7.15-7.14(m，2H)，6.63(d，J＝3.4Hz，1H)，5.84(d，J＝5.9Hz，1H)，5.49-5.51(m，1H)，4.50-4.48(m，1H)，4.37(ddj＝7.5，9.8Hz，1H)，4.25-4.18(m，2H)，3.47(s，3H)，3.37(dd，J＝7.3，15.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝6.8，15.7Hz，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.33-2.20(m，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.94(s，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 474(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例63:2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)乙基磺酰胺(化合物I-59) 步驟a:7-[(1R，3S，4S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)環(huán)戊基]-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [312]在氮氣氣氛下，將(1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇(0.787g，0.00216mol)、1H-咪唑(0.588g，0.00864mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.022g，0.00018mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(24mL)。2小時后，加入另外的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.500g，0.00332mol)，并進一步攪拌該混合物1小時。用鹽水猝滅混合物，并用乙酸乙酯洗提。蒸發(fā)有機相，并通過硅膠色譜法純化殘留物——用二氯甲烷中的0到100％乙酸乙酯洗脫出，以產(chǎn)生1.17g(92％)的題目化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3 δ):8.40(s，1H)，7.29(m，5H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，6.33(d，J＝3.3Hz，1H)，5.89(dd，J＝7.3Hz，15.3Hz，1H)，5.46(ddd，J＝4.3Hz，8.5Hz，18.1Hz，1H)，4.48(t，J＝3.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝7.2Hz，9.9Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.8Hz，9.9Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.75(dtd，J＝4.0Hz，7.6Hz，11.7Hz，1H)，2.45(d，J＝4.0Hz，1H)，2.22(d，J＝4.0Hz，3H)，1.96(d，J＝4.0Hz，2H)，0.90(s，18H)，0.08(s，12H)。
步驟b:((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)甲醇 [313]將7-[(1R，3S，4S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)環(huán)戊基]-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.66g，0.00280mol)溶于四氫呋喃(6.6mL)、水(6.6mL，0.36mol)和乙酸(19mL，0.34mol)的混合物中。然后，加熱溶液到40℃過夜。然后，冷卻混合物、蒸發(fā)與甲苯(2 x 50mL)共沸，并且通過硅膠色譜法純化殘留物——用二氯甲烷中的0到100％乙酸乙酯洗脫出，以產(chǎn)生為白色固體的產(chǎn)物，1.05g(74％)。LC/MS:Rt＝1.68min，ES+479(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1R，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊烷甲醛 [314]在氬氣下，將((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)甲醇(257.0mg，0.0005369mol)溶于二氯甲烷(10.0mL)。然后，加入N-甲基嗎啉N-氧化物(126mg，0.00107mol)和4

分子篩(250mg，新火焰干燥(freshly flame dried))，并且在室溫下，攪拌混合物10分鐘。然后，加入過釕酸四丙基銨VII(18.9mg，0.0000537mol)，并且在室溫下腳板所形成的墨綠色溶液1小時。通過硅膠塞過濾反應(yīng)混合物，用DCM(20mL)洗脫，然后用DCM(150mL)中50％乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)洗提物以提供為透明淺綠色油狀物的產(chǎn)物。將剩余物進行下步反應(yīng)，而沒有進一步純化。
步驟d:乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙烯磺酸酯 [315]-78℃、氮氣氣氛中向攪拌的四氫呋喃(5.0mL)中的(二乙氧基-磷?；?-甲磺酸乙酯(285mg，0.00110mol)的溶液中，逐滴加入2.5M己烷(440μL，0.00110mol)中正-丁基鋰。然后，攪拌混合物30分鐘。-78℃下，向該溶液中，逐滴加入四氫呋喃(5.0mL)中的(1R，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊烷甲醛(212.0mg，0.0004447mol)。在-78℃，攪拌所形成粉色溶液1.5小時。溫暖反應(yīng)混合物，并通過加入飽和NH4Cl(30mL)停止反應(yīng)。用DCM(3 x 30mL)洗提所形成的混合物。通過MgSO4干燥組合的有機層，過濾并在真空中濃縮。用己烷中30到50％乙酸乙酯通過硅膠色譜法，純化殘留物，以產(chǎn)生為無色油狀物的產(chǎn)物，132mg(51％)。LC/MS:Rt＝2.55min，ES+ 583(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙烷磺酸酯 [316]將乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙烯磺酸酯(132.0mg，0.0002265mol)溶于乙醇(8.0mL)，并加入四氫硼酸鈉(42.8mg，0.00113mol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過夜。用NH4Cl溶液猝滅混合物，并濃縮混合物以除去乙醇。然后用二氯甲烷洗提水性殘留物，并濃縮有機相。用二氯甲烷中的15％乙酸乙酯通過硅膠色譜法純化殘留物，以產(chǎn)生產(chǎn)物，92mg(69％)。LC/MS:Rt＝2.51min，ES+585(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:N，N，N-三丁基丁-1-胺2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙烷磺酸酯 [317]將乙基(E)-2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙烷磺酸酯(92mg，0.0001573mol)和四-正-丁基銨碘化物(62.0mg，0.000168mol)溶于丙酮(2.5mL，0.034mol)，并使用微波輻射法在140℃下，加熱混合物70秒。濃縮冷卻的反應(yīng)混合物至干燥，以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，140mg。LC/MS:Rt＝1.75min，ES+ 557(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟g:2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙基磺酰胺 [318]將N，N，N-三丁基丁-1-胺2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙烷磺酸酯(66.0mg，0.0000744mol)溶于二氯甲烷(2.0mL，0.031mol)，并加入N，N-二甲基甲酰胺(5.50μL，0.0000710mol)。將混合物冷卻至0℃，并逐滴加入亞硫酰氯(50.0μL，0.000685mol)。使反應(yīng)物在0℃攪拌2.5小時。用甲苯稀釋反應(yīng)混合物，并濃縮至干燥。是殘留物再一次與甲苯共沸。用0到10％THF/DCM將殘留物洗脫下硅膠管(大約3g)以產(chǎn)生?；戎虚g產(chǎn)物，42mg。將該?；任?.500M 1，4-二噁烷(5.00mL)中的氨水溶液，并且在氮氣氣氛、室溫下攪拌所形成的溶液過夜。然后，蒸發(fā)混合物，并且在DCM和水之間分開剩余物。蒸發(fā)有機相以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，35mg(85％)。LC/MS:Rt＝1.64min，ES+ 556(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟h:2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)乙基磺酰胺(化合物I-59) [319]將2-((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-7-基)環(huán)戊基)乙基磺酰胺(32mg，0.000057mol)溶于四氫呋喃(1.0mL，0.012mol)，并加入1.00M四氫呋喃(0.100mL)中四-正-丁基銨氟化物溶液。在室溫下攪拌混合物1小時。用一點水猝滅反應(yīng)混合物，然后濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用DCM中0到100％的(9:1的EtOAc:EtOH)，提供期望的產(chǎn)物(9mg，40％)。1H-NMR(400MHz，MeOD，δ):8.16(s，1H)，7.19(m，5H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(t，J＝7.7Hz，1H)，5.43(dddd，J＝4.2Hz，8.4Hz，8.4Hz，8.4Hz，1H)，4.35(t，J＝3.7Hz，1H)，3.13(m，3H)，2.91(m，1H)，2.63(m，1H)，2.49(m，1H)，2.35(ddd，J＝1.2Hz，8.1Hz，13.8Hz，1H)，2.05(m，6H)。LC/MS:Rt＝1.07min，ES+ 442(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例64:(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)乙烯氨磺酰(化合物I-73) 步驟a:叔-丁基{[(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙烯基]氨磺酰}氨基甲酸酯 [320]在氬氣氣氛中，將叔-丁基{[(二苯基磷酰基)甲基]磺酰}氨基甲酸酯(602mg，1.45mmol)溶于THF(50.0mL)，在-50℃加入1.60M的n-正丁基鋰的己烷(1.81mL，2.89mmol)溶液中，并且攪拌所形成的混合物1小時。將(1R，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊烷甲醛(300mg，0.60mmol)的THF(8.0mL)溶液加入到混合物中，在室溫下，攪拌所形成的混合物30分鐘。通過加入水(200mL)停止反應(yīng)后，用EtOAc(100mL x 3)洗提混合物。通過MgSO4干燥有機相，過濾并在真空中濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用己烷中10到60％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(84.0mg，21％)。LC/MS:Rt＝1.90min，ES+ 654(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:(E)-2-(1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙烯氨磺酰 [321]在氬氣氣氛中，將叔-丁基{[(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙烯基]氨磺酰}氨基甲酸酯(120mg，0.17mmol)溶于DCM(10-0mL)，并在室溫下加入EtOH(0.05mL，8.72mmol)。向該混合物中加入ZnBr2(0.10mg，0.44mmol)，并且攪拌所形成的混合物4小時。在通過加入水(20mL)停止反應(yīng)后，攪拌混合物1小時，然后用DCM(30mL x 3)洗提。通過MgSO4干燥有機相，過濾并在真空中濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用DCM中0到10％ MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(91.8mg，90％)。LC/MS:Rt＝1.64min，ES+ 554(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(E)-2-((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)乙烯氨磺酰(化合物I-73) [322]將(E)-2-(1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙烯氨磺酰(30mg，0.05mmol)溶于THF(2.00mL)中。在室溫下，向該溶液中加入1M四-正-丁基銨氟化物的THF(0.08mL，0.08mmol)溶液，攪拌所形成的混合物1小時。通過加入鹽水(20mL)猝滅反應(yīng)混合物，并用EtOAc(30mL x 3)洗提。通過MgSO4干燥有機相，過濾并在真空中濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用DCM中5到15％MeOH梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(21.3mg，81％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.27-7.11(m，5H)，6.88(dd，J＝7.8，15.1Hz，1H)，6-63(d，J＝3.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝1.0，15.1Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)，5.47(ddd，J＝4.6，8.6，18.1Hz，1H)，4.44-4.42(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.05(ddd，J＝3.4，8.8，15.8Hz，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.44(dt，J＝10.0，13.8Hz，1H)，2.37(ddd，J＝1.8，8.3，13.8Hz，1H)，2.29(ddd，J＝4.6，8.3，13.8Hz，1H)，2.10-1.92(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝5.00min，ES+ 440(FA長純度)。
實施例65:N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]磺酰胺(化合物I-56) 步驟a:叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基]氨基甲酸酯 [323]在50℃、氮氣氣氛下，將((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲醇(700.0mg，0.001462mol)、N-Boc-氨磺酰(398mg，0.00203mol)和三苯膦(575mg，0.00219mo1)溶于乙酸乙酯(28mL，0.28mol)。在2-3分鐘內(nèi)，加入偶氮二甲酸二乙酯(350.0μL，0.002223mol)，并在50℃下，攪拌混合物30分鐘。蒸發(fā)冷卻的混合物，并通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中10到100％乙酸乙酯洗脫出，以產(chǎn)生為白色固體的產(chǎn)物，636mg(66％)。LC/MS:Rt＝2.55min，ES+ 657(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-4{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]氨基甲酸酯 [324]將叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]氨基甲酸酯(457mg，0.000696mol)溶于四氫呋喃(10.0mL)、1.00M含水鹽酸(10.0mL)和乙醇(10.0mL)中。在室溫下攪拌混合物過夜。將碳酸氫鈉(842mg，0.0100mol)加入該混合物，然后加入水(10mL)。然后將混合物濃縮至大約20mL體積，并用EtOAc(2 x 50mL)洗提該含水剩余物。在真空中濃縮分離的有機物，并通過硅膠色譜法純化剩余物——用100％乙酸乙酯洗脫出，以產(chǎn)生產(chǎn)物，362mg(96％)。LC/MS:Rt＝1.77min，ES+ 543(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]磺酰胺(化合物I-56) [325]將叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-4{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]氨基甲酸酯(345mg，0.000636mol)溶于2:1的二氯甲烷:三氟乙酸(20mL:10mL)，并在室溫下放置15分鐘。用甲苯(30mL)稀釋混合物，并蒸發(fā)至干燥。完成后，接著使殘留物重新經(jīng)歷相同的條件并與甲苯共沸。通過硅膠色譜法純化殘留物——用二氯甲烷中5到10％甲醇洗脫出，以產(chǎn)生產(chǎn)物，135mg(48％)。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ 8.16(s，1H)，7.19(m，5H)，6.62(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(t，J＝7.8Hz，1H)5.43(ddd，J＝4.6Hz，8.5Hz，17.8Hz，1H)，4.46(t，J＝3.6Hz，1H)，3.15(dd，J＝7.1Hz，12.9Hz，1H)，3.05(ddd，J＝3.3Hz，8.7Hz，15.4Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.63(m，1H)，2.33(ddd，J＝1.5Hz，8.0Hz，13.8Hz，1H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)。LC/MS:Rt＝1.45min，ES+ 443(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例66:N-{[(1S，2S，4R)-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]磺酰胺(化合物I-74) [326]根據(jù)在實施例64a-b和實施例66a-c中描述的方法，從(1S，2S，4R)-4-{4-[(1R，2S)-2-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-(羥基甲基)環(huán)戊醇(實施例41)制備標(biāo)題的化合物。1H-NMR(300MHz，MeOD)δ 8.20(s，1H)，7.21(m，5H)，6.66(d，J＝3.6Hz，1H)5.92(d，J＝5.3Hz，1H)5.43(m，1H)，4.47(t，J＝3.5Hz，1H)，4.30(dt，J＝2.8Hz，5.2Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.15(m，3H)，2.64(m，1H)，2.27(m，3H)，2.03(ddd，J＝4.7Hz，9.0Hz，13.6Hz，1H)。LC/MS:Rt＝6.88min，ES+ 473(AA純度)。
實施例67:N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]-N-甲基磺酰胺(化合物I-75) 步驟a:N-[(1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基]-N-甲基磺酰胺 [327]在氮氣氣氛中，將叔-丁基(氨基磺酰)[((1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基]氨基甲酸酯(108mg，0.000164mol)溶于四氫呋喃(2.0mL)。加入四氫化鋰鋁(12.5mg，0.000329mol)，并且在50℃下，加熱混合物80分鐘。冷卻反應(yīng)，用水停止反應(yīng)，并用1M HCl酸化大約pH6。然后，用乙酸乙酯洗提混合物，蒸發(fā)分離的有機相，通過硅膠色譜法純化殘留物——用己烷中10到100％乙酸乙酯純化，以產(chǎn)生產(chǎn)物，25mg(27％)。LC/MS:Rt＝2.34min，ES+ 571(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:N-[((1S，2S，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)甲基]-N-甲基磺酰胺(化合物I-75) [328]將N-[(1S，2S，4R)-2-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲基]-N-甲基磺酰胺(25.0mg，0.0000438mol)溶于四氫呋喃(2.0mL)、乙醇(2.0mL)和1.00M水(2.0mL)中的鹽酸中。在室溫攪拌該混合物過夜。將溶液蒸發(fā)至干燥，并且將殘留物溶于甲醇，用7.00M的氨水的甲醇(0.1mL)溶液處理。蒸發(fā)溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘留物——用二氯甲烷中2到10％甲醇洗脫出，以產(chǎn)生產(chǎn)物，9.8mg(49％)。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ 8.16(s，1H)，7.19(m，5H)，6.62(d，1H，J＝3.6Hz)，5.84(t，J＝7.7Hz，1H)，5.43(ddd，J＝4.5Hz，8.6Hz，12.8Hz，1H)，4.43(t，J＝3.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝8.1Hz，13.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.2Hz，13.7Hz，1H)，3.05(ddd，J＝3.3Hz，8.8Hz，15.8Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.74(m，1H)，2.63(m，1H)，2.34(ddd，J＝1.1Hz，7.8Hz，13.6Hz，1H)，2.20(m，2H)，1.99(m，2H)。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 457(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例68:((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲磺酸甲酯(化合物I-76)。
步驟a:((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲磺酸甲酯 [329]在氬氣氣氛下，將((1S，2S，4R)-2-{[[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲醇(0-345g，0.721mmol)溶于二氯甲烷(5.00mL，78.0mmol)。加入三乙胺(0.251mL，1.80mmol)，并且將該溶液冷卻至0℃。將甲基磺酰氯(0.0669mL，0.865mmol)一次性加入。在0℃、氬氣氣氛中，攪拌該溶液30分鐘。用EtOAc稀釋該溶液，用水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮以產(chǎn)生標(biāo)題的化合物(0.415g，89％)。LC/MS:Rt＝2.45min，ES+ 557(AA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟b:((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙腈 [330]在氬氣氣氛下，將((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)甲磺酸甲酯(0.415g，0.641mmol)溶于二甲基亞砜(7.00mL，98.6mmol)。加入氰化鈉(0.166g，3.28mmo1)，并且在60℃下攪拌混合物24小時。在70℃下，另外加熱反應(yīng)混合物24小時。冷卻反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度，用EtOAc稀釋，并用水和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用二氯甲烷中0到40％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(0.306g，98％)。LC/MS:Rt＝1.85min，ES+ 488(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙醛 [331]在氬氣氣氛下，將((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙腈(0.150g，0.308mmol)溶于二氯甲烷，并冷卻至-78℃。將二異丁基鋁氫化物(二氯甲烷中1.0M，0.340mL，0.340mmol)加入到溶液，并且在-78℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。第二次加入二異丁基鋁氫化物(二氯甲烷中1.0M，0.340mL，0.340mmol)后，在-78℃攪拌該溶液另外30分鐘。進行第三次加入二異丁基鋁氫化物(二氯甲烷中1.0M，0.340mL，0.340mmol)，在-78℃攪拌該溶液另一個30分鐘。用酒石酸鉀鈉四水化合物的飽和溶液停止反應(yīng)。加入EtOAc，并攪拌混合物直到層透明。分離層。用二乙醚萃取水層。用鹽水洗滌組合有機物洗提物，通過無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮以給出標(biāo)題的化合物(0.160g，100％)。LC/MS:Rt＝1.80min，ES+ 491(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟d:2-((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙醇 [332]在氬氣氣氛下，將((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙醛(0.164g，0.314mmol)溶于甲醇(5.00mL，123mmol)，并冷卻至0℃。加入四氫硼酸鈉(0.0291g，0.754mmol)，并攪拌反應(yīng)物10分鐘。加入另外的四氫硼酸鈉(0.0143g，0.377mmol)，并且攪拌反應(yīng)混合物另30分鐘。用水停止反應(yīng)，用EtOAc洗提，通過無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用二氯甲烷中0到100％EtOAc梯度洗脫出，以提供標(biāo)題的化合物(0.0694g，45％)。LC/MS:Rt＝1.65min，ES+ 494(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟e:2-((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸乙酯 [333]在氬氣氣氛下，將((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)乙醇(0.0694g，0.141mmol)溶于乙腈(3.00mL，57.4mmol)和二氯甲烷(2.00mL，31.2mmol)中。加入三乙胺(0.0589mL，0.422mmol)，并將溶液冷卻至0℃。加入氯磺酰胺(乙腈中2.00M，0.141mL)，并且立刻將溶液溫暖至室溫。30分鐘后，加入另外的氯磺酰胺(乙腈中2.00M，0.14ImL)和三乙胺(0.0589mL，0.422mmol)，并攪拌反應(yīng)物30分鐘。用甲醇和1:1的飽和碳酸氫鈉和水的飽和溶液停止反應(yīng)。用EtOAc洗提混合物。用鹽水洗滌組合的有機洗提物，通過無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用二氯甲烷中0到50％EtOAc洗脫出，以給出標(biāo)題的化合物(0.0805g，55％)。LC/MS:Rt＝1.70min，ES+ 573(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟f:2-((1S，2S，4R)-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸乙酯(化合物I-76) [334]將2-((1S，2S，4R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-{[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊基)氨基磺酸乙酯(0.0442g，0.0773mmol)溶于吡啶(0.344mL，4.25mmol)和四氫呋喃(0.345mL，4.25mmol)中。將溶液冷卻至0℃。逐滴加入氟化氫吡啶(0.500mL，5.55mmol)。溫暖溶液至室溫。1小時后，加入氟化氫吡啶(0.500mL，5.55mmol)。2小時后，加入氟化氫吡啶(0.500mL，5.55mmol)。攪拌溶液24小時。通過逐滴加入飽和碳酸氫鈉停止反應(yīng)，用EtOAc洗提混合物。通過無水硫酸鈉干燥組合的有機物洗提物，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用EtOAc中0到50％MeOH洗脫出，以給出標(biāo)題的化合物(0.005g，0.01mmol)。1HNMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.28-7.12(m，5H)6.67(d，J＝3.61Hz1H)5.58(t，J＝7.44，7.44Hz1H)，5.48-5.40(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.28-4.17(m，2H)，3.10-3.02(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.68-2.47(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.38-1.98(m，5H)，1.89-1.80(m，1H)ppm。LC/MS:Rt＝1-25min，ES+ 458(FA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例70:(1S，2R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸酯和(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸酯(化合物I-77和I-78)的非對映異構(gòu)體混合物
步驟a:環(huán)戊-3-烯-1-基甲基磺酸酯 [335]在DCM(95mL)中，攪拌3-環(huán)戊烯-1-醇(0.500g，5.94mmol)。吡啶(2.40mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.10g，1.00mmol)，加入甲基磺酰氯(0.690mL，8.92mmol)，并在35℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.2mmol)和甲基磺酰氯(0.69mL，8.92mmol)，并攪拌反應(yīng)物過夜。TLC表明完全轉(zhuǎn)化。冷卻并濃酸反應(yīng)混合物。通過硅膠色譜法純化殘留物——用DCM洗脫出，以提供為透明油狀物的標(biāo)題的化合物(0.660g，68％)。
步驟b:7-環(huán)戊-3-烯-1-基-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 [336]將N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.32g，5.29mmol)與甲苯共沸，并置于高真空中30分鐘。加入N，N-二甲基甲酰胺(17.7mL)，然后加入碳酸銫(1.99g，6.10mmol)。在70℃下攪拌混合物10分鐘。逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(12.6mL)中的環(huán)戊-3-烯-1-基甲基磺酸酯(0.660g，4.07mmol)。加熱反應(yīng)混合物至110℃1小時。冷卻反應(yīng)混合物，用鹽水猝滅，并用H2O稀釋。用EtOAc(3x)洗提水層，用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化殘留物——用DCM中0到5％ MeOH，然后用己烷中25到50％ EtOAc梯度洗脫出，以提供為淡棕色固體的標(biāo)題的化合物(0.684g，53％)。LC/MS:Rt＝1.38min，ES+ 317(FA標(biāo)準(zhǔn))。
步驟c:(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊烷-1，2-二醇 [337]在叔-丁醇(4.9mL)和H2O(4.9mL)中，攪拌7-環(huán)戊-3-烯-1-基-N-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.312g，0.986mmol)。加入AD-混合-α(Sigma-Aldrich，1.4g)，在室溫下攪拌懸浮液過夜。TLC表明完全轉(zhuǎn)化。用亞硫酸鈉(1.48g，11.7mmol)停止反應(yīng)，并且攪拌混合物5小時。用EtOAc和H2O稀釋反應(yīng)混合物，然后用EtOAc(2x)洗提水層。干燥有機層(Na2SO4)，過濾并濃縮。剩余物用硅膠色譜法純化——用EtOAc洗脫出，以提供為白色固體的標(biāo)題的化合物(0.190g，55％)。
步驟d:(1S，2R，4R)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸酯和(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2-羥基環(huán)戊基)氨基磺酸酯(化合物I-77和I-78)的非對映異構(gòu)體混合物 [338]將(1R，2S，4S)-4-{4-[(1S)-2，3-二氫-1H-茚-1-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}環(huán)戊烷-1，2-二醇(0.080g，0.23mmol)與甲苯共沸，然后溶于無水乙腈(2.3mL)。加入吡啶(0.0369mL，0.458mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并逐滴加入2N氯磺酰胺的乙腈(0.144mL)溶液。攪拌反應(yīng)物1小時，然后加入另外的2N乙腈(0.028mL)中的氯磺酰胺。30分鐘后，加入另外的2N乙腈(0.0342mL)中的氯磺酰胺，并攪拌反應(yīng)混合物2小時。用甲醇停止反應(yīng)，并在真空中濃縮混合物。使用DCM:AcCN:MeOH(50:45:5)通過準(zhǔn)備的薄層色譜純化殘留物。切下相關(guān)的帶，用丙酮洗滌，過濾并濃縮以給出為白色固體的非對映異構(gòu)體混合物(11mg，11％)。1H NMR(CDCl3，400NMR，δ):8.36-8.27(m，1H)；7.38-7.09(m，5H)；6.90-6.80(m，1H)；6.36-6.20(m，1H)；5.95-5.76(m，1H)；5.51-5.22(m，2H)；4.83-4.68(m，1H)；3.87-3.72(m，1H)；3.12-2.83(m，2H)；2.75-2.53(m，1H)；2.50-2.14(m，2H)；2.08-1.79(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.16min，ES+ 430(FA標(biāo)準(zhǔn))。
[339]也制備式(I)下面另外的化合物: [(1R，2R，4S)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2R)-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-79) [340]1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.20(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.97(d，J＝7.0Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.18(s，3H)，3.11-2.95(m，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.33(ddd，J＝1.4，7.7，13.5Hz，1H)，2.29-2.19(m，2H)，2.04(ddd，J＝4.9，9.5，14.2Hz，1H)ppm。LC/MS:Rt＝11.24min，ES+ 488(FA長純度)。
[(1R，2R，4S)-2-羥基-4-(4-{[(1S，2S)-2-(甲氧基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-80) [341]1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.20(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，5.97(d，J＝7.0Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.36(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.18(s，3H)，3.11-2.95(m，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.33(ddd，J＝1.4，7.7，13.5Hz，1H)，2.29-2.19(m，2H)，2.04(ddd，J＝4.9，9.5，14.2Hz，1H)ppm。LC/MS:Rt＝11.24min，ES+ 488(FA長純度)。
[(1R，2R，4S)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2R)-2-甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-81) [342]1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝7.2Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.38(dd，J＝9.7，7.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.37-2.20(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H)ppm。LC/MS:Rt＝7.93min，ES+ 458(AA長純度)。
[(1R，2R，4S)-2-羥基-4-(4-{[(1S，2S)-2-甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-82) [343]1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.32-7.16(m，5H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝7.2Hz，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.38(dd，J＝9-7，7.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.4，9.7Hz，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.37-2.20(m，3H)，2.09-2.00(m，1H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H)ppm。LC/MS:Rt＝7.93min，ES+ 458(AA長純度)。
[(1R，2R，4S)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2R)-2-乙基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-83) [344]1HNMR(CD3OD；400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.31-7.15(m，5H)，6.66(d，J＝3.60Hz，1H)，5.94(d，J＝7.28Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.48(dd，J＝3.98，3.03Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.74，7.58Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.73，7.33Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.38-2.19(m，3H)，2.03(ddd，J＝13.95，9.17，4.93Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.33，7.40，5.81Hz，1H)，1.38-1.28(m，1H)，0.93(t，J＝7.41Hz，3H)ppm。LC/MS:Rt＝8.36min，ES+ 472(AA長純度)。
[(1R，2R，4S)-2-羥基-4-(4-{[(1S，2S)-2-乙基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-84)
[345]1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.31-7.15(m，5H)，6.66(d，J＝3.60Hz，1H)，5.94(d，J＝7.28Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.48(dd，J＝3.98，3.03Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.74，7.58Hz，1H)，4.19(dd，J＝9.73，7.33Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.91-2.76(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.38-2.19(m，3H)，2.03(ddd，J＝13.95，9.17，4.93Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.33，7.40，5.81Hz，1H)，1.38-1.28(m，1H)，0.93(t，}＝7.41Hz，3H)ppm。LC/MS:Rt＝8.36min，ES+ 472(AA長純度)。
[(1S，2S，4R)-2-羥基-4-(4-{[(1R，2S)-2-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨基]氨基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)戊基]氨基磺酸甲酯(化合物I-85) [346]1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.17(s，1H)，7.25(d，J＝7.4，1H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，6.66(d，J＝3.6Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.49(m，1H)，4.37(dd，J＝3.3，7.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.3，9.7Hz，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.42(s，3H)，3.06-2.96(m，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.38-2.18(m，4H)，2.08-2.18(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.51min，ES+ 488(AA標(biāo)準(zhǔn))。
((1S，2S，4R)-4-(4-((S)-23-二氫-1H-茚-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基環(huán)戊基)氨基磺酸甲酯(化合物I-86) [347]1H NMR(CD3OD，400MHz，δ):8.13(s，1H)，7.23-7.08(m，5H)，6.60(d，J＝3.6Hz，1H)，5.81(t，J＝7.69，15.4Hz，1H)，5.36-5.25(m，1H)，4.32(dd，J＝7.5，9.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝7.3，9.6Hz，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.32(s，3H)，3.06-2.98(m，1H)，2.94-2.77(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)ppm。LC/MS:Rt＝8.10min，ES+ 458(AA標(biāo)準(zhǔn))。
實施例69:酶制備 [348]本文提供的所有蛋白登錄號參考國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)，Bethesda，MD維持的Entrez Protein數(shù)據(jù)庫。
E1酶的產(chǎn)生 [349]根據(jù)制造商的用法說明，對于下列蛋白質(zhì)，用Bac-對-Bac表達系統(tǒng)(Invitrogen)產(chǎn)生桿狀病毒:未標(biāo)記的NAEα(APPBP1；NP_003896.1)、N-末端His-標(biāo)記的NAEβ(UBE1C；NP_003959.3)、未標(biāo)記的SAEα(SAE1；NP_005491.1)、N-末端His-標(biāo)記的SAEβ(UBA2；NP_005490.1)、N-末端His-標(biāo)記的小鼠UAE(UBE1X；NP_033483)。通過共轉(zhuǎn)染Sf9細胞，產(chǎn)生NAEα/His-NAEβ和SAEα/His-SAEβ復(fù)合物，其在48小時后收獲。通過單一轉(zhuǎn)染Sf9細胞產(chǎn)生His-mUAE，在72小時后收獲。使用標(biāo)準(zhǔn)緩沖液，通過親和層析(Ni-NTA瓊脂，Qiagen)，純化表達的蛋白質(zhì)。
E2酶產(chǎn)生 [350]將Ubcl2(UBE2M；NP_003960.1)、Ubc9(UBE2I；NP_003336.1)、Ubc2(UBE2A；NP_003327.2)亞克隆入pGEX(Pharmacia)并在大腸桿菌中表達為N-末端GST標(biāo)記的融合蛋白。使用標(biāo)準(zhǔn)緩沖液，通過傳統(tǒng)親和層析，純化表達的蛋白質(zhì)。
Ubl蛋白產(chǎn)生 [351]將Neddδ(NP_006147)、Sumo-1(NP_003343)和泛素(具有優(yōu)化的密碼子)亞克隆入pFLAG-2(Sigma)，并在大腸桿菌中表達為N-末端Flag標(biāo)記的融合蛋白。使用標(biāo)準(zhǔn)緩沖液，通過傳統(tǒng)層析，純化表達的蛋白質(zhì)。
實施例70:E1酶分析 Nedd8-活化酶(NAE)HTRF分析 [352]NAE酶促反應(yīng)總計50μL，并含有50mM HEPES(pH7.5)、0.05％BSA、5mM MgCl2、20μM ATP、250μMGSH、0.01μM Ubc12-GST、0.075μM Nedd8-Flag和0.28nM重組人NAE酶。酶促反應(yīng)混合物——具有或不具有化合物抑制劑，在用25μL的停止/檢測緩沖液(0.1M HEPES pH7.5、0.05％ Tween20、20mM EDTA、410mM KF、0.53nM銪穴狀化合物(Europium-Cryptate)標(biāo)記的單克隆抗-FLAG M2抗體(CisBioInternational)和8.125μg/mL PHYCOLINK山羊抗-GST別藻藍蛋白(XL-APC)抗體(Prozyme))停止前，在24℃，在384-孔平板中溫育90分鐘。在24℃溫育3小時后，在AnalystTM HT 96.384(Molecular Devices)上實施FRET量化。
[353]在該分析中，化合物I-1到I-54，I-56，I-59，I-61到I-76，和I-79到I-85表示IC50支小于或等于10μM。在該分析中，化合物I-1，I-2，I-3，I-4，I-6，I-7，I-8，I-12，I-13，I-14，I-15，I-16，I-17，I-18，I-19，I-21，I-22，I-23，I-24，I-25，I-26，I-27，I-28，I-29，I-30，I-31，I-32，I-33，I-34，I-35，I-36，I-37，I-38，I-39，I-40，I-41，I-42，I-43，I-44，I-45，I-46，I-47，I-48，I-49，I-50，I-51，I-52，I-54，I-56，I-59，I-61，I-62，I-63，I-64，I-65，I-66，I-67，I-68，I-69，I-70，I-71，I-72，I-73，I-74，I-76，I-78，I-79，I-80，I-81，I-82，I-83，I-84，和I-85表示IC50支小于或等于100nM。
Sumo-活化酶(SAE)HTRF分析 [354]按照上面對于NAE列出的進行SAE酶促反應(yīng)，除了分別用0.01μM Ubc9-GST和0.125μM Sumo-Flag代替Ubcl2-GST和Nedd8-Flag，以及ATP的濃度為0.5μM。重組人SAE(0.11nM)是酶的來源。
泛素-活化酶(UAE)HTRF分析 [355]按照上面對于NAE列出的進行UAE酶促反應(yīng)，除了分別用0.005μM Ubc2-GST和0.125μM泛素-Flag代替Ubc12-GST和Nedd8-Flag，以及ATP的濃度為0.1μM。重組小鼠UAE(0.3nM)是酶的來源。
實施例71:細胞分析 [356]在細胞分析中，檢測選擇的式(I)的化合物: 抗-增值分析(WST) [357]在80μL補充10％胎牛血清(Invitrogen)的適當(dāng)細胞培養(yǎng)基(對于Caluβ用MEM，Invitrogen)中的Calu-6(2400/孔)或其它腫瘤細胞被接種于96-孔細胞培養(yǎng)板的孔中，并在組織培養(yǎng)箱中溫育24小時?；衔镆种苿┯?0μL培養(yǎng)基中被加入到孔中，并且在37℃下溫育平板72小時。10％終濃度的WST-1試劑(Roche)被加入到每個孔中，并在37℃下溫育3.5小時(對于Calu6)。使用分光光度計(Molecular Devices)在450nm下讀出每個孔的光密度。使用DMSO對照設(shè)定為100％存活率的數(shù)值計算抑制百分比。
抗-增值分析(ATPLite) [358]將Calu-6(1500/孔)或其它腫瘤細胞接種于72μL補充10％胎牛血清(Invitrogen)的適當(dāng)細胞培養(yǎng)基(對于Caluβ用MEM，Invitrogen)——其處于384-孔聚-D-賴氨酸包被的細胞培養(yǎng)板的孔中。化合物抑制劑于8μL 10％DMSO/PBS中被加入到孔中，并且在37℃下溫育平板72小時。吸取細胞培養(yǎng)基，在每個孔中留下25μL。將25μL ATPlite lstepTM試劑(Perktn Elmer)加入到每個孔中。并在37℃下溫育3.5小時(對于Calu6)。使用LeadSeeker微板讀數(shù)計(Microplate Reader)(Molecular Devices)讀出每個孔的發(fā)光。使用DMSO對照設(shè)定為100％存活率的數(shù)值計算抑制百分比。
實施例72:體內(nèi)分析 [359]在體內(nèi)分析中，檢測選擇的式(I)的化合物。
體內(nèi)腫瘤功效模型 [360]使用26-量規(guī)(26-gauge)針頭，將磷酸緩沖鹽溶液中的Calu6(5 x 106細胞)、HCT116(2 x 106細胞)或其它腫瘤細胞無菌注射入雌性Ncr裸鼠(5-8周大，Charles River)的右背側(cè)中的皮下空間。從接種后第7天開始，使用游標(biāo)卡尺每周測量腫瘤兩次。使用標(biāo)準(zhǔn)方法，計算腫瘤體積(0.5 x (長度 x 寬度2))。當(dāng)腫瘤達到大約200mm3的體積時，對小鼠隨即分組，并以各種劑量和方案將化合物抑制劑(100μL)在尾靜脈內(nèi)靜脈注射小鼠?；蛘?，可通過腹腔內(nèi)或皮下注射或口頭給藥將化合物抑制劑輸送到小鼠。所有對照組單獨接受載體。每周兩次測量腫瘤大小和體重，當(dāng)對照腫瘤達到大約2000mm3時研究結(jié)束。
[361]本文涉及的專利和科學(xué)文獻建立了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可得的知識。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本文引用的授權(quán)專利、申請和參考文獻通過引用由此并入，達到這樣的程度，如同各自被具體地和單獨地表明被引用作為參考。在矛盾的情況下，以包括定義在內(nèi)的本公開內(nèi)容為準(zhǔn)。
[362]盡管大量的本發(fā)明的實施方式已被描述，但是明顯的是，這里所提供的基本實施例可發(fā)生變化，從而應(yīng)用到其它使用本發(fā)明化合物和方法的實施方式中。因此，可以理解的是，通過實施例表述了本發(fā)明的范圍，但本發(fā)明的范圍并不僅限于這里描述的具體的實施例，本發(fā)明的范圍是由所附的權(quán)利要求書來限定的。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示相對的立體化學(xué)；
環(huán)A選自:
其中，環(huán)A中的一個環(huán)氮原子任選被氧化；
X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-；
Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；
Ra選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成鍵；
Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rb和Re與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；
Rc選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rc一起形成鍵；或者Rc和Rd一起形成＝O；
Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rd和Re’與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；
Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和一個Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re和Rm與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re和Rb與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；
Re’是氫或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Re’和Rd與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；
每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，條件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者兩個Rf一起形成＝O；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf和相鄰的Rf1與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf和一個Rf1一起形成雙鍵；
每一Rf1獨立為氫或氟代；或者一個Rf1和相鄰的Rf與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者一個Rf1和一個Rf一起形成雙鍵；
Rf2是氫、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Rg是氫、鹵代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；
每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Rj是氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的脂肪族、芳基或雜芳基；
Rk是氫、鹵代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Rm是氫、氟代、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或者Rm和Re與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；或者Rm和Re’與居間碳原子一起形成稠環(huán)丙烷環(huán)，其被任選地用獨立選自氟代或C1-4脂肪族的一個或兩個取代基取代；
Rn是氫、氟代或任選取代的C1-4脂肪族基團；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；
每一R4獨立為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個R4和所述氮原子一起形成4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；
R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代；
R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者
R4x和R4y與其連接的氮原子一起形成任選取代的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；并且
每一R5獨立地為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；
每一R5x獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
每一R6獨立為任選地脂族族、芳基或雜芳基；和
m是0、1、2或3，條件是當(dāng)m為0時，Y是-C(Rm)(Rn)-。
2.式(I-A)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
在星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示相對的立體化學(xué)；
環(huán)A選自:
其中，環(huán)A中的一個環(huán)氮原子任選被氧化；
X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；
Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；
Ra選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rc一起形成鍵；
Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Rc選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rc一起形成鍵；
Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
Re’是氫或C1-4脂肪族；
每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，條件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者兩個Rf一起形成＝O；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
Rg是氫、鹵代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；
每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Rj是氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的脂肪族、芳基或雜芳基；
Rk是氫、鹵代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Rm是氫、氟代、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；和
Rn是氫、氟代或任選取代的C1-4脂肪族基團；或者
Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；
每一R4獨立為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個R4和所述氮原子一起形成4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；
R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代；
R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者
R4x和R4y與其連接的氮原子一起形成任選取代的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；并且
每一R5獨立地為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；
每一R5x獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
每一R6獨立為任選地脂族族、芳基或雜芳基；和
m是1、2或3。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中:
Rg是氫、C1-6脂肪族、C1-6氟代脂肪族、鹵素、-R1g、-R2g、-T1-R1g、-T1-R2g、-V1-T1-R1g和-V1-T1-R2g；
T1是用獨立選自R3a或R3b的0-2個取代的C1-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選被下列基團中斷:-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任選地形成3至7元環(huán)的一部分；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-、或-C(R6)＝N-O-；
每一R1g獨立為任選取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)；
每個R2g獨立地為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；
每個R3a獨立地選自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、和-C(O)NH(C1-4烷基)；
每個R3b獨立地為用R3a或R7任選取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的兩個取代基R3b連同與它們相連的碳原子一起，形成3元至6元脂環(huán)族環(huán)；和
每個R7獨立地為任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)。
4.權(quán)利要求2所述的化合物，其特征為下面的一個或多個特征:
(a)X是-O-；
(b)Y是-O-或-CH2-；
(c)Ra是-OH；
(d)Rb和Rd每一個獨立是氫、氟代或C1-4脂肪族；
(e)Rc是氫、氟代、或-OR5；
(f)Re和Re’分別是氫；
(g)每一種Rf是氫；
(h)每一種Rh是氫；
(i)Rj是氫或C1-4脂肪族；
(j)Rk是氫、鹵素或C1-4脂肪族；
(k)m是1；和
(l)星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對立體化學(xué)。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其特征為式(III):
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是＝N-或＝C(Rk)-。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中:
Rg是-V1-T1-R1g、-V1-R1g、-T1-R1g或-T1-V1-R1g；
V1是-C(R5)＝C(R5)、-C≡C-、-O-、-S-或-N(R4)-；
T1是用一個或兩個獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的基團任選取代的C1-4亞烷基鏈；和
R1g是任選取代的單或雙環(huán)芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其特征為式(V):
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
V1是-N(R8)-、-O-或-S-；
R8是氫或C1-4脂肪族；
T1是C1-4亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代；
環(huán)C為任選取代的3-到8-原雜環(huán)或脂環(huán)族環(huán)，或者5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，這些環(huán)的任意一個用0-2個R°和0-2個R8°取代；
其中每一R°獨立為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族基、或任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或在同一飽和環(huán)碳原子上的兩個相鄰的R°連同所述碳原子，形成任選取代的3-到8-元螺環(huán)脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)；或兩個相鄰的R°連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合4-到8-元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
每一R8°獨立選自C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、鹵素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；
R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代；
R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者
R4x和R4y與其連接的氮原子一起形成任選取代的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；和每一R5x獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中:
T1是C1-2亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代；和
環(huán)C是C3-6脂環(huán)族、苯基、噁唑基或異噁唑基環(huán)，其中任意一個由0-2個R8°取代，或者稠合到任意取代的苯、二噁戊烷或二噁烷環(huán)。
9.權(quán)利要求5所述的化合物，其特征為式(VI):
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
T1是C1-4亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x和-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代；
環(huán)C為3-到8-原雜環(huán)或脂環(huán)族環(huán)，或者5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，這些環(huán)的任意一個由0-2個R°和0-2個R8°取代；
其中每一R°獨立為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族基、或任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基；或在同一飽和環(huán)碳原子上的兩個相鄰的R°連同所述碳原子，形成任選取代的3-到8-元螺環(huán)脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)；或兩個相鄰的R°連同居間環(huán)原子一起，形成任選取代的稠合4-到8-元芳族或者非芳族環(huán)，所述環(huán)具有0-3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；
每一R8°獨立選自C1-4脂肪族、C1-4氟代脂肪族、鹵素、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；
R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代；
R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者
R4x和R4y與其連接的氮原子一起形成任選取代的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；和每一R5x獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中:
T1是C1-2亞烷基鏈，其任選用獨立選自氟代或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族——其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代——的一個或兩個基團取代；和
環(huán)C是苯基，其由0-2個R8°取代，并且任選稠合到任選取代的苯、二噁戊烷或二噁烷環(huán)。
11.權(quán)利要求5所述的化合物，其特征為式(VII):
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
V2是-N(R8)-、-O-或-S-；
R8是氫或C1-4脂肪族；和
環(huán)D是任選取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中環(huán)D選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、喋呤基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜草基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基和奎寧環(huán)基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、茚滿基、菲啶基、四氫化萘基、吲哚基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氫吡喃基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、二環(huán)庚基和二環(huán)辛基。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中:
環(huán)D中每一可取代的飽和環(huán)碳原子不被取代或由＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-N(R4)2、＝N-OR5、＝N-NHC(O)R5、＝N-NHSO2R6、＝N-R5或-Rp取代；
環(huán)D中每一可取代的不飽和環(huán)碳原子不被取代或由-Rp取代；
環(huán)D中每一可取代的環(huán)碳原子不被取代或由-R9p取代；
每個Rp獨立地為鹵素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、任選取代的芳基、雜環(huán)基、或雜芳基；或同一飽和碳原子上的兩個Rp連同它們連接的碳原子一起，形成任選取代的3-到6-元螺環(huán)脂環(huán)族環(huán)；和
每一-R9p獨立為-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或C1-4脂肪族，其任選用R3或R7取代。
14.權(quán)利要求12所述的化合物，其中:
每一Rp獨立選自鹵素、C1-6脂肪族、C1-6氟代脂肪族、-R1p、-R2p、-T2-R1p、和-T2-R2p；或者在同一飽和碳原子上的兩個Rp連同它們連接的碳原子一起，形成任選取代的3-到6-元螺環(huán)脂環(huán)族環(huán)；
T2是C1-6亞烷基鏈，其任選由R3a或R3b取代；
每一R1p分別為任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團；
和
每一R2p分別為-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中環(huán)D是任選取代的二氫化茚基、四氫化萘基或苯丙二氫吡喃基。
16.權(quán)利要求15所述的化合物，其中:
V1是-N(R8)-；
環(huán)D選自
每一Rp獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；
每一R8p獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，條件是當(dāng)R8p位于與環(huán)碳原子相鄰的位置時，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且進一步條件是當(dāng)兩個R8p被連接到同一碳原子時，一個必須選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的兩個R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；或者同一碳原子上的兩個R8p連同它們連接的碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
s是0、1、2、3或4；
t是0、1或2。
17.權(quán)利要求5所述的化合物，其特征為式(VIII):
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
在星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其特征為式(VIIIa):
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
Ra是-OH；
Rb和Rd每一個獨立為氫、氟代或C1-4脂肪族；
Rc是氫、氟代或-OR5x；
R8是氫或C1-4脂肪族；
每一Rp獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；
每一R8p獨立選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代，條件是當(dāng)R8p位于與環(huán)碳原子相鄰的位置時，其不是-OR5x或-N(R4x)(R4y)，并且進一步條件是當(dāng)兩個R8p被連接到同一碳原子時，一個必須選自氟代、-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)、或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選用-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)取代；或者同一碳原子上的兩個R8p一起形成＝O或＝C(R5x)2；
R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任選取代；
R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者
R4x和R4y連同它們連接的氮原子一起形成任選的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，除了氮原子，其還具有獨立選自N、O和S的0-2個環(huán)雜原子；
每一R5x獨立是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基、或任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
s是0、1或2；和
t是0、1或2。
19.式(IX)的化合物:
其中:
描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)；
Rb選自氟代、C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族；
Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族；
Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和一個Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
Raa和Rbb分別獨立為氫或羥基保護基，或者Raa和Rbb一起形成環(huán)式二醇保護基。
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其可由下式表達:
21.式(X)的化合物:
其中:
描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)；
Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族；
Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族；
Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和一個Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
Raa是氫或羥基保護基；和
Rbb是氫或羥基保護基；或
Raa和Rbb一起形成環(huán)式二醇保護基。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其特征為式(Xa):
其中:
Ar是任選取代的芳基。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，其選自:
和
24.式(XI)或式(XII)的化合物:
其中:
描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示絕對的立體化學(xué)；
環(huán)A選自:
和
其中，環(huán)A中的一個環(huán)氮原子任選被氧化；
Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和一個Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
Rg是氫、鹵代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(o)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；
每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Rj是氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的脂肪族、芳基或雜芳基；
Rk是氫、鹵代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Raa是氫或羥基保護基；和
Rbb是氫或羥基保護基；
Rcc是氫或羥基保護基；或
Raa和Rbb一起形成環(huán)式二醇保護基；或
Raa和Rcc一起形成環(huán)式二醇保護基。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，其特征為式(XIa)或(XIb):
其中Ar是任選取代的芳基。
26.權(quán)利要求24所述的化合物，其選自:
其中Ar是任選取代的芳基。
27.權(quán)利要求24所述的化合物，其選自:
和
其中Raa和Rcc每一個獨立為羥基保護基，或Raa和Rcc一起形成環(huán)式二醇保護基。
28.權(quán)利要求24所述的化合物，其選自:
其中Raa和Rbb分別獨立為羥基保護基。
29.藥物組合物，其包括式(I-A)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:
在星號位置描述的立體化學(xué)構(gòu)型表示相對的立體化學(xué)；
環(huán)A選自:
和
其中，環(huán)A中的一個環(huán)氮原子任選被氧化；
X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；
Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；
Ra選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rc一起形成鍵；
Rb選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Rc選自氫、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任選地用獨立選自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一個或兩個取代基取代；或者Ra和Rc一起形成鍵；
Rd選自氫、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；
Re是氫或C1-4脂肪族；或者Re和Rf與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
Re’是氫或C1-4脂肪族；
每一Rf是獨立地氫、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，條件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者兩個Rf一起形成＝O；或者兩個Rf與它們連接的碳原子一起形成3-到6-元碳環(huán)；或者一個Rf和Re與居間碳原子一起形成3-到6-元螺環(huán)；
Rg是氫、鹵代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(o)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；
每一Rh獨立為氫、鹵代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Rj是氫、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的脂肪族、芳基或雜芳基；
Rk是氫、鹵代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；
Rm是氫、氟代、-N(R4)2或任選取代的C1-4脂肪族基團；和
Rn是氫、氟代或任選取代的C1-4脂肪族基團；或者
Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；
每一R4獨立為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；或者在同一氮原子上的兩個R4和所述氮原子一起形成4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；
R4x是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代；
R4y是氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任選取代，或者任選取代的5-或6-元芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)；或者
R4x和R4y與其連接的氮原子一起形成任選取代的4-到8-元雜環(huán)基環(huán)，其除了所述氮原子還具有獨立選自N、O和S的0-2環(huán)雜原子；并且
每一R5獨立地為氫或任選取代的脂族族、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基；
每一R5x獨立為氫、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任選取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；
每一R6獨立為任選地脂族族、芳基或雜芳基；和
m是1、2或3；和
藥學(xué)上可接受的載體。
30.權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其被配制用于施用給人類患者。
31.減少樣品中E1酶活性的方法，包括將所述樣品與權(quán)利要求1的化合物接觸。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述E1酶選自NAE、UAE和SAE。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述E1酶是NAE。
34.治療需要其的患者中癌癥的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物施用給所述患者。
35.權(quán)利要求34所述的方法，其中所述癌癥是肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌或血癌。
36.治療需要其的患者中免疫應(yīng)答病癥或血管細胞增殖性病癥的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物施用給所述患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的抑制E1活化酶的化合物，含有該化合物的藥物組合物，和使用該化合物的方法。該化合物可用于治療疾病，特別是細胞增殖性疾病，其包括癌癥、炎性疾病和神經(jīng)變性疾病；以及與感染相關(guān)的炎癥和惡病質(zhì)。
文檔編號A61K31/7076GK101379061SQ200780004410
公開日2009年3月4日 申請日期2007年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月2日
發(fā)明者S·P·蘭格斯頓, E·J·奧爾哈瓦, S·維斯科西爾 申請人:千禧藥品公司