專利名稱：：調(diào)整的血液成分及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備含有誘導(dǎo)因子或細(xì)胞因子的調(diào)整的血液成分的方法以及調(diào)整的血液成分及其治療和預(yù)防人體或動物體疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：眾所周知，血液成分，主要是蛋白質(zhì)、因子或細(xì)胞因子，例如促紅細(xì)胞生成素、胰島素或在血液或血清中含有的干擾素，具有治療和預(yù)防疾病的效果。像白介素-1受體拮抗劑(IL-lRa)這樣的已知因子抑制了發(fā)炎引起的病變。同樣眾所周知的是，這樣的血液成分一部分由血液組織自行生成或從血細(xì)胞中分泌到血液的血漿相。特定的血液成分，如因子或細(xì)胞因子的生成或釋放，可以由諸如培養(yǎng)從動物或人體內(nèi)抽取的全血而得到積累。在培養(yǎng)后，經(jīng)過培養(yǎng)的血液中常常會有更高濃度的特定因子。接下來，這種血液成分可以在必要時進(jìn)行分離。這些含有誘導(dǎo)因子的血液，也可以從細(xì)胞成分中釋放并作為所謂的誘導(dǎo)血清在上述動物或人體內(nèi)(再)使用。"誘導(dǎo)"指的是像因子或細(xì)胞因子這樣的血液成分的生成或釋放的積累過程。已知用于誘導(dǎo)全血中血液成分的基本過程是，從動物或人體內(nèi)抽取全血，然后在一個含有專門用硌酸處理過的玻璃球而產(chǎn)生改變的一次性注射器中，在一段特定的時間內(nèi)，在培養(yǎng)條件下進(jìn)行培養(yǎng)(Meijer等，Inflamm，res.52(2003):1-4)。接下來分離這些細(xì)胞成分，從而獲得一種含誘導(dǎo)因子或細(xì)胞因子的調(diào)整的血液成分。相應(yīng)的，從人的靜脈全血中獲得了這樣一種血清，其中抗發(fā)炎細(xì)胞因子白介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、白介素-4(IL-4)和白介素-10(IL-10)的含量與新鮮采集的全血相比有提高。其中，全血的培養(yǎng)時間為24小時，培養(yǎng)溫度約為37'C。這樣制備的血液成分用于治療各種發(fā)炎的疾病和自體免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。有顯示，通過局部和/或全身地應(yīng)用這樣調(diào)整的血液成分，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎得到了緩解或治愈。不過，這種治療效果仍需改進(jìn)。此外，還有其它一些疾病，例如肌肉損傷，至少在動物模型中，由于局部或全身地應(yīng)用像IL-1Ra或類似成分的重組體細(xì)胞因子而得到治療。在公開方式下制備的血清成分，在這里沒有顯示出效果或只顯示出不充分的效果。而且，肌肉損傷在運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域經(jīng)常出現(xiàn)；在由運動導(dǎo)致的疾病或損傷中所占的比例最高達(dá)到30%。超過90%的這種肌肉損傷因挫傷，或因過度的肌肉拉伸應(yīng)力造成。這種損傷經(jīng)常會導(dǎo)致強(qiáng)烈的疼痛，并且導(dǎo)致無力再繼續(xù)訓(xùn)練或無力繼續(xù)短期或長期從事運動。因此，現(xiàn)有的技術(shù)需要改進(jìn)。馬的一種需要重視的疾病是慢性或周期性的眼炎(馬周期性復(fù)發(fā)葡萄膜炎，ERU)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，關(guān)于這種慢性炎癥的假設(shè)是一種所謂的鉤端螺旋體性葡萄膜炎，急性或慢性鉤端螺旋體感染對于這種慢性眼炎的形成具有重要影響。在德國，這種寄生蟲引起的感染率最大達(dá)到80%。在一部分被感染的動物中，已顯示不同的病癥，這其中也包括慢性眼炎。對于這種疾病的形成來說重要的因素似乎是，動物的免疫系統(tǒng)是否能容忍這些鉤端螺旋體作為寄生蟲存在。在馬中，會出現(xiàn)由嚴(yán)重的炎癥或腱鞘炎引起的跛行。引起跛行的另外一個原因也可以表現(xiàn)為在肌腱組織內(nèi)部的退化性變化，也就是所謂的"核心病變"。這同樣引發(fā)了很多炎癥反應(yīng)。通?？梢允褂?糖皮質(zhì)激素"(可的松)、細(xì)胞浸漬劑(ACell)、血小板濃縮液(Osteokin、Magellan⑧等)或來自骨髓或脂肪組織中的細(xì)胞標(biāo)本(千細(xì)胞)治療發(fā)炎和跛行的癥狀。神經(jīng)性皮炎的癥狀，是由于免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)而引起的。不過，目前經(jīng)常使用的含可的松的藥膏的治療產(chǎn)生了一些副作用。此外，在德國居民中經(jīng)常出現(xiàn)炎癥，準(zhǔn)確的說是帶有大多數(shù)原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)炎病變。其中，背痛表現(xiàn)出一個常見的癥狀。由于疼痛是引起發(fā)炎的原因，因此通過使用鎮(zhèn)痛藥，具體而言通過使用糖皮質(zhì)激素(例如去炎松)只是在癥狀上進(jìn)行治療。子宮內(nèi)膜異位癥是一種子宮粘膜的細(xì)胞或組織侵入腹腔中并因此導(dǎo)致大多為良性的腫瘤疾病。這種腫瘤通常對激素過敏，因此由于激素狀況的不同會產(chǎn)生強(qiáng)烈的疼痛。外科手術(shù)切除或激素治療可以解決疾病產(chǎn)生的痛苦從而給予病人幫助。不過，這經(jīng)常會定期復(fù)發(fā)。這些腫瘤會慢慢發(fā)作，使得其它器官畸形生長并由此產(chǎn)生強(qiáng)烈的慢性疼痛。這種癥狀，經(jīng)常只有服用大量的鎮(zhèn)痛藥才可以忍受。在青春期和絕經(jīng)期之間的所有婦女中大約10%的人患有子宮內(nèi)膜異位癥，并伴有或多或少的明顯癥狀。這種疾病的一種非常極端的癥狀會導(dǎo)致不孕癥。
發(fā)明內(nèi)容因此，需要一種易于制備的、改進(jìn)的可替代活性血液成分及其制備方法，用于有效地治療前述的疾病，以及其它可以通過存在于血液中的因子或細(xì)胞因子來治療的疾病。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題主要體現(xiàn)在，提供一種改進(jìn)的方法，用于制備一種調(diào)整的血液成分，該血液成分含有特定的誘導(dǎo)因子或細(xì)胞因子，并可以用于有效地治療和預(yù)防疾病。本發(fā)明涉及的技術(shù)問題主要通過提供一種用于從血液中制備調(diào)整的血液成分的方法而得到解決，所述方法至少包括以下步驟在步驟(a),用已知的方法，優(yōu)選通過靜脈穿刺，從人體或動物體抽取新鮮血液，優(yōu)選的是靜脈全血。步驟(b)，緊接著，這些抽取的血液在至少一個改進(jìn)的容器中進(jìn)行培養(yǎng)，用以誘導(dǎo)血液成分中的因子或細(xì)胞因子，即刺激這些血液組織中的因子或細(xì)胞因子的生成和釋放。根據(jù)本發(fā)明，在所述改進(jìn)的容器中血液培養(yǎng)過程的溫度為1040°C，優(yōu)選的是2540°C，更優(yōu)選的是約37'C。在步驟(c)，在所述改進(jìn)的容器中獲得富含誘導(dǎo)因子或細(xì)胞因子的調(diào)整的血液成分。根據(jù)本發(fā)明，在血液培養(yǎng)過程中使用了至少一個改進(jìn)的容器，這個容器具有下述特征對于每毫升培養(yǎng)的血液，該容器具有至少約100mm2/ml或更多的內(nèi)表面積、特別是104mm2/ml或更多、123mm2/ml或更多、131mm2/ml或更多、224mm2/ml或更多，或者283mm2/ml或更多。在一個優(yōu)選的方案中，所述容器具有約200750mm2/ml、特別優(yōu)選的是約250650mm2/ml的內(nèi)表面積。優(yōu)選的，這個容器具有5ml或更多、10ml或更多、50ml或更多、60ml或更多，或者100ml或更多的容積。例如，計劃抽取并培養(yǎng)大約50ml的血量，按照本發(fā)明所述的改進(jìn)的容器，應(yīng)該具有至少約6600mm2(66cm2)、優(yōu)選約10000mm237500mm2(100375cm2)的內(nèi)表面積。例如，計劃抽取并培養(yǎng)大約10毫升的血量，按照本發(fā)明所述的改進(jìn)的容器，應(yīng)該具有至少2300mm2(23cm2)、優(yōu)選約2500mm27500mm2(2575cm2)的內(nèi)表面積。這個容器的"內(nèi)表面積"是指容器內(nèi)部在培養(yǎng)過程中與要調(diào)整的血液成分接觸的面積，即基本上會變濕的面積。另外，本發(fā)明也提供了一種血液，從人體或動物體抽取，在具有內(nèi)表面為200mm2/1111或更多的特定表面積指數(shù)的特殊的改進(jìn)的容器中培養(yǎng)。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過使用本發(fā)明所述的這個方法，在較短時間之后，在這個改進(jìn)的容器中得到了一種調(diào)整的血液成分，該血液成分含有高比例的特定的誘導(dǎo)因子，例如含有高濃度的因子IL-6。因此，令人驚奇地，按照本發(fā)明所述的方法得到了一種在預(yù)防和治療上有高活性的血液成分。通過按照本發(fā)明所述獲得的調(diào)整的血液成分作為血清成分，用于患病的生物體或感染的器官，例如像在馬中的關(guān)節(jié)炎和眼炎、肌腱損傷、神經(jīng)損傷、子宮內(nèi)膜異位癥、神經(jīng)性皮炎以及肌肉損傷可以得到治療。按照本發(fā)明所述的方法，可以從新鮮抽取的人類供體的全血中獲得一種調(diào)整的血液成分，其中IL-6在新鮮抽取的人體中含量超過2000pg/ml。與此相比，IL-6在未調(diào)整的全血中的含量為大約0.515pg/ml。一般來說，按照本發(fā)明所述，IL-6的含量會達(dá)到大約2004000倍的提升。除了這個特別值得關(guān)注的因子IL-6之外，其它在治療和預(yù)防上有效的成分，在調(diào)整的血液成分中的因子或細(xì)胞因子都獲得了高濃度。除了已知的因子IL-4、IL-10和IL-IRa之外，令人驚奇的是還包括像白介素-13(IL-13)、白介素-1(IL-1)，特別是IL-1B、腫瘤壞死因子(TNF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和肝細(xì)胞生長因子(HGF)這樣的因子。在按照本發(fā)明所述的可制備的調(diào)整的血液成分中，也存在著由不同的經(jīng)過有效誘導(dǎo)的因子或細(xì)胞因子組成的"雞尾酒"。不拘于理論，按照本發(fā)明所述含因子和細(xì)胞因子"雞尾酒"展現(xiàn)了在治療和預(yù)防上高效的有效成分。其中，上述在血液成分中的有效成分也可以以泡囊、微泡囊或外來體的形式存在。泡囊或微泡囊理解為可以由免疫細(xì)胞的薄膜表面誘捕的亞細(xì)胞成分。外來體理解為亞細(xì)胞成分，所述亞細(xì)胞成分在納米尺度下表現(xiàn)為多孔結(jié)構(gòu)并通過所謂的"多泡體"的內(nèi)陷和免疫細(xì)胞的分泌而形成。"血液成分"理解為血液中的現(xiàn)有成分，主要由血漿、血清和血細(xì)胞組成，至少含有一種成分選自蛋白質(zhì)，如因子和細(xì)胞因子。當(dāng)前，血液成分也理解為血清成分。血清成分與血液成分的區(qū)別在于，血清成分不(再)含有任何細(xì)胞成分。例如，一種調(diào)整的血清成分從一種按照本發(fā)明所述的調(diào)整的血液成分得到，并借助離心分離、過濾或其它合適的方法把細(xì)胞成分從所述血液成分中分離出去，因此獲得一個由血漿和血清成分組成的至少含有誘導(dǎo)因子和細(xì)胞因子的不含細(xì)胞的溶液。相應(yīng)地，在一個優(yōu)選的實施例中，在下一個步驟中把這些細(xì)胞成分從已經(jīng)獲得的調(diào)整的血液成分中完全或基本分離出去，這樣得到一種調(diào)整的血清成分。所述調(diào)整的血清，可以像按照本發(fā)明所述的血液成分那樣使用，并且通常具有按照本發(fā)明所述的這種優(yōu)勢。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域和有效性的不同使用這種調(diào)整的血清成分或調(diào)整的全血成分。優(yōu)選的，他將使用這種調(diào)整的血清成分。優(yōu)選的，血液的培養(yǎng)在至少一個改進(jìn)的容器中一直進(jìn)行，直到因子或細(xì)胞因子的誘導(dǎo)足夠成熟。這些誘導(dǎo)因子或細(xì)胞因子，基本上從培養(yǎng)開始時起就從血液組織中生成和分泌，這樣在調(diào)整的血液成分中誘導(dǎo)因子或細(xì)胞因子的有效數(shù)量就會得到積累。在本發(fā)明的一個實施例中，血液成分中的IL-6的含量顯示了進(jìn)一步誘導(dǎo)成功。特別的，其中IL-6的含量至少為30pg/ml。優(yōu)選的，在改進(jìn)的容器中進(jìn)行培養(yǎng)，直到IL-6在血液成分中的含量至少達(dá)到30pg/ml。在其它優(yōu)選的方案中，血液進(jìn)行培養(yǎng)，直到IL-6在血液成分中的含量具有至少200pg/ml、優(yōu)選500pg/ml、特別優(yōu)選1000pg/ml。在另外一個實施例中，培養(yǎng)時間為36小時或更少。在另外一個實施例中，培養(yǎng)時間為9小時或更少。在另外一個實施例中，培養(yǎng)時間為從236小時或更少，優(yōu)選到29小時或更少。在另外一個實施例中，血液的培養(yǎng)在低氧分壓(P02)下進(jìn)行。特別的，氧分壓在培養(yǎng)過程中低于5kPa，優(yōu)選小于3kPa。在一個優(yōu)選的方案中，血液的培養(yǎng)在改進(jìn)的容器中、在隔絕氧氣的情況下實現(xiàn)。在一個優(yōu)選的實施例中，這個改進(jìn)的容器在其內(nèi)部具有大表面積的特殊結(jié)構(gòu)，以致于這個由容器的(外部)幾何尺寸所產(chǎn)生的內(nèi)表面由于這些特殊的結(jié)構(gòu)而變大。這種由這些特殊的結(jié)構(gòu)而引起的表面積增大比例優(yōu)選從10200%，也可以是從10100%。其中，具有高表面/體積比的結(jié)構(gòu)優(yōu)選包括球和纖維，也包括像粉末和顆粒這樣的其它微粒或它們的組合。這些結(jié)構(gòu)的表面優(yōu)選是光滑的。作為備選方案，在一些情況下也可以使用具有粗糙表面的結(jié)構(gòu)。專業(yè)人員將根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域和有效性的不同選擇這些內(nèi)部結(jié)構(gòu)的數(shù)量和形式。不言而喻的是，要選擇上述提到的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的形式和數(shù)量，使得由上述提到的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的表面積與要改進(jìn)的容器的內(nèi)表面積組成的總和相互間進(jìn)行調(diào)整，以獲得按照本發(fā)明預(yù)期的表面/體積比(表面積指數(shù))。優(yōu)選的，這個改進(jìn)的容器具有無熱原的內(nèi)表面。優(yōu)選的，這個改進(jìn)的容器由無熱原的材料制成。如果使用微粒狀的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，如球、纖維、粉末、顆?；蛩鼈兊幕旌衔?，那么這種結(jié)構(gòu)包括或優(yōu)選由金屬、金屬氧化物或塑料和它們的混合物組成。優(yōu)選的例子是玻璃、剛玉、石英、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯和聚丙烯以及它們的混合物。特別優(yōu)選的是硼硅玻璃。這些材料優(yōu)選無熱原。優(yōu)選的，改進(jìn)的容器至少在其內(nèi)部含有玻璃球，這些玻璃球特別優(yōu)選由無熱原的硼硅玻璃組成，其(平均)直徑為從0.55mm、優(yōu)選1.5mm、2.5mm或3.5mm。特別優(yōu)選的是，根據(jù)容器接受能力的不同，這個改進(jìn)的容器中添加大約10500個的玻璃球。如果一個容器預(yù)期要接收大約50ml血液，就應(yīng)該優(yōu)選添加大約30300個球，特別的，大約50250個球，其中球的直徑優(yōu)選為3.5mm。在特別優(yōu)選的實施例中，使用一個優(yōu)選在輸血醫(yī)療中已知的容器用于抽取或保存血液，如注射器、輸血導(dǎo)管或血袋，其中這個容器通過添加一定比例的上述內(nèi)部結(jié)構(gòu)而進(jìn)行改進(jìn)，從而獲得一個具有增大的內(nèi)表面的改進(jìn)的容器。相應(yīng)地，本發(fā)明提供改進(jìn)的容器的應(yīng)用，該容器具有更大的按照本發(fā)明所述的表面積指數(shù)，該容器的內(nèi)部結(jié)構(gòu)選自球、纖維、粉末、顆粒、微?；蛩鼈兊幕旌衔?，用于制備一種調(diào)整的血液成分。專業(yè)人員當(dāng)然也可以使用其它或附加的方法來獲得一個具有更大內(nèi)表面的改進(jìn)的容器。在另外一個優(yōu)選的實施例中，人們設(shè)計了一個內(nèi)容器壁具有隆起、空腔和/或突出部分的容器，從而達(dá)到按照本發(fā)明預(yù)期的表面/體積比(表面積指數(shù))。在一個優(yōu)選的實施例中，所述改進(jìn)的容器具有彈性的容器壁。當(dāng)這個基本真空的改進(jìn)的容器由于注入血液而膨脹，進(jìn)而使得沒有任何不需要的空氣可以在容器中時，使得從動物或人體中真空抽取血液成為可能。不言而喻的是，在改進(jìn)的容器中用于增大內(nèi)表面而設(shè)計的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的數(shù)量和面積并不針對彈性容器的最大容量，而是針對要培養(yǎng)的血液成分的體積而定。優(yōu)選的是，從在輸血醫(yī)學(xué)的血袋中選取這樣一個彈性的容器，這些血袋優(yōu)選為單袋、雙聯(lián)袋、三聯(lián)袋或多袋系統(tǒng)。其中，單袋系統(tǒng)通常至少有一個開口用于填充或排空，雙聯(lián)袋、三聯(lián)袋和多袋則具有多個相互連通的袋的排列，優(yōu)選通過軟管連接保持相互連通。優(yōu)選的是，這樣的血袋以簡單的方式用兩個相互焊接在一起的彈性片安裝起來。在一個特別優(yōu)選的實施例中，按照本發(fā)明所述使用的改進(jìn)的容器至少是一個血袋或調(diào)整的血袋系統(tǒng)，所述調(diào)整的血袋系統(tǒng)裝入按照本發(fā)明所述數(shù)量和種類的微粒，優(yōu)選玻璃球。優(yōu)選的是，這個容器是一個血袋系統(tǒng)，它作為雙聯(lián)袋的血袋系統(tǒng)用于離心分離新鮮抽取的血液。按照本發(fā)明，如果這個容器優(yōu)選通過裝入玻璃球而改進(jìn)，那么可以實施按照本發(fā)明所述的用于制備一種調(diào)整的血液成分的方法。接下來，在血袋系統(tǒng)中從所述調(diào)整的血液中分離這種血液成分，獲得了不含"固體的"血液成分的調(diào)整的血清成分。一個優(yōu)選的雙聯(lián)袋血袋系統(tǒng)含有至少一個主容器和至少一個次容器，它們構(gòu)成了一個連通的容器系統(tǒng)。主容器和次容器通過至少一個特別是可關(guān)閉的過渡管實現(xiàn)連接。結(jié)合本發(fā)明，一個"主容器"優(yōu)選理解為一個容器，也就是料倉，在其中把要調(diào)整和要分離的血液成分加入并培養(yǎng)，并在需要時進(jìn)行第一次分餾。特別優(yōu)選的是，主容器、次容器和過渡管以有效的方式固定在一個載板上。特別優(yōu)選的是，這個過渡通過至少一個可由閥門、齒輪和/或塞子組成的中斷而關(guān)閉。"次容器"優(yōu)選理解為一個容器，也就是料倉，在主容器中完全或部分分離的液體或懸浮液，再完全或部分地加入次容器并進(jìn)行第二次分餾。這兩個容器中的每一個，優(yōu)選具有至少一個可關(guān)閉的輸出和/或輸入管，特別用于血液成分的加入(即輸入或再使用)和/或血液成分的排出，即提取。優(yōu)選的是，按照本發(fā)明所述的附加內(nèi)部結(jié)構(gòu)，如玻璃球，設(shè)計在主容器中或添加進(jìn)其中。在一個優(yōu)選的實施例中，血袋或血袋系統(tǒng)被插入離心杯中，通過離心法從調(diào)整的血清成分中分離固體的血液成分。容器優(yōu)選以彈性袋的形式在離心杯中拉伸，以致容器壁部分和/或完全貼在離心杯的內(nèi)壁上。優(yōu)選的是使用一個無菌燒杯。特別有利的是，容器壁和其中含有的細(xì)胞的拉伸應(yīng)力在離心過程中得到了降低。離心燒杯的這種優(yōu)選應(yīng)用也允許把在力學(xué)上更輕、更細(xì)、更小的容器壁材料應(yīng)用于優(yōu)選的彈性血袋。在一個優(yōu)選的實施方法中，這些經(jīng)過培養(yǎng)的血液成分是一種同種異源的血液成分，優(yōu)選是一種以全血的形式從人體或動物供體中抽取并在按照本發(fā)明所述的方法實施之后作為調(diào)整的血液成分，優(yōu)選作為由人類供體提供的調(diào)整的血清成分。在另外一種方法中，這種血液成分是自體同源的，即供體有機(jī)體和受體有機(jī)體是相同的。在這個特別優(yōu)選的實施方法中，自體同源捐助的所有優(yōu)點都可以體現(xiàn)出來。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會根據(jù)應(yīng)用和有效性的不同選擇供體的種類和個體。其中，通常會考慮那些對于選擇自體同源供體來說已知的標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)勢。在一種備選的實施方法中，這種血液成分是異種的。這就是說，從一個異類的有機(jī)體中抽取血液。優(yōu)選動物供體的有機(jī)體，例如一頭豬中以全血的形式抽取非調(diào)整的血液成分，并在實施按照本發(fā)明所述的方法之后提供給其它屬種，例如馬、人或運動員中的待治療個體。本發(fā)明的另一方面是提供一種按照本發(fā)明所述的方法制備或優(yōu)選制備的調(diào)整的血液成分。按照本發(fā)明所述，這種成分可以用于治療、緩解、治愈或預(yù)防人體或動物體的疾病。按照本發(fā)明所述，這種血液成分含有誘導(dǎo)因子白介素-6至少30pg/ml，優(yōu)選大于200、1000、5000、10000pg/ml，優(yōu)選3020000pg/ml。不言而喻的是，按照本發(fā)明所述的方法制備的調(diào)整的血液成分，除了作為誘導(dǎo)因子之一的白介素-6外，還含有其它誘導(dǎo)因子。令人驚奇地，這些在"雞尾酒"中按照本發(fā)明所述獲得的誘導(dǎo)因子的成分具有按照本發(fā)明所述的優(yōu)點和效用。優(yōu)選的調(diào)整的血液成分，除了白介素-6(IL-6)之外，還含有至少一種成分，該成分選自白介素-l受體拮抗劑(IL-lRa)、白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、白介素-1(IL-1)、白介素-10(IL-IO)、腫瘤壞死因子(TNF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和肝細(xì)胞生長因子(HGF)。在一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有白介素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的濃度為3050000pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有白介素-4(IL-4)的濃度為2100pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有白介素-13(IL-13)的濃度為2100pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有白介素-1(IL-1)的濃度為51000pg/l。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有白介素-10(IL-10)的濃度為51000pg/l。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有腫瘤壞死因子(TNF)的濃度為51000pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有胰島素樣生長因子(IGF)的濃度為10015000pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的濃度為1020000pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有血小板衍生生長因子(PDGF)的濃度為10010000pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的濃度為5010000pg/ml。在另一個實施例中，所述調(diào)整的血液成分含有肝細(xì)胞生長因子(HGF)的濃度為5010000pg/ml。令人驚奇的是，所述調(diào)整的血液成分中存在的誘導(dǎo)因子和細(xì)胞因子組成的"雞尾酒"在預(yù)防和治療上特別有效。按照本發(fā)明所述，通過使用這些調(diào)整的血液成分或從中獲得的調(diào)整的血清成分，在一系列人體或動物體疾病或病癥中產(chǎn)生了特別的療效，疾病或病癥被治療、治愈或緩解，或者可以用它們針對這些疾病和病癥進(jìn)行預(yù)防。按照本發(fā)明所述，這些按照本發(fā)明所述調(diào)整的血液成分或血清成分在肌肉疾病、骨骼和運動器官疾病以及在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和病變，主要是肌腱組織疾病，如肌腱損傷、腱鞘炎、韌帶損傷、肌腱萎縮和韌帶萎縮中使用；以及用于快速治療、緩解或預(yù)防針對食品或藥品的不耐受和過敏癥，涉及免疫系統(tǒng)的疾病，主要是自體免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕性疾病以及由神經(jīng)性皮炎引發(fā)的疾??；用于治療和治愈慢性病，特別是糖尿病性潰瘍，治療子宮內(nèi)膜異位癥；以及治療慢性眼炎或在馬中的肌腱病變的再生或疼痛緩解。肌肉疾病包括-由于肌切開術(shù)引起的肌肉損傷以及在肌肉退化、肌肉損傷、肌肉萎縮、肌突出、肌肉營養(yǎng)不良中引起的肌纖維撕裂，或肌肉疲勞或肌肉酸痛。另外，本發(fā)明涉及所述血液成分的應(yīng)用，用來治療或預(yù)防人體或動物體的疾病。優(yōu)選被治療、緩解、治愈或進(jìn)行預(yù)防的人體或動物體的疾病選自類風(fēng)濕性疾病、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病以及與免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病以及可導(dǎo)致急性或慢性疼痛的疾病。不言而喻的，為了針對每種疾病進(jìn)行合適的治療，專業(yè)人員根據(jù)有效的應(yīng)用類型選取按照本發(fā)明所述的調(diào)整的血液成分。優(yōu)選的是，在身體和/或像關(guān)節(jié)、肌肉、肌腱、皮膚或神經(jīng)中這樣的相關(guān)器官中注射或注入調(diào)整的血液成分或血清成分，優(yōu)選靜脈、動脈、皮下、皮內(nèi)、結(jié)膜下、局部、鞘內(nèi)、脊椎硬膜，在中樞神經(jīng)內(nèi)和/或旁、在末梢神經(jīng)內(nèi)和/或旁、關(guān)節(jié)內(nèi)和/或肌肉內(nèi)。本發(fā)明的另外一個方面，提供按照本發(fā)明所述的調(diào)整的血液成分用于制備治療或預(yù)防人體或動物體疾病的藥品。這些疾病如前文所述。此外，按照本發(fā)明所述的血液成分的應(yīng)用，也用作非治療性的化妝品，也就是所謂的"抗衰老"藥物。顯而易見的是通過系統(tǒng)和/或局部的給藥，與年齡有關(guān)的身體機(jī)能，特別是上述癥狀會減緩或被治愈，而且會出現(xiàn)這樣的情況皮膚、頭發(fā)、指甲變得更好。在本發(fā)明所述的另外一個方面，這種按照本發(fā)明所述的血液成分可以用于制備化妝品。最后，本發(fā)明也涉及一種用于治療或預(yù)防上述人體或動物體疾病的方法，至少包含下述步驟在人體或動物體內(nèi)以在治療或預(yù)防上有效的劑量應(yīng)用按照本發(fā)明所述的調(diào)整的血液成分。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域和有效性的不同選擇劑量和應(yīng)用種類。圖1是按照本發(fā)明所述的裝置的一個優(yōu)選的實施例的圖示。具體實施例方式本發(fā)明通過下述實例和圖示進(jìn)行了進(jìn)一步解釋，其中這些實例可以不受限制的理解。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從這些實例中了解本發(fā)明的基本原理和與之相聯(lián)系的技術(shù)優(yōu)勢。他有能力把這些基本原理和技術(shù)優(yōu)勢運用在其它在這里沒有明確指出的領(lǐng)域中。圖1顯示了按照本發(fā)明所述的裝置的一個優(yōu)選的實施例的圖示，該裝置包括一個作為彈性血袋的容器10,該容器具有一個優(yōu)選的半圓形下截面14和一個優(yōu)選的帶有至少一個輸入和/或排出管11的尖端變窄的上截面15，所述管通向容器的漏洞型上截面15。在通向容器內(nèi)腔10的下邊緣，優(yōu)選設(shè)置一個矛形閥13，即百葉閥。實施例l:用于獲取全血中調(diào)整的血液成分的試劑盒一個滅菌的一次性使用的試劑盒，包括-一個用于培養(yǎng)血液和分離固體的血液成分的血袋系統(tǒng)(表1和2、圖1)，裝入了直徑為3.5mm的硼硅玻璃球(大約200個)，-用于培養(yǎng)在抽血注射器中的抗凝血劑的20標(biāo)準(zhǔn)尺的針頭，-用于抽血的60ml注射器，-用于抽血的蝴蝶針頭，-用于抽取調(diào)整的血清成分的60ml注射器，所有部件都是一次性用品，有包裝并且經(jīng)過了伽馬射線消毒，同時整體具有經(jīng)過消毒的外包裝。表1和2列出了所使用的部件的材料。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例3:分析這些調(diào)整的血清成分制備五個在相同的方式下培養(yǎng)全血的試驗裝置A、B、C、D和E。在裝置A中，使用實施例1和2中描述過的一個商用血袋(OSTEOKIN，Orthogen，杜塞爾多夫)，用210個硼硅玻璃.材質(zhì)(Duran⑧)、直徑3.5mm的球填充。通過加入這些內(nèi)部結(jié)構(gòu)，改進(jìn)的容器的內(nèi)表面積總共大約為18125mm2。在培養(yǎng)50ml血液時，改進(jìn)的容器的表面/體積比(表面積指數(shù))大約為360mm"ml。在另外一個裝置B中，使用的是與在裝置A中同樣的血袋系統(tǒng)，只是其中沒有加入任何內(nèi)部結(jié)構(gòu)。這個未填充的血袋系統(tǒng)具有一個大約10000mm2的內(nèi)表面。在50ml血液中，表面積指數(shù)大約為200mm2/ml。在另外一個裝置C中，使用的是與在裝置A中同樣的血袋系統(tǒng)，并用780個直徑3.5mm的玻璃球填充。這樣，其內(nèi)表面積共計大約40000mm2。在50ml血液容量中，表面積指數(shù)大約為800mm2/ml。在另外一種裝置D中，使用一種具有主要是圓柱形狀的采血系統(tǒng)，用直徑1.5mm的36個玻璃球填充。這樣，其內(nèi)表面積共計大約4050mm2。在10ml血液容量中，表面積指數(shù)大約為405mm2/1111。在另外一種裝置E中，使用一種具有主要是圓柱形狀的采血系統(tǒng)，用直徑3.5mm的62個玻璃球填充。這樣，其內(nèi)表面積共計大約6200mm2。在10ml血液容量中，表面積指數(shù)大約為620mm2/ml。在所有的試驗裝置中，每次都新鮮抽取靜脈全血并注入到裝置A、B和C中的容器中。這些容器在大約37。C下培養(yǎng)24個小時(t=24h)。此外作為對照，每次在采血后直接從同樣的供體中重新采集大約10ml新鮮全血(t=Oh)。在培養(yǎng)結(jié)束以后，分析在血液成分中的這些成分IL-IRa、IL-6、TNFa和IL-lB。結(jié)果表3顯示了這個結(jié)果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*)細(xì)胞溶解，沒有測定裝置A和B顯示出，在這種血液成分中經(jīng)過分析的因子產(chǎn)生了明顯的誘導(dǎo)，與此相比在裝置C中，在培養(yǎng)過程中出現(xiàn)了溶血。顯而易見的是，誘導(dǎo)的強(qiáng)度取決于表面積指數(shù)。在更大的表面積指數(shù)(更大的內(nèi)表面)下，會含有更高比例的誘導(dǎo)細(xì)胞因子。同時，表面積指數(shù)有一個上限，如果超過了臨界值，就會出現(xiàn)溶血。而有溶血問題的血液成分，不能再繼續(xù)使用。在接近臨界值的高表面積指數(shù)下，可以通過把培養(yǎng)時間從24小時縮短為69小時(數(shù)據(jù)未顯示)，把溶血抑制在一個特定的范圍內(nèi)。實施例4:調(diào)整的血液成分中的細(xì)胞因子濃度在另外一種裝置中，一種圓柱狀的采血容器，用直徑1.5mm的36個硼硅玻璃(DuranS)材質(zhì)的玻璃球填充以增大其內(nèi)表面。這用來培養(yǎng)50ml新鮮采集的全血。其表面積指數(shù)大約為405mm2/ml。在這個采血容器中，在大約37t:下以3小時、9小時和24小時培養(yǎng)血液。接下來，確定細(xì)胞因子FGF、IL-4、IL-IO、IL-lfi、TNF、IL-6、IL-1Ra和TGFI3的含量。結(jié)果在經(jīng)過3小時的培養(yǎng)之后，調(diào)整的血液成分中出現(xiàn)了細(xì)胞因子含量的明顯提高。在表4中，經(jīng)過24小時(t=24h)培養(yǎng)之后測得的數(shù)值與在采血之后馬上測得的數(shù)值(t=Oh)進(jìn)行了對比。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例5:神經(jīng)性皮炎的治療為了治療神經(jīng)性皮炎，使用按照本發(fā)明所述制備的調(diào)整的血液成分，以注射和關(guān)節(jié)內(nèi)注射的形式為病人治療。在3周的時間內(nèi)，以每23天為跨度注射2ml調(diào)整的血液成分。在3天之內(nèi)就可以確定，神經(jīng)性皮炎的癥狀有改善。在大約兩個半月之后疾病重新發(fā)作時，同樣用3次注射成功完成了治療。使用關(guān)節(jié)內(nèi)注射，最初用于治療膝蓋疼痛(由關(guān)節(jié)炎和半月板負(fù)擔(dān)引起)的病人中，經(jīng)過6次注射之后，這種神經(jīng)性皮炎癥狀也得到了改善。從那以后，也沒有出現(xiàn)過神經(jīng)性皮炎復(fù)發(fā)的情況。實施例6:神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或病變的治療對至少6個月以來一直慢慢忍受根源性背痛的背痛病人(n=30)，應(yīng)用按照本發(fā)明所述制備的調(diào)整的血液成分，通過在神經(jīng)根(硬腦外膜注射，gem，Kramer等)的局部注射進(jìn)行了治療。這種疼痛在幾周后得到了緩解，并且療效還可以持續(xù)六個月。與那些使用同樣注射技術(shù)注射5mg或10mg糖皮質(zhì)激素(去炎松)作為對比物質(zhì)治療的病人相比，這種方法顯示出了至少相同甚至更好的效果。實施例7:子宮內(nèi)膜異位癥的治療對于忍受痛苦的子宮內(nèi)膜異位癥的女病人(n=4)，用4ml按照本發(fā)明所述制備的調(diào)整的血清通過腹膜內(nèi)注射直接在由子宮內(nèi)膜異位癥引起的新生物和/或在腹腔中進(jìn)行治療。開始伴有強(qiáng)烈疼痛之后，疼痛在幾個小時之內(nèi)得到了明顯的緩解。這個效果得到了延續(xù)，女病人在第二天幾乎完全沒有了疼痛。作為治療的延續(xù)，每周通過皮下注射2ml調(diào)整的血清繼續(xù)進(jìn)行治療。到現(xiàn)在為止，還沒有觀察到疼痛的復(fù)發(fā)情況。令人驚奇地，按照本發(fā)明所述的調(diào)整的血液成分緩解疼痛的效果，要比普通的鎮(zhèn)痛藥持續(xù)更長的時間。實施例8:在馬中的慢性眼炎為了治療在馬中的慢性眼炎(馬周期性復(fù)發(fā)葡萄膜炎，ERU)，把按照本發(fā)明所述制備的調(diào)整的血液成分，注射到6匹馬的眼中(結(jié)膜下)或滴到眼中(局部)，這6匹馬中的每3匹分成兩個不同的對照組進(jìn)行治療。在直到IO個月的復(fù)査時間內(nèi)，都沒有在任何一匹經(jīng)過治療的馬中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。實施例9:馬肌腱發(fā)炎的恢復(fù)和疼痛減輕在另外一個調(diào)整的血液成分的應(yīng)用中，對由于腱鞘大規(guī)模發(fā)炎或刺激而導(dǎo)致形成腱鞘瘤而變?nèi)车鸟R，在其腱鞘中注射3ml按照本發(fā)明所述的調(diào)整的血清進(jìn)行治療。為此，首先在第一步中刺破這個瘤以減輕這部分組織的壓力并除去發(fā)炎的物質(zhì)。在第一次注射之后，在一周之內(nèi)瘸的情況有所減輕，在第二周時，可查出的瘤量明顯減少。在4周，也就是在腱鞘中注射完第三次和最后一次的劑量之后，可以確定的是無論是瘸還是瘤都幾乎完全沒有了。所謂的"核心病變"和/或"表面病變"，也就是肌腱組織中的退化性變化中的類似注射，也同樣可以明顯消除這些臨床癥狀。某些時段，也觀察到了通過膠原纖維重新補(bǔ)充損傷的情況。實施例10:治療在馬中的傷口一匹14歲、有多個關(guān)節(jié)變?nèi)车娜莸鸟R，在很多周以前就一直忍受著左前蹄上持續(xù)的傷口疼痛。為此，把按照本發(fā)明所述的調(diào)整的血液成分滴到這個傷口上(在大約1X3cm的面積上滴3滴)。接下來，這個傷口開始愈合了。經(jīng)過4周之后，最后鑒定(在以周為單位的三次治療之后)可以看出，該開放的傷口表面減小了大約三分之一。20權(quán)利要求1、一種從血液制備調(diào)整的血液成分的方法，其特征在于包含下述步驟(a)從人體或動物體內(nèi)抽取血液；(b)所述血液在一個具有內(nèi)表面的改進(jìn)的容器中、在10～40℃的溫度下培養(yǎng)，以通過誘導(dǎo)因子來調(diào)整血液，其中，所述改進(jìn)的容器具有104～750mm2/ml培養(yǎng)的血液的內(nèi)表面積；和(c)在所述改進(jìn)的容器中獲得具有誘導(dǎo)的因子的調(diào)整的血液成分。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，如果白介素-6(IL-6)在血液成分中的含量達(dá)到至少30pg/毫升，則表示誘導(dǎo)成功。3、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，培養(yǎng)時間為236小時。4、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，培養(yǎng)過程中的氧分壓(p02)小于5kPa。5、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，還包括從所述調(diào)整的血液成分中分離細(xì)胞成分的步驟，并因此獲得一種調(diào)整的血清成分。6、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述改進(jìn)的容器具有大表面的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，所述內(nèi)部結(jié)構(gòu)選自球、纖維、粉末、顆粒、微粒以及它們的組合。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)部結(jié)構(gòu)含有至少一種材料，所述材料選自金屬、金屬氧化物和塑料，諸如玻璃、剛玉、石英、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯或它們的組合。8、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述改進(jìn)的容器在其內(nèi)部具有直徑為0.55mm的玻璃球。9、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述改進(jìn)的容器具有用于從動物體或人體真空地抽取血液的彈性容器壁。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述容器選自用于輸血醫(yī)學(xué)的血袋。11、根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，所述容器選自單袋、雙聯(lián)袋、三聯(lián)袋和多聯(lián)袋系統(tǒng)。12、根據(jù)權(quán)利要求911中任一項所述的方法，其特征在于，所述彈性容器壁具有低的氧滲透性。13、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述血液成分是同種異源的。14、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述血液成分是自體同源的。15、根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述血液成分是異種的。16、一種根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法制備的血液成分，用于治療或預(yù)防人體或動物體的疾病，其特征在于含有3020000pg/ml的白介素-6(IL-6)。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的血液成分，其特征在于還含有至少一種成分，該成分選自-白介素-l受體拮抗劑(IL-lRa)，-白介素-4(IL-4)，-白介素-13(IL-13)，-白介素-1(IL-1)，-白介素-10(IL-IO)，-腫瘤壞死因子(TNF)，-胰島素樣生長因子(IGF)，-轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)，-血小板衍生生長因子(PDGF),-成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，和-肝細(xì)胞生長因子(HGF)。18、根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的血液成分，其特征在于，還含有至少一種成分，該成分選自泡囊、微泡囊、外來體、免疫核糖核酸(/iA^)和它們的混合物。19、根據(jù)權(quán)利要求1618所述的血液成分，其特征在于，白介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)的濃度為3050000pg/ml。20、根據(jù)權(quán)利要求1619所述的血液成分，其特征在于，白介素-4(IL-4)的濃度為2100pg/ml。21、根據(jù)權(quán)利要求1620中任一項所述的血液成分，其特征在于，白介素-13(IL-13)的濃度為2100pg/ml。22、根據(jù)權(quán)利要求1621中任一項所述的血液成分，其特征在于，白介素-1(IL-1)的濃度為51000pg/ml。23、根據(jù)權(quán)利要求1622中任一項所述的血液成分，其特征在于，白介素-10(IL-10)的濃度為51000pg/ml。24、根據(jù)權(quán)利要求1623中任一項所述的血液成分，其特征在于，腫瘤壞死因子(TNF)的濃度為51000pg/ml。25、根據(jù)權(quán)利要求1624任一項所述的血液成分，其特征在于，胰島素樣生長因子(IGF)的濃度為100150000pg/ml。26、根據(jù)權(quán)利要求1625中任一項所述的血液成分，其特征在于，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的濃度為10020000pg/ml。27、根據(jù)權(quán)利要求1626中任一項所述的血液成分，其特征在于，血小板衍生生長因子(PDGF)的濃度為100100000pg/ml。28、根據(jù)權(quán)利要求1627中任一項所述的血液成分，其特征在于，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的濃度為5010000pg/ml。29、根據(jù)權(quán)利要求1628中任一項所述的血液成分，其特征在于，肝細(xì)胞生長因子(HGF)的濃度為1010000pg/ml。30、根據(jù)前述權(quán)利要求1629中任一項所述的血液成分的應(yīng)用，用于治療或預(yù)防人體或動物體的疾病，所述疾病選自-。-肌肉疾病，-肌腱組織疾病，-過敏癥，-食品耐受不良，-藥品耐受不良，-涉及免疫系統(tǒng)的疾病，-牛皮癬，和-慢性病如糖尿病性潰瘍。31、根據(jù)權(quán)利要求30所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肌肉疾病為肌肉損傷、肌切開術(shù)、肌纖維撕裂、肌肉退化、肌肉損壞、肌肉萎縮、肌脫出、肌肉營養(yǎng)不良、肌肉疲勞或肌肉酸痛。32、根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肌肉疾病的治療包括肌肉組織的再生。33、根據(jù)前述權(quán)利要求1629中任一項所述的血液成分的應(yīng)用，其特征在于，用于治療或預(yù)防人體或動物體的疾病，這些疾病選自-神經(jīng)性皮炎，-神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或病變，-子宮內(nèi)膜異位癥，-在馬中的慢性眼炎。34、根據(jù)權(quán)利要求3033中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述血液成分在需要時與藥物賦形劑一起注射到身體或相關(guān)的器官。35、根據(jù)前述權(quán)利要求1629中任一項所述的血液成分的應(yīng)用，其特征在于,用于制備治療或預(yù)防權(quán)利要求3033中任一項所述的人體或動物體的疾病的藥品。36、根據(jù)前述權(quán)利要求1629中任一項所述的血液成分的應(yīng)用，其特征在于，用作化妝品。全文摘要本發(fā)明涉及制備含有誘導(dǎo)因子的調(diào)整的血液成分的方法，以及通過這個方法制備的調(diào)整的血液成分，及其在治療或預(yù)防人體或動物體的疾病中的應(yīng)用。文檔編號A61K35/14GK101378768SQ200780004461公開日2009年3月4日申請日期2007年2月2日優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日發(fā)明者彼得·韋林,朱利奧·賴內(nèi)克申請人:奧爾托金股份有限公司