專利名稱::氟化物組合物及用于牙齒礦化的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及一種礦化牙齒表面,特別是牙齒釉質(zhì)的組合物。本發(fā)明還提供了對牙釉質(zhì)中因齲齒、牙腐蝕癥(dentalcorrosion)、牙侵蝕癥(dentalerosion)和氟中毒引起的礦化不良損傷(包括亞表面(subsurface)損傷)的礦化方法。
背景技術(shù):
:齲齒是由牙齒硬組織的脫礦化開始的,脫礦化通常是由牙齒菌斑牙齒致病菌發(fā)酵膳食糖產(chǎn)生的有機酸導(dǎo)致。齲齒仍然是主要的公共衛(wèi)生問題。另外,修復(fù)的牙齒表面對修復(fù)邊緣周圍的其他齲齒是易感的。即使在最發(fā)達國家中,通過使用氟化物降低了齲齒的流行,該疾病仍然是主要的公共衛(wèi)生問題。牙侵蝕癥或腐蝕癥是由于膳食或反胃酸導(dǎo)致的牙礦物質(zhì)的流失。牙超敏癥是由于保護性礦物層_牙骨質(zhì)的流失而暴露出牙本質(zhì)小管。牙結(jié)石是磷酸鈣礦物質(zhì)在牙齒表面的有害積增。因而,所有這些狀況,齲齒、牙腐蝕癥、牙超敏癥和牙結(jié)石都是磷酸釣的水平的失衡。在隨機的對照臨床實驗的實踐中已顯示,含氟化物的牙膏和口腔沖洗液可以顯著地降低齲齒(Biesbrock等,1998;Biesbrock等,2001;Cumow等,2002;Davies等,2002;Biesbrock等,2003)。這些口腔護理產(chǎn)品在降低齲齒活性的功效可歸結(jié)于它們將氟離子混入菌斑的能力,正如幾個研究者提示,菌斑氟化物水平與齲齒發(fā)生率呈反比關(guān)系(Duckworth等,1992,Duckworth和Stewart,1994,Hartshorne等,1994;Skold-Larsson等,2000;Lynch等,2004)。在由菌斑細菌有機酸引起牙齒釉質(zhì)去礦化的過程中所產(chǎn)生的有4丐和磷酸鹽離子的存在下,菌斑中的氟離子能立即促進氟羥基磷灰石的形成(tenCate,1999)。這是目前確信的氟離子防止釉質(zhì)去礦化作用的主要才幾制(tenCate,1999;Lynch等,2004)。但是,在應(yīng)用氟化物時,如果有足夠的唾液或菌斑4丐以及磷酸根離子,氟離子還可以促進先前去礦化的釉質(zhì)重新礦化。每兩個氟離子需要十個4丐離子和六個磷酸根離子以形成氟磷灰石的一個晶胞。因此局部應(yīng)用氟離子時,4丐和磷酸根離子的可利用率對于發(fā)生凈牙釉質(zhì)重新礦化可構(gòu)成速度限制。這在口干癥(口腔干燥)的狀況下又進一步加劇。另外,因為氟化物治療可以導(dǎo)致氟中毒,特別是在兒童中間,因此,生產(chǎn)出發(fā)揮所存在的氟化物量的最高效果,減少達到礦化效果的氟化物的必需總量的牙齒治療組合物將是具有優(yōu)勢的。墨爾本大學(xué)的WO98/40406(其內(nèi)容通過引用被全部并入本文)描述了酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸釣復(fù)合體(caseinphosphopeptide畫amorphouscalciumphosphatecomplexes,CPP-ACP),和CPP-穩(wěn)定的無定形的鉤氟磷復(fù)合體(CPP-stabilisedamorphouscalciumfluoridephosphatecomplexes,CPP-ACFP),它們在石威性的pH條件下產(chǎn)生。CPP-ACP(可商業(yè)獲得,Recaldent)顯示出在體外或原位重新礦化釉質(zhì)亞表面損傷(Reynolds,1998;Shen等,2001;Reynolds等,2003)。不論CPP是酪蛋白的一部分或是全長,其在形成復(fù)合體中都具有活性。在美國專利第5,015,628號中具體描述了在全長酪蛋白經(jīng)胰蛋白酶消化后可以分離出活性(CPP)的實施例,這些實施例包括如下的肽Bosasl-酪蛋白X-5P(f59-79)[1],BosP-酪蛋白X-4P(fl-25)[2],Bos&2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bos0152-酪蛋白X-4P(fl-21)[4]:Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val國Glu-Gln-Lys79asl(59-79)Argi國Glu-Leu畫Glu-Glu-Leu-Asn國Val-Pro畫Gly畫Glu-Ile-Val國Glu畫Ser(P)-Leu國Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu國Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25(3(1-25)Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Ghi-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys/uas2(46-70)[4]LysLAsn隱Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu畫Glu-Ser-Ile-Ile誦Ser(P)畫Gln畫Glu-Thr-Tyr畫Lys21as2(l-21)寶潔公司(Procter&GambleCompany)的國際專利申請WO03/059303和WO03/059304指出了在含有CPP-ACP復(fù)合體和氟化物的口腔組合中保持可測量的氟離子水平的困難,并建議納入另外的組分以維持可測量的氟化物水平。增強CPP-ACP復(fù)合體或氟化物組合物的重新礦化活性以更好地治療諸如齲齒的病況將是有益的。因此,本發(fā)明的目的是克服,或者至少是減輕,現(xiàn)有技術(shù)涉及到的困難和/或缺陷中的一種或多種。
發(fā)明內(nèi)容在一個方面,本發(fā)明提供了用于牙齒礦化的含有穩(wěn)定的無定形磷酸釣(ACP)和氟離子源物質(zhì)的組合物。所述ACP也可以含有一些氟離子,并且這些氟離子可以是穩(wěn)定的無定形鈣氟磷(ACFP)復(fù)合體的一部分。該組合物可以包括任何合適的經(jīng)口組合物(oralcomposition),例如由病人使用的用于保持口腔/牙齒健康的組合物,和/或由牙科醫(yī)師使用的治療組合物。這樣的組合物可以包括牙膏、牙膠、牙粉、牙霜、液體牙膏、口腔沖洗液、錠劑(troche)、口香糖、齒齦按摩膏、含漱藥片和牙齒滋外卜劑。本發(fā)明在另一方面提供了礦化牙齒表面或亞表面的方法,該方法包括提供一種組合物,所述組合物包括穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中,牙齒表面為牙釉質(zhì)。本發(fā)明在另一方面4是供了治療和/或預(yù)防齲齒的方法,該方法包括使牙齒釉質(zhì)中的齲齒損傷與含有穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)的組合物接觸。目前已發(fā)現(xiàn),通過將穩(wěn)定的ACP添加入組合物中,可以顯著提升含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物的牙齒重新礦化的功效。另外,通過將穩(wěn)定的ACP納入所述組合物中,可以促進氟離子從含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物攝取入牙齒釉質(zhì)。因此,本發(fā)明在另一方面提供了增加含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物的重新礦化功效的方法,該方法包括將穩(wěn)定的ACP混入經(jīng)口組合物。本發(fā)明在另一方面提供了在用含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物治療后促進氟離子祐::攝入牙齒表面或亞表面的方法,該方法包括將穩(wěn)定的ACP混入經(jīng)口組合物。優(yōu)選地,牙齒表面或亞表面為牙齒釉質(zhì)。本發(fā)明在另一方面提供了在用含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物治療后促進氟離子被攝入牙齒菌斑的方法,該方法包括將穩(wěn)定的ACP混入經(jīng)o組合物。通常在本發(fā)明的這些方法中,單獨地,但與ACP基本同時地提供氟離子。ACP優(yōu)選為堿性的、溶解形式的ACP。氟化物優(yōu)選以大于lppm的量存在于組合物中。更優(yōu)選地,存在的量大于3ppm。在另一個實施方案中,優(yōu)選大于10ppm。在下文描述的典型實施方案中,存在的量可以為幾百到上千ppm。氟化物含量通常以在本領(lǐng)域常用的形式以在經(jīng)口組合物中的ppm測定。在乂人源物質(zhì)向穩(wěn)定的ACP提供氟化物時,ppm是指氟化物在該源物質(zhì)中的濃度,該源物質(zhì)通常為可生物利用的氟化物的溶液或懸浮液。氟離子可以來源于任何合適的源物質(zhì)。氟離子的源物質(zhì)可以包括游離的氟離子或氟化物鹽類。氟離子源物質(zhì)的例子包括,但不限于下列物質(zhì)氟化鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟硅酸鈉和氟化胺??梢砸匀芤?通常為水合溶液)或懸浮液提供這些物質(zhì)。優(yōu)選地,ACP為是磷酸肽(PP)穩(wěn)定的。優(yōu)選地,磷酸肽(如下文定義)為酪蛋白磷酸肽。在一個優(yōu)選的實施方案中,ACP為酪蛋白磷酸肽穩(wěn)定的ACP復(fù)合體形式。本發(fā)明在另一方面提供了礦化牙齒表面或亞表面的方法,其包括在牙齒表面或亞表面施用ACP復(fù)合體和氟離子源物質(zhì)。優(yōu)選地,牙齒表面或亞表面為牙齒釉質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中,牙齒表面為含有損傷的牙齒釉質(zhì),所述損傷選自由齲齒損傷;由牙侵蝕癥導(dǎo)致的損傷、白斑損傷或氟化損傷(fluoroticlesion)中的一種或多種組成的組。在一個實施方案中,牙齒表面需要這樣的治療。本發(fā)明還包括治療罹患齲齒、牙齒超敏、氟中毒或牙結(jié)石的受試對象的方法。已驚奇地發(fā)現(xiàn),與不含有穩(wěn)定的ACP的經(jīng)口組合物相比,將穩(wěn)定的ACP納入含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物將重新礦化提升到貫穿了釉質(zhì)損傷實體的程度,覆蓋了損傷的表面和亞表面。因此,本發(fā)明在另一方面提供了重新礦化亞表面釉質(zhì)損傷的方法,該方法包括使亞表面釉質(zhì)損傷與含有穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)的組合物接觸。在另一方面提供了穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)在制備用于礦化牙齒表面或亞表面的藥物制劑中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一方面提供了穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)在制備用于提升含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物的重新礦化效果的組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明在另一方面提供了穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)在制備用于在含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物治療后促進氟離子被攝入牙齒表面或亞表面的經(jīng)口組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明在另一方面提供了穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)在制備用于在含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物治療后促進氟離子被攝入牙齒菌斑的經(jīng)口組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明在另一方面提供了穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)在制備用于重新礦化亞表面釉質(zhì)損傷的組合物中的應(yīng)用。不受任何理論和行為模式的束縛,已確信氟離子與ACP反應(yīng)形成氟磷灰石與牙齒表面接觸,其比正常的牙齒釉質(zhì)對酸攻擊更具有抗性。這可以使牙齒釉質(zhì)具有更好的抗齲特性。該機制的另一部分可以包括形成PP穩(wěn)定的無定形鈣氟磷復(fù)合體(其在使用時在原位可包括堿性無定形磷酸鈣和氟離子)的氟離子。無定形鈣氟磷的應(yīng)用包括ACP與無定形鈣氟磷混合物的應(yīng)用。在本發(fā)明說明書上下文中的"磷酸肽"或"PP"是指一種氨基酸序列,在所述序列中至少一個氨基酸被磷酸化。優(yōu)選地,磷酸肽包括一個或多個氨基序列-A-B-C-,其中A是磷酸氨基殘基,B是包括磷酸氨基殘基的任何氨基酰基殘基,并且C選自谷氨?;?、天冬氨酰或磷酸氨基殘基。任何的這些磷酸氨基殘基可以獨立地為磷酸絲氨酰基。B理想地為側(cè)鏈既相對不大又不疏水的殘基。其可以是Gly、Ala、Val、Met、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Asp、Glu、Asn、Gln或Lys。在另一個實施方案中,序列中的至少兩個磷酸氨基酸優(yōu)選為鄰接的。優(yōu)選地,磷酸肽包括序列A-B-C-D-E,其中A、B、C、D和E獨立地為磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、磷酸組氨酸、谷氨酸或天冬氨酸,以及A、B、C、D和E中至少兩種,優(yōu)選為三種是磷酸氨基酸。在一個優(yōu)選的實施方案中,磷酸氨基酸殘基為磷酸絲氨酸,最為優(yōu)選是三個鄰接的磷酸絲氨酸殘基。同樣優(yōu)選地,D和E獨立地為谷氨酸或天冬氨酸。同樣應(yīng)當理解的是在本說明書中使用的術(shù)語"包含(comprises)"(或其語法上的變型)與術(shù)語"包括(includes)"等同,并且可交替使用,并且不應(yīng)該被視為排除其他成分或特征的存在。ACP也可以包括ACFP,或ACFP可以代替ACP^皮包括在本發(fā)明所述組合物和方法中。在一個實施方案中,ACP或ACFP被酪蛋白磷酸肽(CPP)所穩(wěn)定,其采以完整的酪蛋白或酪蛋白片段的形式,并且所形成的復(fù)合體優(yōu)選具有通式[CPP(ACP)8]n或[(CPP)(ACFP)8]n,其中ii等于或大于l,例如6。所形成的復(fù)合體可以是膠質(zhì)復(fù)合體,其中核心顆粒積聚以形成懸浮于水中的大的(例如100nm)膠質(zhì)粒子。因此PP可以是酪蛋白或多磷酸肽。PP可以自任何源物質(zhì)獲得。其可以以較大的多肽形式存在,包括全長酪蛋白多肽,或可以通過酪蛋白,或諸如富絲非廷(phosphitin)的其他磷酸氨基酸富集蛋白的胰蛋白酶或其他的酶或化學(xué)消化,或通過化學(xué)或重組合成而分離得到PP,只要其包括如上所述的序列-A-B-C-或A-B-C-D-E。在核心序列兩側(cè)的序列可以是任何序列。但是優(yōu)選為在asl(59-79)[l]、(3(1-25)[2]、as2(46-70)[3]和as2(l-21)[4]中的側(cè)翼序列。所述側(cè)翼序列可選擇地通過刪除、添加或保守取代一個或多個殘基而^皮》務(wù)飾。側(cè)翼序列的氨基酸組成和序列不是關(guān)鍵的。在下文的表1中列出了保守性取代的例子。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>側(cè)翼序列可以包括非天然出現(xiàn)的氨基酸殘基。通常遇到的不被遺傳密碼編碼的氨基酸包括2-氨基脂肪酸(Aad)取代Glu和Asp;2-氨基庚二酸(Apm)替代Glu和Asp;2-氨基丁酸(Abu)替代Met、Leu和其他脂肪族氨基酸;2-氨基庚酸(Ahe)替代Met、Leu和其他脂肪族氨基酸;2-氨基異丁酸(Aib)替代Gly;環(huán)己基丙氨酸(Cha)替代Val、Leu和Ile。高精氨酸(Har)替代Arg和Lys;2,3-二氨基丙酸(Dpr)替代Lys、Arg和His;N-乙基甘氨酸(EtGly)替代Gly、Pro和Ala;N-乙基天冬酰氨(EtAsn)替代Asn和Gin;羥基賴氨酸(Hyl)替代Lys;同分異構(gòu)的羥基賴氨酸(AHyl)替代Lys;3-(和4)羥基脯氨酸(3Hyp,4Hyp)替代Pro、Ser和Thr;同分異構(gòu)的亮氨酸(AIle)替代Ile、Leu和Val;p-脒基苯丙氨酸替代Ala;N-曱基氨基乙酸(MeGly,肌氨酸)替代Gly、Pro、Ala。N-甲基異亮氨酸(Melle)替代lie;正繩氨酸(Nva)替代Met和其它脂肪族氨基酸;正亮氨酸(Nle)替代Met和其它脂肪族氨基酸;鳥氨酸(Orn)替代Lys、Arg和His;瓜氨酸(Cit)和蛋氨酸亞砜(MSO)替代Thr、Asn和Gln;N-甲基苯丙氨酸(MePhe),三曱基苯丙氨酸,鹵素(F、Cl、Br和I)苯丙氨酸,三氟苯丙氨酸(triflourylphenylalanine),替代Phe。在一個實施方案中,PP是選自于由asi(59-79)[l]、(3(1-25)[2]、as2(46-70)[3]和as2(l-21)[4]組成的組中的一種或多種磷酸肽。在一個優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的組合物不包括磚酸鹽緩沖液和/或4丐螫合劑。在本發(fā)明的一個實施方案中,提供了用于牙齒礦化的包括穩(wěn)定的無定形磷酸鈣(ACP)和氟離子源物質(zhì)的組合物,其中該組合物不包括磷酸鹽緩沖液和/或鈣螯合劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中,穩(wěn)定的ACP復(fù)合體4皮混入諸如牙膏、口腔沖洗液或用于口腔的制劑的,含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物,以幫助阻止和/或治療齲齒、蛀牙、牙酸蝕和/或氟中毒。ACP復(fù)合體可以組成以組合物重量計的0.01-50%,優(yōu)選為1.0-50%。對于經(jīng)口組合物,ACP復(fù)合體優(yōu)選施藥量以組合物重量計為0.01-50%,優(yōu)選為以組合物重量計1.0%-50%。在一個特別優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的經(jīng)口組合物包括約2%的CPP-ACP。氟離子可以以約200ppm到3000ppm的濃度范圍存在于經(jīng)口組合物中。在一個優(yōu)選的實施方案中,氟離子可以以約400ppm到約1500ppm的濃度范圍存在于經(jīng)口組合物中。在另一個優(yōu)選的實施方案中,氟離子可以以約900ppm的濃度存在于經(jīng)口組合物中??梢砸圆煌氖┧幱诳谇坏男问街苽浜褪褂冒ㄉ鲜鲆蜃拥谋景l(fā)明的經(jīng)口組合物,例如,包括牙膏、牙粉和潔牙液、口腔沖洗液、4走劑、口香糖、牙糊粉、齒齦按摩膏、含漱藥片、奶制品和其他食物在內(nèi)的潔牙用品。根據(jù)具體經(jīng)口組合物類型和形式,根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)口組合物可以進一步地包括另外的已知組分。在本發(fā)明的某個優(yōu)選的形式中,經(jīng)口組合物可以基本是液體品質(zhì),例如口腔沖洗液或嗽口液。在這樣的制劑中,載體通常是水-醇類混合物,理想地包括如下述的保濕劑。通常,水對醇類的重量比在約1:1到約20:1的范圍內(nèi)。在該類型制劑中的水-醇類混合物總量通常在以制劑重量計的約70%到約99.9%的范圍內(nèi)。醇類通常為乙醇或異丙醇。乙醇是優(yōu)選的。這種液體和本發(fā)明的其他制劑的pH基本在約5到約9的范圍內(nèi),通常在約5.0到約7.0的范圍內(nèi)??梢杂盟?例如,檸檬酸、苯甲酸)或石咸(例如,氫氧化鈉)或緩沖液(如檸檬酸鈉、苯曱酸鹽、碳酸鹽、或重碳酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉,等)控制pH。在本發(fā)明的另外的理想的形式中,穩(wěn)定的ACP組合物可以基本是固體或膏狀性質(zhì)的,例如牙4分、牙片或牙膏(牙霜)或膠質(zhì)樣牙膏。這種固體或膏狀經(jīng)口制劑的載體通常包括牙齒可接受的磨光材料。磨光材料的例子包括水不溶性偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、磷酸釣二水合物、無水磷酸二釣、焦磷酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、碳酸鈣、水合氧化鋁、煅燒氧化鋁、硅酸鋁、硅酸鋯、硅石、膨潤土、以及它們的混合物。其他合適的磨光材料包括熱固樹脂微粒,例如,三聚氰胺、苯酚、以及尿素甲醛,和交聯(lián)的聚環(huán)氧化物及聚酯。優(yōu)選的磨光材料包括具有粒徑達約5微米、平均粒徑達約1.1微米、表面積達約50,000cm2/g的結(jié)晶二氧化硅、硅膠或膠體硅,和復(fù)合的無定形》咸金屬鋁硅酸鹽。當使用外觀清澈的凝膠時,膠體硅的磨光劑,例如商標名為"SYLOID"以Syloid72和Syloid74出售的磨光劑,或者商標名為"SANTOCEL"以Santocel100出售的磨光劑,堿金屬鋁硅酸鹽復(fù)合體特別有用,這是由于它們具有與在牙膏中通常使用的凝膠因子-液體(包括水和/或保濕劑)系統(tǒng)的折射指數(shù)接近的折射指數(shù)。許多稱作"水不溶性的"磨光材料是陰離子的特性,并且也包括少量的可溶性材料。因此,不溶性的偏磷酸鈉可以任何適合的方式形成,例^口^口Thorpe'sDictionaryofAppliedChemistry,Volume9,4thEdition,pp.510-511(索普應(yīng)用化學(xué)辭典,第9巻,第4版、第510-511頁)的說明。稱為麥德爾氏鹽(Madrell'ssalt)和庫羅爾氏鹽(Kurrol'ssalt)的不溶性偏磷酸鈉的形式是適合材料的另外的例子。這些偏磷酸鹽只顯示出微弱的水溶性,因此通常被稱為不溶性的偏磷酸鹽(IMP)。在其中作為雜質(zhì)存在著少量的可溶性磷酸鹽材料,通常為少量的百分比,例如以重量計達到約4%。據(jù)認為在不溶性的偏磷酸鹽中包括可溶性的三偏磷酸鈉,如果需要,通過水的沖洗可以降低或消除可溶性磷酸鹽材料的量。不溶性的堿金屬偏磷酸鹽通常以粉末形式使用,以使不超過1%的材料的粒徑大于37微米。磨光材料通常以約10%到約99%的重量濃度存在于固體或膏狀組合物中。優(yōu)選地,在牙膏中,以約10%到約75%的量存在,并且在牙粉中以約70%到約99%的量存在。在牙膏中,當磨光材料本質(zhì)上為硅質(zhì)的,其通常以10-30重量%的量存在。其他的磨光材料通常以30-75重量%的量存在。在牙膏中,液體載體可以包括通常以制劑重量的約10-80%的量存在的水和保濕劑。適合的保濕劑/載體的例子為丙三醇、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇。同樣有益的是水、丙三醇和山梨醇的液體混合物。在清澈的凝膠中,折射率是重要的考慮內(nèi)容,優(yōu)選使用約2.5-30。/。w/w的水,0到70%w/w的丙三醇和約20-80%w/w的山梨醇。牙膏、霜和凝膠通常包括以約0.1到約10%,優(yōu)選為約0.5到約5%w/w比例的天然的或合成的增稠劑或凝膠劑。適合的增稠劑是合成的鋰蒙脫石,合成的膠質(zhì)鎂i咸金屬硅酸鹽復(fù)合體粘土,例如其可通過Laporte工業(yè)有限公司以Laponite(例如CP,SP2002,D)商業(yè)獲得。LaponiteD大約為以重量計的58.00%Si02、25.40%MgO、3.05%Na20、0.98%Li20和一些水和孩i量元素組成。其真實的比重為2.53,其在8%的濕度下具有明顯的1.0g/ml的容重。其他適合的增稠劑包括愛爾蘭青莒、阿爾塔卡拉膠、黃芪膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙基丙基纖維素、羥丁基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素(例如,以Natrosol獲得)、羧曱基纖維素鈉,和諸如細磨的Syloid(例如,244)的石圭月交。也可以包括諸如4呆濕的多元醇如丙二醇、二丙二醇和己二醇的增溶劑,諸如曱基纖維素溶劑和乙基纖維素溶劑的纖維素溶劑,諸如橄欖油、蓖麻油和凡士林的在直鏈上含有至少約12個碳的植物油和蠟,以及諸如乙酸戊酯、乙酸乙酯、苯甲酸千酯的酯。應(yīng)當理解的是,作為常規(guī),經(jīng)口制劑通常被出售或被分裝于被適當標記的包裝中。因此,盛裝漱口液的瓶子應(yīng)當有對其本質(zhì)上作為漱口液或口腔沖洗液的描述的標簽,以及具有其用途說明;并且牙膏、霜或凝膠通常位于膏狀物小管內(nèi),通常為鋁、襯里鉛或塑料制品,或其它的擠壓器、泵或壓力配送器以計量給出內(nèi)容物,其具有對其本質(zhì)上作為牙膏、凝膠或牙霜的描述的標簽。幫助完全徹底地將活性劑分散入口腔孔隙中,并使即時的組合物成為美容上更加可以接受的組合物。有機表面活性材料優(yōu)選為性質(zhì)上為陰離子、非離子或兩性電解質(zhì),并且優(yōu)選為不與活性劑相互作用。優(yōu)選以去污劑材料作為表面活性劑,所述去污劑材料給予組合物清潔和泡沫特性。陰離子表面活性劑的適合的例子為較高級脂肪酸甘油一酸酯單硫酸酯的水溶性鹽,例如氬化椰子油脂肪酸的單硫酸酯甘油一酸酯的鈉鹽,諸如十二烷基硫酸鈉的較高烷基硫酸鹽,諸如十二烷基苯磺酸烷基鈉的烷芳基磺酸鹽,較高級的烷基磺酸-醋酸鹽,1,2-二氫丙烷磺酸的較高級脂肪酸酯,以及較低級脂肪族氨基羧酸化合物的基本飽和的較高級脂肪族的酰胺化合物,例如,在脂肪酸,烷基或酰基自由基等等中具有12到16個碳的那些。最后述及的氨基化合物的例子為N-月桂酰肌氨酸,以及N-月桂酰、N-十四酰或N-十六酰肌氨酸的鈉、鉀及乙醇胺鹽,它們基本上都不存在于肥皂或近似的較高級脂肪酸材料中。這些肌氨酸化合物(sarconitecompound)在本發(fā)明經(jīng)口組合物中的用途特別具有優(yōu)勢,這是因為除了降低牙齒釉質(zhì)在酸溶液中的溶解性,這些材料在抑制由于碳水化合物分解的口腔孔隙中酸形成中顯示出延長的顯著效應(yīng)。適合于應(yīng)用的水溶性非離子表面活性劑的例子為氧化乙烯和與之反應(yīng)的各種反應(yīng)性的具有長疏水鏈(例如,約12到20個碳原子的脂肪族鏈)的含氬化合物的縮合產(chǎn)物,其縮合產(chǎn)物("ethoxamer(乙氧化物)")含親水的聚氧化乙烯部分,例如聚(氧化乙烯)與脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺、多羥基醇(例如,單硬油酸山梨醇酯)和聚氧化丙烯(例如,普朗尼克(Pluronic)材料)的縮合產(chǎn)物。表面活性劑通常以重量計約0.1-5%的量存在。需要指出的是,表面活性劑可以幫助本發(fā)明的活性劑的溶解,因而減少了對增溶保濕劑的需要量。各種其他材料可以被混入本發(fā)明的經(jīng)口組合物中,例如,增白劑、防腐劑、硅樹脂、葉綠素化合物和/或與氨化合了的材料,例如尿素、磷酸氬二銨,以及它們的混合物。將這些存在的佐劑以對所想定的特點和性質(zhì)無顯著副作用的量混入制劑。也可以使用任何適用的調(diào)味劑或甜味劑。適合的調(diào)味組分的例子為調(diào)味油,例如,綠薄荷油、胡椒薄荷油、冬青油、檫木油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、香花薄荷油、肉桂油、檸檬油和桔油,以及甲基水楊酸鹽。適合的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)磺酸鈉、紫蘇糖、AMP(天冬氨酰苯丙氨酸曱酯)、糖精,等等。適當?shù)?,調(diào)味劑和甜味劑可以各自或一起組成制劑的約0.1%到5%以上。本發(fā)明的組合物還可以被混入糖錠,或口香糖或其他產(chǎn)品,例如通過攪拌加入溫暖的香糖膠基或覆以香糖膠基的外表層,其示例為節(jié)5^頓膠、橡膠膠乳、乙烯基樹脂等,理想地伴以常規(guī)的增塑劑或軟化劑、糖或其他甜味劑或者例如葡萄糖、山梨糖醇等。在另一方面,本發(fā)明提供了包括藥物組合物及制藥學(xué)上可接受的載體的組合物,所述藥物組合物包括如上所述的ACP復(fù)合體和氟離子源物質(zhì)。這樣的組合物可以選自由牙用的抗齲組合物和治療組合物組成的集合。牙用組合物或治療組合物的形式可以是凝膠、液體、固體、粉末、霜劑或錠劑。治療組合物也可以是片劑或膠嚢。例如,應(yīng)用霜劑制劑時可以含有水;甘油;CPP-ACP;氟化鈉,D-山梨糖醇;二氧化硅;羧曱基纖維素鈉(CMC-Na);丙二醇;二氧化鈦;木糖醇;磷酸;瓜膠;氧化鋅;糖精鈉;對羥基苯曱酸乙酯;氧化鎂;對羥基苯曱酸丁酯;以及對羥基苯曱酸丙酯。本發(fā)明進一步包括如上所述的制劑,并提供關(guān)于其用途的說明書以治療或預(yù)防齲齒、牙腐蝕癥、牙侵蝕癥和氟中毒中的任意一種或多種。在另一方面,本發(fā)明提供了試劑盒,其組成包括位于制藥學(xué)上可接受的載體中的(a)氟離子源物質(zhì)和(b)CPP-ACP復(fù)合體。理想地是,試劑盒進一步包括其用于需要這種治療的病人的牙齒表面礦化的說明書。在一個實施方案中,試劑和復(fù)合體以用于治療病人的合適的劑量存在。本發(fā)明還提供了用于促進重新礦化的系統(tǒng),其包括位于制藥學(xué)上可接受的載體中的(a)氟離子源物質(zhì)和(b)CPP-ACP復(fù)合體,所述載體用于在牙齒表面用藥前結(jié)合氟化物源物質(zhì)。在另一方面,本發(fā)明提供了提升口腔護理組合物中氟離子的重新礦化效果的方法,其包括在口腔護理組合物中添加穩(wěn)定的ACP。在另一方面,本發(fā)明提供了促進氟化物整合入釉質(zhì)損傷的方法,其包括使牙齒釉質(zhì)中的損傷與含有穩(wěn)定的ACP與氟離子源的組合物接觸。在本發(fā)明的另一方面,提供了穩(wěn)定的ACP與氟離子源物質(zhì)在制備用于礦化牙齒表面或亞表面的藥物制劑中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一方面,提供了穩(wěn)定的ACP與氟離子源物質(zhì)在制備用于治療和/或預(yù)防齲齒的藥物制劑中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一方面,提供了治療和/或預(yù)防牙侵蝕癥的方法,其包括使由侵蝕引起的牙齒釉質(zhì)中的損傷與含有穩(wěn)定的ACP與氟離子源的組合物接觸。在本發(fā)明的另一方面,提供了穩(wěn)定的ACP與氟離子源物質(zhì)在制備用于治療和/或預(yù)防牙侵蝕癥的藥物制劑中的應(yīng)用。應(yīng)清楚地理解,盡管本說明書具體述及了在人類中的應(yīng)用,本發(fā)明也可以應(yīng)用于獸醫(yī)。因此本發(fā)明對諸如牛、羊、馬的家畜和家禽;對于諸如貓和狗的寵物;對于動物園動物都有用處。參考以下非限制的實施例和附圖將對本發(fā)明做進一步描述。在附圖中,圖l顯示了原位重新礦化后和體外酸侵蝕(AC)后釉質(zhì)亞表面損傷的典型的X射線顯微照片。具體實施方式實施例1菌斑氟化物研究采取隨機、雙盲三向交叉設(shè)計進行,涉及到三個編碼的漱口液。三種漱口液是(l)由RecaldentPtyLtd公司(澳大利亞,墨爾本)供應(yīng)的2%w/v的CPP-ACP(Recaldent)和作為NaF存在于去離子水的450ppm的F,(2)作為NaF存在于去離子水的450ppm的F,(3)以去離子水作為安慰劑對照。用1MHC1將CPP-ACP漱口液的pH調(diào)整為7.0。給受試對象提供裝于不透明塑料管的編碼漱口液,在早餐、午餐后和晚上休息前,每天沖洗三次,每次使用15ml,沖洗60秒,持續(xù)四天并進行漱口液使用的日記。在第五天,在早々反后使用漱口液,并在2-3小時之后收集齒齦上菌斑。受試對象在使用漱口液時禁止所有的口腔衛(wèi)生程序。在處理之間的四周洗脫期間每一受試對象交叉使用每一種漱口液。使用格雷斯(Gracey)7/8刮匙從所有牙齒的頰部和舌部表面收集齒齦上菌斑。菌斑被收集入預(yù)先稱重的微離心管,重新稱重并儲存在-70。C。菌斑樣本融化后,其以20,000g離心5分鐘,在喬安(Jouan)RC10.10旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥,之后重新稱重以確定干重。之后通過在旋渦混合器中混合1分鐘將干燥的樣本用200(il的1MHC1萃取,之后在必能信(Bransonic)12超聲浴(澳大利亞,墨爾本,ConsolidatedUltrasonic公司)的冰水中處理8小時。離心(20,000g,5分鐘)后如之前的報道(Silva和Reynolds,1996)確定上清液中氟離子的濃度。使用非參數(shù)的弗雷德曼檢-驗(Friedmanstest)和威爾克森符號-失才全-驗(WilcoxonSigned-Rankstest)(Norusis,1993)對菌斑氟化物水平進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩種氟化物漱口液產(chǎn)生了高水平的菌斑氟化物,450ppm的氟化物漱口液幾乎雙倍于安慰對照漱口液獲得的氟化物水平(表2)。將2%的CPP-ACP加入450ppm的氟化物漱口液顯著促進氟離子整合入菌斑,其中菌斑氟化物水平高過氟化物漱口液獲得的菌斑氟化物水平兩倍。在三種漱口液的菌斑干重沒有觀察到顯著的差異,但是,用2%CPP-ACP加450ppm氟化物的漱口液獲得的菌斑干重顯示出大于其它兩種漱口液的趨勢。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>平均值士標準差(Mean±SD)(n=14).b在相同欄中的所有值都顯著不同(P<0.001)。實施例2重新礦化研究是使用先前報道的原位模型(Shen等人,2001;Reynolds等人,2003)用五種牙膏漿液進行隨機、雙盲、5向交叉的重朝-礦化研究。根據(jù)Shen等人(2001)的記載制備含有六個具有亞表面去礦損傷的人釉質(zhì)半板(enamelhalf-slabs)的上頜矯正器。將牙膏制備成編碼產(chǎn)品,并且產(chǎn)品的基礎(chǔ)由山梨醇、硅石、十二烷基硫酸鈉、增味劑、羧甲基纖維素鈉、二氧化鈦、黃原膠、糖精鈉和水組成。用磷酸將制劑的pH調(diào)整為7.0。制備五種牙膏制劑(l)安慰劑,(2)作為氟化鈉的1100ppm氟化物,(3)作為氟化鈉的2800ppm氟化物,(4)2%CPP-ACP,以及(5)2%CPP-ACP加作為氟化鈉的1100ppm氟化物。通過將1克的膏體加入到4ml的去離子水中并旋渦混合60秒制備牙膏漿液。受試對象持續(xù)14天每天在下列時間用該漿液漱口60秒上午10.00,上午11.30,下午2.00和下午3.30。受試對象進行牙膏漿液使用的日記。告知其在佩帶該矯正器時不要食、飲水或進行口腔衛(wèi)生程序。當矯正器不在口腔中時,將它們在室溫下儲存在密封的潮濕塑料袋中。告知受試對象用去離子水沖洗他們的矯正器。在完成每次處理后,將釉質(zhì)半板乂人頭喬正器取出并準備進行酸侵蝕。對于重新礦化損傷的酸侵蝕,測試的釉質(zhì)塊被lt以抗酸的指曱油以僅暴露出每一重新礦化窗口(1x3mm2)的一半。所述板被安裝到3-4cm的牙科蠟棒的末端,并浸潤入40ml的未活化的乳酸/卡波姆(Carbopol)去礦緩沖液(Reynolds,1997)37°C8小時。完成酸4曼蝕后,用去離子水沖洗釉質(zhì)板,從兩個窗口的中線將其切割為兩塊。含有重新礦化損傷和照板配對,并根據(jù)先前記載(Shen等,2001)將其嵌入、切割和X射線顯微照相。掃描損傷及臨近的健康釉質(zhì)的圖象,根據(jù)lijima等(2004)記載確定每一損傷的礦物分布百分比。根據(jù)梯形積分計算的原始去礦損傷和健康釉質(zhì)的密度曲線圖的面積之差由AZd表示。根據(jù)梯形積分計算的重新礦化損傷和健康釉質(zhì)的密度曲線圖的面積之差由AZr表示。重新礦化百分比(%R)表示AZ值的百分比變化,例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(ljima等,2004)。使用重復(fù)測定單向分類方差分析(ANOVA)結(jié)合薛費氏事后檢驗(posthocScheffetest)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。在原位研究中,所有的牙膏制劑都替換了釉質(zhì)表面損傷中的礦物質(zhì)(表3)。氟化物產(chǎn)生劑量響應(yīng)的重新礦化,2800ppm制劑的替換顯著高于1100ppm制劑的替換,而1100ppm制劑的替換顯著高于安慰劑對照。具有2%CPP-ACP的牙膏產(chǎn)生的重新礦化的水平近似于2800ppm氟化物制劑所產(chǎn)生的重新礦化水平,具有2。/oCPP-ACP力口1100卯m氟化物的牙膏優(yōu)于包括2800ppm氟化物牙膏在內(nèi)的所有其它制劑。損傷重新礦化后X射線顯微攝影顯示單獨的氟離子趨向于促進表層的重新礦化,而CPP-ACP甚至在氟化物存在時貫穿損傷的實體促進重新礦化(圖1)。原位重新礦化的釉質(zhì)板的體外酸侵蝕導(dǎo)致礦物質(zhì)從安慰劑處理過的釉質(zhì)板的實質(zhì)流失。酸侵蝕后,從使用2%的CPP-ACP進行重新礦化的損傷處流失的礦物質(zhì)的量較少。盡管被氟化物制劑處理過的釉質(zhì)有流失少量礦物質(zhì)的趨勢,但該流失在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著。酸侵蝕后使用含2%CPP-ACP力。1100ppm氟化物的牙膏獲得的殘留物重新礦化顯著高于使用包括2800ppm氟化物牙膏在內(nèi)的所有其它牙膏獲得的殘留物重新礦化。酸侵蝕后重新礦化的損傷X射線顯微攝影顯示酸主要從重新礦化區(qū)的下面移去了礦物質(zhì)。該原位研究顯示在釉質(zhì)亞表面損傷通過氟化物的重新礦化中清楚的劑量響應(yīng),含1100ppmF-的牙膏的重新礦化為8.2±0.2%,以及含有2800ppmF-的牙膏的重新礦化為15.5±2.4%。還顯示出,含有2%CPP-ACP的軟膏在釉質(zhì)亞表面損傷的重新礦化上優(yōu)于含有1100ppmF-的軟膏,并且與含有2800pmF的軟膏沒有顯著區(qū)別。含有2%CPP-ACP加1100ppmF-的軟膏比含有2800ppmF-的軟膏產(chǎn)生更大的重新礦化。在1100口口11^-中加入2%0-ACP相對于1100ppmF-軟膏增加了156%的釉質(zhì)亞表面重新礦4匕。已有顯示酪蛋白磷酸肽(CPP)不僅穩(wěn)定無定形磷酸鈣(ACP),還將ACP遞送并定位至牙齒表面(Reynolds,1998;Reynolds等,1999;Reynolds等,2003)。漱口液中的CPP-ACP顯著增加了齒齦上菌斑中鈣和無機磷酸離子的水平,其中CPP與唾液薄膜結(jié)合,并與齒齦上菌斑生物膜中的細菌表面結(jié)合(Reynolds等,2003)。該臨床實驗顯示CPP-ACP還可以促進氟離子進入菌斑。因此當CPP-ACP被加入到含氟化物的牙膏制劑中時,其能夠促進鈣、磷酸鹽和氟離子進入齒齦上菌斑。目前的原位研究顯示在牙膏制劑中被遞送的CPP-ACP在釉質(zhì)亞表面重新礦化中非常有效,并顯示所形成的礦物質(zhì)比天然釉質(zhì)磷灰石更具有耐酸性。在存在氟化物時,通過CPP-ACP進行的釉質(zhì)重新礦化顯示出比天然釉質(zhì)或通過CPP-ACP進行重新礦化的釉質(zhì)更能耐酸侵蝕。這顯示出在F-離子存在下CPP-ACP以耐酸的氟化磷灰石促進重新礦化。該結(jié)果顯示在牙膏制劑中加入CPP-ACP顯著提升了氟化物用耐酸的氟化磷灰石重新礦化釉質(zhì)亞表面損傷的能力。表3.使用不同牙膏制劑進行@娘蝕后的釉質(zhì)亞表面損傷重新礦化的百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例3使用電子微探針波長色散分光法如下測量重新礦化的損傷中的氟化物水平。釉質(zhì)切塊被置入位于一英寸的標本架上的環(huán)氧樹脂內(nèi)。使用2400粗砂紙水平打磨所述樹脂以暴露出釉質(zhì)切塊。為達到光學(xué)平滑度3pm和1在織物墊上使用金剛砂磨光劑拋光,最后用0.25nm的氧化鋁磨光劑完成。使用Dynavac300將所有的樣本和規(guī)格覆以20nm的碳。在15kV的加速電壓,12nA的樣本電流,40。的出射角下操作電子探針(8900RSuperProbeJEOL,日本)。每一點峰值使用10秒的停留時間,背景使用IO秒的停留時間。對于F的檢測極限為800ppm。在采集標準品時所使用的射束直徑為10pm的點,而損傷分析的直徑為2pm。使用四個各自配有濾波晶體季戊四醇、季戊四醇、W/Si分層的合成品、季戊四醇的分光計同時測量釣、磷、氟化物和氯化物的X光強度。使用10pm(散焦)和2pm(聚焦)的直徑光束分析標準品以校準X光計數(shù)強度。標準品為合成的氟化磷灰石,其鈣與磷的比率為1.667,氟化物的含量為3.70wt%。從損傷的基部到損傷的表面全程收集損傷的元素圖譜和鈣、磷、氟化物、氧和氯的定量行掃描。使用在STRATA(薄膜分析軟件包)中執(zhí)行的①(pZ)-拋物線(Phi(RhoZ)-Parabolic)法校正程序校正數(shù)據(jù)。酸侵蝕后重新礦化的損傷的X射線顯《鼓攝影顯示酸移去的礦物質(zhì)主要來源于重新礦化區(qū)的下面。使用電子微探針波長色散分光法確定安慰劑、1100ppmF和2。/。CPP-ACP力口1100卯mF膏體的重新礦化損傷的氟化物水平(表4)。2%CPP-ACP力卩1100ppmF膏體混入損傷的氟化物顯著高于1100ppmF膏體(表4)另外,假如重新礦化的礦物質(zhì)為氟化磷灰石,2%CPP-ACP加1100ppmF膏體的氟化物測量水平與預(yù)期接近(表4)。表4.重新礦化損傷中預(yù)期和測定的氟化物水平<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a基于重新礦化的礦物質(zhì)為氟化磷灰石而預(yù)期的F水平(3.768wt%)b使用電子微探針波長色散分光法用JEOL8900Sut)erProbe微探針進'測量。從損傷的基部到表層的線掃描測量的氟化物的平均水平。c在同一欄中與其它值顯著差異(P<0.01)。實施例4根據(jù)本發(fā)明可以生產(chǎn)含有下列組分的局部用霜:水甘油CPP-ACP復(fù)合體D-山梨^唐醇二氧化硅羧曱基纖維素鈉(CMC-Na)丙二醇二氧化硅二氧化鈦木糖醇氟化鈉香味劑糖精鈉對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯對羥基苯甲酸丁酯實施例5根據(jù)本發(fā)明可以生產(chǎn)含有下列組合物的漱口液制劑水酒精普羅沙姆(Poloxamer)407十二烷基^克酸鈉CPP-ACP復(fù)合體氟化鈉香味劑糖精鈉對羥基苯曱酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯對羥基苯曱酸丁酯實施例6根據(jù)本發(fā)明可以生產(chǎn)含有下列組合物的無糖口香糖制劑結(jié)晶山梨醇/甘露醇/木糖醇香糖膠基碳酸4丐甘油CPP-ACP復(fù)合體氟化鈉香味油水應(yīng)當理解的是,在說明書中所公開和限定的本發(fā)明擴展到根據(jù)文本和附圖所述及的或顯而易見的單個特征的兩個或多個的可選擇組合。所有這些不同的結(jié)合組成了本發(fā)明各種可選擇的方面。參考文獻BiesbrockAR,F(xiàn)allerRV,BartizekRDiCourtLK,McClanahanSF(1998).Reversalofincipientandradiographiccariesthroughtheuseofsodiumandstannousfluoridedentifricesinaclinicaltrial(在臨床實馬t中通過4吏用氟化鈉和氟化亞錫使早期的X射線攝相的齲齒回復(fù)).JClinDent(臨床牙科雜志)9:5-10.BiesbrockAR,GerlachRW,BollmerBW,F(xiàn)allerRV,JacobsSA,BartizekRD(2001).Relativeanti-cariesefficacyof1100,1700,2200,and2800ppmfluorideioninasodiumfluoridedentifriceover1year(1年內(nèi)氟化鈉牙膏中1100、1700、2200、和2800ppm的氟化鈉離子的相對抗齲齒效力).CommunityDentOralEpidemiol(社區(qū)牙科和口腔流行病學(xué))29:382-389.BiesbrockAR,BartizekRD,GerlachRW,JacobsSA,ArchilaL(2003).Doseresponseefficacyofsodiumfluoridedentifriceat9and21monthswithsupervisedbrushing(在指導(dǎo)性刷牙9月和21月時氟化鈉牙膏劑量依賴效應(yīng)).AmJDent(美國牙科雜志)16:305-312.CrossKJ,HuqNL,PalamaraJE,PerichJW,ReynoldsEC(2005).Physicochemicalcharacterizationofcaseinphosphopeptide-amorphouscalciumphosphatenanocomplexes(酪蛋白石粦酸肽及無定形石粦酉臾4丐納米復(fù)合體的物理化學(xué)特點).JBiolChem(生物化學(xué)雜志)280:15362-15369.CumowMM,PineCM,BumsideG,NicholsonJA,ChestersRK,HuntingtonE(2002).Arandomisedcontrolledtrialoftheefficacyofsupervisedtoothbrushinginhigh-caries-riskchildren(齲齒高發(fā)危險兒童中指導(dǎo)性刷牙效力的隨機對照研究).CariesRes(齲齒研究)36:294-300.DaviesGM,WorthingtonHV,EllwoodRP,BentleyEM,BlinkhomAS,TaylorGO,等.(2002).Arandomisedcontrolledtrialoftheeffectivenessofprovidingfreefluoridetoothpastefromtheageof12monthsonreducingcariesin5-6yearoldchildren(從12個月年齡起提供的無氟牙膏對減少5到6歲兒童齲齒的效力的隨機對照實驗).CommunityDentHealth(社區(qū)牙科健康)19:131-136.DuckworthRM,MorganSN,GilbertRJ(1992).Oralfluoridemeasurementsforestimationoftheanti-cariesefficacyoffluoridetreatments(觀'J量口月空氟化物以評價氟化物治療的抗齲齒效力).JDentRes(牙科研究)71SpecNo:836-840.DuckworthRM,StewartD(1994).EffectofmouthwashesofvariableNaFconcentrationbutconstantNaFcontentonoralfluorideretention(不同的NaF濃度但使口腔保持恒定的NaF含量的漱口液的效力).CariesRes(齲齒研究)28:43-47.HartshomeJE,GroblerSR,LouwAJ,CarstensIL,LaubscherJA(1994).Therelationshipbetweenplaqueindexscores,fluoridecontentofplaque,plaquepH,dentalcariesexperienceandfluorideconcentrationindrinkingwaterinagroupofprimaryschoolchildren(小學(xué)兒童組中菌斑指數(shù)得分、菌斑氟化物含量、菌斑、pH、齲齒病史和飲用水氟化物濃度之間的關(guān)系).JDentAssocSAfr(南非牙科學(xué)會雜志)49:5-10.lijimaY,CaiF,ShenP,WalkerG,ReynoldsC,ReynoldsEC(2004).Acidresistanceofenamelsubsurfacelesionsremineralizedbyasugar-freechewinggumcontainingcaseinphosphopeptide-amorphouscalciumphosphate(用含有酪蛋白磷酸肽及無定形磷酸4丐的無塘口香糖重新礦化的釉質(zhì)表面損傷的抗酸性).CariesRes(齲齒研究)38:551-6.LynchRJ,NavadaR,WaliaR(2004).Low-levelsoffluorideinplaqueandsalivaandtheireffectsonthedemineralisationandremineralisationofenamel;roleoffluoridetoothpastes(菌斑和唾液中的低水平氟化物以及它們對于釉質(zhì)去礦化和重新礦化的效力;氟化物牙膏的角色),lntDentJ(國際牙科學(xué)雜志)304-309.、NorusisM(1993).SPSSforWindows:BaseSystemUser'sGuide(基本系統(tǒng)使用者指南),Release6.0Illinois,USA:SPSSINC.ReynoldsEC,CainCJ,\VebberFL,BlackCL,RileyPF,JohnsonIH,etal.(1995).Anticariogenicityofcalciumphosphatecomplexesoftrypticcaseinphosphopeptidesintherat(胰蛋白酶酪蛋白磷酸肽的磷酸釣復(fù)合體在大鼠中的抗齲齒活性).JDentRes(牙科研究)74:1272-1279.ReynoldsEC(1997).Remineralizationofenamelsubsurfacelesionsbycaseinphosphopeptide-stabilizedcalciumphosphatesolutions(通過酵酪蛋白磷酸肽-穩(wěn)定的磷酸釣溶液的釉質(zhì)亞表面損傷的重新礦化).JDentRes(牙科研究)76:1587-1595.ReynoldsEC(1998》Anticariogeniccomplexesofamorphouscalciumphosphatestabilisedbycaseinphosphopeptides(由酶酪蛋白石粦酉臾月太穩(wěn)-定的無定形磷酸4丐的抗齲復(fù)合體).Invitedreview(受邀綜述).SpecCareDentist(牙醫(yī)特別護理)18:8-16.ReynoldsEC,BlackCL,CaiF,CrossEakinsD,HuqNL,etal.(1999).Advancesinenamelremineralization:caseinphosphopeptide-amorphouscalciumphosphate(釉質(zhì)重新礦化進展酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸4丐).JClinDent(臨床牙科)X:86-88.ReynoldsEC,CaiF,ShenP,WalkerGD(2003).Retentioninplaqueandremineralizationofenamellesionsbyvariousformsofcalciuminamouthrinseorsugar-freechewinggum(通過漱口液或無糖口香糖中不同形式的鉤在菌斑中保持并對釉質(zhì)損傷重新礦化).JDentRes(牙科研究)82:206-211.ShenP,CaiF,NowickiA,VincentJ,ReynoldsEC(2001).Remineralizationofenamelsubsurfacelesionsbysugar-freechewinggumcontainingcaseinphosphopeptide國amorphouscalciumphosphate(通過含有酪蛋白石壽酸月太-無定形磷酸釣的無糖口香糖對釉質(zhì)亞表面損傷的重新礦化).JDentRes(牙科研究)80:2066-2070.SilvaM,ReynoldsEC(1996).FluoridecontentofinfantformulainAustralia(澳大利亞氟化物含量的嬰兒配方).AustDentJ(澳大利亞牙科雜志)41:37-42.Skold-LarssonK,ModeerT,TwetmanS(2000).Fluorideconcentrationinplaqueinadolescentsaftertopicalapplicationofdifferentfluoridevarnishes(青少年局部施用不同的氟化物修飾后菌斑中氟化物的濃度).ClinOralInvestig(臨床口腔研究)4:31-34.tenCateJM(1999).Currentconceptsonthetheoriesofthemechanismofactionoffluoride(氟化物作用機制理論的現(xiàn)代觀念).ActaOdontolScand(斯堪的納維亞牙科學(xué)報)57:325-329.權(quán)利要求1.一種礦化牙齒表面或亞表面的方法,該方法包括提供含有穩(wěn)定的ACP或穩(wěn)定的ACFP和氟離子源物質(zhì)的組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述組合物選自由下列物質(zhì)組成的集合牙膏、牙膠、牙粉、牙霜、液體牙膏、口腔沖洗液、錠劑、口香糖、齒齦按摩膏、含漱藥片和牙齒滋補劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述組合物包括ACP,所述ACP被磷酸肽穩(wěn)定。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述氟離子源物質(zhì)選自由下列物質(zhì)組成的集合游離氟離子、氟化鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟硅酸鈉和氟化胺。5.—種重新礦化亞表面釉質(zhì)損傷的方法,該方法包括使亞表面釉質(zhì)損傷與含有穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)的組合物接觸。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,所述組合物選自由下列物質(zhì)組成的集合牙膏、牙膠、牙粉、牙霜、液體牙膏、口腔沖洗液、錠劑、口香糖、齒齦按摩膏、含漱藥片和牙齒滋補劑。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法,其特征在于,所述ACP被磷酸肽穩(wěn)定。8.—種治療和/或預(yù)防齲齒的方法,所述方法包括使牙齒釉質(zhì)中的齲齒損傷與含有穩(wěn)定的ACP的組合物接觸。9.穩(wěn)定的ACP復(fù)合體和氟離子源物質(zhì)在制備用于礦化牙齒表面或亞表面的藥物制劑中的應(yīng)用。10.—種在用含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物治療后促進氟離子被才聶入牙齒表面或亞表面的方法,該方法包括將穩(wěn)定的ACP混入經(jīng)口組合物。11.一種提升含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物的牙齒重新礦化效果的方法,該方法包括將穩(wěn)定的ACP混入經(jīng)口組合物。12.—種在用含有氟離子源物質(zhì)的經(jīng)口組合物治療后促進氟離子被才聶入牙齒菌斑的方法,該方法包括將穩(wěn)定的ACP混入經(jīng)口組合物。全文摘要本發(fā)明涉及礦化牙齒表面或亞表面的組合物和方法,包括提供含有穩(wěn)定的ACP和氟離子源物質(zhì)的組合物。文檔編號A61P1/02GK101378720SQ200780004910公開日2009年3月4日申請日期2007年2月9日優(yōu)先權(quán)日2006年2月9日發(fā)明者埃里克·查爾斯·雷諾茲申請人:墨爾本大學(xué)