專利名稱：：雜環(huán)抗病毒化合物的制作方法雜環(huán)抗病毒化合物本發(fā)明涉及用于治療各種疾病的八氬-吡咯并[3,4-cl吡備肝生物，包括那些需要對(duì)CCR5受體進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病。更特別的是，本發(fā)明涉及3-(六氬誦吡咯并[3，4-c吡^2隱基)陽(yáng)1誦苯基畫(huà)丙胺和[3-(六氬-吡咯并3，4醫(yī)c吡(2國(guó)基)-丙基-苯基-胺化合物及其衍生物，涉及含有此類衍生物的組合物，涉及此類衍生物的用途以及制備所述化合物的方法?？梢圆捎帽?>開(kāi)衍生物治療或預(yù)防的疾病包括HIV-1和HIV-1介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染(以及因此而產(chǎn)生的獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS)、免疫系統(tǒng)疾病和炎性疾病。A-M.Vandamme等(/4/iftViVYi/C/re附/s外在C/r柳C/rmi/y;，19989:187-203)公開(kāi)了現(xiàn)行的人類HIV-1感染的HAART臨床治療方案，包括至少三種藥物聯(lián)合應(yīng)用。高度活性的抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療(HAART)傳統(tǒng)上包括由核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)和蛋白酶抑制劑(PI)組成的聯(lián)合治療。這些化合物能夠抑制病毒復(fù)制所必需的生物化學(xué)過(guò)程。在順應(yīng)藥物治療的患者中，HAART能夠有效地降低死亡率以及HIV-1向AIDS轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。盡管HAART能夠顯著改善HIV-1感染4的預(yù)后，然而現(xiàn)行治療方法存在許多缺點(diǎn)，包括非常復(fù)雜的給藥方案以及可能是非常嚴(yán)重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper,丄朋ce《2000356(9239):1423-1430)。而且，這些多種藥物治療不能徹底消除HIV-1，并且長(zhǎng)期治療通常會(huì)導(dǎo)致多種藥物的抗性，因此在長(zhǎng)期治療中應(yīng)限制其使用。所以，首要課題仍然是需要開(kāi)發(fā)新的能夠提供更好HIV-1治療的藥物治療方法。趨化因子是促炎性肽類的大家族，它們通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮其藥理作用。CCR5受體為該家族的一員。趨化因子為能夠?qū)准?xì)胞吸引到各種組織的白細(xì)胞趨化性蛋白，它是對(duì)炎癥和感染的基本響應(yīng)。術(shù)語(yǔ)"趨化因子，，為"趨化性細(xì)胞活素類"的縮寫(xiě)。人類趨化因子包括約50個(gè)結(jié)構(gòu)上同源的含有50-120個(gè)M酸的小蛋白質(zhì)。(M.Baggiolini等，j朋.及ev./附附"wo/.199715:675-705)。CCR5受體為趨化因子受體。該趨化因子為可溶性免疫介質(zhì)的細(xì)胞因子家族的亞類。該趨化因子受體為七種跨膜受體，當(dāng)與激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)，通過(guò)雜三聚體G蛋白傳遞信號(hào)。人類CCR5由352氨基酸與含有細(xì)胞內(nèi)C-末端的結(jié)構(gòu)性_&序組成,從而可以與G-蛋白結(jié)合并產(chǎn)生配體依賴性信號(hào)(M.Oppermann200416:1201-1210)。細(xì)胞外N-末端結(jié)構(gòu)域有助于高親和力趨化因子與gpl20HIV-1的結(jié)合以及相互作用(T.Dragic/.Ge".K/n/.200182:1807-1814;C.Blanpain等/祝oAC&加.1999274:34719-34727)。天然激動(dòng)劑RANTES的結(jié)合位點(diǎn)(通過(guò)激活調(diào)節(jié)，為正常T-細(xì)胞表達(dá)和分泌)已經(jīng)被顯示在N-末端結(jié)構(gòu)域上，已有報(bào)道證實(shí)HlVgpl20最初與N-末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并且也與ECL2結(jié)合。(B.Lee，等/.必,V/.CAe附.1999274:9617-26)。CCR5受體的調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被用于各種炎性疾病和病癥的治療以及HIV-1感染和與逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的感染的治療。作為白細(xì)胞趨化因子，該趨化因子在將白細(xì)胞吸引到各個(gè)機(jī)體組織中起到了不可或缺的作用，該過(guò)程對(duì)炎癥以及機(jī)體對(duì)感染的響應(yīng)而言是必需的。因?yàn)橼吇蜃蛹捌涫荏w對(duì)炎性、自身免疫性和感染性疾病是非常重要的，因此能夠有效調(diào)節(jié)(優(yōu)選拮抗)趨化因子及其受體活性的藥物可以用于這些疾病的治療。CCR5受體在炎性疾病和感染性疾病的治療中尤為重要。CCR5的天然配體為巨嗜細(xì)胞炎性蛋白(MIP)(稱為MIP-la和MIP-lb)和RANTES。通過(guò)包膜的病毒糖蛋白(Env)與CD4抗原的高親和作用，HIV-1能夠感染單核-巨嗜細(xì)胞家族的細(xì)胞和輔助T-淋巴細(xì)胞。然而，對(duì)于i^細(xì)胞而言，CD4抗原似乎是必需的，但卻不足以滿足其要求，所以感染細(xì)胞還需要至少一種其它表面蛋白(E.A.Berger等，^w汰及ev./附附朋"199917:657-700)。兩種趨化因子受體(CCR5或CXCR4受體)后iMOL現(xiàn)為共曙受體，它們與CD4—起是人類免疫缺陷性病毒(fflV)感染細(xì)胞所必需的。通過(guò)天然存在的無(wú)效等位基因CCR5A32的強(qiáng)大的疾病調(diào)節(jié)作用的流行學(xué)鑒定可以推斷CCR5在HIV發(fā)病機(jī)理中的重要作用。A32突變?cè)贑CR5基因中產(chǎn)生32->54^的缺失，產(chǎn)生被稱為A32的截短的蛋白。相對(duì)于一般種群而言，A32./A32純合子在暴露/未感染個(gè)體中極為常見(jiàn)，這顯示了CCR5在HIVit^細(xì)胞中的作用(R.Liu等，CW/199686(3):367-377;M.Samson等，A^we1996382(6593):722-725)。HIV-1包膜蛋白含有兩個(gè)亞基gpl20表面亞基和gp41跨膜亞基。這兩個(gè)亞基為非共價(jià)結(jié)合并且形成構(gòu)成HIV包膜的同源三聚體。每一個(gè)gp41亞基含有兩個(gè)螺旋狀七個(gè)一組的重復(fù)區(qū)域(HR1和HR2)以及位于C-末端的疏水性融合區(qū)域。HIV的gpl20上的CD4結(jié)合位點(diǎn)可能與細(xì)胞表面上的CD4分子相互作用，誘導(dǎo)gpl20的構(gòu)象變化，這產(chǎn)生或暴露隱藏的CCR5(或CXCR4)結(jié)合位點(diǎn)，并且導(dǎo)致構(gòu)象改變，使得gpl20與CCR5和/或CXCR4細(xì)胞表面受體結(jié)合。該二價(jià)體的相互作用使得病毒膜與耙細(xì)胞膜緊密接觸，疏水性融合區(qū)域可以插入把細(xì)胞膜。gp41中的構(gòu)象變化使得耙細(xì)胞膜的外部小葉與病毒膜之間產(chǎn)生接觸，導(dǎo)致融合孔的產(chǎn)生，而含有染色體組的RNA的病毒核i^細(xì)lW。病毒融合和進(jìn)入細(xì)胞為復(fù)雜的多步驟過(guò)程，每一個(gè)步驟都提供了治療^h入的可能。這些步驟包括(/)CD40-gpl20相互作用，(//)CCR5和/或CXCR-4的相互作用，和(/,7)gp41介導(dǎo)的膜融合。這些步驟誘導(dǎo)的構(gòu)象改變暴露了其它化療<^入的靶點(diǎn)。這些步驟中的每一個(gè)均提供了用于預(yù)防或緩解HIV感染的治療介入的可能。已經(jīng)公開(kāi)了用于預(yù)防gpl20/CD4相互作用的小分子(Q.Guo等/.F/ro/.200377:10528-63)和抗體(D.R.Kuritzkes等7一Co"/emice卵及e^w/r"ses做</Ojp/wWww/W/c/n/^cftV"s，2003年2月10-14，Boston,MA.Abstract13;K.A.Nagashima等/J"/ectD/s.2001183:1121-25)。下面討論CCR5的小分子拮抗劑和抗體。CXCR4的小分子量拮抗劑已經(jīng)被研究(J.Blanco等JwftVw/c/Y^.y4ge"teC^附WAc200046:1336-39)。恩夫韋地(T20，ENF或FUZEON,為相應(yīng)于gp41的HR2結(jié)構(gòu)域中的殘基643-678的36氮基酸肽。恩夫韋地通過(guò)HR1域與三聚巻曲螺旋結(jié)合，以顯性失活方式(dominantnegativemanner)阻斷內(nèi)源性六螺旋束的形成以抑制病毒融合。(J.M.Kilby等，A^w￡>ig./.M^/.19984(11):1302-1307)。恩夫韋地已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床。除了在HIV感染中作為有效的CCR5調(diào)節(jié)劑夕卜，CCR5受體為免疫功能的重要調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物在免疫系統(tǒng)疾病中可以提供有價(jià)值的治療。也可以通過(guò)給予需要此類治療的人類有效量的本發(fā)明的CCR5拮抗劑化合物治療實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、特異性皮炎、銀屑病、哞喘、變態(tài)反應(yīng)或多重硬化癥(M.A.Cascieri和M.S.Springer,Cwr.0^/".C7re肌20004:420-427;A.Proudfoot等，/附附wioA及ev.2000177:246-256;P.Houshmand和A.Zlotnik，C"at.O/ww.C7^附.5!V/.20037:457-460)。作為CCR5受體拮抗劑的相關(guān)的八氫-吡咯并[3，4-cl吡咯化合物已經(jīng)由E.K.Lee等在WO2005121145中公開(kāi)，發(fā)明名稱為作為趨化因子CCR5受體拮抗劑用于治療HIV以及相關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的雜環(huán)抗病務(wù)化合物，特別是(3-六氫吡咯并3,4-cl吡^2-基)-l-苯基丙胺和3-(六氫吡咯并[3，4-c吡(2-基)丙基l苯胺衍生物的制備，于2005年12月22日公開(kāi)，該專利申請(qǐng)?jiān)诖巳囊胱鳛閰⒖?。本發(fā)明涉及作為CCR5受體拮抗劑的式I化合物、通過(guò)給予式I化合物治療疾病的方法以及含有式I化合物以及至少一種栽體、稀釋劑或賦形劑的用于治療疾病的藥用化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R1和R"之一為苯基，它可以任選被1-4個(gè)在任何情況下獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、C"烷基和d-6烷氧基；并且1^和112中另一個(gè)為氫；W選自下列基團(tuán)(a)任選被l-4個(gè)下列基團(tuán)取代的Cw環(huán)烷基氟、氰基、羥基、C烷基或苯基，或者為4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；(b)選自IIa-c、氧雜環(huán)丁基和四氫呋喃基的雜環(huán)其中R8為氫、COR9、COCHR"NHR"或S02R,和R9為d-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R^為Cw烷基；R"為天然存在的氨基酸的側(cè)鏈；R"為氫、叔-丁氧基羰基或節(jié)氧基羰基；(c)Cw烷基；和(d)d'6烷緣；R6為氫、Cw烷基、Cw卣代烷基、d-6羥基烷基或氧代-d-6烷基;R6a、R6b、R6e和R6d獨(dú)立為氫或Cw烷基，前提是1^之一為氫；Xi選自基團(tuán)(/)-(ix;)和Cx)，其中X2為N或CH;X2a為N、CH或CC1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>A1為亞苯基或任選被苯基環(huán)取代的Q_6直鏈或支鏈亞烷基；R5為羥基、C^烷li^、芐ltJ^或NR6aR6b;Me其中R7為Cw環(huán)烷基、(CH2)nCOR5和選自吡啶、嘧啶、吡漆和喊唪的雜芳基，所述雜芳基任選被Cw烷基或d_3卣代烷基取代；ii為l一3j其中x3為-S(0)2-或-C(0)-;Me21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R11和R12為(A)共同組成(CH2)2X4(CH2)2、(CH2)2CH(R16)CH2、(CH2)2S02，或?yàn)?B)R^獨(dú)立為氫或Cw烷基，R"為-S02Ci-6烷基、Ci6羥基烷基、x4、jc5或jcCV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(x4)的乂4為0、S(0)m、NR"或CH(NHS02CL6烷基)；R"為R6d、-(:(0)0^6烷基、S(0)2Cw烷基；R"為氫、羥基或Cwo酰氧基；m為0_2;和Me問(wèn)、^^^or6'其中R6e為d_6羥基烷基或氧代-Cw烷基；Me闊、R5"Rl7其中R17為C3_s環(huán)烷基或d-3炔基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R1S、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、V和m如上所定義。在這個(gè)以及后面的實(shí)施方案中，任何沒(méi)有明確定義的取代基均為本發(fā)明概述或權(quán)利要求1中所定義的最廣義的定義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中R6為氫或d_3烷基;x2a為N或CH;W選自基團(tuán)(/)至(/x)和(;c),當(dāng)W為(;c)時(shí)，R"和R^為(A)共同組成(CH2)2X、CH2)2，或?yàn)?8)1112獨(dú)立為氫或C^烷基，R"獨(dú)立<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>X4、Ai和m如本文中上述定義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為氫；W為任選被氯或氟取代的苯基；只3為(a)任選被l-4個(gè)氟取代的C^環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基，(b)選自基團(tuán)1Ia、IIc和四氫呋喃基的雜環(huán)(其中R8為COR9，R9為Cw烷基或C3-7環(huán)烷基)，(c)d-6烷基，或(d)d-6烷錄；R"在各種情況下均為氫；^選自(/)、(iV7)、(v)和(W)，(其中(/)、(沿)、(v)和(v/)如權(quán)利要求1所定義；V為C^直鏈或支鏈亞烷基；F^為C^環(huán)烷基或選自吡咬、嘧啶、吡嗪和喊喚的雜芳基，所述雜芳基任選被Cw烷基或Cw卣代烷基取代，x2a為N或CH。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為氫；W為任選被氯或氟取代的苯基；W為(a)任選被l-4個(gè)氟取代的C3-7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基或(b)選自IIa(其中R8為COR9,W為C^6烷基或CV7環(huán)烷1^)或四氫呋喃基的雜環(huán)，R"在任何情況下均為氫；W為(v/)(其中(v/)如權(quán)利要求l所定義，W為選自吡啶、嘧啶、吡溱和峻溱的雜芳基，所述雜芳基任選4皮Cw烷基或Cw鹵代烷基取代)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為氫；W為任選被氯或氟取代的苯基；R"為(a)任選被l-4個(gè)l^代的C3-7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基或(b)選自IIa(其中W為COR9，W為烷基或<:3.7環(huán)烷基)或四氫呋喃基的雜環(huán)；R"在任何情況下均為氫；W為如權(quán)利要求1所定義的(v)(其中R6為C^烷基)，Xh為N或CH。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為氫；W為任選被氯或氟取代的苯基；RS為任選被l-4個(gè)氟取代的Cw環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；R"在任何情況下均為氫；&為如權(quán)利要求1所定義的(/)或(///)(其中R5為羥基或C^6烷Hi0。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為任選被1-4個(gè)在任何情況下獨(dú)立選自卣素和d_6烷基的取代基取代的苯基；R2為氬；R3為(a)任選被1-4個(gè)氟取代的C3-7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基，(b)選自na、IIc、氧雜環(huán)丁基和四氫呋喃基的雜環(huán)(其中RS為COR9，議9為Cw烷基或C3.7環(huán)烷基)，(c)d—6烷基，或(d)CL6烷緣；R6c在任何情況下均為氫；^為如權(quán)利要求l所定義的(i)、(,77)、(v)或(v/)(其中入〗為d-6直鏈或支鏈亞烷基，R"為Cw環(huán)烷基或選自吡啶、嘧啶、吡溱和喊溱的雜芳基，所述雜芳基任選被Cw烷基或d-3囟代烷基取代)，X"為N或CH。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為任選被l-4個(gè)在任何情況下獨(dú)立選自鹵素和Cw烷基的取代基取代的苯基；W為氫；R3為(a)任選被1-4個(gè)氟取代的C3_7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基，或(b)IIc(其中RS為COR9,RS為d-6烷基)，W為權(quán)利要求l所定義的(/)或(。(其中乂2為CH，R5為羥基或d-6烷緣)，X"為N或CH。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為任選被1-4個(gè)在任何情況下獨(dú)立選自自素和C^烷基的取代基取代的苯基；W為氫；R3為(a)任選被l-4個(gè)狄代的Cw環(huán)烷基、4國(guó)氧代畫(huà)環(huán)己基或3畫(huà)氧代畫(huà)環(huán)丁基，或(b)IIc(其中議8為COR9,!^為d-6烷基)，Xi為權(quán)利要求l所定義的(,7/)(其中RS為羥基或Cw烷氧基)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為氫；W為任選被氯或氟取代的苯基；113為任選被1-4個(gè)氟取代的(:3_7環(huán)烷基、4-氧代畫(huà)環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基，R"在任何情況下均為氫；^為(x)，其中jc如權(quán)利要求l所定義(其中R"為S02Cw垸基，R"為氫或Cw烷基)。在該實(shí)施方案中，沒(méi)有明確限定的任何其它取代基保留在本發(fā)明概述中提供的定義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，其中W為氫；W為任選被氯或氟取代的苯基；113為任選被1-4個(gè)氟取代的<:3_7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基，R"在任何情況下均為氫；^為(jc),其中x如權(quán)利要求1所定義(其中(A)R11和R12—起為(CH2)2X4(CH2)2，X4為O或NR13，R"為C(O)Cw烷基，或(B)R11為4-四氫吡喃-4-基，R"為氬)。在該實(shí)施方案中，沒(méi)有明確限定的任何其它取代基保留在本發(fā)明概述中提供的定義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I化合物，該化合物選自表l中的化合物1-1至1-52、表2中的化合物II-l至11-29和表3中的化合物III-l至111-28。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在需要的患者中治療或預(yù)防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，或者治療AIDS或ARC的方法，它包括給予患者治療有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、V和m如上所定義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在需要的患者中治療或預(yù)防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，或者治療AIDS或ARC的方法，它包括共同給予治療有效量的至少一種選自HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑和病毒融合抑制劑的化合物，還包括式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、V和m如本文中上述定義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在需要的患者中治療或預(yù)防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，或者治療AIDS或ARC的方法，它包括共同給予治療有效量的至少一種選自下列的藥物依法韋侖、奈維拉平、地拉韋啶、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋、阿德福韋酯(adefovir和dipivoxil)、沙查那維、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋、安普那韋、洛匹那韋或t-20,還包括式I化合物，其中R1、R2、r3、r4、r5、r6、r"、r6b、r6c、r6d、r6e、r7、r8、r9、r10、r11、r12R13、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、A1和m如上所述。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在哺乳動(dòng)物中治療疾病的方法，所述疾病通過(guò)ccr5受體拮抗劑可以減緩，其中所述疾病為實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、特異性皮炎、銀屑病、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多重硬化癥，它包括給予有需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R1S、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、Ai和m如上所述。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在哺乳動(dòng)物中治療疾病的方法，所述疾病通過(guò)CCR5受體拮抗劑可以減緩，其中所述疾病為實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、特異性皮炎、銀屑病、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多重硬化癥，它包括聯(lián)合給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種其它免疫調(diào)節(jié)劑和式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R"、R15、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、^和m如上所述。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在人類中治療疾病的方法，所述疾病通過(guò)CCR5受體拮抗劑可以減緩,其中所述疾病為實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、特異性皮炎、4艮屑病、哮喘、變態(tài)反應(yīng)或多重-更化癥，它包括^i合給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的至少一種其它免疫調(diào)節(jié)劑和式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、V和m如上所述。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了治療或預(yù)防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治療AIDS或ARC的藥用組合物，所述組合物含有式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、A1和m如上所述，其中所述式I化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了在哺乳動(dòng)物中治療疾病的藥用組合物，所述疾病通過(guò)CCR5受體拮抗劑可以減緩，其中所述疾病為實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、特異性皮炎、銀屑病、孝喘、變態(tài)反應(yīng)或多重硬化癥，所述組合物^^有式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X1、X2、X2a、X3、X4、V和m如上所述，其中所述式I化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。本文中所用術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"是指一或多個(gè)；例如，一個(gè)化合物是指一或多個(gè)化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"、"一或多個(gè)"和"至少一種"在本文中可以互換使用。術(shù)語(yǔ)"如本文中后面所定義"是指在本發(fā)明概述中所提供的第一種定義。本文中所用術(shù)語(yǔ)"任選"或"任選的"是指隨后描述的事件或情況可以但不是必需發(fā)生，該術(shù)語(yǔ)包括其中事件或情況發(fā)生的實(shí)例以及其中事件或情況不發(fā)生的實(shí)例。例如，"任選取代的"是指基團(tuán)可以是氬或取M。可以理解，本文中所述定義可以使用以形成化學(xué)上相關(guān)的組合，例如"雜烷基芳基"、"鹵代烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。本文中所用術(shù)語(yǔ)"烷基"代表具有1-10個(gè)碳原子的非支鏈或支鏈、飽和的單價(jià)烴基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"d-K)烷基"是指由1-IO個(gè)碳原子組成的烷基。碳原子中的一或多個(gè)任選被氧、硫、取代的或未取代的氮原子所取代。烷基的實(shí)例包括但不限于下列低級(jí)烷基甲基、乙基、丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"烷基"用作下列其它術(shù)語(yǔ)的后綴時(shí)，例如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，它是指被l-2個(gè)其它特定基團(tuán)取代的如上文所定義的烷基。所以，例如，"苯基烷基，，代表基團(tuán)R'R"-，其中R，為苯基，R，，為本文中所定義的亞烷基，可以理解，苯基烷基的連接點(diǎn)在亞烷基上。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"或"芳烷基"可以作同樣的解釋,除了R'為芳基。術(shù)語(yǔ)"(雜)芳基烷基"或"(雜)芳烷基"可以作同樣的解釋，除了R'任選為芳基或雜芳基。"烷基絲烷基"為具有l(wèi)-2個(gè)烷基M取代基的烷基。"輕基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2-曱基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，本文中所用的術(shù)語(yǔ)"羥基烷基，，用于定義下面所定義的雜烷基的亞類。除非另外說(shuō)明，本文中所用術(shù)語(yǔ)"亞烷基"代表具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和線性烴基(例如，(CH2)n)或具有2-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基(例如，-1]\16-或-<:1120:11(/-1")<:112-)。亞烷基的開(kāi)放的化合價(jià)(openvalences)并非在相同的原子上。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-曱基-亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"代表如上文所定義的非支鏈或支鏈的烷基，其中l(wèi)、2、3或更多的氫原子被卣素取代。實(shí)例為l-氟甲基、1-氯甲基、l-溴曱基、l-碘曱基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴曱基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-硤乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"H^"是指通過(guò)三鍵與氮連接的碳，即-ON。本文中所用術(shù)語(yǔ)"?；?代表式-C^O)R基團(tuán)，其中R為氫或本文中所定義的低級(jí)烷基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"代表式C(-O)R基團(tuán)，其中R為本文中所定義的烷基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"芳基a^"是指式C(-O)R基團(tuán)，其中R為芳基；本文中所用術(shù)語(yǔ)"苯甲?；?代表其中R為苯基的"芳基雄，。本文中所用術(shù)語(yǔ)"酰氧基"代表基團(tuán)-OC(O)R,其中R為本文所定義的4氐級(jí)烷基。酰g的實(shí)例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氣基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"烷氧基"代表-O-烷基基團(tuán)，其中烷基如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、^H-丙氧基、A丙H&、正-丁猛、異-丁緣、叔-丁氡基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構(gòu)體。本文中所用術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷fL^"代表具有如前所定義的"低級(jí)烷基"的烷氧基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"C廣K)烷緣"是指-O-烷基，其中烷基為Cwo。本文中所用術(shù)語(yǔ)"卣素"或"離代"是指氟、氯、溴或碘。本文中所用術(shù)語(yǔ)"芳基"代表具有5-15個(gè)碳原子的單價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán)，由一個(gè)單一環(huán)或者一或多個(gè)稠合環(huán)組成，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族，除非另有說(shuō)明，它們可以任選被一或多個(gè)(優(yōu)選1或3個(gè))獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代羥基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低級(jí)卣代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基g、M、烷基氨基、二烷基氨基、M烷基、烷基U烷基和二烷基M烷基、烷基磺?；⒎蓟鶃喕轻G基、烷基M磺酰基、芳基M磺?；?、烷基磺?；被⒎蓟酋；z、M甲?；⑼榛z曱?；投榛鵡J^曱?；?、芳基氨基甲?；?、烷基a&氨基、芳基g氨基。或者，該芳基環(huán)的兩個(gè)相鄰原子可以被亞甲二H&或亞乙二ILi^代。因此雙環(huán)芳1^代基可以與雜環(huán)基或雜芳基環(huán)稠合；然而，雙環(huán)芳基取代基的連接點(diǎn)位于碳環(huán)芳族環(huán)上。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、茚滿基、蒽奮啉基、四氫萘基、3，4-亞曱二氧基苯基、1，2，3，4-四氫^#~7-基、1，2，3，4-四氫異壹#-7-基等。術(shù)語(yǔ)"亞苯基，，是指二價(jià)苯基環(huán)，可以是鄰-、間-或?qū)?亞苯基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"或"雜芳族"是指具有5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)芳族環(huán)，每一個(gè)環(huán)含有4-8個(gè)原子，其中有一或多個(gè)N、O或S雜原子，其余的環(huán)原子為碳，可以理解，雜芳基的連接點(diǎn)位于雜芳基環(huán)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，與其全碳相應(yīng)基團(tuán)相比，雜芳基環(huán)具有較少芳族特性。因此，為實(shí)施本發(fā)明，雜芳基只需要一定程度的芳族特性。雜芳基的實(shí)例包括具有5-6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)雜原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，包括但不限于吡梵基、嘧梵基、吡嗓基、吡咯基、吡哇基、咪峻基、噁喳基、異噍哇基、噻喳基、異噻喳基、三哇啉基、噢二喳基和巧悉二唑啉基(oxadiaxolinyl)，它們可以任選被一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自下列的取代^^取代羥基、M、烷基、烷M、硫代、低級(jí)卣代烷氧基、烷硫基、卣代、卣代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、卣素、樣、烷基氨基、二烷基M、M烷基、烷基M烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷lL&g和氨基甲?；⑼榛被柞；?、二烷基氨基甲?；⒎蓟被柞；?、烷基m&氨基和芳基g氨基。雙環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于奮啉基、異壹啉基、苯并咬喃基、苯并瘞吩基、苯并悉唑、苯并異巧悉唑、苯并嚷唑和苯并異噻唑。雙環(huán)可以任選在任何一個(gè)環(huán)上凈皮取代；然而，連接點(diǎn)位于含有雜原子的環(huán)上。本文中所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"代表單價(jià)飽和的環(huán)基，由一或多個(gè)環(huán)(優(yōu)選1一2個(gè)環(huán))構(gòu)成，每一個(gè)環(huán)具有3-8個(gè)原子和一或多個(gè)環(huán)雜原子(選自N、O或S(O)0-2)，除非另有說(shuō)明，任選被一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自下列基團(tuán)的取代基獨(dú)立取代羥基、氧代、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷^&、低級(jí)卣代烷氧基、烷硫基、卣素、卣代烷基、羥基烷基、硝基、烷IL^羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛鵐磺?；⒎蓟鵐磺?；?、烷基磺?；鵐、芳基磺酰基^、烷基^i^^&、芳基氨基蔬基、烷基^M、芳基#^。雙環(huán)雜環(huán)可以與芳基或雜芳基環(huán)稠合；然而，連接點(diǎn)位于雜環(huán)上。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、六氫氮雜革基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫瘞吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、異^惡唑烷基、嗎啉基、哌溱基、哌咬基、四氬吡喃基、硫代嗎啉基、奎寧環(huán)基和咪唑啉基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"代表含有3-8個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。本文中所用術(shù)語(yǔ)"C3-7環(huán)烷基"是指在碳環(huán)中由3-7個(gè)^f、子組成的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"氧雜環(huán)丁烷"是指含有一個(gè)氧原子的四元飽和雜環(huán)。"氧雜環(huán)丁基"是指氧雜環(huán)丁烷基團(tuán)。本文中所用術(shù)語(yǔ)"羥烷基"代^^團(tuán)R'R",其中R'為羥基，R"如本文所定義，羥烷基的連接點(diǎn)位于亞烷基基團(tuán)上。本文中所用術(shù)語(yǔ)"氧代-C^烷基"代表本文中所定義的Cw烷基，其中在相同碳原子上的兩個(gè)氫原子被氧代替。#^酸含有與幾|鍵合的碳原子、氨基、氬原子以及唯一的"側(cè)鏈"基團(tuán)。天然存在的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組胺酸、天冬氨酸、天門(mén)冬酰胺、谷氨酸、谷氨,、Y-^J^氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸和賴氨酸。天然存在的氨基酸的側(cè)鏈包括氫、甲基、異丙基、異丁基、叔丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)pCOR(其中R為-OH或-NH2，p為1或2)、-(12、-]\112(其中q為3或4)、(CH2)3NHC(-NH)NH2、CH2C6H5、-CH2pC6H4-OH、(3-二氫吲咪基)亞甲基、(4-咪唑基)亞甲基。式I化合物具有互變異構(gòu)現(xiàn)象?；プ儺悩?gòu)化合物可以存在兩種或更多種可以互相轉(zhuǎn)化的種類。質(zhì)子移變(Prototropic)的互變異構(gòu)體由兩個(gè)原子之間的共價(jià)結(jié)合的氫原子的遷移而產(chǎn)生?；プ儺悩?gòu)體通常以平衡的形式存在，如果要分離單一的互變異構(gòu)體通常會(huì)產(chǎn)生混合物，它們的化學(xué)和物理特性與化合物的混合物一致。平衡的狀態(tài)取決于分子內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征。例如，在多種脂肪族醛和酮(例如乙醛)中，酮式占優(yōu)勢(shì)；在酚類中，烯醇式占優(yōu)勢(shì)。常見(jiàn)的質(zhì)子移變互變異構(gòu)體包括酮式/烯醇式(-C(=0)-CH-D-C(-OH)-CH-)、酰胺/亞胺酸(-C—O)-NH國(guó)D-C(-OH"N-)和脒(-C(-NR)-NH-D-C(-NHR"N-)的互變異構(gòu)體。后二者在雜芳基和雜環(huán)中尤為常見(jiàn)，本發(fā)明包含所述化合物的所有的互變異構(gòu)形式。本文中所用術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基團(tuán)"(PG)是指具有下列特點(diǎn)的化學(xué)基團(tuán)(a)能夠與分子中的反應(yīng)基團(tuán)有效結(jié)合；(b)防止反應(yīng)基團(tuán)參與不需要的化學(xué)反應(yīng)；和(c)當(dāng)不再需要對(duì)反應(yīng)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)時(shí)，它可以容易地除去。保護(hù)基團(tuán)用于合成中以暫時(shí)掩蔽官能團(tuán)的化學(xué)特性，因?yàn)樗蓴_另一個(gè)反應(yīng)。用于引入和除去保護(hù)基團(tuán)的試劑和方法是眾所周知的，在多種論述中均有綜述(例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，戶fofe"/veOwps/"5""^^&沐機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)人第三版,JohnWiley&Sons,紐約，1999以及Harrison和Harrison等，Co附，/ifi/"附o/分ra幼"/cA/"^wfc(有機(jī)方法綱要)，第1-8巻JohnWiley和Sons,1971-1996)?；瘜W(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員可以理解，對(duì)于特定的分子而言該方法有時(shí)必須優(yōu)化，此類優(yōu)化在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。本文中廣泛使用的M-保護(hù)基團(tuán)包括N-氛基曱酸酯，例如N-節(jié)氧基羰基(cbz)或叔-丁氧基l^基(BOC)，它們通過(guò)與二碳酸二(叔-丁基)酯和千基的反應(yīng)而制備。千基可以通過(guò)水解而方便地除去，BOC基團(tuán)在酸性條件下是不穩(wěn)定的。技術(shù)人員可以理解，式I化合物可以包含一或多個(gè)手性中心，所以存在兩種或多種立體異構(gòu)體形式。這些異構(gòu)體的外消旋物、單一異構(gòu)體和富集一種對(duì)映體的混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng)存在兩個(gè)手性中心時(shí))和富集部分特殊非對(duì)映異構(gòu)體的混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。技術(shù)人員也可以理解，托品烷環(huán)的取代可以是內(nèi)-構(gòu)型的，或者也可以是外-構(gòu)型的，本發(fā)明包含這兩種構(gòu)型。本發(fā)明包括所有的單一立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體)、外消旋混合物或式I化合物的部分拆分的混合物，如果適當(dāng)?shù)脑?，還包括其單一互變異構(gòu)形式。同樣可以采用外消旋物，或者可以將其拆分為單一異構(gòu)體。通過(guò)拆分可以得到立體化學(xué)純的化合物或富集一或多個(gè)異構(gòu)體的混合物。分離異構(gòu)體的方法是眾所周知的(參見(jiàn)AllingerN.L.和ElielE.L."TopicsinStereochemistry",第6巻，WileyInterscience，1971)，包括物理方法，例如采用手性吸附劑的色傳方法。單一異構(gòu)體可以采用手性前體制備為手性形式?；蛘?，通過(guò)與手性酸形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，可以將單一異構(gòu)體自混合物中進(jìn)行化學(xué)分離，所述手性酸例如下列酸的單一對(duì)映異構(gòu)體10-樟腦磺酸、樟腦酸、a-淡代樟腦酸、酒石酸、二乙?；剖?、蘋(píng)果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，將該鹽分步結(jié)晶，然后將一或二種拆分的堿游離出來(lái)，任選重復(fù)進(jìn)行上述過(guò)程從而獲得基本上不含另一種異構(gòu)體的一種或二種異構(gòu)體，即得到光學(xué)純度>95%的形式。或者，外消旋物可以與手性化合物(輔助劑)共價(jià)連接以產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體，它可以通過(guò)色鐠或者通過(guò)分步結(jié)晶的方法進(jìn)行分離，然后，手性輔助劑可以通過(guò)化學(xué)方法除去以獲得純的對(duì)映異構(gòu)體。式I化合物含有至少一種堿性中心，因此可以與酸形成適當(dāng)?shù)乃峒映甥}，為無(wú)毒鹽。無(wú)機(jī)酸鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機(jī)酸鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬氨酸鹽、M酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、右旋樟腦磺酸鹽、D和L-乳酸鹽、D和L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲笨璜酸鹽、hibenzate、煙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。適當(dāng)?shù)柠}的綜述可以參見(jiàn)Berge等，/.尸/|"/附.5W"66，1-19，1977。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指另外含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑的本發(fā)明化合物或其鹽，該溶劑通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合。優(yōu)選的溶劑為揮發(fā)性、無(wú)毒和/或以痕量給予人類時(shí)為可接受的溶劑。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"水合物"是指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的水的本發(fā)明化合物或其鹽，該水通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"^物"是指以晶格形式存在的本發(fā)明化合物或其鹽，所述晶M有空隙(例如通道)，它使得客體分子(例如溶劑或7jC)包含在其中。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑"("NRTI")是指核苷和核苷酸以及類似物，它們能夠抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，該酶能夠催化病毒染色體組HIV-1RNA轉(zhuǎn)化為前病毒HIV-1DNA。典型的適當(dāng)?shù)腘RTI包括齊多夫定(AZT)，Glaxo-WellcomeInc.以RETROVIR⑧上市；去羥肌普(ddl)，Bristol-MyersSquibbCo.以VIDEX⑧上市；扎西他濱(ddC)，RochePharmaceuticals以HIVID⑧上市；司他夫定(d4T)，Bristol-MyersSquibbCo.以ZERIT⑧上市；拉米夫定(3TC)，Glaxo-Wellcome以EPIVIR⑧上市；公開(kāi)于WO96/30025中的阿巴卡韋(1592U89),Glaxo-Wellcome以ZIAGEN⑧上市；阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)[雙(POM)-PMEA]，GileadSciences以PREVON⑧上市；洛布卡韋(BMS-180194)，公開(kāi)于EP-0358154和EP-0736533的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由Bristol-MyersSquibb開(kāi)發(fā)；BCH-10652,逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物的形式)，由BiochemPharma開(kāi)發(fā)；恩曲他濱[(-)-FTC]，由EmoryUniversity在美國(guó)專利號(hào)5，814，639下許可，由TrianglePharmaceuticals開(kāi)發(fā)；卩-L-FD4(也稱為p-L-D4C并被命名為p-L-2'，3'-二脫氧(dicleoxy)-5-氟-胞苷(cytidene))，由YaleUniversityi午可給VionPharmaceuticals;DAPD,噪呤核苷，(-)-b曙D隱2，6國(guó)二暴J^-噤呤二氧戊環(huán)，公開(kāi)于EP-0656778,由EmoryUniversity和theUniversityofGeorgia許可給TrianglePharmaceuticals;洛德腺苦(FddA)，9-(2，3-二脫氧-2-氟-b-D-蘇型呋喃戊糖基)腺噤呤，一種酸穩(wěn)定的嘌呤類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由NIH發(fā)現(xiàn)并且由U.S.BioscienceInc.開(kāi)發(fā)。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑"("NNRTI")是指能夠抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的非核苷類。典型的適當(dāng)?shù)腘NRTI包括奈維拉平(BI國(guó)RG-587)，RoxaneLaboratories以VIRAMUNE⑧上市；德拉維拉丁(BHAP，U-90152)，Pfizer以RESCRIPTOR⑧上市；依法韋侖(DMP-266)，在WO94/03440中>5^開(kāi)的一種苯并悉喚-2-酮，Bristol-MyersSquibbCo.以SUSTIVA⑧上市；PNU-142721,Pfizer08807開(kāi)發(fā)的一種吹喃并吡咬-硫代-嘧啶(pyrimide);AG陽(yáng)1549(從前稱為Shionogi#S-1153);5畫(huà)(3，5陽(yáng)二氯苯基)-硫代-4-異丙基-l-(4-吡狄)甲基-lH-咪唑-2-基甲M酸酯，公開(kāi)于WO96/10019，由AgouronPharmaceuticals,Inc.開(kāi)發(fā)；MKC陽(yáng)442(1誦(乙氧基-曱基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(lH，3H)-嘧咬二酮)，由MitsubishiChemicalCo.發(fā)現(xiàn)，由TrianglePharmaceuticals開(kāi)發(fā)；(+)畫(huà)綿毛胡桐內(nèi)酯(calanolide)A(NSC-675451)和B，NIH7〉開(kāi)的香豆素衍生物，美國(guó)專利號(hào)5，489，697，許可給MedChemResearch，由其與Vita-投資共同開(kāi)發(fā)的(+)綿毛胡桐內(nèi)酯A，作為口服給藥產(chǎn)品。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"蛋白酶抑制劑"("PI")是指HIV-1蛋白酶抑制劑，該酶是病毒多蛋白前體(例如，病毒GAG和GAGPol多蛋白)水解裂解為在感染性HIV-1中發(fā)現(xiàn)的單一功能性蛋白所必需的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有肽模擬物結(jié)構(gòu)的化合物，其分子量高(7600道爾頓)并具有肽的基本特性。典型的適當(dāng)PI包括沙查那維(Ro31-8959),硬^Mi^嚢劑型以INVIRASE⑧上市，軟凝J!^M嚢劑型以FORTOVASE⑧上市，RochePharmaceuticals,Nutley，N.J.07110-1199;利托那韋(ABT-538)，AbbottLaboratories以NORVIR⑧上市；茚地那韋(MK-639)，Merck&Co"Inc.以CRIXIVAN⑧上市；奈非那韋(AG畫(huà)1343)，AgouronPharmaceuticals,Inc.以VIRACEPT⑧上市；安普那韋(141W94)，AGENERASE,—種非肽蛋白酶抑制劑，由VertexPharmaceuticals,Inc.開(kāi)發(fā)，可得自Glaxo-Wellcome,在擴(kuò)大的供給項(xiàng)目中(anexpandedaccessprogram);拉西那韋(BMS畫(huà)234475)，由Bristol-MyersSquibb上市；DMP-450,由Dupont發(fā)現(xiàn)的一種環(huán)脲，由TrianglePharmaceuticals開(kāi)發(fā)；BMS-2322623,Bristol-MyersSquibb開(kāi)發(fā)的一種氮雜肽，為第二代HIV-IPI;ABT-378,由Abbott開(kāi)發(fā)；AG-1549,Shionogi發(fā)現(xiàn)的一種口服活性咪唑氨基曱酸酯，由AgouronPharmaceuticals,Inc開(kāi)發(fā)。其它抗病毒藥物包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西。羥基脲(Droxia)，一種核糖核苷三磷酸酯還原酶(該酶參與了T細(xì)胞的活化)抑制劑，由NCI發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行臨床前研究，研究顯示它對(duì)去羥肌苷的活性具有協(xié)同作用，并且與司他夫定一起進(jìn)行了研究。IL-2公開(kāi)于AjinomotoEP畫(huà)0142268、TakedaEP畫(huà)0176299和ChironU.S.Pat.Nos.RE33,653、4,530,787、4，569，790、4，604，377、4,748,234、4,752,585和4，949，314，以PROLEUKD^(阿地白介素)上市，為凍干粉末，用水重構(gòu)和稀釋后用于靜樂(lè)械注或以sc給藥；劑量約l至約20百萬(wàn)IU/天，優(yōu)選sc;劑量約為15million百萬(wàn)/天，更優(yōu)選sc。IL-12公開(kāi)于W096/25171,給藥劑量為約0.5微克/kg/天至約10微克/kg/天，優(yōu)選sc。噴他夫西(FUZEON⑧)，一種36-#^酸合成肽，公開(kāi)于U.S.Pat.No.5，464，933，通過(guò)抑制HIV-1與耙目標(biāo)的膜的融合而起作用。噴他夫西(3-100mg/天)與依法韋侖一起以持續(xù)的sc輸液或注射給藥，二種PI—起給予采用三聯(lián)療法難以治愈的HIV-1陽(yáng)性患者；優(yōu)選使用100mg/天。利巴韋林，l-P-D-呋喃核糖基-lH-l，2，4-三哇-3-甲酰胺，可得自ICNPharmaceuticals,Inc.，CostaMesa,Calif.;其生產(chǎn)和制劑公開(kāi)于U.S.Pat.No.4,211,771。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"病毒融合抑制劑"是指能夠抑制游離病毒顆粒融合的化合物，而且它們能夠?qū)⒉《綬NA引入宿主細(xì)胞，不依賴于抑制劑結(jié)合的分子基因座。因此病毒融合抑制劑包括但不限于T-20;CD-4結(jié)合配體，包括BMS-378806、BMS-488043;CCR5結(jié)合配體，包括SCH-351125、Sch-350634、Sch-4176卯(ScheringPlough)、UK-4278957(Pfizer)、TAK-779(Takeda)、ONO-4128(Ono)、AK陽(yáng)602(Ono，GlaxoSmithKline)、化合物l畫(huà)3(Merck);CXCR4結(jié)合配體KRH-1636(K.Ichiyama等/VocC/5L42003100(7):4185畫(huà)4190)、T-22(T.Murakami等/K/r"199973(9):7489-7496)、T腸134(R.Arakaki等/K/fo/.199973(2):1719-1723)。本文中所用的病毒融合抑制劑還包括肽和蛋白可溶性受體、抗體、嵌合抗體、人類抗體。通常使用的縮寫(xiě)包括乙?；?Ac)、偶氮-二異丁?；?AIBN)、大氣壓(Atm)、9-硼雜雙環(huán)[3.3.1壬烷(9-88]\或88]\)、叔-丁imtS-(BOC)、焦碳酸二-叔-丁基酯或boc酸酐(BOC20)、節(jié)基(Bn)、丁基(Bu)、爺H^羰基(CBZ或Z)、化學(xué)文摘登記號(hào)(CASReg.No.)、^J^二咪唑(CDI)、1，4國(guó)二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(0入8(:0)、二乙基^J^三氟化硫(DAST)、二亞節(jié)基丙酮(dba)、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(08]\)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0i"一碳-7-烯(DBU)、N，N'-二環(huán)己1^1二亞胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯曱烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二-異-丙基酯(DIAD)、二-異-丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二-異-丙基乙胺(DIPEA)、N，N-二曱基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、(二苯基膦基)乙烷(dppe)、(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、l-(3-二甲基脈丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、國(guó)2JJ-查^"1隱甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(EtzO)、乙酸(HOAc)、l-N畫(huà)羥基苯并三唑(HOBt)、高效液相(HPLC)、六甲基二硅氮烷基鋰(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔點(diǎn)(mp)、MeSOH甲磺?；騇s)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間-過(guò)苯甲酸(MCPBA)、質(zhì)鐠(ms)、曱基f丁基醚(MTBE)、N國(guó)溴琥珀酰亞胺(NBS)、N-羧酸酐(NCA)、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、氯代鉻酸吡啶鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異-丙基(,'-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡咬(pyr)、室溫(rt或RT)、叔-丁基二甲基甲硅烷基或^BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1'-二-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-笨并三唑-l陽(yáng)基-N，N，N'，N，-四甲基四氟硼Ml(TBTU)、l，l'-雙-薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基曱硅烷基或Me3Si(TMS)、對(duì)-甲M酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或曱輛?；?Ts)、N-尿烷-N-羧酸酐(UNCA)。當(dāng)與烷基一起使用時(shí)，包括前綴正(")、異("、仲(sec-)、叔(tert-)和新在內(nèi)的傳統(tǒng)命名法具有其常規(guī)意義(丄Rigaudy和D.P.Klesney，7Vo/Mewc/fl似re/6Vg朋/cC7^/m&^;(有機(jī)化學(xué)命名)、IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面描述性合成反應(yīng)流程所述的各種方法進(jìn)行制備。用于制備這些化合物的原料和試劑通常可以得自供應(yīng)商，例如AldrichChemicalCo.，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法采用下面文獻(xiàn)中的流程制備，例如F&sefawrfF/ese,s及eagewte/<wOfgam'c5yw說(shuō)esis;Wiley&Sons:紐約,第1-21巻；R.C.LaRock，0附/we/re附/ve7!rfl附/oi7Wflrio附沐機(jī)轉(zhuǎn)化綱要人第二版，Wiley-VCH，紐約1999;0附/^e/te附/veOg做/cS戸汰esis沐機(jī)合成概覽JB.Trost和I.Fleming(編輯)第1-9巻，Pergamon，Oxford,1991;CV附/we/r柳5ive好"m^c/i'cC^附/s矽廣雜環(huán)化學(xué)綱^")，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford1984，第1-9巻；Co考reAmy/veJ^mq;c//c(7/1柳/5:外//傳環(huán)化學(xué)綱要11)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon,Oxford1996，第1-11巻；Org"w/ciefl"/卵sf^"機(jī)反應(yīng)人Wiley&Sons:紐約，1991,第1畫(huà)40巻。下列合成反應(yīng)流程僅用于描述合成本發(fā)明化合物的某些方法，可以對(duì)這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種變通，建議本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請(qǐng)中所公開(kāi)的方法進(jìn)行變通。如果需要，可以采用常規(guī)技術(shù)對(duì)合成反應(yīng)流程的原料和中間體進(jìn)行分離和純化，包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色鐠等。此類物質(zhì)可以采用常規(guī)方法定性，包括物理常數(shù)和光i普數(shù)據(jù)。除非有相反的說(shuō)明，本文中所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體環(huán)境中、于大氣壓力下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約-78。C至約150'C，更優(yōu)選約0。C至約125°C，更優(yōu)選和便利地采用約為室溫(環(huán)境溫度)，例如約20°C。根據(jù)前述方法(R.Colon-Cruz等WO02/070523和M.Bj6rsne等WO02/060卯2)，通過(guò)亞胺內(nèi)錯(cuò)鹽與N-千基順丁烯二酰亞胺的2，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，制備2-千基-八氫-吡咯并[3，4-c吡咯(lla)。酰亞胺的還原以及選擇性去節(jié)基化可以如本文所述進(jìn)行。通過(guò)lla的?；腿ス?jié)基化反應(yīng)制備吡咯并[3，4-cl吡^2(lH)-甲酸六氫-l,l-二甲基乙酯(llb)(R.Colon-Cruz等WO02/070523，同上)。根據(jù)流程l中的通用描述，通過(guò)凈皮保護(hù)的八氫-吡咯并[3，4-c吡咯(11)的分步精制制備本發(fā)明化合物。在流程1中，RLR"和^如上所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在流程1和權(quán)利要求1中，Ar代表任選取代的苯基，在權(quán)利要求1中由R1或R2代表。其中R2為苯基并且R1為氫的本發(fā)明化合物通常如下制備如步驟la所述，采用p-氨基醛12將lla或llb還原胺化，得到其中W為氫并且I^為芳基的14a。其中Ri為苯基并且I^為氫的本發(fā)明化合物通常如下制備如步驟lb所述，采用烷基卣化物13將lla或llb烷基化，得到其中W為芳基并且I^為氫的14a。在第一個(gè)氮取代基引入后，除去保護(hù)基團(tuán)得到14b,將第二個(gè)氮酰化得到15a，或者將其磺酰化得到15b。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，這些步驟的順序可以顛倒，例如酖化/磺酰化可以首先在lla或lib上進(jìn)行，還原胺化/烷基化可以在除去氮保護(hù)基團(tuán)后進(jìn)行。還原胺化優(yōu)選通過(guò)使得胺和m^化合物混合進(jìn)行，反應(yīng)條件如下在復(fù)合金屬氫化物存在下，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、IL^硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰IL^硼氬化鈉或硼烷/吡啶，pH最好為1-7,或者在氬化催化劑存在下使用氫，例如，在把/炭存在下，氫氣壓力為1-5巴，優(yōu)選溫度在2(TC至所使用的溶劑的沸點(diǎn)溫度之間。于室溫下，任選加入脫水試劑，例如分子篩或Ti(rV)(0-i-Pr)4，有助于形成中間體亞胺。在反應(yīng)期間采用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)可能的反應(yīng)基團(tuán)也是有利的，該保護(hù)基團(tuán)在反應(yīng)后可以通過(guò)常規(guī)方法再次裂解。還原胺化方法已有綜述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings"通過(guò)金屬氪化物將C=N還原為CHNH(ReductionofC=NtoCHNHbymetalHydrides)",Co附/;i^Ae艦'veOga附'c5yw狄es&傳機(jī)合成綱要)col.8,1.Fleming(編輯)Pergamon，Oxford1991第47-54頁(yè)。采用化合物RZ、其中^為離去基團(tuán)，例如囟素、d-4鏈烷磺酰氧基、笨璜酰氡基或?qū)?曱笨璜酰氧基)處理胺或胺的金屬鹽(即去質(zhì)子化形式)，可以完成胺的烷基化。在流程l中所述的實(shí)例中，RZi為13，Zi為氯。該反應(yīng)任選在堿和/或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。常用的堿包括但不限于三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或DBU;或無(wú)機(jī)堿，例如Na2C03、NaHC03、K;jC03或Cs2C03。常用的溶劑包括但不限于乙腈、DMF、DMSO、1,4-二氧六環(huán)、THF或甲苯。該反應(yīng)最好在NaI存在下進(jìn)行，它可以形成反應(yīng)性更好的中間體烷fe^f匕物(Z1為碘)。?；磻?yīng)最好采用需要的酰卣或酸酐進(jìn)行，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，例如DCM、氯仿、四氯化碳、乙醚、THF、二氧六環(huán)、苯、甲苯、MeCN、DMF、氫氧化鈉水溶液或環(huán)丁砜，任選在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-20至200。C之間，但優(yōu)選的溫度在-10至100。C之間。典型的有機(jī)喊包括叔胺，包括但不限于TEA、吡啶。典型的無(wú)機(jī)喊包括但不限于K2C03和NaHC03。然而?；磻?yīng)也可以釆用游離酸進(jìn)行，反應(yīng)任選在酸活化試劑或脫水試劑存在下進(jìn)行，例如氯代甲酸異丁基酯、碳二亞胺例如l-乙基-3-(3，-二甲基絲丙基)碳二亞胺(EDCI)或N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),反應(yīng)任選在添加劑存在下進(jìn)行，例如HOBT或N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑、O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基-四氟硼酸脲(TBTU)，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，例如DIPEA或N-甲基嗎啉、N，N，-羰基二咪唑、N，N'-亞硫酰二咪唑或三苯膦/四氯化碳，反應(yīng)溫度在-20至200。C之間，但優(yōu)選在-10至100。C之間?；酋；磻?yīng)可以通過(guò)采用磺酰氯處理胺而進(jìn)行，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，例如DCM、氯仿、四氯化碳、乙醚、THF、二氧六環(huán)、苯、甲苯、MeCN、DMF、氫氧化鈉水溶液或環(huán)丁砜，反應(yīng)在有^MM!"在下進(jìn)行，例如胺(包括但不限于TEA、吡咬)，反應(yīng)溫度在-10至120'C之間。P-?；鵐醛12可以通過(guò)采用氫化物還原試劑例如DIBAL-H直接還原P-?；被?6或酯而制備，或者可以將16還原為相應(yīng)的醇，再采用S(V吡啶和TEA或氧化試劑將其氧化為醛。RS基團(tuán)可以存在于最終的化合物中，或者議3<:(=0)可以作為保護(hù)基團(tuán)，例如，R3=0-teW-Bu(BOC)，流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間可以將其除去以釋放出仲胺，它可以根據(jù)需要為酰化或磺?；摹Ａ鞒?<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>3-氯-丙基-N-芳基-胺19a可以通過(guò)采用3-碘-l-氯-丙烷對(duì)任選取代的苯胺18的烷基化而制備。11a或llb的烷基化可以采用仲胺19a完成，將其?；换蛘?，可以將仲胺?；玫?3，其中113如權(quán)利要求1所定義，或議3<:(=0)為保護(hù)基團(tuán)，在?；襟E之前除去。ll的保護(hù)基團(tuán)的除去以及上述?；蚧酋；謩e得到15a或15b,其中W為芳基，W為氪。流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>表1中列出的化合物(I-1至I-38)含有2-lt^-或2-#^取代的嘧啶。采用胺或醇自2-甲磺i^-嘧啶中置換甲烷-亞磺酸，可以很容易地將2-H^或2-^Jl-取代基引入。如流程4所述，置換可以在嘧咬連接至八氫-吡咯并3，4-c吡咯骨架之前(22b至22c)或之后(23b至23c)進(jìn)行。下表中提供了本發(fā)明所包含以;M^本發(fā)明的范圍內(nèi)的具有代表性的化合物的實(shí)例。這些實(shí)例以及隨后的制備用于幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是用于限定本發(fā)明的范圍，只是用于闡述和代表本發(fā)明。通常，本申請(qǐng)中使用的命名法根據(jù)AUTONOMTMv.4.0，一種用于進(jìn)行IUPAC系統(tǒng)命名的BeilstdnInstitute計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)。如果在描繪的結(jié)構(gòu)和根據(jù)該結(jié)構(gòu)給出的名稱之間有差異，則應(yīng)采用描述的結(jié)構(gòu)。另外，結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)可以理解為包含其所有的立體異構(gòu)體?；衔锞幪?hào)R1R2R3XM+H鹽1-1HPhCypOCH2C(=0)NHMe5631-2HPhCypOCH2C(=0)NH25491-3HPhCypOCH2C02CH2Ph6401-4HPhCypOCHMeC02Me5781-5HPhCypNHCH2C02H549TFA1-6HPhCypOCHMeC02H564TFA1-7HPhCyp0-/-C6H4-C02CH2Ph7021-8HPhCyp0-pC6H4-C02H612TFA1-9HPhCyp0*C6H4-C02Et6401-10HPhCyp0-ot-C6H4C02H612HC11-11HPhCyp(R)-OCH2CHMeC02Me592TFA1-12HPhCyp(R)OCH(Ph)C02Me6401-13HPhCyp(S)-OCH(Me)C02Me5781-14HPhCypOCH(Et)C02H578<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>1.[M陽(yáng)Hl2.M電子碰撞Cyp=環(huán)戊基Di-F-CyH=4，4-二氟環(huán)己基Cl-Me-Ph=3-Cl-4-Me-C6H:Di-F-CyB=4，4-二氟環(huán)丁基3-THF=四氫呋喃-3-基3，5-二甲基-lH-吡唑-4-j^衍生物列于表2。通過(guò)2-乙酰基-3-氧代-丁酸乙酯(26)和環(huán)烷基肼25的環(huán)縮合制備環(huán)烷基取代的吡唑，得到27(R=環(huán)烷基)。通過(guò)采用3，5-二甲基-lH-吡唑-4-甲酸甲酯(27，R-H)置換雜芳基環(huán)上的氯取代基，制備任選取代的N-吡嗪類和N-歧溱類，得到28。(流程5)其它親電子碳原子上的離去基團(tuán)的置換也可以容易地完成，例如，與溴代乙酸衍生物的反應(yīng)得到29。將該酯水解以及與適當(dāng)?shù)陌藲?吡咯并[3，4-c]吡咯縮合可以得到表2中所示的化合物。通常，在結(jié)合到骨架上之前先制備吡唑；然而，反應(yīng)順序可以靈活地選擇以允許釆用可選擇替換的途徑。流程5<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>Cyp=環(huán)戊基3-THF-四氫呋喃-3-基Cl隱Me-Ph=3-Cl-4-Me-C6H3_通過(guò)31或32b將11酰化，制備表3中所示的吡啶酮(34)和2-(羧基烷氧基"比咬(35)。通過(guò)31的烷基化以及隨后將得到的酯水解，制備N(xiāo)-烷基化合物32b。采用Nb上的保護(hù)基團(tuán)闡明該^^呈，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，Nb也可以被最終化合物中存在的基團(tuán)所取代(例如，Ar-N(BOC)(CH2)3—。通過(guò)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行堿(例如，Cs2C03或NaH)和烷基化試劑的反應(yīng)，可以容易地完成31的烷基化。當(dāng)Rb為氫時(shí)，采用自代酯的烷基化可以得到N-和O-烷基化合物34和35的混合物，通過(guò)色鐠方法將其分離，隨后將其水解得到相應(yīng)的a烷g代基(例如，34或35，Rb為CH2C02H)。在下列實(shí)例中可以看到該反應(yīng)順序的特定實(shí)例。流程6<image>imageseeoriginaldocumentpage47</image><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>本發(fā)明化合物和栽體可以制備為各種口服給藥劑型?？诜o藥可以為下列形式片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明皿嚢、溶液劑、乳劑、糖漿或混懸液。當(dāng)采用其它途徑給藥時(shí)，本發(fā)明化合物也是有效的，包括持續(xù)給藥(靜脈內(nèi)滴注)、局部給藥、腸胃外給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)和栓劑給藥。優(yōu)選的給藥方法通常為口服，采用每日給藥方案，可以根據(jù)疾病的程度以及患者對(duì)活性成分的響應(yīng)而進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明化合物及其可藥用鹽與一或多個(gè)常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起可以制成藥用組合物和單位劑量的形式。藥用組合物和單位劑量形式可以以常規(guī)比例含有常規(guī)成分，有或無(wú)其它活性化合物，單位劑型可以含有預(yù)計(jì)使用的日劑量范圍的任何適當(dāng)有效量的活性成分。藥用組合物可以用于口服使用，以固體形式使用，例如片劑或填充膠嚢、半固體、粉末、緩釋制劑，或者以液體形式使用，例如溶液劑、混懸液、乳劑、酏劑，或填充膠嚢；或者以檢劑的形式用于直腸或陰道給藥；或者以無(wú)菌可注射溶液的形式用于胃腸外給藥。典型的制劑含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。術(shù)語(yǔ)"制劑"或"劑型"包括活性化合物的固體和液體制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解活性成分可以存在于不同的制劑中，這取決于把器官或組織，取決于需要的劑量和藥物動(dòng)力學(xué)WL本文中所用的術(shù)語(yǔ)"賦形劑"是指用于制備藥用組合物的化合物，通常為安全、無(wú)毒以及既無(wú)生物學(xué)副作用也無(wú)其它副作用的化合物，包括獸醫(yī)使用可接受的賦形劑以;SLA類藥用賦形劑。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，但通常與一或多個(gè)適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑、稀釋劑或載體混合到一起給藥，它們可以根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐選擇?；钚猿煞值?藥學(xué)上可接受的鹽，，形式也可以在開(kāi)始時(shí)即具有活性成分需要的藥物動(dòng)力學(xué)特性，而這在非鹽形式中卻沒(méi)有，這甚至可以積極地影響與其體內(nèi)治療活性有關(guān)的活性成分的藥效學(xué)。術(shù)語(yǔ)化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指藥學(xué)上可接受的鹽，它具有母體化合物的需要的藥理學(xué)活性。此類鹽包括(l)酸加成鹽，由無(wú)機(jī)酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有機(jī)酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯曱酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-^酸、4-甲M酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2卜辛-2-烯-l-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子4戈替后形成的鹽，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有M形成的鹽，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可以理解，只要提及藥學(xué)上可接受的鹽就包括本文中所定義的酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型物)。固體制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑和可*顆粒劑。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，它們可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料。在粉末中，載體通常為微粉化的固體，它們可以與微粉化的活性成分一起組成混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必需的粘合特性的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，壓制成需要的形狀和大小。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。除了活性成分外，固體制劑可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜，朱劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。液體制劑也適用于口月良給藥，液體制劑包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液劑、水混懸液劑。這些包括在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可以通過(guò)將活性成分溶于水中而制備，可以加入適當(dāng)?shù)闹珓?、矯p未劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水混懸液劑可以通過(guò)將微粉化的活性成分分軟于含有粘性物質(zhì)的水而制備，所述粘性物質(zhì)例如天然或合成膠類、樹(shù)脂類、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它眾所周知的懸浮劑。本發(fā)明化合物可以制備為腸胃外給藥的制劑(例如，通過(guò)注射給藥，例如快速濃注(bolusinjection)或持續(xù)輸液)，可以以單位劑量的形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小容量輸液或添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采用在油性或水性栽體中的混懸液劑、溶液劑或乳劑的形式，例如在聚乙二醇水;容液中的溶液劑。油性或非水栽體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如歉脫油)和可注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，也可以含有制劑成分，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或^:劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離獲得或者通過(guò)溶液的冷凍干;^得，在使用前采用適當(dāng)?shù)脑泽w例如無(wú)菌無(wú)熱原水重構(gòu)。本發(fā)明化合物可以制成栓劑形式給藥。先將低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融，然后通過(guò)例如攪拌將活性成分均勻分散其中。然后將該熔融的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的模具中，使其冷卻并固化。本發(fā)明化合物可以制成陰道給藥的形式。除了活性成分外，本領(lǐng)域中已知的含有此類載體的陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠、軟骨、泡沫劑或噴霧劑也是適當(dāng)?shù)?。?dāng)需要時(shí)，可以采用腸包衣制備制劑，用于活性成分的緩釋或控釋給藥。例如，本發(fā)明化合物可以配制在透皮或皮下藥物傳遞裝置中。當(dāng)需要化合物緩釋并且當(dāng)治療方案的患者順應(yīng)性為關(guān)鍵時(shí)可以采用這些傳遞系統(tǒng)。透皮傳遞系統(tǒng)中的化合物通常附著于具有皮膚粘性的固體負(fù)載物上。有關(guān)的化合物也可以與滲透增強(qiáng)劑合用，例如，氮酮(1-十二烷氮雜-環(huán)庚-2-酮)。緩釋傳遞系統(tǒng)通過(guò)外科或注射的方法植入皮下層。皮下植入物是將化合物包封在脂溶性膜中制成，例如，硅酮橡膠或生物可降解聚合物，例如聚乳酸。適當(dāng)?shù)闹苿┮约八幱迷泽w、稀釋劑和輔料均描述于及e柳Vigto/i:Sc/e/ice"/id尸ra"/ceo/i%fl/7o;(藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)1995，E.W.Martin編輯，MackPublishingCompany,第19版，Easton,Pennsylvania,專業(yè)制劑科學(xué)家可以在i兌明書(shū)的范圍內(nèi)修改制劑，提供用于特殊給藥途徑的各種制劑但不會(huì)使得本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或者不會(huì)降低其治療活性。為了使其在水中或其它載體中更為穩(wěn)定，可以對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行修飾，例如通過(guò)較小的修飾(成鹽、酯化等)即可完成，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以容易地改變特定化合物的給藥途徑和劑量方案，從而控制本發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)使其在患者中達(dá)到最佳效果。本文中所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量，，是指在患者中減輕疾病癥狀所需要的量。劑量在每一個(gè)特定病例中均應(yīng)調(diào)整以符合個(gè)體的需要。劑量可以在較寬的范圍內(nèi)改變，它取決于多種因素，例如待治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和一般健康情況、患者在治療中使用的其它藥物、給藥的途徑和方式、參與治療的醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服給藥而言，在單一治療和/或聯(lián)合治療中，日劑量在約0.01至約100mg/kg體重之間是適當(dāng)?shù)摹?yōu)選的日劑量在約0.1至約500mg/kg體重之間，更優(yōu)選在0.1至約100mg/kg體重之間，最優(yōu)選在l.O至約10mg/kg體重之間。因此，對(duì)于體重為70kg的人的給藥，每天的劑量范圍在約7mg至0.7g之間。日劑量可以單次劑量給藥，或者以多劑量給藥，通常每天l-5次劑量。通常，治療開(kāi)始時(shí)采用較小的劑量，它小于化合物的最佳劑量。然后，逐漸小量增加劑量直到達(dá)到個(gè)體患者的最佳效果。在本文中所述疾病的治療中，技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)，根據(jù)個(gè)人的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開(kāi)能夠確定對(duì)于給定的疾病和患者的本發(fā)明化合物的治療有效量。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，活性化合物或其鹽可以與其它抗病毒藥物一起聯(lián)合給藥，例如核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、其它非核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑。當(dāng)活性化合物或其衍生物或其鹽與另一種抗病毒藥物一起聯(lián)合給藥時(shí)，活性可以得到增加，超過(guò)母體化合物。當(dāng)采用聯(lián)合治療時(shí)，此類給藥可以與所述核香衍生物的給藥同時(shí)進(jìn)行或順序進(jìn)行。本文中所用的"同時(shí)給藥"包括在相同的時(shí)間或不同的時(shí)間給予藥物。兩種或多種藥物的同時(shí)給藥可以通過(guò)含有兩種或多種活性成分的單一制劑完成，或通過(guò)單一活性成分的兩種或多種劑型的基本同時(shí)給藥完成?？梢岳斫?，本文中提及治療時(shí)包括對(duì)現(xiàn)存疾病的預(yù)防以及治療，動(dòng)物的治療包括人類以及其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物的治療。另外，本文中所用的對(duì)HIV-1感染的治療也包括對(duì)與HIV-1感染有關(guān)或者由HIV感染介導(dǎo)的疾病或病癥或其臨床癥狀的治療或預(yù)防。藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在此類劑型中，制劑^L細(xì)分為含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，含有獨(dú)立量的制劑的包裝，例如包裝的片劑、膠嚢以及小瓶或安瓿中的粉末。同樣，單位劑型可以M嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑自身，或者它可以是適當(dāng)數(shù)量在任何包裝形式中的這些制劑。下列實(shí)施例闡明本發(fā)明范圍內(nèi)化合物的制備和生物學(xué)評(píng)價(jià)。下列實(shí)施例及制備用于使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)該被認(rèn)為是限定本發(fā)明的范圍，而只是用于闡述和代表本發(fā)明。實(shí)施例1環(huán)戊烷甲酸{。)-3-[5-(2-絲甲?；鶗趺?4,6-二甲基-嘧咬-5-絲)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基H-苯基-丙基》-酰胺(I-2)和(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-11&)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基lL^)-乙酸節(jié)基酯(I-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>步驟l-向在冰水浴中冷卻(<5*€)的2-乙?；?3-甲|1&-丁-2-烯酸甲酯(WO2005/007608)(34.4g，0.200mol)和2國(guó)甲基國(guó)2-硫代假脲硫酸鹽(33.4g，0.120mol)在丙酮/MeOH(1.4/1，240mL)中的混合物中滴加叔-丁醇鉀(27.1g，0.24mol)的THF(100mL)漿狀液，同時(shí)保持溫度低于5°C。當(dāng)加入完成后，除去冰浴，將反應(yīng)物于皇溫下攪拌。2h后，通過(guò)加入濃鹽酸(ca,5mL)將混合物中和(pHN7)并過(guò)濾。濾餅用EtOAc洗滌，蒸發(fā)濾液，將殘留物在水(90mL)和叔-BuOMe(140mL)之間分配。分離各層，水相用叔-BuOMe(100mL)萃取，然后用EtOAc/叔-BuOMe(l/l，100mL)的混合物萃取。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮，放置固化得到棕色油狀物。該產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色語(yǔ)純化，采用己烷/EtOAc得到32.1g(76%)42a,為白色固體。步驟2-向42a(31.9g，0.150mol)在混合物1:1水/MeOH(54mL)中的懸浮液中加入NaOH(633g，0.158mol)的水(20mL)溶液。將混合物于50。C攪拌過(guò)夜，然后將溫度升高至60'C，將反應(yīng)物再攪拌5h。然后將反應(yīng)物用水水浴冷卻(〈5。C),加入濃HCl(22.5mL)。在此過(guò)程中，混合物變得非常粘稠和不能攪拌。加入7K(200mL)，采用機(jī)械攪拌。將反應(yīng)物于〈5。C攪拌1h，然后過(guò)濾，濾餅用水(50mL)洗滌2次。將固體真空干燥得到28.2g(96%)42b。步驟3~向冷卻至0。C的42b(lg，5.1mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入過(guò)氧化氬鉀(6.9g，11mmol)的水(30mL)溶液。將>^應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后于0"C冷卻，用7jc稀釋。將混合物釆用EtOAc和DCM萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾并真空濃縮得到0.950g的43，它無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接使用。步驟4~將43(400mg,1.74mmo1)、羥基-乙酸節(jié)基酯(0.394mL，2.78mmol)、Cs2C03(1.19g，3.65mmol)和DMF(95mL)的混合物于70'C加熱過(guò)夜。然后加入相同量的羥基-乙酸節(jié)基酯和Cs2C03，于73。C繼續(xù)加熱62小時(shí)。將反應(yīng)物于室溫下冷卻，加入水。通過(guò)加入HC1(1M)將混合物酸化，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅色i普純化，采用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)洗脫得到0,213g的44。根據(jù)實(shí)施例2步驟4-6用于制備48b的方法，制備環(huán)戊烷甲酸((S)-3-氧代-1-苯基-丙基)-酰胺(40)，但是在步驟3中采用(S)-3-(環(huán)戊烷絲-^J0-3-苯基-丙酸代替47a。步驟5~向40(209mg，0.612mmol)的DCM(3mL)懸浮液中順序加入44(213mg，0.674mmo1)、HOBt(124mg，0.516mmo1)、EDCI(164mg,0.857mmol)和TEA(171pL，1.22mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌22h，通過(guò)加入水淬滅?；旌衔镉肈CM萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)制備性Si02薄層層析純化，用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)顯色，得到0.310g的1-3。步驟6~將1-3(300mg，0.47mmol)和Pd/C(10%，61mg)以及EtOH(15mL)于室溫下在氫氣環(huán)境下(氣嚢壓力)攪拌4h。反應(yīng)混合物經(jīng)CELITE墊過(guò)濾，用EtOH洗滌。真空蒸發(fā)濾液得到0.230g的41，它無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。步驟7-向41(30mg,0.0546mmol)和氨(0.5M的1，4-二氧六環(huán)溶液，99HL，0.0496mmol)在DCM(0.25mL)中的混合物中加入HOBt(10mg，0.0742mmo1)，！^加入EDCI(13mg,0.0692mmol)和TEA(14jiL，0.099mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入相同量的氨、EDCI、HOBt和TEA直到反應(yīng)完成?；旌衔锝?jīng)制備性Si02薄層層析純化，用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)顯色，得到0.017g的I國(guó)2。根據(jù)相似方法制備環(huán)戊烷曱酸((S)-3-[5-(4，6-二甲基-2-甲基M甲?；捉z-嘧咬-S-ll^)-六氫-吡咯并l3，4-c吡^2-基H-苯基-丙基)-酰胺(I-l)，但是在步驟7中采用N-甲胺的二氧六環(huán)溶液代替氨的二氧六環(huán)溶液。實(shí)施例2環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-[5-(3，5-二曱基-1-嘧咬-5-基-1好-吡唑-4-羰基)-六氫-吡咯并3，4誦c吡^2曙基畫(huà)l-(3誦氟國(guó)苯基)-丙基]-酰胺(II-5)步驟1-于氮?dú)猸h(huán)境下，將N，N，-二曱基乙二胺(90fiL，0.832mmol)加至3，5-二甲基-17-吡唑-4-曱酸乙酯(45，1.4g，8,324mmo1)、5-溴嘧啶(1.32g，8.303mmo1)、Cul(0.16g，0.84mmol)和K2C03(2.3g,16.64mmol)的1，4-二氧六環(huán)(8mL)混合物中。將得到的混合物于110。C、氬氣環(huán)境下攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，用DCM(50mL)稀釋，經(jīng)CELITE⑧和Si02墊過(guò)濾。濾餅用EtOAc沖洗，真空蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用己烷/EtOAc洗脫得到0.150g(7。/。)的46a。步驟2-將KOH(77mg，1.38mmol)的水(0.5mL，另外0.25mL用于沖洗)溶、^>至46a(170mg，0.69mmol)的EtOH(3mL)溶液中。將得到的混合物于40'C攪拌24h，冷卻至RT并真空蒸發(fā)。將殘留物在EtOAc和水之間分配，分離得到的水層，用EtOA萃取。水層用3MHC1酸化至pH4。過(guò)濾沉淀物，用水洗滌得到0.086g(57%)46b，它無(wú)需另外純化可以直接用于下一步驟。步驟3-在氮?dú)猸h(huán)境下，向在水水浴中冷卻的478(10.0^35.311111101)的MeOH(100mL)溶液中加入DCC(8.74g，42.4mmo1)，貼加入DMAP(431mg，3.52mmo1)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用己烷/EtOAc洗脫得到9.71g(93%)47b。步驟4~在氮?dú)猸h(huán)境下，向冷卻至-78。C的47b(9.71g，32.6mmol)的DCM(300mL)溶液中加入DIBAL-H(1M的DCM溶液，65.3mL)，加入的速度應(yīng)保持溫度低于70。C。然后將反應(yīng)物于-78。C攪拌2h，然后通過(guò)加入MeOH(85mL)淬滅，加入的速度應(yīng)保持溫度〈70。C。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，采?MHC1和鹽水順序洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到9.32g的47c,為粘性液體。步驟5~將47c(93.4mg，0.349mmol)、2誦節(jié)基誦八氫-吡咯并3，4國(guó)c]吡咯(lla，71.7mg，0.354mmo1)、NaBH(OAc)3(93.3mg,0.440mmol)和HOAc(52fiL，0.908mmol)在DCM(4mL)中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物通過(guò)加入10%K2C03水溶液(4mL)淬滅，將得到的混合物攪拌30分鐘。將得到的混合物在水和DCM之間分配。分離有機(jī)層，水層用DCM萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgS04)，過(guò)濾并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH洗脫得到0.108g(68%)48a，為粘性油狀物M+H=454。步驟6~將48a(108mg，0.238mmol)、乙酸銨(154mg，2.44mmol)和Pd(OH)2/C(20%，63mg)在EtOH中的混合物加熱回流5h,然后在冰箱中儲(chǔ)存過(guò)夜。通過(guò)CELHlf墊濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，將其吸附在Si02上。將得到的Si02置于Si02柱上，用DCM/MeOH洗脫得到0.115g不純的48b，為油狀物M+H=364。步驟7-將DIPEA(80jiL，0.454mol)加至48b(110mg，0.303mmo1)、46b(73mg，0.333mmo1)、EDCI(70mg，0.363mmol)和HOBt(56mg，0.363mmol)的DCM(3mL)溶液中。將得到的混合物于室溫下攪拌24h，然后在水和DCM之間分配。分離各層，水層用DCM萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，得到部分純化的49a，將其直接用于隨后步驟。步驟8-將TFA(lmL)加至自步驟3得到的49a的DCM(lmL)溶液中。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)二氧化硅色謙純化，用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)洗脫得到0.054g的49b。步驟9-將環(huán)戊烷碳酰氯(20jiL，0.140mmol)加至49b(54mg，0.116mmol)在3/1DCM/他咬(1mL)混合物中的溶液中。將混合物攪拌過(guò)周末，通過(guò)加入MeOH(lmL)淬滅，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)洗脫，得到0.050g的11畫(huà)5。環(huán)戊烷甲酸((S)-3-[(5-(3，5-二甲基-l-逸t3-基-l樂(lè)吡唑-4-絲)-六氫-吡咯并3，4<1吡(2-基1-1-苯基-丙基}-酰胺(11-1)步驟l-將二乙酰乙酸乙酯(2mL，12.8mmol)于室溫下加至3-氯-6-肼基峻喚(1.5g,10.4mmol)和HOAc(lmL)的MeOH(30mL)混合物中。將得到的混合物于室溫下攪拌lh。過(guò)濾得到的沉淀物，用EtOH洗滌。將該過(guò)程重復(fù)2次，自濾液中形成更多的沉淀產(chǎn)物。合并固體得到1.75g(60%)50a。步驟2-將50a(1.75g，6.25mmol)和Pd/C(10%，250mg)在5:1MeOH/l，4-二氧六環(huán)(120mL)中的懸浮液在氫氣環(huán)境下(氣嚢壓力)于室溫下攪拌72h。濾出催化劑，濾餅用MeOH洗滌。蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用己烷/EtOAc洗脫得到0.340g(22。/。)50b。實(shí)施例350a:Ra=Et,Rb=Cl'50b:Ra=Et,Rb=H'50c:Ra=Rb=H步驟3-向50b((U4g，1.38mmol)和4mLH20的溶液中加入KOH(0.155g，2.76mmol)和0.5mLH20的溶液。將混合物于40。C攪拌24h并蒸發(fā)。將殘留物在水和EtOAc之間分配。分離水層，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH2。得到的沉淀物用H20和丙酮洗滌，干燥得到0.235g(78。/。)50c。步驟4~向40(0.03g，0.0878mmol)、50c(0.021g，0.0966mmol)、EDCI(0.020g0.105mmo1)、HOBT單水合物(0.016g，0.105rtimo1)、DMF(50jiL)和DCM(0.75mL)的混合物中加入二異丙胺(70pL，0.4mmo1)。將得到的溶液于室溫下攪拌16h。得到的溶液在H20和EtOAc之間分配。水層用EtOA萃取2次，將合并的EtOAc萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)二氧化硅色語(yǔ)純化，采用100。/。DCM至1:1DCM/(DCM/MeOH/NH4Cl;60/10/1)的線性梯度洗脫，隨后采用該1:1的混合物以15mL/min的流速等度洗脫10分鐘，得到0.0344g(72.3。/。)II誦l。N誦((S)-3-[5-(3，5-二甲基-l-鈦溱-3-基-lH-吡唑-4-歸0-六氫-吡咯并[3，4-cl吡(2-基I-l-苯基-丙基卜異丁酰胺(II-2)nh+50c48步驟251d:R=Boc51d:K=Boc^p251e:R=HL"^n-2:R=C(-O)-i-Pr:C(-O)-步驟3根據(jù)實(shí)施例1步驟5所述方法，將胺50與50c偶合。根據(jù)實(shí)施例3步驟4和5所述方法進(jìn)行步驟2和3，但是在步驟5中采用異-丁酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯，得到II-2。實(shí)施例4環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-[5-(l-環(huán)己基-3，5-二曱基-l樂(lè)吡唑-m)-六氫-吡咯并3，4-c吡^2隱基]-l-(3陽(yáng)氟國(guó)苯基)畫(huà)丙基]-酰胺(II-9)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>步驟l-將二乙酰乙酸乙酯(2.3mL，14.7mmol)于室溫下加至環(huán)己基肼鹽酸鹽(2.0g，13.3mmol)在8:5MeOH/水(65mL)混合物中的溶液中。將得到的混合物于室溫下劇烈攪拌18h，然后蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色i普純化(己烷/EtOAc)得到1.6g(48%)52a。步驟2-向52a(1.6g，6.391mmol)和EtOH(12mL)的溶液中加入KOH(1.076g，19.17mmol)和H20(3mL)的溶液。將得到的溶液于室溫下攪拌72h，然后于50。C再加熱24h。將得到溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘留物在H20和EtOAc之間分配。水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，過(guò)濾得到的沉淀物，用水洗滌，干燥得到1.34g(94.3%)52b。步驟3-向50(0.150g，0.413mmo1)、52b(0.11g，0.495mmo1)、EDCI(0.095g0.495mmo1)、HOBT單7jC合物(0.076g，0.495mmol)和DCM(3.0mL)的懸浮液中加入二異丙胺(O.llmL，0.619mmol)。將得到的溶液于室溫下攪拌24h，然后在H20和DCM之間分配。水層用DCM再萃取，將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色傳純化，采用100。/oDCM梯度洗脫1min，隨后采用6:4DCM/(DCM/MeOH/NH4Cl;60/10/1)混合物線性梯度洗脫20min，然后采用該6:4的混合物以25mL/min的速度等度洗脫10min,得到0.150g(64%)53a。步驟4~將53a、TFA(2mL)和DCM(2mL)的溶液于室溫下攪拌18h并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用100。/。DCM梯度洗脫lmin，隨后采用6:4DCM/(DCM/MeOH/NH4Cl;60/10/1)混合物線性梯度洗脫20min，然后采用該6:4的混合物以25mL/min的速度等度洗脫10min，得到0.09g(73%)53b。步驟5~向53b、吡啶(0.1mL)和DCM(0.5mL)的溶液中加入環(huán)戊基碳酰氯(20nL，0.128mmol)。將得到的混合物于室溫下攪拌4天，然后通過(guò)加入MeOH(lmL)淬滅。將溶液攪拌1h并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用100。/。DCM梯度洗脫lmin，隨后釆用6:4DCM/(DCM/MeOH/NH4Cl;60/10/1)混合物線性梯度洗脫20min，然后采用該6:4的混合物以15mL/min的速度等度洗脫10min，得到0.031g(73。/o)II國(guó)9。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備N(xiāo)-(S)-3-[5-(l-環(huán)己基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-il^)-六氫腸吡咯并3，4陽(yáng)c吡^2-基]畫(huà)l-(3畫(huà)氟國(guó)苯基)陽(yáng)丙基畫(huà)乙酰胺(II-7),但是在步驟5中采用乙酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備四氫-呋喃-3-甲酸(8)-3-5-(1-環(huán)己基-3,5-二甲基畫(huà)lH國(guó)吡唑國(guó)4-^^)-六氫-吡咯并[3，4國(guó)c吡^2-基畫(huà)l誦(3曙氟畫(huà)苯基)-丙基-酰胺(II-8)，但是在步驟5中用四氫-呋喃-3-碳酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯。環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-5-(l-環(huán)丁基-3，5-二曱基-l樂(lè)吡唑-4-I^J0-六氬-吡咯并[3，4畫(huà)c吡(2誦基]-l國(guó)(3國(guó)氟隨苯基)-丙基國(guó)酰胺(II-10)環(huán)丁基耕-將環(huán)丁酮((2.0g，28.5mmol)和肼基甲酸叔-丁基酯(3.77g，28.5mmol)在己烷(50mL)中的混合物加熱至回流并攪拌1h，然后冷卻至RT并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾形成的沉淀物(3.4g)，用己烷洗脫。然后將固體溶于BH3,Me2S溶液(2M的THF溶液，16mL)，將混合物于室溫下攪拌1h。將實(shí)施例5反應(yīng)物蒸發(fā)，殘留物溶于THF，濾出不溶物，用THF(50mL)洗滌。蒸發(fā)濾液得到1.54g(80。/。)環(huán)丁基肼，它無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。根據(jù)實(shí)施例4步驟1和2所述方法，自環(huán)丁基肼制備l-環(huán)丁基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-甲酸。根據(jù)實(shí)施例4步驟3-5所述方法，制備環(huán)戊烷曱酸[(S)-3-[5-(l-環(huán)丁基-3，5-二甲基誦1好-吡唑-4畫(huà)総)-六氫畫(huà)吡咯并[3，4<吡*2畫(huà)基國(guó)1國(guó)(3隱氟-苯基)國(guó)丙基]誦酰胺(II國(guó)IO)，但是采用l誦環(huán)丁基-3，5-二甲基隱lH-吡唑國(guó)4-甲酸代替l-環(huán)己基-3，5-二曱基-lH-吡唑-4.曱酸。根據(jù)上述方法，自l-環(huán)丁基誦3，5國(guó)二甲基-lH-吡唑-4畫(huà)甲酸制備N(xiāo)-[(S)-3+5-(l-環(huán)丁基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-歸+六氫-吡咯并[3，4-c吡*2-基-1-(3-氟-苯基)-丙基-異丁酰胺(11-11)，但是在步驟5中采用異丁酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯。根據(jù)上述方法，自l-環(huán)丁基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-甲酸制備四氫-吹喃-3誦甲酸[(S)誦3誦[國(guó)5畫(huà)(1誦環(huán)丁基-3，5畫(huà)二甲基-lH-吡唑-4畫(huà)g)國(guó)六氫誦吡咯并[3，4畫(huà)c吡(2-基畫(huà)l國(guó)(3畫(huà)氟漏苯基)-丙基誦酰胺(II陽(yáng)12)，但是在步驟5中采用四氫呋喃-3-基碳酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯。四氫-呋喃-3-甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-lJy-吡唑-4-]-六氫-吡咯并[3,4-c]吡^2-基}-l-(3-氟-苯基)-丙基l-酰胺(^-3)3，5-二曱基-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-1樂(lè)吡唑-4-曱酸乙酯將二乙酰乙酸乙酯(0.90mL，5.76mmol)于室溫下加至5-(三氟甲基)吡咬畫(huà)2國(guó)基肼(1.0g，5.65mmol)在混合物EtOH/HOAc(2/3，25mL)中的溶液中。實(shí)施例6將反應(yīng)物于室溫下攪拌2周，然后蒸發(fā)。殘留物與甲苯一起蒸發(fā)，然后將其經(jīng)二氧化硅色謙純化(己烷/EtOAc)得到1.24g(70。/。)目標(biāo)產(chǎn)物。根據(jù)實(shí)施例4所述方法制備該目標(biāo)化合物，但是在步驟3中采用3,5-二甲基-l-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-lH-吡唑-4-甲酸代替3，5-二甲基-l-環(huán)己基-lH-吡唑-4-曱酸，在步驟5中采用四氫呔喃-3-基碳酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯，得到II-3。根據(jù)實(shí)施例4所述方法制備N(xiāo)-[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-lH畫(huà)吡唑-4國(guó)il^-六氫-吡咯并[3,4-c]吡^2國(guó)基卜l國(guó)(3畫(huà)氟誦苯基)漏丙基卜酰胺(II-4)，但是在步驟5中采用乙酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯。根據(jù)實(shí)施例4所述方法制備[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2睡基)畫(huà)111-吡唑-4-^1&-六氫-吡咯并[3，4《吡>^2-基}-1-(3-氟-苯基)誦丙基]畫(huà)氨基曱酸甲酯(II-6)，但是在步驟5中采用氯代甲酸曱酯代替環(huán)戊烷碳酰氯。實(shí)施例71-乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(6-三氟甲基-峻溱畫(huà)3誦基)誦l/f國(guó)吡唑畫(huà)4畫(huà)^l^-六氫陽(yáng)吡咯并3，4-cl吡^2國(guó)基)國(guó)l誦(3畫(huà)氟國(guó)苯基)-丙基誦酰胺(11-17)步稞lN^X，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步驟l-向冷卻至0。C的3，5-二曱基-1好-吡唑-4-甲酸乙酯(0.2&1.19mmol)的DMF(10mL)溶液中順序加入NaH(60。/o的礦物油^ft液，72mg，1.78mmol)和3-氯畫(huà)6-三氟甲基誦鈦嗓(0.22g，1.21mmol;re《iY^erf/wi199955:15067-15070)。將得到的混合物于室溫下攪拌3h,然后在EtOAc和飽和的NEUC1水溶液之間分配。分離各層，水層用EtOAc萃取2次。將合并的萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色傳純化，采用己烷/EtOAc洗脫得到0.228g(62%)55a。根據(jù)實(shí)施例4步驟2-4所述方法進(jìn)行歩驟2-4，但是在步驟2中，采用3，5-二曱基-1-(6-三氟甲基-歧溱-3-基)-1仏吡唑-4-甲酸乙酯代替52b，最終得到56b。根據(jù)實(shí)施例3步驟4所述方法，通過(guò)EDCI-介導(dǎo)的偶合反應(yīng)進(jìn)行步驟5，但是以氮雜環(huán)丁烷-l，3-二甲酸單-叔-丁基酯用作甲酸代替50c。歩驟6和7-將56c(55mg，0.077mmol)和1:1TFA/DCM(2mL)的溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。將得到的溶液蒸發(fā)，殘留物溶于DCM(2mL)，加入MP-碳酸鹽樹(shù)脂中和溶液。濾出樹(shù)脂，用DCM洗滌。蒸發(fā)濾液，殘留物溶于4:2:1的DCM/吡力Ac20(1.75mL)混合物中。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)加入MeOH(lmL)淬滅，攪拌1h并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)洗脫得到0.024g(48%)II-17。采用本實(shí)施例所述方法，自56b制備四氫-呋喃-3-甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(6-三氟曱基-峻嗪-3-基)-l好-吡唑-4-il&-六氫-吡咯并3，4-c吡咯-2-基}-1-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(11-16)，但是根據(jù)實(shí)施例4步驟5所述方法，采用四氫呋喃-3-l^碳酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯進(jìn)行步驟5，省略步驟6和7。采用本實(shí)施例所述方法，自56b制備環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-(5-3，5-二甲基-1-(6-三氟甲基-喊溱-3-基)-111-吡唑-4-|^-六氫-吡咯并[3，4《吡(2-基}畫(huà)1_(3國(guó)氟-苯基-丙基酰胺(11國(guó)13)，但是根據(jù)實(shí)施例4步驟5所述方法，采用環(huán)戊烷碳酰氯進(jìn)行步驟5，省略步驟6和7。采用本實(shí)施例所述方法，自56b制備N(xiāo)-(S)-3-(5-[3，5-二曱基-l-(6-三氟甲基-歧溱-3-基)-lH-吡唑-4-^l&]-六氫-吡咯并[3，4-c吡t2-基)-l-(3-氟-苯基)-丙基-乙酰胺(11-14)，但是根據(jù)實(shí)施例4步驟5所述方法，采用乙酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯進(jìn)行步驟5，省略步驟6和7。采用本實(shí)施例所述方法，自56b制備N(xiāo)-[(S)-3-(5-3，5-二甲基-l-(6-三氟甲基-歧溱-3-基)-lH-吡唑-m-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基卜l-(3-氟-苯基)-丙基-乙酰胺(11-15)，但是根據(jù)實(shí)施例4步驟5所述方法，采用異丁酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯進(jìn)行步驟5，省略步驟6和7。根據(jù)制備11-17的相似方法，制備l-乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸[(S)丄3-(5誦[3,5畫(huà)二曱基-1畫(huà)(6-曱基曙喊溱畫(huà)3-基)腸l樂(lè)吡唑-4-餘國(guó)六氫-吡咯并3，4-c吡(2-基卜l-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺(II-24),但是在步驟l中采用3-氯-6-曱基-峻溱代替3-氯-6-三氟曱基-歧溱。根據(jù)相似方法斧/務(wù)7V-[(S)-3-K5-[3，5-二甲基-1-(6-甲基-喊溱-3-基)-l好國(guó)吡唑-4-g]誦六氫畫(huà)吡咯并[3，4誦c吡(2隱基》-l誦(3-氟-苯基)陽(yáng)丙基-乙酰胺(11-20)，但是在步驟1中采用3-氯-6-曱基-喊^f戈替3-氯-6-三氟甲基-喊溱，根據(jù)實(shí)施例4步驟5所述方法，采用乙酰氯代替環(huán)戊烷碳酰氯進(jìn)行步驟5，省略步驟6和7。根據(jù)11-20(上述)所述方法制備四氫-呋喃-3-甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二曱基-1-(6-甲基-峻秦-3-基)-1/7-吡唑-4-羰基1-六氫-吡咯并[3，4^吡拿2-基}-1-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(11-21)，但是在步驟5中采用四氫呋喃-3-碳酰氯代替乙酰氯。根據(jù)11-20(上述)所述方法制備Aq(S)-3-(5-[3，5-二甲基-1-(6-甲基-喊溱陽(yáng)3曙基)-1好畫(huà)吡唑-4畫(huà)#1&]曙六氫誦吡咯并[3，4<吡(2-基}-1陽(yáng)(3隱氟-苯基)-丙基-異丁酰胺(11-22)，但是在步驟5中采用異丁酰氯代替乙酰氯。根據(jù)11-20(上述)所述方法制備環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-1-(6-甲基-歧噪-3-基)-lH-吡唑-4-l^-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-基卜l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(11-23)，但是在步驟5中采用環(huán)戊基碳酰氯代替乙酰氯。實(shí)施例8l-乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-曱酸[(S)-3-[5-(3，5-二曱基-l-吡^2-基-lF-吡唑-4-H^)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基-1-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(III-25)3，5-二甲基-l-p比溱-2-基畫(huà)l好-吡唑-4國(guó)甲酸向冷卻至0。C的3，5-二甲基-17-吡唑-4-甲酸乙酯(1g,5.95mmol)的DMF(20mL)溶液中分次加入NaH(60。/o的礦物油分散液，171mg,7.13mmo1)。氫溢出停止后，加入2-氯-吡溱(0.64mL，7.13mmo1)，將反應(yīng)物于50。C攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，在EtOAc和飽和的NH4C1之間分配。水層用EtOAc萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用己烷/EtOAc洗脫得到0.6化(44%)3，5-二甲基-1-吡#~2-基-1好-吡峻-4-甲酸乙酯。根據(jù)實(shí)施例3步驟3所述方法，采用KOH將該乙酯水解得到相應(yīng)的酸。根據(jù)實(shí)施例7步驟3-7所述方法制備該目標(biāo)化合物，但是在步驟3中采用3，5-二甲基-1-吡溱-2-基-1/7-吡喳-4-甲酸代替3，5-二甲基-1-(6-三氟甲基-峻嗪-3-基)-l/T-吡唑-4-甲酸，得到11-25。根據(jù)上述實(shí)施例7(步驟5)所述方法，制備iy-[(S)-3-[5-(3，5-二甲基-l-吡t2-基-l好-吡唑-4-Hi0-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基I-乙酰胺(II-26)、A4(S)-3-[5國(guó)(3，5畫(huà)二甲基-l-p比,畫(huà)2-基畫(huà)l好畫(huà)吡唑-4畫(huà)Hi0國(guó)六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基卜l-(3-氟-苯基)-丙基-異丁酰胺(n-27)、環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-5-(3，5-二曱基-l-吡嚷-2-基-l好-吡唑-4-R&)-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2國(guó)基]畫(huà)l-(3畫(huà)氟-苯基)畫(huà)丙基誦酰胺(II-28)和四氬畫(huà)呋喃畫(huà)3-甲酸[(S)-3-[5-(3，5-二甲基-l-吡溱-2-基-lH-吡唑-4-Hi0-六氬-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基]-1國(guó)(3陽(yáng)氟畫(huà)苯基)醫(yī)丙基]畫(huà)酰胺(11誦29)，但是根據(jù)實(shí)施例4步驟5所述，在步驟5中，分別采用乙酰氯、異丁酰氯、環(huán)戊烷碳酰氯和四氫-呋喃-3-碳酰氯代替氮雜環(huán)丁烷-l，3-二甲酸單-叔-丁基酯，形成酰胺，省略實(shí)施例7步驟6和7。實(shí)施例9(S)-l-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-絲)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并3，4-c吡^2-氛基}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基)-吡咯烷-2-曱酸乙酯(I-23)和(S)-l-(5-(5-(S)-3-(環(huán)戊烷絲-^0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并3，4-c吡咯-2-^^}-4，6-二甲基-嘧咬-2_基)-吡咯烷-2_甲酸(1-24)步驟l-將57a(6.04g)和MCPBA(77%，14.0g)的DCM(150mL)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾白色沉淀物，濾液在EtOAc和7jC之間分配。分離有機(jī)層，用飽和的NaHC03、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用己烷/EtOAc得到5.96g的57b。歩驟2-將57(2.0g，8.18mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酸節(jié)基酯鹽酸鹽(2.0g)、TEA(3.4mL)和MeCN(10mL)的混合物在實(shí)驗(yàn)室微波中于120。C加熱30分鐘。將混合物在EtOAc和7JC之間分配，分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色謙純化，采用己烷/EtOAc洗脫得到1.86(62%)58。步驟3—將58(1.85g，5.01mmol)和LiOH,H20(256mg)在1:1MeOH/水(20mL)中的混合物于室溫下攪拌2h，加入第二份LiOH.H20(378mg)。將反應(yīng)物于70。C攪拌過(guò)夜并濃縮。殘留物溶于EtOH(100mL),加入c卵H2S04(2mL)。將反應(yīng)物于75'C攪拌過(guò)夜，濃縮，含有59的殘留物無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。步驟4~向59(5.01mmol)和TEA(3mL)在DCM(25mL)中的混合物中加入11b(1.15g),隨后加入TBTU(1.9g)。將反應(yīng)物攪拌3h,在EtOAc和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH洗脫得到2.04g的60a。步驟5~將60a(2.04g，4.18mmol)和TFA(3.5mL)的DCM(25mL)混合物于室溫下攪拌3h。將其蒸發(fā)，濃縮，三次(thrice)溶于DCM并再蒸發(fā)。將含有60b的得到殘留物高真空干燥，直接用于下一步驟。步驟6-根據(jù)實(shí)施例2步驟5所述方法，采用環(huán)戊烷甲酸((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-酰胺將60b還原胺化，進(jìn)行該步驟，得到1-23。步驟7-將I-23(33mg)和LiOH.H2O(10mg)在1:1MeOH/水(2mL)中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)制備性薄層色語(yǔ)純化，用DCM/MeOH/NH40H顯色得到1-24。根據(jù)相似的方法制備(S)-l-[5-(-5-P-(3-氯-4-甲基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷皿)-#^-丙基}-六氫-吡咯并3，4-c吡^2-g)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基國(guó)吡咯烷國(guó)2國(guó)曱酸乙酯1-25，但是在步驟6中，根據(jù)實(shí)施例13步驟3所述方法，采用4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-酰胺將60b烷基化，代替上面所使用的還原胺化，得到1-25。根據(jù)本實(shí)施例步驟7所述方法，自1-25制備相應(yīng)的酸1-29。實(shí)施例102-(5-{-5-[(S)-3-(環(huán)戊烷^1^-#4^)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-絲}-4,6-二甲基-嘧啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(I-26);2-(5-{(5-[(8)-3-(環(huán)戊烷|^-#^)-3-苯基-丙基-六氬-吡咯并[3，4<吡^~2-叛基卜4,6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-2-甲基-丙酸(I-32)和環(huán)戊烷甲酸{(8)-3-[5-(2-甲氧基-4,6-二甲基-嘧咬-5-^^)-六氫-吡咯并[3，4《1吡(2-基-1-苯基-丙基}-酰胺(1-19)根據(jù)實(shí)施例9步驟4所述方法，采用2-曱磺?；?4，6-二曱基-嘧咬-5-甲酸將llb酰化，ISl^將BOC保護(hù)基團(tuán)除去(TFA/DCM)，根據(jù)實(shí)施例2步驟5所述方法，采用環(huán)戊烷甲酸((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-酖胺(CASReg.No.135868-78-0)還原胺化，制備61。步驟l-將61(209mg，0.374mmol)、2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯(0.5mL)和K2CO3(500mg，1，53mmol)的DMF(2.0mL)混合物于70。C加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，在水和EtOAc之間分配。分離有機(jī)層，用水洗滌3次，鹽水洗滌l次，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH洗脫得到0.016g的l-26和0.067g的1-19。根據(jù)實(shí)施例9步驟7所述方法進(jìn)行步驟2，得到1-32。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷^J^^)-3-苯基-丙基]-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-g)-4,6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-丙酸曱酯(I-4)和2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷M-tJ0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡(2-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基|^)-丙酸；三氟乙酸鹽，但是在步驟2中采用2-羥基-丙酸甲酯代替2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯，得到I-4，將其水解得到1-6。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備4-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-^J0-3-苯基-丙基]-六氫-吡咯并[3，4《吡(2-羰基}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基氧基)-苯甲酸千基酯和4-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷a^-^J0-3-苯基-丙基]-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-羰基H，6-二甲基-嘧咬-2-基IL^)-苯甲酸三氟乙酸鹽，但是在步驟2中，采用4-羥基-苯甲酸節(jié)基酯代替2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯，得到I-7，將其水解得到1-8。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備3-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷g-^J+3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡(2-羰基)-4，6-二曱基-嘧咬-2-基氧基)-苯甲酸乙酯和3-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-tJ0-3-苯基畫(huà)丙基曙六氫-吡咯并[3,4-c吡(2-羰基)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基^J0-苯甲酸，三氟乙酸鹽，但是在步驟2中，采用3-羥基-苯甲酸乙酯代替2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯，得到I-9，將其水解得到i-io。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備(R)-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷g-JU0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4《吡(2-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-苯基-乙酸甲酯和(R)-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷R^-^jL)-3-苯基-丙基卜六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-羰基)-4，6-二曱基-嘧咬-2-基氧基)-苯基-乙酸，但是在步驟2中，采用(R)-羥基-苯基-乙酸甲酯代替2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯，得到1-12，將其水解得到1-18。根據(jù)相似方法，自(S)-羥基-苯基-乙酸甲酯制備(S)-(5+5-(S)-3-(環(huán)戊烷g-tJ0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并3，4-c]吡咯-2-絲}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-苯基-乙酸甲酯(I-16)和(8)-(5-{5-[(8)-3-(環(huán)戊烷羰基-#^)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4《吡^2-羰基)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基fU0-苯基-乙酸(I-17)。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備(R)-2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷g-tJ0-3-苯基-丙基-六氬-吡咯并[3，4-c吡(2-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-丙酸乙酯和(R)-2-(5-(-5-[(S)-3-(環(huán)戊烷g-JL&)-3-苯基-丙基]-六氫-吡咯并[3，4《1吡^2-^^}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基緣)-丙酸，但是在步驟2中，采用(R)-2-羥基-丙酸乙酯代替2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯，得到1-22，將其水解得到1-20。根據(jù)相似方法，自(S)-羥基-丙酸甲酯制備(S)-2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-#^)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-cl吡12-羰基}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基緣)-丙酸曱酯(I-13)和(S)-2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-^J0-3-苯基-丙基]-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-羰基)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基Hi0-丙酸(1-15)。根據(jù)本實(shí)施例所述方法制備2-(5+5-[(S)-3-(環(huán)戊烷a^-^J0-3-苯基-丙基卜六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-g卜4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-丁酸乙酯和2-(5+5-[(S)-3-(環(huán)戊烷M-Jl&)-3-苯基-丙基]-六氬-吡咯并[3，4-c]吡^~2-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基|^)-丁酸，但是在步驟2中，采用2-羥基-丁酸乙酯代替(R)-2-羥基-丙酸乙酯，得到1-22，將其水解得到1-20。實(shí)施例11-丙基}-六氫-吡咯并3，4-c吡(2-羰基)-4，6-二甲基-嘧淀-2-基氨基卜丙酸乙酯(1-34)和(R)-2-[5-(5-(3-[(3-氯-4-甲基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷絲)-氨基-丙基)-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-g)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氨基-丙酸(I-36)根據(jù)實(shí)施例9步驟1-3中2-((S)-2-乙氧基絲-吡咯烷-l-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-甲酸(59)所述方法，制備2-((R)-l-乙氧基羰基-乙基絲)-4，6-二甲基-嘧咬-5-曱酸(65a)，但是采用丙氨酸節(jié)基酯代替脯氨酸節(jié)基酯。步驟l-向65a(l.lmmol)和lla(l.lmmol)的DCM(2mL)混合物中加入TEA(2.2mmo1),貼加入TBTU(392mg，1.21mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌90分鐘，然后用DCM萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04),過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH洗脫得到66a。步驟2-將66a(260mg)和20%Pd(OH)2/C(160mg)的EtOH混合物在Parri殳備中氫氣環(huán)境下(50psi)攪拌過(guò)夜，然后在升高的氫氣壓下(55PSI)攪拌數(shù)小時(shí)。過(guò)濾混合物，濾液蒸發(fā)得到0.150g的66b,它可以無(wú)需純化直接使用。步驟3-將66b、4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-酰胺(220mg，0.962mmo1)、DIPEA(220nL)和KI(60mg)在MeCN中的混合物于120。C在實(shí)驗(yàn)室微波中攪拌30分鐘。將其倒入水中，用EtOA萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH洗脫得到0.181g的1-34。步驟4~將1-34(141mg，0.2mmol)和LiOH.H2O(20mg，0.4mmol)在MeOH中的混合物以及幾滴水一起于室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)二氧化硅薄層色鐠純化，用DCM/MeOH/NH4OH顯色得到0.104g的1-36:mp159.5-161.3。C。根據(jù)本實(shí)施例步驟1-4所述方法制備1-28和1-30，但是在步驟1中，采用2-((R)-l-乙氧基絲-2-甲基-丙基絲)-4，6-二甲基-嘧咬-5-甲酸(65b)代替65a。根據(jù)實(shí)施例9步驟1-3中2-((S)-2-乙HJJ^-吡咯烷-l-基)-4,6-二甲基-嘧咬-5-甲酸(59)所述方法，制備65b，但是采用纈氨酸乙酯代替脯氨酸千基酯。根據(jù)本實(shí)施例步驟1-4所述方法制備1-37和1-38，但是在步驟1中，采用65c代替65a。根據(jù)實(shí)施例9步驟1-3中2-((S)-2-乙lLi^^-吡咯烷-1-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-甲酸(59)所述方法制備65c，但是采用N-甲基甘氨酸乙酯代替脯氨酸爺基酯。根據(jù)本實(shí)施例步驟1-4所述方法制備1-28和1-30,但是在步驟1中，采用65b代替65a。根據(jù)實(shí)施例9步驟1-3中2-((S)-2-乙氧基g-吡咯烷-1-基)-4，6-二曱基-嘧咬-5-甲酸(59)所述方法制備65b，但是采用纈氨酸乙酯代替脯氨酸千基酯。根據(jù)相似方法制備I-33,但是根據(jù)實(shí)施例2步驟5所述，步驟3為還原胺化反應(yīng)，其中47a采用環(huán)戊烷甲酸((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-酰胺代替，得到1-33。根據(jù)本實(shí)施例步驟4所述方法，自1-33制備1-35,得到1-35。根據(jù)1-33和1-35所述方法制備1-27和1-31，但是采用65b代替65a，得到66c。通過(guò)66c和環(huán)戊烷甲酸((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-酰胺(CASReg.No.872001-31-5)的還原胺化獲得1-27。通過(guò)1-27的水解制備1-31。實(shí)施例15-(-5-{3-[(3-氯-4-曱基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷^1^)-氨基卜丙基}-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-羰基)-4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡咬-l-基卜乙酸乙酯(111-9)和[5-(5-{3-[(3-氯-4-甲基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷絲)-絲卜丙基}-六氫-吡咯并[3，4-c]吡12-H&)-4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡咬-l-基卜乙酸(111-10)Me步驟l-將NaN02(8.28g，(U2mol)的112804(15%的水溶液，160mL)溶液以每秒1滴的速度滴加至在水水浴中冷卻的2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氬-吡咬-3-甲酸酰胺(68a;16.6g，0.1mol)的112804(15%的水溶液，80mL)溶液中。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，然后倒入水冷的水(l.SL)中。過(guò)濾沉淀物，用水(400mL)、Et2O(350mL)洗滌，干燥得到16.7g(100%)68b。步驟2^艮據(jù)實(shí)施例12步驟1中所述方法，通過(guò)lla和68b的縮合制備5-(5-千基-六氬-吡咯并[3，4-c吡t2-il^)-4，6-二曱基-l/T-吡咬-2-酮(69)。步驟3~將69(2.8g,8mmol)、溴乙酸乙酯(1.6g)和K2C03(3.29g)在MeCN中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物通過(guò)加入水淬滅，用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品殘留物經(jīng)二氧化珪色i普純化，采用DCM/MeOH/NH4OH洗脫得到1.29g的O-烷基化產(chǎn)物70和0.765g的N-烷基化產(chǎn)物71a。步驟4-6畫(huà)根據(jù)實(shí)施例12步驟2所述方法，將71a去千基化得到71b。根據(jù)實(shí)施例12步驟3所述方法，采用4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺將71bN-烷基化。根據(jù)實(shí)施例12步驟4所述方法，將該甲酸水解。根據(jù)本實(shí)施例所述方法，制備5-(5-{3-[(1-乙?；?派咬-4-羰基)-(3-氯-4畫(huà)曱基-苯基)陽(yáng)#^畫(huà)丙基}-六氫誦吡咯并[3，4《吡(2-絲)-4，6畫(huà)二曱基-2-氧代-2H-吡咬-l-基卜乙酸乙酯(111-1)和[5-(-5-{3-[(1-乙酰基-哌咬-4-羰基)-(3-氯-4-甲基-苯基)-氨基1-丙基}-六氬-吡咯并[3，4《1吡^2-,)-4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡咬-l-基-乙酸；三氟乙酸鹽(IIl-2),但是在步驟5中采用烷基化，采用l-乙?；?哌咬-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-酰胺(CASRegNo.333985-70-9，I.Shinichi等WO2001025200)代替4，4國(guó)二氟-環(huán)己烷甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-酰胺，得到III-1，根據(jù)步驟6的方法將其7JC解得到相應(yīng)的酸III-2。根據(jù)相似方法，自0-烷基化產(chǎn)物70制備[5-(5-{3-[(1-乙?；?哌咬-4-^)-(3-氯-4-甲基-苯基)-絲1-丙基}-六氫-吡咯并[3，4《吡拿2-^^)-4，6-二曱基-吡咬-2-基氧基-乙酸(III-4)的TFA鹽，得到III-4。根據(jù)相似方法，自N-烷基化中間體制備2-[5-(-5-(3-[(l-乙?；?旅咬-4-^^)陽(yáng)(3畫(huà)氯畫(huà)4-曱基-苯基)隱絲畫(huà)丙基〉陽(yáng)六氫國(guó)吡咯并3，4畫(huà)c吡^-2-n)-4，6-二甲基-吡咬-2-基緣]-丙酸乙酯(III-6)和2-[5-(5-{3-[(1-乙?；?哌咬-4-羰基)-(3-氯-4-甲基-苯基)-^J^-丙基卜六氫-吡咯并[3,4-c吡^2-m^)-4，6-二曱基-吡咬-2-基緣-丙酸(III-7)，但是在步驟3中，采用1-溴-丙酸乙酯代替溴乙酸乙酯。將III-6水解得到III-7。根據(jù)上述方法制備4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬-3-^1&)-六氫-吡咯并[3，4《1吡*2-基1-丙基}-酰胺(III-8)和1-乙?；?派咬-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2，4-二甲基陽(yáng)6-氧代畫(huà)l，6畫(huà)二氫-吡咬曙3-HiO漏六氫-吡咯并[3,4-c吡^2誦基]國(guó)丙基)-酰胺的TFA鹽(III-5)，但是省略步驟3的烷基化步驟，將69去節(jié)基化，分別采用4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸(3-氯-4畫(huà)甲基-苯基)-酰胺和1-乙?；?哌咬-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-(3-氯-丙基)-酰胺進(jìn)行烷基化，將其轉(zhuǎn)化為in-8和III-5。實(shí)施例14l-環(huán)戊烷絲-氮雜環(huán)丁烷-3-曱酸KS)-l-苯基-3-[5-(l,2,4-三甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，4<]吡(2-基-丙基}-酰胺(111-19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>75a:Rb=Boc75b:Rb=Hm-19:Rb=C(=0)-Cyp步驟l-將2，4-二甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡咬-3-甲酸(72;560mg，3mmol)、Mel(1.28g,9mmol)和Cs2C03(3.26g，lOmmol)在MeCN中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)物中倒入水，用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04),過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH洗脫得到0.460g的73a。步驟24艮據(jù)實(shí)施例9步驟7所述方法，將1，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-甲酸甲酯水解得到73b。步驟3-根據(jù)實(shí)施例12步驟1所述方法，通過(guò)采用73a將48d?；苽?(S)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-il^)-六氫-吡咯并[3，4-cl吡^2-基-丙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(74a)。步驟4~向攪拌的74a(265mg，0.5mmol)的DCM溶液中滴加HC1(4M的1，4-二氧六環(huán)溶液，0.5mL)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌90分鐘；真空除去溶劑，殘留物用DCM汽提。粗品胺74b無(wú)需純化可以直接用于下一步驟。步驟5和6~根據(jù)實(shí)施例7步驟5所述方法，通過(guò)采用氮雜環(huán)丁烷-l，3-二甲酸單-叔-丁基酯將74b?；?，制備3-{(8)-1-苯基-3-[5-(1,2，4-三曱基國(guó)6-氧代-l，6-二氫-吡淀-3-H&)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基-丙基氨基甲酰基〉-氮雜環(huán)丁烷-l-曱酸叔-丁基酯(75a)。根據(jù)實(shí)施例24步驟6所述方法，采用TFA/DCM將BOC基團(tuán)去保護(hù)得到75b。步驟7-向75b(0.16mmol)和TEA(83mg)的溶液中加入環(huán)戊烷碳酰氯(33mg)。將反應(yīng)物攪拌2h，倒入水中，用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH/NH4OH洗脫得到0.059g的111-19。根據(jù)相似方法，制備環(huán)戊烷甲酸((S)-l-苯基-3+5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡咬-3-#1&)-六氫-吡咯并[3，4《]吡^2-基]-丙基}-酰胺(111-13)、4，4-二氟-環(huán)己烷曱酸((S)-l-苯基-3-5-(l,2，4-三甲基-6-氧代-l,6-二氬-吡啶-3-^1^)-六氫-吡咯并[3，4-<;吡拿2-基-丙基}-酰胺(111-15)、3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-ilS0-六氫-吡咯并[3，4-c吡本2-基-丙基卜酰胺(III-16)、四氫-呋喃-3-曱酸((S)-l-苯基-3-[5-(1,2,4-三曱基-6-氧代-1，6-二氫-吡吱-3-^1^)-六氫-吡咯并[3，4《吡咯-2-基-丙基}-酰胺(111-17)和3-氧代-環(huán)丁烷曱酸((S)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-^lS0-六氮-吡咯并[3，4-c吡(2-基-丙基p酰胺(111-18),但是在步驟5中分別采用環(huán)戊烷曱酸、4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸、3,3-二氟-環(huán)丁烷甲酸、四氫呋喃-3-基曱酸和3-氧代-環(huán)丁烷曱酸代替氮雜環(huán)丁烷-l，3-二甲酸單-叔-丁基酯，省略步驟6和7。根據(jù)相似方法制備環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-[5-(2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬曙3-^^)曙六氫畫(huà)吡咯并3，4-c吡^2國(guó)基-l畫(huà)(3-氟畫(huà)苯基)誦丙基國(guó)酰胺(III-l)，但是根據(jù)實(shí)施例12步驟1所述方法，將72與2-千基-八氬-吡咯并[3，4-c吡咯(lla)縮合。根據(jù)實(shí)施例14步驟7所述方法進(jìn)行去千基化(步驟2)。根據(jù)實(shí)施例2步驟5所述方法，采用47c將76b還原胺化。根據(jù)實(shí)施例14步驟4所述方法除去BOC保護(hù)基團(tuán)，得到77b。最終采用環(huán)戊烷碳酰氯將77b?；玫絀II-ll。根據(jù)相似方法制備環(huán)戊烷甲酸((S)-3誦[5-(2，4誦二甲基國(guó)6-氧代-l，6-二氫畫(huà)吡咬畫(huà)3-^1&)曙六氫-吡咯并[3，4<]吡^2曙基誦1-苯基-丙基}畫(huà)酰胺(111-3),但是采用((8)-3-氧代-1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(CASRegNo.135865畫(huà)78畫(huà)0)代替47c。根據(jù)相似方法制備4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸(S)-3-[5-(2，4-二曱基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬-3畫(huà)羰基)誦六氫-吡咯并[3，4<吡(2畫(huà)基-1國(guó)(3畫(huà)氟-苯基)畫(huà)丙基國(guó)酰胺和3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸[(S)-3-[5-(2,4-二甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-g)-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-基小(3-氟-苯基)-丙基-酰胺，但是在步驟5中，分別采用4，4-二氟-環(huán)己烷曱酸和3,3-二氟環(huán)丁烷甲酸代替環(huán)戊烷碳酰氯，才艮據(jù)實(shí)施例12步驟1所述方法，通過(guò)TBTU介導(dǎo)的偶合，分別得到111-12和111-14。實(shí)施例15環(huán)戊烷甲酸KS)-l-苯基-3-[5-(l，4，6-三甲基-2-氧代-l，2-二氫-嘧咬-5-羰基)-六氫j比咯并3，4-cl吡(2-基-丙基}-酰胺(111-20)根據(jù)前述方法(N,Y.Fu等，T^/yi/^^wi200258:4801-4807)制備4，6畫(huà)二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氬-嘧哽-5-甲酸乙酯(78)。才艮據(jù)前述方法(A.Pichala等，/200138:1345)，自78制備4,6畫(huà)二曱基-2-氧代-1，2-二氫-嘧咬-5-甲酸(79)。才艮據(jù)實(shí)施例14步驟3-7所述方法，將4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-嗜咬-5-甲酸(79)轉(zhuǎn)化為111-20。實(shí)施例161-乙?；?哌咬-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2-吡咯烷-1-基-吡咬-3-磺?；?-六氫-吡咯并[3，4<吡^2-基-丙基}-酰胺三氟乙酸鹽(111-22)根據(jù)實(shí)施例12步驟4所述方法，通過(guò)采用81對(duì)lla烷基化，制備1-乙酖基-哌咬-4-甲酸[3-(5-千基-六氫-吡咯并3，4-c吡^2-基)-丙基-(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺(82)。根據(jù)實(shí)施例12步驟2所述方法，將82去千基化得到83。步驟3-向2-氯-吡咬-3-磺酰氯(15.9mg，0.075mmol)的DCM(lmL)溶液中加入DIPEA(35jiL，0.20mmo1)，1^加入83(0.05mmo1，22mg)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌18h，然后加入吡咯烷(O.lmL)，將混合物再攪拌18小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，濾液濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到111-22。實(shí)施例171-乙?；?哌咬-4-甲酸(3-氯-4-曱基-苯基)-{3-[5-(2-吡咯烷-1-基-吡咬-3畫(huà)|^)_六氬_吡咯并[3，4<1吡咯_2_基-丙基}_酰胺三氟乙酸鹽(111-21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將草酰氯(0,3mL)滴加至含有1滴DMF的2-吡咯烷-l-基-煙酸(14.4mg)的MeCN(lmL)溶液中。將反應(yīng)物于室溫下攪拌1h，蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。向殘留物中加入DIPEA(35jiL，0.20mmol)，貼加入83(0.05mmo1，22mg)的DCM(lmL)溶液。將反應(yīng)物于室溫下攪拌18h，過(guò)濾，濾液濃縮。殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到111-21。實(shí)施例183-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-絲)-3-(R)-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-g卜4,6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-2-甲基-丙酸曱酯三氟乙酸鹽(I陽(yáng)ll)。YMe、步驟l-將84(0.5g，1.2mmol)的1:1TFA/DCM(5mL)溶液于室溫下攪拌lh。蒸發(fā)揮發(fā)物并真空干燥。殘留物溶于DCM，加入((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.27g，1.08mmol)，隨后加入NaBH(OAc)3(0,356g，1.68mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，用EtOAc稀釋，用10%NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)。將得到的85的EtOAc溶液過(guò)濾并蒸發(fā)，直接用于步驟2。步驟2-將85(140mg，0.251mmol)、(S)-(+)-3-羥基-2-曱基丙酸曱酯(32mg，0.27mmol)、Cs2CO3(0,2g)在DMF(1.5mL)中的混合物于50。C攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘留物溶于EtOAc，用水洗滌2次，鹽水洗滌1次，干燥(MgS04)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到0.100g的86，它無(wú)需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。步驟3-將86(100mg，0.168mmol)的1:1TFA/DCM(5mL)溶液于室溫下攪拌lh。蒸發(fā)揮發(fā)物，于40。C真空干燥4h。殘留物溶于DCM，順序加入TEA(O.lmL)和環(huán)戊烷碳酰氯(24nL，0.2mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到1-11。實(shí)施例1991b:Ra=H步驟l-才艮據(jù)Wittenberger等在/6^g.CAe附.19935S:4139誦4141中公開(kāi)的變通方法。將90(1.08g，5.71mmol)、疊氮基三甲^:烷(3.29g，28.53mmol)、二丁基氧化錫(256mg，1.03mmol)和12mL甲苯的混合物于110。C加熱48h。將反應(yīng)物冷卻至RT，真空蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘留物溶于曱醇并再次蒸發(fā)。將殘留物在EtOAc和飽和的NaHC03之間分配，將得到的兩相通過(guò)CELITE⑧分離，分離各相。有;M目采用飽和的NaHC03萃取2次。合并的水相采用1MHC1酸化，用EtOAc萃取2次。合并的有;M目用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SCX0,過(guò)濾，濾液真空汽提得到91a，為白色結(jié)晶固體ms(ESI)，m/z23寧+H)。步驟2-將丙石克醇(970mg，12.74mmol)和HMPA(10mL)的溶液冷卻至0'C。加入丁基鋰溶液(4.3mL，6.88mmol，1.6M的己烷溶液)，將反應(yīng)物于0。C攪拌10分鐘。加入91a(256mg，1.10mmol)和HMPA(2mL)的溶液，將反應(yīng)物于室溫下攪拌7天。得到的溶液用水淬滅，在1MHC1和乙醚之間分配。7jC相用Et20萃取。合并的有糾目用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過(guò)濾并蒸發(fā)得到金色油狀物，將其放置結(jié)晶。粗品產(chǎn)物溶于回流的EtOAc中，通過(guò)4jim濾器過(guò)濾，得到澄清黃色溶液。將溶液真空蒸發(fā)得到160mg(67%)91b，為淺黃色粉末ms(ESI)，m/z219(M+H)。步驟3-向91b(100mg,0.46mmol)和環(huán)戊烷甲酸-[2-(六氫吡咯并國(guó)[3，4-c吡(2-基)-l-苯基乙基I酰胺(120mg，0.35mmol)的DMF(3mL)溶液中加入(苯并三唑-l-基IL^)三p比咯烷子基膦六氟磷酸鹽(239mg，0.46mmo1)和DMF(2mL)的溶液。加入DIPEA(305mL，1.75mmo1)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌4.5h。應(yīng)^應(yīng)物用水淬滅，采用1MHCl調(diào)節(jié)至pH8，用EtOAc稀釋。水相用EtOAc萃取。7jC層采用1MHCl酸化至pH2，用EtOAc萃取2次，將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04),過(guò)濾并濃縮得到黃色油狀物。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化珪色譜純化，采用DCM/MeOH(85:15)至DCM/MeOH/HOAc(85:15:2滴)梯度洗脫，隨后經(jīng)制備性薄層色鐠純化，用DCM/MeOH/HOAc(85:15:20滴)顯色得到I-45，為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。將產(chǎn)物于35'C真空干燥17h得到1-45(24%),為白色粉末ms(ESI)，m/z542(M+H)。實(shí)施例20環(huán)戊烷甲酸{。)-3-[5-(4，6-二甲基-2-嗎#~4-基-嘧咬-5-絲)-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-基]-l-苯基-丙基卜酰胺(I-39)將甲砜61(27mg，0.0488mmol)和嗎啉(13nL，0.146mmol)溶于THF(lmL)，于室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，水層用EtOA萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)制備性薄層色鐠純化，用含有30%60:10:1DCM/MeOH/NH4OH和70%DCM的溶氣艮開(kāi)得到23mg(66%)93,為白色泡沫狀物。根據(jù)相似方法制備環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-2-(4-乙?；?底噪-l-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-g]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基卜l-苯基-丙基)-酰胺(I-40)，但是采用N-乙?；?P底^f戈替嗎啉。根據(jù)相似方法制備環(huán)戊烷曱酸((S)-3-(5-[4，6-二甲基-2-(四氬-吡喃-4-基^JO-嘧咬-S-羰基]-六氫-吡咯并[3，4^吡咯-2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺(1-41)，但是采用4-#^-四氫呋喃代替嗎啉。實(shí)施例21環(huán)戊烷甲酸{(8)醫(yī)3-[5-(2國(guó)曱磺?；z國(guó)4，6-二甲基-嘧咬-5-織)國(guó)六氫畫(huà)吡咯并[3，4-c吡^2-基-l-苯基-丙基卜酰胺(I-42)向84(296mg，0.7mmol)和少量DMSO的溶液中加入NaH(61mg)，將得到的溶液攪拌15分鐘。加入曱烷磺酰胺(132mg)并攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入稀釋的鹽水中，用15。/。丁醇的DCM溶液萃取。真空除去揮發(fā)性溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)冷凍干燥。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色謙純化，采用10%MeOH/0.5%NH4OH/DCM和DCM梯度(80-20。/。DCM)洗脫，得到207mg的95a和另外60mg含有主要產(chǎn)物的混合組分。根據(jù)實(shí)施例18步驟1所述方法，除去BOC保護(hù)基團(tuán)并采用環(huán)戊烷曱酸((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-酰胺還原胺化，得到1-42。實(shí)施例221-乙?；?哌咬-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-{3-[5-(2，4-二甲基-6-氧代-l,6-二氫-吡咬-3-^J0-六氫-吡咯并[3，4-c吡》^2-基-丁基}-酰胺(102)步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>步驟l-于室溫下，向3-氯-4-甲基-苯胺(2.5g，17.65mmol)和三氟曱烷磺酰亞胺(0,33g,1.20mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中加入甲基乙烯基酮(lmL，12.05mmo1)。lh后，向混合物中加入珪膠和Na2CO3(200mg),將其真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)Si02柱色鐠純化，采用正-己烷:EtOAc(4:l)洗脫得到1.3g(51%)100:NMR(CDC13)S2.15(s,3H)，2.25(s，3H)，2.73(t，2H)，3.35(t，2H)，3.93(br,1H)，6.4(dd，1H),6.6(d，1H)，6.98(d，1H)。歩驟2-于0°C,向100(1.3g，6.14mmol)的DCM(30mL)溶液中加入l誦乙?；?旅咬畫(huà)4-碳酰氯(3.49g，18.42mmol)和TEA(3mL，22.09mmol)。20分鐘后，將溶液于40。C加熱過(guò)夜。將混合物用DCM稀釋，順序用1120、2NHC1、飽和的NaHC03和鹽水洗滌。該有機(jī)層干燥(Na2S04),過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅柱色鐠純化，采用5%MeOH/EtOAc洗脫得到1.28g(57%)101:1HNMR(CDCl3)81.6-1.85(m,4H),2.05(s，3H),2.45(s，3H),2.68(t，2H)，2.85(t，1H)，3.28(d，1H)，3.85誦3.95(m.2H)，4.5(d，1H)，6.98(dd，m),7.2(d，lH),7.33(d，m)。步驟3-向101(0.17g，0.48mmol)的THF(7mL)溶液中加入76(0.40mmol)的DCM(7mL)溶液。向混合物中加入四-異丙醇鈦(0.26mL，0.89mmol)。將反應(yīng)物挽掉40min，向混合物中加入NaBH(OAc)3(0.13g，0.61mmol),繼續(xù)于室溫下攪拌過(guò)夜。向混合物中加入飽和的NaHC03，將其攪拌10分鐘。將混合物通過(guò)CELITE⑧墊過(guò)濾，濾液用DCM萃取。將有機(jī)層干燥(MgS04)，經(jīng)Si02柱色鐠純化，用DCM:MeOH:NH4OH(150:10:l)洗脫得到102。實(shí)施例23環(huán)丙烷曱酸{。)-3-[5-(2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬-3-|^)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡(2-基l-2-甲基-l-苯基-丙基卜酰胺(107)步驟l-將含有Pd(OH)2隱C(0.50g)的(2R，3S，0^)3-節(jié)基國(guó)(1-苯基-乙基)-#^]-2-甲基-3誦苯基-丙酸曱酯(103，l.OOg，2.58mmol，根據(jù)/C7^附.尸ei^/"719941129所述方法制備)和MeOH:EtOAc:10%HCl溶液(25mL)的溶液氫化(1atm)24h。反應(yīng)混合物通過(guò)CELITE⑧墊過(guò)濾除去催化劑。將濾液真空濃縮，殘留物在Et2O(40mL)和飽和的NaHC03溶液(25mL)之間分配。該有機(jī)層干燥(MgS04)并真空濃縮，得到408mg(80%)104a，為淺黃色液ms(ES+)m/z194(M+H)+。步驟2-將(2R，3S)-3-^-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯(104a，400mg，2.06mmol)的THF(5mL)溶液冷卻至0'C。向上述溶液中加入冰冷的NaOH(166mg，4.14mmol)的H20(3.75mL)溶液，1^加入(BOC)20的THF(2.5mL)溶液，將混合物于室溫下攪拌5h。反應(yīng)混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgS04)并真空濃縮，得到104b，為蠟狀固體ms(ES+)m/z237(M-C4H8)+。步驟3-向冷卻至-78'C的104b(355mg，1.21mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加DIBAL-H(2.42mL的1MDCM溶液，2.42mmo1)，加入的速度應(yīng)保持溫度低于-70。C。2h后，將反應(yīng)物通過(guò)緩慢加入MeOH(2mL)淬滅，然后使其溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)混合物通過(guò)CELITE⑧墊過(guò)濾。濾液干燥(Na2S04)并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色i普純化，用EtOAc:己烷(l:3)洗脫得到105,為白色固體iH-NMR顯示該產(chǎn)物為1:1.38的非對(duì)映異構(gòu)體。步驟4-向含有HOAc(O.llmL)的105(197mg，0.75mmol)和76b(0.75mmol)的DCM(16mL)溶液中一次性加入NaBH(OAc)3(191mg，O.卯mmol)，將反應(yīng)物于室溫下攪拌18h。將反應(yīng)物通過(guò)加入10%K2CO3溶液(10mL)淬滅，攪拌20分鐘。產(chǎn)物用DCM(2x20mL)萃取，合并的萃取液干燥(Na2S04)并真空濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)珪膠快速色鐠純化，用DCM/7.5。/。MeOH(含有2。/oNBUOH)洗脫得到106a。步驟5-將溶于10MHC1的106a(258mg，0.52mmol)的MeOH(8mL)溶液于65。C加熱2h。減壓蒸發(fā)MeOH，將殘留物小心地在DCM(25mL)和20。/oK2C03溶液(15mL)之間分配。水層用DCM(2x20mL)再萃取。合并的萃取液干燥(Na2S04)并真空濃縮得到106b。步驟6-向106b(0.050mmol)和DIPEA(0.03mL)的溶液中加入環(huán)丙烷碳酰氯(6.8nL，7.8mg，0.075mmo1)，將得到的混合物于室溫下攪拌18h。將反應(yīng)混合物在氮?dú)饬髦袧饪s，經(jīng)反相HPLC純化得到107。實(shí)施例243，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-3-(5-[2-(l，l-二氧代-l^-異噻唑烷-2-基)-4，6-二曱基-嘧吱-5-羰基卜六氫-吡咯并[3，4《1吡>^2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺(1-49)步驟l/P步驟3^他'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>步驟l-將異噢哇烷1，1-二氧化物(114，40mg，0.33mmol;CASRegNo.5908-62誦3)在THF(0.4mL)和DMF(0.4mL)中的溶液采用NaH(14mg，60。/。的礦物油^ft液)處理，于80。C加熱5分鐘，隨后加入84(116mg，0.27mmol)的DMF(1.6mL)溶液。將反應(yīng)混合物于80。C攪拌5分鐘，將其冷卻至室溫，通過(guò)加入水淬滅，用EtOA萃取，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM:MeOH:NH4OH(60/10/l)洗脫得到115mg(90%)115a。根據(jù)實(shí)施例18步驟1所述方法，除去BOC保護(hù)基團(tuán)(步驟2)，采用((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(117,CASReg.No.143656-87-5)進(jìn)行還原胺化(步驟3),得到116a。步驟4~將116a(15mg，0.025mmol)采用HCl-二氧六環(huán)處理，于室溫下攪拌2h。除去溶劑，殘留物與Et20—起共同蒸發(fā)。于0'C向殘留物的DCM(1.5mL)懸浮液中順序加入3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸(6mg，0.044mmo1)、HOBt(6mg，0.044mmol)、EDCI(7mg，0.037mmol)和TEA(20pL，0.14mmo1)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌22h，通過(guò)加入水淬滅。將混合物用DCM萃取，將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并濃縮。殘留物經(jīng)二氧化珪柱色鐠純化，采用DCM:MeOH:NH4OH(60/10/l)洗脫得到7mg的1-49。實(shí)施例25環(huán)戊烷曱酸((8)-3-{5-2-(1-乙?；?吡咯烷-3-基^J0-4,6-二甲基-嘧啶-5-^^-六氬-吡咯并[3，4《吡參2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺(1-46)步驟l-將61(26mg，0.047mmol)和l國(guó)(3畫(huà)^J^吡咯烷-l-基)國(guó)乙酮(18mg,0.14mmo1，順式/反式混合物)的THF(lmL)溶液于70。C攪拌。反應(yīng)混合物經(jīng)制備性薄層色鐠純化，采用含有60%60:10:1DCM/MeOH/NH4OH和40。/。DCM的溶液展開(kāi)，得到1-46。實(shí)施例26環(huán)戊烷曱酸((S)-3-(5-[2-(3-羥基-吡咯烷-l-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-絲.六氫-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基}-l-苯基-丙基)-酰胺(1-47)步驟i61->R—NIJM~^Me步壤2I-u8:R-TBDMS'OR才艮據(jù)實(shí)施例26步驟1的相似方法，自TBDMS-保護(hù)的吡咯烷-3-醇(順式/反式混合物；CASReg.No.143656-87-5)制備118。采用TFA7THF除去TBDMS保護(hù)基團(tuán)得到1-47。實(shí)施例273，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸(。)-3-{5-[2-(4-曱磺酰基絲-哌梵-l-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-^J小六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-基^l-苯基-丙基)-酰胺(I-51)步驟in.is冊(cè)'84-r-n'步驟4NK_122a:R=Boc步驟2:::W"^122b:R:Hnhs02MeI*FNHS。2Me'I-51:R=CO-步驟5v'F根據(jù)實(shí)施例25步驟1所述方法，進(jìn)行84和N-哌咬-4-基-甲烷磺酰胺(CASReg.No.70724-72-0)縮合。根據(jù)實(shí)施例18步驟1所述方法，除去BOC保護(hù)基團(tuán)(步驟2)，采用((S)-3-氧代-l-苯基-丙基)-氨基曱酸叔-丁基酯(CASReg.No.135865-78-0)還原胺化(步驟3)，得到122a。根據(jù)實(shí)施例18步驟1所述方法除去122a的Boc保護(hù)基團(tuán)(步驟4)后，根據(jù)實(shí)施例24步驟4所述方法，將122b與3，3-二氟-環(huán)丁烷曱酸(步驟5)縮合。實(shí)施例283，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-3-(5-[2-(2-羥基-丙基^J^)-4，6-二甲基-嘧啶-5-11&]-六氫-吡咯并[3，4-(;]吡拿2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺(1-50)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>步驟l85步驟2步躁3124a:Y=S02Me124b:Y=NHCH2CH(OTBDMS)Me1-50:Y=NHCH2CH(OH)Me步驟l-將HCl-二氧六環(huán)加至85(231mg,0.4mmol)中，將混合物攪拌4h。蒸發(fā)溶劑，于0。C向殘留物的DCM漿狀物中加入TEA(0.23mL，1.6mmol)和3，3-二氟-環(huán)丁烷碳酰氯(100mg，0.65mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌12h。除去溶劑，殘留物經(jīng)二氧化珪柱色鐠純化，采用DCM:MeOH:NH4OH(60:10:l)洗脫得到70mg的124a。根據(jù)實(shí)施例25步驟1所述方法，于45。C使得TBDMS-保護(hù)的l-M-丙曙2-醇(CASReg.No.791642-60-9)和124a(步驟2)縮合，得到124b。通過(guò)采用124bTFA./THF處理，除去TBDMS保護(hù)基團(tuán)(步驟3)，得到1-50。實(shí)施例29四氫-呋喃-3-甲酸[(S)-3-[5-(2-環(huán)丙基-4，6-二甲基-嘧咬-5-^&)-六氫-吡咯并[3,4-c吡(2曙基]-l-(3-氟畫(huà)苯基)-丙基畫(huà)酰胺(I畫(huà)48)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>步驟l-將126(0.5g，2.904mmol)和128(0.21g，1.742mmol)在MeOH/丙酮(1.5mL/2mL)中的溶液冷卻至0'C，滴加叔丁醇鉀的叔-丁醇(1.75mL，3.485mmol)溶液。加入完成后，將混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?h后，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DCM和水t間分配。加入數(shù)滴1MHC1，將pH調(diào)節(jié)至約7。分離各層，水層用DCM萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，合并，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色譜純化,得到部分純化的130a，它可以無(wú)需純4b直接用于下面步驟。步驟2-將步驟l中獲得的物質(zhì)(0.2g，0.97mmol)溶于EtOH(4mL)，加入KOH(0.16g，2.卯5mmol)和水(2mL)的溶液。將溶液于4(TC攪拌24h。完全蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于1M鹽酸(0.2mL),用EtOAc萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到130b，為白色固體。步驟3-將DIPEA(80jiL，1.066mmol)加至48b(0.130g，0.358mmol)、130b(O.l(Bg，0.536mmol)、EDCI(0.103g，0.537mmol)和HOBt(0.072g，0.537mmol)的DCM(2mL)溶液中。將得到的混合物于室溫下攪拌24h，然后在水和DCM之間分配。分離各層，水層用DCM萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，得到部分純化的132a，它可以直接用于下面步驟中。步驟4~將TFA(83jiL)加至步驟1中的132a的DCM(1.5mL)溶液中。將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)并高真空干燥過(guò)夜得到0.153g的132b。步驟5~將DIPEA(0.16mL，0.905mmol)加至132b(0.05g，0.0906mmo1)、四氫-呋喃-3-甲酸(16pL，0.136mmo1)、EDCI(0.026g，0.136mmoI)和HOBt(0.018g,0.136mmol)的DCM(lmL溶液中。將得到的混合物于室溫下攪拌24h，然后在水和DCM之間分配。分離各層，水層用DCM萃取2次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，采用DCM/MeOH(95/5)洗脫，經(jīng)HPLC進(jìn)一步純化得到0.010g的1-48，為白色泡沫狀物。實(shí)施例30四氫-呋喃-3-甲酸[(S)-3-[5-(6-乙炔基-2，4-二甲基-吡咬-3-M)-六氬-吡咯并[3，4-c吡(2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺(I-52)步驟l-將68b(5.0g，29.91mmol)的混合物懸浮于POC13(50mL)中，于85'C攪拌過(guò)夜。將溶劑大部分蒸發(fā)。將殘留物緩慢倒入水冷的EtOH中，攪拌30分鐘，然后在EtOAc和鹽水之間分配。分離各層，水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色鐠純化得到136a，它足夠純，可以用于下一步驟。步驟2-向136a(1.0g，4.68mmol)的DME(25mL)溶液中加入7jC(11mL)、K2C03(1.98g，18.72mmol)、Cu(I)I(0.036g，0.187mmol)、P(Ph)3(0.098g，0.374mmol)和10%Pd/C(0.1g，93.6juno1)。將混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后加入2-曱基-3-丁炔-2-醇(1.8mL，18.60mmol),將混合物于80。C攪拌6h，然后冷卻至室溫。將混合物通過(guò)CELITE⑧過(guò)濾，濾餅用EtOAc洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅色i普純化，得到136b,它可以直接用于下一步驟。步驟3-向136b(0.458g，1.753mmol)的EtOH(16mL)溶液中加入KOH(0.29g,5.168mmol)的水(4mL)溶液，將混合物于回流下攪拌24h。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在水和EtAOc之間分配。水層采用濃鹽酸酸化至pH3，過(guò)濾得到的沉淀物并棄去。水層用EtOA再萃取，將合并的萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)得到0.058g的138。才艮據(jù)實(shí)施例29步驟3-5所述方法，自138和48b制備目標(biāo)化合物(1-52)。實(shí)施例313，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-3-(5-[2，4-二甲基-6-氧代-l-(2，2,2-三氟-乙基)-l,6-二氫-吡咬-3-g]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基)-l-苯基-丙基)-酰胺(III-23)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>步驟l-將68b(4.44g)、2(4.7g)、TEA(5.6g)、TBTU(9.25g)的DCM溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空除去揮發(fā)物。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，用MeOH/DCM(含有0.5%NH4OH的0-6。/。MeOH)梯度洗脫得到5.73g的139。歩驟2-向139(711mg)的DME(4mL)和DMF(lmL)溶液中加入NaH(87mg)，將得到的溶液攪拌15分鐘。然后加入固體LiBr(342mg)，再攪拌20分鐘，然后加入2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(913mg)，將反應(yīng)物于55。C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用DCM萃取，將合并的萃取液干燥(Na2S04)，吸附到SK)2上。將吸附的物質(zhì)置于Si02柱的頂端，用含有0.5。/。NH4OH(0-6.5o/o甲醇)的MeOH/DCM梯度洗脫，得到92mgO-烷基化產(chǎn)物140和115mgN-烷基化產(chǎn)物141以及380mg的139。步驟3-向溶于少量MeOH的141(115mg)的溶液中加入HC1的二氧六環(huán)(3mL的4M溶液)溶液，將得到的混合物于室溫下攪拌3.5h。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘留物溶于DCM中。向該溶液中加入TEA(400mg)和117(249mg)，將得到的溶液攪拌15分鐘，然后加入NaBH(OAc)3(88mg)，于室溫下攪拌3h。將溶液倒入水/鹽7jC/NaHC03中，用DCM萃取。將合并的DCM萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色鐠純化，用含有0.5%NH4OH的MeOH/DCM(0至7y。MeOH)梯度洗脫得到130mg的142。步驟4~向溶于少量MeOH的142(130mg)溶液中加入HC1的二氧六環(huán)溶液(3mL的4MHC1)，將得到的溶液于室溫下攪拌3h。將反應(yīng)物真空濃縮，殘留物溶于DCE(10mL)和TEA(100mg)，加入3，3-二氟-環(huán)丁烷-甲酸(40mg)和TBTU(94mg)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，倒入7jC/鹽水中，用DCM萃取。將合并的萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化珪色i普純化，采用含有0.5%NH4OH的MeOH/DCM(0至7。/。MeOH)梯度洗脫得到112mg的111-23。實(shí)施例323，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-3-(5-[2，4-二甲基-6-(2-氧代-丙HJ+吡咬畫(huà)3畫(huà)羰基卜六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺(III-26)和環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-[2,4-二甲基-6-氧代-l-(2-氧代-丙基)-l，6-二氫-吡咬-3-羰基卜六氫誦吡咯并[3，4《]吡^2-基}-1-苯基-丙基)畫(huà)酰胺(111誦24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將139(180mg)、氯代丙酮(14mg)和Cs;jC03(325mg)的MeCN溶液于室溫下攪拌過(guò)夜，倒入7jV鹽水中，用DCM萃取。將合并的萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)，粗品產(chǎn)物經(jīng)Si02色譜純化，采用含有0.5%NH4OH的MeOH/DCM梯度洗脫，得到96mg的144和70mg的145(N-和O-烷基化產(chǎn)物收率86%，4:50-烷_(kāi)^化的)。才艮據(jù)相似方法進(jìn)行該反應(yīng)，但是采用NaH/DME/DMF代替Cs2C03/MeCN，獲得75%的合并收率，但是N-烷基化化合物為主要產(chǎn)物(4:1)。根據(jù)實(shí)施例31步驟3和4所述方法，自144制備111-26。根據(jù)根據(jù)實(shí)施例31步驟3和4所述方法，自145制備111-24，但是采用環(huán)戊烷碳酰氯如下進(jìn)行步驟4:將脫保護(hù)的產(chǎn)物溶于DCM，加入TEA(400mg)wg,隨后加入環(huán)戊烷碳酰氯(76mg),將得到的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合倒入7jC/鹽水中，用DCM萃取。將合并的萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)，粗品產(chǎn)物經(jīng)Si02色i普純化，用含有0.5%NH4OH的MeOH/DCM(0-6。/。MeOH)梯度洗脫，得到176mg的111-26。實(shí)施例33環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-[l-(2-羥基-丙基)-2，4-二曱基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-絲-六氫-吡咯并[3，4-c吡*2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺(III-25)向111-26(131mg)的MeOH溶液中加入NaBH4(18mg)，將得到的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用DCM萃取。將合并的萃取液干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用含有0.5%NH4OH的MeOH/DCM(0-6.5。/。MeOH)梯度洗脫，得到116mg的111-25。實(shí)施例343-羥基-環(huán)丁烷曱酸((S)-3-(5-6-(2-羥基-丙l^)-2，4-二甲基-吡咬-3-羰基-六氬-吡咯并[3，4-c吡d基)-l-苯基-丙基)-酰胺(111-27)根據(jù)實(shí)施例31步驟3和4所述方法，自144制備該目標(biāo)化合物，但是在步驟4中采用3-氧代-環(huán)丁烷-曱酸代替氟環(huán)丁烷-甲酸。根據(jù)實(shí)施例33所述，采用NaBHU對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行還原得到111-27。實(shí)施例35環(huán)戊烷甲酸KS)-3-[5-(5-氯-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬-3-^1^)-六氫-吡咯并[3，4《]吡(2-基-1-苯基-丙基}-酰胺(111-28)向3(1.083g)的HOAc/DCM溶液中加入NCS(521mg)，將得到的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外一份NCS(200mg)，繼續(xù)于55。C攪拌過(guò)周末。將反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用DCM萃取。將合并的萃取液干燥(Na2S04)，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜純化，采用含有0.5%NH4OH的MeOH/DCM梯度洗脫，得到290mg的148。才艮據(jù)實(shí)施例18步驟1所述方法，除去BOC保護(hù)基團(tuán)并采用((S)-3-氧代畫(huà)1-苯基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(117，CASReg.No.143656-87-5)進(jìn)行還原胺化。根據(jù)前述方法，采用TFA/THF除去側(cè)鏈上的Boc保護(hù)基團(tuán)，根據(jù)實(shí)施例32所述方法，采用環(huán)戊烷甲酰氯(carbonychloride)將得到的胺?；?。實(shí)施例36CCR5-介導(dǎo)的CCF分析根據(jù)前述方法進(jìn)行CCF分析(C.Ji，J.Zhang，N.Cammack和S.Sankuratri，/J5/o附oASci^w.2006,出版中)。將Hela-R5細(xì)胞(自R5畫(huà)熱帶病毒和HIV-lTat表達(dá)gpl60)以每孔7.5x103個(gè)細(xì)胞的密度涂布于384孑L白色培養(yǎng)板(BDBioscience,PaloAlto,CA)上，所述細(xì)胞位于不含酚紅的Dulbecco氏改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10%FBS、lxpen-Strep、300jig/mlG418、100照/ml潮霉素和1照/ml多西環(huán)素(Dox)(BDBioscience,PaloAlto，CA),采用Multimek(Beckman,Fullerton，CA)于37。C培養(yǎng)過(guò)夜以誘導(dǎo)gpl60的表達(dá)。將在含有5%DMSO的培養(yǎng)基中的10nl稀^^化合物加至細(xì)胞中，隨后加入CEM-NKr-CCR5-Luc(獲自NIHAIDSResearch&ReferenceReagentsProgram),表達(dá)CD4和CCR5，以1.5x104個(gè)細(xì)胞/15^1/孔的密度攜有HIV-2長(zhǎng)末端重復(fù)(LTR)-驅(qū)動(dòng)熒光素酶才艮道基因，培養(yǎng)24小時(shí)。在共同培養(yǎng)的后期，向每一個(gè)孔中加入15nl的Steady-Glo熒光素酶底物，將培養(yǎng)物密封，輕微振搖45分鐘。采用16-通道TopCoimtNXT(PerkinElmer，Shelton，CT)，10分鐘黑暗適應(yīng)后，以熒光測(cè)定每一個(gè)孔10秒鐘熒光素酶活性。記錄每秒讀數(shù)(CPS)。對(duì)于藥物相互作用實(shí)驗(yàn)，小分子化合物或抗體在不含血清和不含酚紅的RPMI(含有5。/o二甲基亞砜(DMSO)(CalBiochem，LaJolla，CA)和1xPen-Strep)中系列稀釋。在加入靶細(xì)胞之前，為實(shí)驗(yàn)藥物-藥物相互作用，將.5pl的兩份稀釋化合物或mAb加至Hela-R5細(xì)胞。檢測(cè)板上各種濃度的藥物結(jié)合如圖1A所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>實(shí)施例37用于各種途徑給藥的含有目標(biāo)化合物的藥用組合物如下面實(shí)施例所述制備?？谠铝冀o藥組合物(A)_成分_%wt./wt._活'性成分20.0%乳糖硬脂酸鎂79.5%0.5%將各成分混合，分配到膠嚢中，每粒膠嚢含有約100mg;—粒膠嚢約為一天的總劑量?？谠卖藿o藥組合物(B)_成》活性成分硬脂酸鎂交聯(lián)羧甲基纖維素鈉乳糖PVP(聚乙烯吡咯烷酮)%wt./wt.20.0%0.5%2.0%76.5%1.0%將各成分混合，采用溶劑例如甲醇制粒。然后將制劑干燥，采用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。口月良給藥組合物(C)____成分%wt./wt.活性化合物10g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g尼泊金甲酯0,15g尼泊金丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70%的溶液)12.85gVeegumK(Vanderbilt1.0g矯味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水適量至100ml將各成分混合制成用于口服給藥的混懸液。腸胃外制劑(D)_成分_%wt./wt.活性成分0.25g氯化鈉適量至等滲注射用水加至100ml將活性成分溶于部分注射用水中。然后攪拌下加入足量的氯化鈉使得溶液等滲。用剩余的注射用水將溶液調(diào)整至足量，通過(guò)0,2微米膜濾器過(guò)濾，在無(wú)菌務(wù)泮下包裝。栓劑(E)_成分％wt./wt.活'性成分1.0%聚乙二醇100074.5%聚乙二醇400024.5%將各成分一起熔融，在蒸氣浴上混合，倒入模具中，總重為2.5g。為了清晰和理解的目的，通過(guò)說(shuō)明和實(shí)施例的方式詳細(xì)地描述了本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很明顯，可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和修改。所以，可以理解，上述"i兌明書(shū)用于il明而非限定。因此，本發(fā)明的范圍不必參考上述說(shuō)明書(shū)而確定，而是應(yīng)當(dāng)參考權(quán)利要求以及此權(quán)利要求所要求的等同范圍而確定。在本申請(qǐng)中所引用的所有的專利、專利申請(qǐng)和出版物均以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考，如同每一個(gè)單獨(dú)的專利、專利申請(qǐng)或出版物單獨(dú)公開(kāi)一樣。權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物:其中:R1和R2之一為苯基，它任選被1-4個(gè)在任何情況下獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代:鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；且R1和R2中另一個(gè)為氫；R3選自下列基團(tuán):(a)任選被1-4個(gè)下列基團(tuán)取代的C3-7環(huán)烷基:氟、氰基、羥基、C1-3烷基或苯基，或者為4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；(b)選自基團(tuán)IIa-c、氧雜環(huán)丁基和四氫呋喃基的雜環(huán):其中:R8為氫、COR9、COCHR14NHR15或SO2R10；和R9為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R10為C1-6烷基；R14為天然存在的氨基酸的側(cè)鏈；R15為氫、叔-丁氧基羰基或芐基氧基羰基；(c)C1-6烷基；和(d)C1-6烷氧基；R6為氫、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-6羥基烷基或氧代-C1-6烷基；R6a、R6b、R6c和R6d獨(dú)立為氫或C1-3烷基，前提是R6c中至少之一為氫；X1選自基團(tuán)(i)-(ix)和(x):其中X2為N或CH；X2a為N、CH或CCl；A1為亞苯基或任選被苯基環(huán)取代的C1-6直鏈或支鏈亞烷基；R5為羥基、C1-6烷氧基、芐基氧基或NR6aR6b；其中R4為C(＝O)R5或氫；前提是A1不為亞苯基；其中:R7為C3-7環(huán)烷基、(CH2)nCOR5和選自吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪的雜芳基，所述雜芳基任選被C1-3烷基或C1-3鹵代烷基取代；n為1-3；其中X3為-S(O)2-或-C(O)-；其中:R11和R12為:(A)一起為(CH2)2X4(CH2)2、(CH2)2CH(R16)CH2、(CH2)2SO2，或?yàn)?(B)R12獨(dú)立為氫或C1-3烷基，R11獨(dú)立為-SO2C1-6烷基、C1-6羥基烷基、xA、xB或xC；X4為O、S(O)m、NR13或CH(NHSO2C1-6烷基)；R13為R6d、-C(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基；R16為氫、羥基或C1-10酰氧基；m為0-2；和其中R6e為C1-6羥基烷基或氧代-C1-6烷基；其中R17為C3-5環(huán)烷基或C1-3炔基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中R6為氫或d_3烷基；X2a為N或CH;Xi選自基團(tuán)(/)至(&)和(jc),當(dāng)W為(x)時(shí)，R"和R"為(A)—起為(CH2)2X4(CH2)2，或?yàn)?B)R"獨(dú)立為氫或d-3烷基，R11獨(dú)立為-S02d-6烷基、x丄x5，其中X4為0、S(O)m或NR13。3.權(quán)利要求l的化合物，其中W為氫；R2為任選,皮氟或氯取代的苯基；Rs選自下列基團(tuán)(a)任選被1—4個(gè)氟取代的Cw環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；(b)選自基團(tuán)IIa、IIc和四氫呋喃基的雜環(huán)其中R8為COR9，R9為d-6烷基或C3_7環(huán)烷基；(c)d-6烷基；和(d)Cw烷絲；R"在任何情況下均為氫；W選自基團(tuán)(/)、(///)、(v)和(v/),其中A1為Cw直鏈或支鏈亞烷基；R7為C3.7環(huán)烷基或選自吡啶、嘧啶、吡溱和鈦溱的雜芳基，所述雜芳基任選被d.3烷基或Cw卣代烷基取代；和X2a為N或CH。4.權(quán)利要求3的化合物，其中W為(a)任選被l-4個(gè)氟取代的Cw環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；或者(b)選自基團(tuán)IIa或四氫呋喃基的雜環(huán)，其中R8為COR9，R9為d_6烷基或C3_7環(huán)烷基；^為(VI)，其中l(wèi)T為選自吡啶、嘧啶、吡嗪和歧溱的雜芳基，所述雜芳基任選被d—3烷基或d_3卣代烷基取代。5.權(quán)利要求3的化合物，其中RS選自下列基團(tuán)(a)任選被1-4個(gè)氟取代的C^7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；(b)選自基團(tuán)IIa或四氫呋喃基的雜環(huán)，其中R8為COR9，R9為C^烷基；W為(v)，R6為C^烷基；X2a為N或CH。6.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為任選被1_4個(gè)氟取代的Cw環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；X1為(/)^(///)，R5為羥基或d_6烷氧基。7.權(quán)利要求l的化合物，其中Ri為苯基，它任選被l-4個(gè)在任何情況下獨(dú)立選自卣素和C^烷基的取代絲代；R2為氫；RS選自下列基團(tuán)(a)任選被1—4個(gè)氟取代的C3_7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基；(b)選自基團(tuán)IIa、IIc、氧雜環(huán)丁基和四氫呋喃基的雜環(huán)，其中R8為COR9，R9為d-6烷基或C3_7環(huán)烷基；(c)d-6烷基；和(d)d_6烷猛；R"在任何情況下均為氫；W選自基團(tuán)(0、(/,/)、(v)和(W)，其中V為Cw直鏈或支鏈亞烷基；R"為C3-7環(huán)烷基或選自吡啶、嘧啶、吡溱和峻，秦的雜芳基，所述雜芳基任選被d_3烷基或d_3卣代烷基取代，并且X2a為N或CH。8.權(quán)利要求7的化合物，其中113為任選被1-4個(gè)氟取代的<:3_7環(huán)烷基或IIc,R8為COR9,R9為d—6烷基，W為(/)或(v)，X2為CH，R5為羥基或d-6烷氧基。9.權(quán)利要求7的化合物，其中RS為任選被l-4個(gè)氟取代的Cw環(huán)烷基或IIc，R8為COR9，R9為d一6烷基，Xi為(/,V),R5為羥基或C^烷氧基。10.權(quán)利要求l的化合物，其中W為氫，W為任選取代的苯基，R3為任選被1—4個(gè)氟取代的C3_7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基，t為(JC)，R"為S02C^烷基，R"為氫或d-3烷基。11.權(quán)利要求l的化合物，其中W為氫，112為任選取代的苯基，R3為任選被1-4個(gè)氟取代的C3_7環(huán)烷基、4-氧代-環(huán)己基或3-氧代-環(huán)丁基，X1為(jc)，并且(A)R11和R12—起為(CH2)2X4(CH2)2,X4為O或NR13，R13為C(0)d-6烷基或(B)R"為4-四氫吡喃-4-基，R"為氫。12.權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自下列化合物環(huán)戊烷甲酸{@)-3-5-(4,6-二曱基-2-甲基絲曱?；拙?嘧咬-5-羰基)-六氫-吡咯并[3，4<吡^2-基-1-苯基-丙基}-酰胺；環(huán)戊烷曱酸((S)-3-[5-(2-絲甲?；拙?4，6-二甲基-嘧咬-5-絲)-六氬-吡咯并[3,4<吡*2-基卜1-苯基-丙基}-酰胺；(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷m^-^J0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡咯-2-#}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基^^)-乙酸芐基酯；2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷^i^iJ0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-^^}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基|^)-丙酸甲酯；(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-猛)-3-苯基-丙基l-六氫-吡咯并[3，4-crl吡咯-2-)^基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基^&)-乙酸，TFA鹽；2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-絲)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡咯-2-絲}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基猛)-丙酸，TFA鹽；4-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-絲)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡咯-2-#1^}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基氧基)-苯甲酸節(jié)基酯；4-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷g-^J0-3-苯基-丙基-六氬-吡咯并[3,4-c吡咯-2-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-苯甲酸，TFA鹽；3-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-tJ0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡咯-2-^}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基猛)-苯甲酸乙酯；3-(5-(5-(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-tJ+3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡咯-2-氣基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基|^)-苯甲酸，HC1鹽；3-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-絲)-3-(R)-苯基-丙基]-六氫-吡咯并3，4-c]吡^2-絲}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基緣)-2-曱基-丙酸曱酯，TFA鹽；(R)-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷n-^J0-3-苯基-丙基l-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-氟基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-苯基-乙酸曱酯；(S)-2-(5-(5-(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-iJ0-3-苯基-丙基l-六氫-吡咯并3，4-cl吡(2-羰基}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基|^)_丙酸甲酯；2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-tJ+3-苯基-丙基l-六氫-吡咯并[3，4-c吡咯-2-歸}4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-丁酸；(S)-2-(5-(5-(S)-3-(環(huán)戊烷R^-^J0-3-苯基-丙基l-六氫-吡咯并[3，4-c]吡12-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基|1&)-丙酸；(S)-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-tJ+3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-絲}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-苯基-乙酸甲酯；(SH5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-^J+3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-絲}-4，6-二曱基-嘧咬-2-基氧基)-苯基-乙酸；(R)-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷^li^^)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-叛基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基|1&)-苯基-乙酸；環(huán)戊烷曱酸{(8)-3-[5-(2-甲錄-4，6-二甲基-嘧咬-5-絲)-六氫-吡咯并3，4-c吡^2-基國(guó)l-苯基醫(yī)丙基卜酰胺；(R)-2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷絲-氨基)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡拿2-絲}-4，6-二甲基-嘧嚏-2-基|^)-丙酸；2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-絲)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-^&}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-丁酸乙酯；(R)-2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷M^-^J0-3-苯基-丙基l-六氫-吡咯并[3，4-c吡^"2畫(huà)絲}-4，6-二甲基-嘧咬誦2-基IL&)畫(huà)丙酸乙酯；(S)-l-(5-(5-(S)-3-(環(huán)戊烷餘-絲)-3-苯基-丙基卜六氬-吡咯并3，4-c吡"^2-叛基卜4，6-二甲基-嘧咬-2-基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯；(S)-l-(5-(5-(S)-3-(環(huán)戊烷餘-^J^)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并3，4-c吡12-羰基卜4，6-二甲基-嘧咬-2-基)-吡咯烷-2-甲酸；(S)-l-[5-(5-《3-[(3-氯-4-甲基-苯基)-(4,4-二氟-環(huán)己烷録)-絲-丙基)國(guó)六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-j^)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基-吡咯烷-2-甲酸乙酯；2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-#^0-3-苯基-丙基]-六氫-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-氣基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯；(S)-2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷g-氨基)-3-苯基-丙基卜六氫-吡咯并3，4-c吡參2-録}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基絲)-3-曱基-丁酸乙酯；(8)-2-5-(5-{3-[(3-氯-4-甲基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷羰基)-氛基-丙基}-六氫-吡咯并[3，4-c]吡各2-絲)-4,6-二甲基-嘧咬-2-基絲]-3-甲基-丁酸乙酯；(S)曙l-[5畫(huà)(5-(3歸[(3誦氯-4-甲基畫(huà)苯基)-(4，4誦二氟-環(huán)己烷絲)-絲-丙基)誦六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-j^)-4，6-二曱基-嘧咬-2-基-吡咯烷-2-甲酸；(S)畫(huà)2畫(huà)5-(5誦(3-[(3-氯-4-甲基-苯基H4，4國(guó)二氟-環(huán)己烷絲)-^-丙基)-六氫-吡咯并[3，4-c吡拿2-絲)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基絲-3-曱基-丁酸；(S)-2-(5畫(huà){5畫(huà)[(S)國(guó)3曙(環(huán)戊烷^&-氨基)誦3-苯基-丙基]-六氫-吡咯并[3，4陽(yáng)c吡(2-絲}-4,6-二甲基-嘧咬-2-基絲)-3-曱基-丁酸；2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷羰基-tJ0-3-苯基-丙基-六氯-吡咯并3，4-c吡咯-4，6-二甲基-嘧哽-2-基|^)-2-甲基-丙酸；(S)-2-(5-(5-[(S)-3-(環(huán)戊烷g-氨基)-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并[3,4-c吡^2-羰基}-4,6-二曱基-嘧咬-2-基#^)-丙酸乙酯；(R)-2-5-(5-(3-(3-氯-4-曱基-苯基)，(4，4-二氟-環(huán)己烷a^)-絲I-丙基)國(guó)六氫-吡咯并[3,4<吡(2-^)-4，6-二曱基-嘧咬-2-基#^-丙酸乙酯；(R)-2-(5-(5-(S)-3-(環(huán)戊烷l^-tJ0-3-苯基-丙基-六氫-吡咯并3，4-c吡*2-羰基}-4，6-二甲基-嘧咬-2-基#^)-丙酸；(11)-2-[5-(5-{3-[(3-氯-4-甲基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷絲)-絲]-丙基}-六氫-吡咯并[3,4-cl吡(2-g)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基^J^]-丙酸；{[5-(5-{3-[(3-氯-4-甲基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷絲)-絲-丙基}-六氫-吡咯并3，4-c]吡e^2-M^)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基]-甲基-氨基)-乙酸乙酯；{[5-(5-{3-[(3-氯-4-甲基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷羰基)-絲-丙基}-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^-2-g)-4，6-二甲基-嘧咬-2-基卜甲基-氨基}-乙酸；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-5-(4，6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧咬-5-羰基)-六氬-吡咯并[3，4<吡<^2-基1-1-苯基-丙基}-酰胺；環(huán)戊烷甲酸(3-{5-[2-(4-乙?；?哌漆-l-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-歸}六氫-吡咯并[3,4^1吡^2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-[4,6-二甲基-2-(四氫-吡喃-4-基^J0-嘧咬-5-羰基國(guó)六氫隱吡咯并[3,4-c吡(2國(guó)基)-l-苯基-丙基)畫(huà)酰胺；環(huán)戊烷甲酸{(8)-3-5-(2-甲磺?；鵐-4，6-二甲基-嘧吱-5-|^)-六氫-吡咯并[3，4<吡(2-基-1-苯基-丙基}-酰胺；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-[2-(甲磺?；?曱基-HiO-4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基]-六氫-吡咯并[3，4<吡^2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-5-(l-曱基-l好-吲哚-2-HiO-六氮-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-1-苯基-丙基}-酰胺；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-[2，6-二曱基-3-(l好-四唑-5-基)-苯甲?；?六氫-吡咯并[3,4-c吡參2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；環(huán)戊烷甲酸(@)-3-{5-[2-(1-乙?；?吡咯烷-3-基絲)-4,6-二曱基-嘧^t-5-羰基-六氫-吡咯并[3，4<1吡^2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-2-(3-羥基-吡咯烷-l-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-M卜六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基)-l-苯基-丙基)-酰胺；四氫-呋喃-3-曱酸[(S)-3-[5-(2-環(huán)丙基-4，6-二甲基-嘧咬-5-M^)-六氬-吡咯并[3，4畫(huà)c〗吡^2-基]國(guó)l-(3誦氟曙苯基)-丙基-酰胺；3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-3-(5-[2-(l，l-二氧代-l^-異噻唑烷-2-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-^1^-六氫-吡咯并[3，4<吡(2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((8)-3-{5-[2-(2-羥基-丙基絲)-4，6-二甲基-嘧啶-5-^^-六氫-吡咯并3，4<吡<^2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((8)-3-{5-2-(4-曱磺酰基絲-哌吱-l-基)-4，6-二甲基-嘧咬-5-羰基]-六氫-吡咯并[3,4<吡(2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸(8)-3-[5-(6-乙炔基-2，4-二曱基-吡啶-3-11&)-六氫-吡咯并[3，4-cI吡(2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基卜酰胺；環(huán)戊烷甲酸{(8)-3-[5-(3，5-二曱基-1-喊溱-3-基-1樂(lè)吡唑-4-羰基)-六氫-吡咯并[3,4<吡^"2-基-1-苯基-丙基}-酰胺；AM(S)-3-[5-(3,5-二甲基-l-峻溱-3-基-liy-吡哇-4-il^)-六氬-吡咯并[3，4-c吡(2-基]-l-苯基-丙基卜異丁酰胺；四氫-呋喃-3-曱酸[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(5-三氟曱基-吡咬-2-基)-1好-吡唑-4-R^-六氬-吡咯并[3，4-c]吡^2-基)-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；A4(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-liZ-吡唑-4-羰基]-六氫-吡咯并3，4畫(huà)c吡^"2-基)畫(huà)l-(3國(guó)氟-苯基)曙丙基-乙酰胺；環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-5-(3，5-二甲基-l-嘧咬-5-基-l/f-吡喳-4-lii0-六氫-吡咯并[3，4陽(yáng)c吡^2國(guó)基]國(guó)l-(3-氟國(guó)苯基)-丙基l-酰胺；[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-1〃-吡唑-4-^1^-六氫-吡咯并[3，4<吡拿2-基}-1-(3-氟-苯基)-丙基]-絲甲酸甲酯；7V-[(S)-3-[5-(l-環(huán)己基-3，5-二甲基-l/7-吡唑-4-歸0-六氫-吡咯并[3，4醫(yī)c吡咯國(guó)2誦基畫(huà)l-(3畫(huà)氟-苯基)-丙基]曙乙酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸[(S)-3-5-(l-環(huán)己基-3，5-二甲基-l^-吡唑-4-歸0陽(yáng)六氬-吡咯并[3,4-c吡^2-基l-l-(3-氟-苯基)畫(huà)丙基-酰胺；環(huán)戊烷甲酸(S)-3-[5-(l-環(huán)己基-3，5-二甲基-1//-吡唑-4-絲)-六氫-吡咯并3，4陽(yáng)c吡^2-基-l-(3-氟-苯基)隱丙基-酰胺；環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-5-(l-環(huán)丁基-3，5-二甲基-l好-吡唑-4-m")-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基l-l-(3-氟-苯基)-丙基l-酰胺；jV-[(S)-3-5-(l-環(huán)丁基-3，5-二甲基-l好-吡唑-4-歸0-六氫-吡咯并[3，4-cl吡^-2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基-異丁酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸(S)-3-5-(l-環(huán)丁基-3，5-二甲基-l好-吡唑-4-^&)-六氫-吡咯并3，4-c]吡參2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基l-酰胺；環(huán)戊垸甲酸(S)-3-(5-[3，5-二曱基-l-(6-三氟曱基-歧喚-3-基)-1樂(lè)吡唑-4-it^l-六氫-吡咯并3，4-c吡^2-基卜l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；iV-[(S)-3-(5-3，5-二甲基-l-(6-三氟曱基-歧溱-3-基)-l樂(lè)吡喳-4-m+六氫-吡咯并[3，4《吡》^2-基}-1-(3-氟-苯基)-丙基]-乙酰胺；7V畫(huà)[(S)-3-(5-3，5-二甲基-l-(6-三氟甲基-峻溱-3誦基)誦l〃醫(yī)吡唑-4-絲]國(guó)六氫-吡咯并[3，4-c吡<^2-基}-1-(3-氟-苯基)-丙基-異丁酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸(S)-3-(5-[3，5-二甲基-l-(6-三氟甲基-喊溱-3-基)-l樂(lè)吡唑-4-^l^-六氫-吡咯并[3，4-c吡拿2-基)-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；1-乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二曱基-l-(6-三氟甲基-歧溱誦3-基)畫(huà)l好-吡唑國(guó)4-絲-六氫陽(yáng)吡咯并3,4-c吡^2畫(huà)基)-l-(3畫(huà)氟-苯基)國(guó)丙基國(guó)酖胺；4-(5-{3-(1-乙?；?哌咬-4-絲)-(3-氯-4-甲基-苯基)-絲卜丙基}-六氫-吡咯并[3，4-cI吡拿2-iliO-3，5-二甲基-吡唑-l-基l-乙酸，TFA鹽；(4-《5-[(S)-3-(環(huán)戊烷lt^-^J0-3-苯基-丙基]-六氬-吡咯并3，4-cl吡咯-2畫(huà)絲卜3,5-二甲基-吡唑國(guó)l-基)誦乙酸；AL[(s)-3-{5-[3，5-二甲基-1-(6-甲基-歧f3-基)-liZ-吡唑-4-H^-六氫-吡咯并3,4-c吡(2-基)-l-(3-氟-苯基)-丙基]-乙酰胺；四氫-吹喃-3-甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-1-(6-甲基-峻溱-3-基)-l好-吡唑-4-羰基-六氫-吡咯并[3，4<吡*2-基}-1-(3-氟-苯基)-丙基1-酰胺；^-[(8)-3-{5醫(yī)[3，5-二甲基-1-(6-甲基-峻溱畫(huà)3畫(huà)基)曙1好-吡唑-4-絲畫(huà)六氫誦吡咯并3，4-c吡^2-基卜l-(3-氟-苯基)-丙基-異丁酰胺；環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-(5-[3，5-二甲基-1-(6-甲基-峻溱-3-基)-l好-吡唑-4-羰基l-六氫-吡咯并3，4-c吡參2-基)-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；1-乙?；?氮雜環(huán)丁烷-3畫(huà)甲酸(S)畫(huà)3畫(huà)(5畫(huà)3，5誦二曱基畫(huà)1-(6-甲基-峻溱-3畫(huà)基)-l好-吡唑-4-^l^-六氫-吡咯并[3，4-c吡本2-基)-l-(3-氟-苯基)-丙基卜酰胺；1-乙酰基-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸[(S)-3-[5-(3，5-二曱基-l-他^2-基-l^r-吡唑-4-ill0-六氫-吡咯并3，4-c吡^2-基卜l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；A4(S)-3-5-(3，5-二甲基-l-吡溱-2-基-l/T-吡唑-4-^J0-六氬-吡咯并[3，4-c吡拿2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基l-乙酰胺；A4(S)-3-[5-(3，5-二甲基-l-吡溱-2-基-l好-吡唑-4-^l^)-六氫-吡咯并3，4-c吡^2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基卜異丁酰胺；環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-[5-(3，5-二甲基-1醫(yī)吡^-2誦基-1樂(lè)吡唑-4-羰基)-六氫國(guó)吡咯并[3，4-c]吡"^2-基-1-(3-氟-苯基)-丙基l-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸[(S)-3-5-(3,5-二甲基-l-吡溱-2-基-lH-吡唑-4-)-六氫-吡咯并3，4-cl吡咯-2-基l-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；[5-(5-{3-(1-乙?；?哌咬-4-裁基)-(3-氯-4-甲基-苯基)-#^-丙基}-六氫-吡咯并[3，4<吡*2-^^)-4,6-二曱基-2-氧代-2^-吡咬-1-基-乙酸乙酯；[5-(5-{3-[(1-乙?；?哌咬-4-絲)-(3-氯-4-甲基-苯基)-氨基1-丙基}-六氫-吡咯并3,4-c吡(2-羰基)-4，6-二甲基-2-氧代-2好-吡咬-l-基-乙酸，TFA鹽；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-[5-(2，4-二曱基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基-l-苯基-丙基卜酰胺；[5-(5-{3-(1-乙?；?哌咬-4-羰基)-(3-氯-4-甲基-苯基)-#^-丙基}-六氫-吡咯并[3,4-c]吡^2-羰基)-4，6-二甲基-吡咬-2-基緣-乙酸，TFA鹽；1-乙?；?哌咬-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-{3-5-(2，4-二曱基-6-氧代-1，6-二氫-吡吱-3-羰基)-六氫-吡咯并3，4-c吡(2-基]-丙基)-酰胺，TFA鹽；2-[5-(5-{3-[(1誦乙?；?huà)哌咬畫(huà)4曙絲)畫(huà)(3畫(huà)氯國(guó)4誦曱基陽(yáng)苯基)陽(yáng)猛]誦丙基}-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-g)-4，6-二甲基-吡咬-2-基H^卜丙酸乙酯；2國(guó)[5國(guó)(5誦{3-[(1-乙?；?huà)哌咬誦4-絲)畫(huà)(3-氯-4畫(huà)甲基-苯基)-絲]-丙基}國(guó)六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-M^)-4，6-二甲基-吡咬-2-基氧基]-丙酸；4，4畫(huà)二氟-環(huán)己烷甲酸(3畫(huà)氯國(guó)4畫(huà)甲基誦苯基)國(guó){3-[5-(2，4畫(huà)二甲基畫(huà)6-氧代陽(yáng)1，6國(guó)二氫-吡咬-3-裁^0-六氫-吡咯并[3，4-c]吡(2-基-丙基)-酰胺；[5畫(huà)(5畫(huà){3畫(huà)(3醫(yī)氯-4誦甲基國(guó)苯基)-(4，4畫(huà)二氟-環(huán)己烷絲)誦絲-丙基}畫(huà)六氫國(guó)吡咯并[3,4-c吡^2-羰基)-4，6-二甲基-2-氧代-2i7-吡咬-l-基-乙酸乙酯；[5-(5-{3-[(3-氯-4-曱基-苯基)-(4，4-二氟-環(huán)己烷絲)-絲1-丙基}-六氫-吡咯并[3，4隱c吡拿2曙絲)畫(huà)4，6陽(yáng)二甲基-2畫(huà)氧代畫(huà)2/T國(guó)吡咬-l-基國(guó)乙酸；環(huán)戊烷甲酸[(S)-3-[5-(2，4-二曱基-6-氧代-1,6-二氬-吡咬-3-歸0-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基]-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；4，4-二氟-環(huán)己烷曱酸[(S)-3-[5-(2，4-二甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-羰基)-六氬-吡咯并[3，4-c吡^2畫(huà)基]-l-(3-氟-苯基)國(guó)丙基醫(yī)酰胺；環(huán)戊烷甲酸KS)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氬-吡咬-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，4-c]吡(2-基]-丙基卜酰胺；3，3-二氟-環(huán)丁烷曱酸[(S)-3-[5-(2，4-二甲基-6-氧代-l，6-二氬-吡咬-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基]-l-(3-氟-苯基)-丙基-酰胺；4，4-二氟-環(huán)己烷甲酸KS)-l-苯基-3-5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-^J0-六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基-丙基卜酰胺；3，3-二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氬-吡咬-3-il&)-六氫-吡咯并[3，4-c吡(2-基卜丙基}-酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸((S)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡啶國(guó)3-il^)-六氫國(guó)吡咯并[3，4-c吡^2-基卜丙基)-酰胺；3-氧代-環(huán)丁烷曱酸((S)-l-苯基-3-5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-J^)-六氫-吡咯并3，4-c]吡(2-基-丙基)-酰胺；1-環(huán)戊烷#-氮雜環(huán)丁烷-3-曱酸KS)-l-苯基-3-[5-(l，2，4-三甲基-6-氧代-1，6-二氫-吡咬-3-羰基)-六氫-吡咯并[3，4<吡咯-2-基-丙基}-酰胺；環(huán)戊烷曱酸((S)-l-苯基-3-[5-(l，4，6-三曱基-2-氧代-l，2-二氫-嘧咬-5-羰基)_六氫_吡咯并[3，4<吡^2-基-丙基}-酰胺；1-乙?；?派咬-4-甲酸(3-氯-4陽(yáng)甲基-苯基)-{3-[5誦(2國(guó)吡咯烷-1-基-吡咬-3畫(huà)則L)-六氬-吡咯并[3，4-c吡^2-基-丙基!-酰胺，TFA鹽；l陽(yáng)乙跣基畫(huà)哌咬-4-甲酸(3-氯-4曙甲基畫(huà)苯基H3畫(huà)[5醫(yī)(2誦吡咯烷誦1畫(huà)基陽(yáng)吡咬-3陽(yáng)橫酰基)-六氯-吡咯并[3，4-c吡t2-基-丙基)-酰胺，TFA鹽；3，3誦二氟-環(huán)丁烷甲酸((S)-3-(5曙2，4-二甲基-6-氧代-l畫(huà)(2，2，2-三氟曙乙基)-1，6-二氫-吡咬-3-氣基-六氫-吡咯并[3，4<1吡^2-基}-1-苯基-丙基)-酰胺；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-2，4-二甲基-6-氧代-l-(2-氧代-丙基)-l，6-二氫-吡咬-3-^J^-六氫-吡咯并[3，4-c]吡^2-基)-l-苯基-丙基)-酰胺；環(huán)戊烷甲酸((S)-3-(5-[l-(2-羥基-丙基)-2，4-二甲基-6-氧代-l，6-二氫-吡咬-3-^J^卜六氫-吡咯并[3，4-c吡^2-基pi-苯基-丙基)-酰胺；3，3-二氟-環(huán)丁烷曱酸((S)-3-(5-[2，4-二曱基-6-(2-氧代-丙氧基)-吡咬-3-j^-六氬-吡咯并3，4-c吡^2-基卜l-苯基-丙基)-酰胺；3-羥基-環(huán)丁烷甲酸((S)-3-(5-[6-(2-羥基-丙H^)-2，4-二甲基-吡咬-3-羰基]曙六氫-吡咯并[3，4-c吡(2隱基〉畫(huà)l-苯基陽(yáng)丙基)畫(huà)酰胺；和環(huán)戊烷甲酸KS)-3陽(yáng)[5畫(huà)(5謂氯國(guó)2，4-二甲基陽(yáng)6-氧代曙l，6-二氫國(guó)吡咬-3-絲)畫(huà)六氫-吡咯并3，4-c吡^2-基I-l-苯基-丙基)-酰胺。13.用作藥物的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式I化合物。14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式I化合物在生產(chǎn)用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或者治療AIDS或ARC的藥物中的用途。15.藥用組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。16.在上文中所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)趨化因子受體拮抗劑，特別是其中R¹-R³、R^6c和X¹如本文中所定義的式(I)的3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷化合物，它們?yōu)橼吇蜃覥CR5受體拮抗劑，可以用于治療或預(yù)防人類免疫缺陷病毒(HIV-1)感染或治療AIDS或ARC。本發(fā)明還提供了治療疾病的方法，所述疾病采用CCR5拮抗劑可以減輕。本發(fā)明包括藥用組合物以及采用化合物治療由CCR5受體介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號(hào)A61P31/18GK101384596SQ200780005137公開(kāi)日2009年3月11日申請(qǐng)日期2007年2月6日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者C·R·梅爾維爾,D·M·羅特施泰因,J·瓦內(nèi),R·勒莫伊納申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司