專利名稱：：能夠增強gabaa能神經(jīng)傳遞的化合物用于治療炎性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及加波沙朵或加波沙朵與一種或多種抗炎化合物的組合在治療炎性疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明進一步涉及含加波沙朵和一種或多種抗炎化合物的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及治療其中一種或多種炎性標(biāo)志物升高的疾病的方法，包括向需要治療的對象給藥治療有交爐的、f,增強gabaa離申經(jīng)傳遞的化合物。
背景技術(shù)：
：主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)y氨基丁酸(gaba)的受體被分為兩類gabaa受體，它們是配體門控的離子通道超家族的成員；和GABAb受體，它們是G-蛋白偶聯(lián)受體。GABAA受體作為不同的受體亞單位家族的五聚體組件被。這種組件，在大多數(shù)受體中包括2個a亞單位、2個(3亞單位和1個y或5亞單位，決定了這些功能受體的藥理學(xué)。苯并二氮雜萆類化合物的結(jié)合位點在a和Y亞單位的交界處，而GABA和其他GABAA激動劑的結(jié)合位點在a和|3亞單位的交界處。GABAA受體的組件確實存在，其中包括a必》a^2/3Y2、a3Py2/3、a5(33Y2/2、06卩25、04(35禾n04P2Y2。包含on亞單位的亞型出現(xiàn)在絕大多數(shù)腦區(qū)中，并可肯^^很多苯并二氮雜萆類化合物的功育g有貢獻。在很多臨床疾病中，抑制性GABA系統(tǒng)的活動咸退被推斷為潛在的病理學(xué)機制。加波沙朵(4,5,6,7-四氫異P惡唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THP)在歐洲專利EP0000338和歐洲專利EP0840601中被描述，并已在睡目民障礙的治療中顯示了很強的活性。加波沙朵具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>加波沙朵可以通過現(xiàn)有技術(shù)中廣為人知的方法制備。例如，歐洲專利EP0000338中公開的下述反應(yīng)式展示了從已知起始物質(zhì)全合成加波沙朵的過程。(4，5,6,7-四雖嗨唑辨5,4"C]吡啶-3-醇)炎癥反應(yīng)是免疫系統(tǒng)對感染和刺激的第一反應(yīng)。炎性疾病的典型特征在于一種或多種以下癥狀發(fā)紅、關(guān)節(jié)腫脹觸痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)3M和關(guān)節(jié)功能喪失。目前有一些治療可用于減輕關(guān)節(jié)痛、腫脹和炎癥反應(yīng)，如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、皮質(zhì)激素(如，去氫可的松)、抗柜藥(如，羥氯喹)和對乙酰氨基酚。美國專利申請US2005/0288371公開了加波沙朵在制備治療神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛或^Kt顯性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。根據(jù)公開的內(nèi)容，加波沙朵被發(fā)現(xiàn)能夠抑制福爾馬林^i模型的第2期中的自反應(yīng)。仍然存在開發(fā)具有改善的抗炎活性制劑的需要。本發(fā)明己經(jīng)發(fā)現(xiàn)加波沙朵肖腿著地減少前炎癥介質(zhì)的釋放，并且因此可用于治療炎性疾病。沒有穀臨何特殊理論的束縛，本發(fā)明人創(chuàng)立了加波沙朵激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞GABA受體，使它們超極化并導(dǎo)致前炎癥介質(zhì)釋放的減少的理論。這接下來減輕了炎癥反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明一個具體實施方式，當(dāng)加波沙朵或其藥學(xué)上可接受的鹽被單獨給藥或與一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合給藥時，可用于有效地治療炎性疾病。在另一個具體實施方式中，炎性疾病不是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的另一個具體實施方式是向需要治療的對象單獨給藥有效量的加波沙朵或其藥學(xué)上可接受的鹽，或與一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合給藥來治療炎性疾病的方法。在另一具體實施方式中，加波沙朵的給藥量對治療炎性疾病有效，但小于睡眠誘導(dǎo)的劑量。在一個實施例中，給藥對象未患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在另一個具體實施方式中，給藥對象未患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維,L痛、神經(jīng)性疼痛或上述幾項的任何組合。另一個具體實施方式是含加波沙朵或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在另一具體實施方式中，藥物組合物包括抗炎有效量的加波沙朵和抗炎化合物。本發(fā)明還涉及加波沙朵或其藥學(xué)上可接受的鹽與蟲使用，或與一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合使用以減輕炎癥反應(yīng)，增強免疫反應(yīng)，增強對細菌和病毒感染的抵抗力，增強人總淋巴細胞計數(shù)(如，在患有細菌或病毒感染的病人中)，治療免疫低下病人，加3I傷口愈合，治療傷口長期不愈，加快術(shù)后康復(fù)，加快燒傷病人康復(fù)，或M^燒傷病人住院治療的用途，包括給需要的對象單獨給藥治療有效量的加波沙朵或與一種或多種抗炎化合物組合給藥。本發(fā)明還涉及治療其中一種或多種炎性標(biāo)志物升高的,的方法，包含向需要治療的對象給藥治療有效量的、會&夠增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物。在另一實施例中，本發(fā)明涉及含有增強GABAA離申經(jīng)傳遞的化合物和一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)用于治療其中一種或多種炎性標(biāo)志物升高的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。在一個具體實施方式中，所述疾病是炎性疾病。在另一個實施例中，所述炎性疾病不是類MM性關(guān)節(jié)炎。發(fā)明詳述定義在這里使用的詞語"炎性疾病"是指可以由感染或非感染因素引起的急性或慢性的炎癥狀態(tài)。各種感染因素包括腦膜炎、腦炎、葡萄膜炎、結(jié)腸炎、結(jié)核病、皮炎和成人呼吸不良綜合征。一隨染因素包括外傷(燒傷、切割傷、挫傷、壓傷)、自身免疫病和組織排異反應(yīng)。因此，在特殊的具體實施方式中，炎癥狀態(tài)選自以下狀態(tài)動脈粥樣硬化(動脈硬化)；自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼疫、風(fēng)濕性多肌痛(PMR)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎、腱炎、粘液囊炎、牛皮癬、纖維變性、關(guān)節(jié)骨炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他形式的炎性關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征、進行性全身性硬化癥(硬皮病)、強直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天皰瘡、類天皰瘡、I型糖尿病、重癥肌無力、橋本氏甲狀腺炎、格雷夫癥、古德帕斯徹氏病、混合型結(jié)締組織病、5更化性膽管炎、炎性腸道疾病，包括克羅恩病(節(jié)段性回腸炎)和潰瘍性結(jié)腸炎、惡性貧血、炎性皮膚??；常見間質(zhì)性肺塵癥(UIP)、石棉沉著病、矽肺、支氣管擴張、鈹中毒、滑石病、所有形式的肺塵癥、結(jié)節(jié)病(在肺和其他任何器官中)、脫屑性間質(zhì)性肺炎、淋巴樣間質(zhì)性肺炎、巨細胞間質(zhì)性肺炎、細胞間質(zhì)性肺炎、外源性變應(yīng)十劃市泡炎、韋氏肉芽腫病和相關(guān)形式的脈管炎(顳動脈炎和結(jié)節(jié)性多動脈炎)；非自身免疫性炎性皮膚??；慢性活動性肝炎；延遲型過敏反應(yīng)(如，毒漆藤皮炎)；肺炎或與任何原因有關(guān)的其他呼吸道炎癥；由任何病因引起的成人呼吸窘迫綜合征(ARDS);并發(fā)炎性7k腫的腦炎；快M敏反應(yīng)，包括但不限于哮喘、花粉癥、皮)3夫變應(yīng)性、急性過敏反應(yīng)；與免疫復(fù)合物急性沉積有關(guān)的疾病，包括但不限于風(fēng)濕熱、與任何病因有關(guān)的急性禾n域慢性腎小球腎炎，包括特異性感染后(如，鏈球菌感染后)腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼皰急性惡化；腎盂腎炎；蜂窩組織炎；膀胱炎；急性和/或侵性膽囊炎；和胃腸道、膀胱、心臟或其他器官的任何部分發(fā)生的暫時性缺血，特別是那對頃向于,的情況；器官移植或同種異體移植組織后遺癥，包括同種異體器官或組織移植后急性期階段的同種異體移植物排斥和慢性宿主-移植物排斥。"炎性疾病"的詞語也包括闌尾炎、動脈炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、宮頸炎、膽管炎、絨毛膜羊膜炎、結(jié)膜炎、淚腺炎、i^l/l炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、齦炎、回腸炎、虹膜炎、喉炎、Wlf炎、心肌炎、腎炎、臍炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、扁桃體炎、眼葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、夕卜陰炎和外陰陰道炎、脈管炎、慢性支氣管炎、骨髓炎、視神經(jīng)炎、顳動脈炎、橫貫性M炎、壞死性筋膜炎、肝炎和壞死性小腸結(jié)腸炎。任何抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽都可以和加波沙朵組合用于炎性疾病的治療，或用于根據(jù)本發(fā)明所述的炎癥和疼痛的治療。適合的抗炎化合物包括但不限于非甾體抗炎藥(NSAIDs，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、7K楊酸甲酯、二氟苯7jC楊酸、吲哚美辛、舒林酸、雙氯芬酸、酮洛芬、酮咯酸、卡洛芬、非諾洛芬、甲芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔和尼美舒利)、皮廁敫素(如，去氫可的松、倍illl^松、布地奈德、可的松、iikH米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、tramcinolone和氟替卡松)、抗瘧藥(如，羥氯喹)、對乙酰氨基酚、糖皮廁敫素、甾類物質(zhì)、(3-激動劑、抗膽堿能藥、甲基黃嘌呤、金注射劑、賴口氮磺胺吡(定、青霉胺、抗血管生成藥、氨苯砜、香豆素、抗病毒藥和抗生素。在這里使用的詞語"對象"是指任何哺乳動物。用加波沙朵治療的對象，例如人，可以是人類種群的任何部分，男性或女性，可以分為兒童，成人和老人。這些患者組中的任何一個都是本發(fā)明的一個具體實施方式。在一個具體實施方式中，對象是老年人。在另一個具體實施方式中，對象沒有患有睡眠障礙和睡眠疾病。在這里使用的詞語"藥學(xué)有效量"指給藥于對象后，足夠產(chǎn)生有效反應(yīng)(如，研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)師尋求的組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng))的化合物或藥物組合物的i/劑量。"藥學(xué)有效量"會根據(jù)疾病及其嚴重性以及治療對象的年齡、體重、身體瞎況和對治療的反應(yīng)而不同。在這里使用的詞語"治療"是指阻止自緩可能患有或容易患上疾病或狀況的、而不是已經(jīng)顯示出疾病或狀況的臨床或亞臨床癥狀的對象的疾病或^t況的癥狀的出現(xiàn)。"治療"也指抑制疾病或狀況，如阻斷或減少其發(fā)展或其至少一禾中臨床或亞臨床癥狀。"治療"進一步指減輕疾病或狀況，如引起疾病或狀況或至少一種臨床或亞臨床癥狀的衰退。對治療對象的益處是統(tǒng)計學(xué)顯著的或?qū)χ委?^B/或醫(yī)^^說是感覺得到的。在這里使用的詞語"藥學(xué)上可接受的"是指通常認為安全的分子實體和組合物，例如，當(dāng)給藥給人時，生理學(xué)上可耐受和不產(chǎn)生明顯過敏反應(yīng)或類似不想要的反應(yīng)，例如胃部不適及類似癥狀。在另一個具體實施方式中，這個詞語指被聯(lián)邦或州政府的常設(shè)機構(gòu)批準的或列于美國或其他通常認可的藥典中的可用于動物的、尤其是人的6、子實體或組合物。在整個說明書中，"加波沙朵"傾向于包括這個化合物的任何形式，如游離堿(兩性離子)，藥學(xué)上可接受的鹽，例如藥學(xué)可接受的酸加合鹽，堿或鹽的水和物或溶劑化物，以及脫7乂產(chǎn)物和無定型或結(jié)晶形式。在一個進一步的具體實施方式中，加波沙朵選自兩性離子，盡管脫水產(chǎn)物也是適合的，典型的是其水合物。一，合的具體實施方式是兩性離子單水合物。在一個進一歩的具體實施方式中，加波沙朵選自酸加合鹽，典型的是藥學(xué)上可接受的酸加合鹽。一個適合的具體實施方式是有機酸加合鹽，例如馬來酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、草酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、7X楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶堿乙酸加合鹽，以及8-卣素茶堿，如8-溴-茶堿中的任何一個。另一個適合的具體實施方式是無機酸加合鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸加合鹽中的任何一個。在另一個具體實施方式中，加波沙朵以鹽酸鹽、氫溴B變鹽或兩性離子單7乂合物的形式存在。在進一步的具體實施方式中，加波沙朵是結(jié)晶狀的，如結(jié)晶鹽s變鹽、結(jié)晶氫溴酸鹽或結(jié)晶兩性離子單水合物。本發(fā)明的融卩合鹽可通過加波沙朵和酸在惰性翻仲利用已知方法沉淀、分離和選擇性的重結(jié)晶來得到，如果需要，可iKl濕法或干法研磨或另一便利的方法將結(jié)晶產(chǎn)物微粉化，或通過溶劑乳化過程制備顆粒。例如，適合的方法在歐洲專利EP0000338中被描述了。鹽的沉淀典型地在惰性歸U，例如惰性極性輸咖醇類(如，乙醇、2-丙醇和正丙醇)中進行，但^7jC或7jC和惰性歸啲混合物也可以被f頓。在另一個具體實施方式中，增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物選自GABAA激動齊U、GABAA受體復(fù)合物異構(gòu)調(diào)節(jié)劑和GABAA吸收抑制劑。在一個具體實施方式中，增強GABAA育g神經(jīng)傳遞的化合物選自加波沙朵、環(huán)丙基GABA、異去甲檳榔次堿、蠅蕈醇、咪唑-4-乙酸，加巴噴丁和硫加賓及其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個具體實施方式中，炎性標(biāo)志物選自ApoAl(載脂蛋白Al)、卩-2微球蛋白、叢生蛋白、CRP(C反應(yīng)性蛋白)、半胱氨酸蛋白HW制抓C、嗜酸細胞活化趨化因子、因子VH、FGF-9(成纖維細胞生長因子-9)、GCP-2(粒細胞趨化蛋白-2)、生長激素、IgA(免疫球蛋白A)、IL-10(白介素-10)、IL-1(3(白介素-l卩)、IL-2(白介素-2)、IL4(白介素-4)、IL-5(白介素-5)、胰島素、IP-10(可誘導(dǎo)蛋白-]O)、來普汀、LIF(非白血性白血病抑制因子)、MDC(巨噬細胞衍生的趨化因子)、MP-la(巨噬細胞炎性蛋白-la)、MIP-1|3(巨噬細胞炎性蛋白-1(3)、MEP-ly(巨噬細胞炎性蛋白-h)、MIP-2(巨B筮細胞炎性蛋白-2)、MIP-3卩(巨噬細胞炎性蛋白-3(3)、MPO(髓過氧化酶)、肌紅蛋白、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂籠蛋白(脂籠蛋白-2)、OSM(制瘤素M)、骨橋蛋白、SAP(血請淀粉狀蛋白P)、SCF(干細胞因子)、SGOT(血清谷草轉(zhuǎn)氨酶)、TIMP-1(l-型金屬蛋白酶組織抑制劑)、組織因子、TPO(血小板生成素)和VEGF(血管內(nèi)皮細胞生長因子)。在另一個具體的實施方式中，其中炎性標(biāo)志物升高的疾病是炎性疾病。在另一個具體實施方式中，所述炎性疾病不是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在另一個具體實施方式中，將增強GABAA魁中經(jīng)傳遞的化合物與一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合給藥。在另一個具體實施方式中，藥物組合物包含一個增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物和一禾中或多種抗炎化合物，所述增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物選自GABAA激動劑、GABAa受體夏合物異構(gòu)調(diào)節(jié)劑和GABAA吸收抑帝躋1」。在一個實施例中，所述化合物選自加波沙朵、環(huán)丙基GABA、異去甲糊欣堿、蠅蕈醇、咪唑"4-乙酸、加巴噴丁禾n硫力口賓及其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施例中，藥物組合物包含一個增強GABAA育巨神經(jīng)傳遞的化合物和一種或多種抗炎化合物，增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物和抗炎化合物合用量對治療炎性疾病有效。給藥方案本發(fā)明也提供了其中上述藥劑被以單位齊糧給藥的用途。在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，單位齊糧含10^t彌千克體重到10毫效千克體重的活性成分，在另一個具體實施方式中，含25微彌力千克到l.O毫效^/千克，在又一個具體實施方式中含大約含0.1毫彌^/千克體重到1.0毫彌^/千克體重。在另一個具體實施方式中，單位劑量含0.1毫彌^/千克體重到1.0毫彌^/千克體重的活性成分。根據(jù)本發(fā)明，上面提至啲化合物可以以堿的形式或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽或所述鹽的脫7jC物或7jC合物的形式被使用。根據(jù)本發(fā)明，上面提到的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以以任何適當(dāng)?shù)耐緩奖唤o藥，如，經(jīng)口的或非經(jīng)口的，并且可以以適合上述給藥途徑的形式出現(xiàn)，如，呈片劑、膠囊、粉劑、糖漿或注射用溶液或分散劑的形式。在另一個具體實施方式中，與本發(fā)明的目的相一致的，本發(fā)明的化合物以固體藥物實體的形式被給藥，適合的形式是片劑或膠囊或注射用混懸液、溶液或分散劑。本發(fā)明的化合物是最方便口服給藥的單位劑量的形式，如含io微^y千克體重到i0毫^y千克體重，例如25微^/^/千克到l.O毫^7^/千克的活性成分的片劑或膠囊。加波沙朵可以以口服劑量形式，如固體口月艮劑量形式，典型的是片劑或膠囊被給藥，或以液體口服劑量形式給藥。加波沙朵可以以快速釋放劑量形式或控釋、緩釋劑量形式被給藥。根據(jù)一個具體實施方式，加波沙朵以小于引起睡眠的劑量存在于控釋或緩釋劑量形式。加波沙朵可以是方便口服給藥的單位劑量的形式，如含大約0.1到150毫彌天，大約0.2到100毫彌天，大約0.5到50毫彌天，大約0.1到50毫^7天，大約1到15毫彌天或大約2到5毫^7天的活性成分的片劑或膠囊。典型地，藥物組合物含大約0.5到20毫克，例如大約0.5毫克，大約l毫克，大約1.5毫克，大約2毫克，大約2.5毫克，大約3毫克，大約3.5毫克，大約4毫克，大約4.5毫克，大約5毫克，大約5.5毫克，大約6毫克，大約6.5毫克，大約7毫克，大約7.5毫克，大約8毫克，大約8.5毫克，大約9毫克，大約9.5毫克，大約10毫克，大約10.5毫克，大約11毫克，大約11.5毫克，大約12毫克，大約12.5毫克，大約13毫克，大約13.5毫克，大約14毫克，大約14.5毫克，大約15毫克，大約15.5毫克，大約16毫克，大約16.5毫克，大約17毫克，大約17.5毫克，大約18毫克，大約18.5毫克，大約19毫克，大約19.5毫克或大約20毫克加波沙朵。加波沙朵的量纟^游離堿(兩性離子)的形式計算。在一個具體實施方式中，加波沙朵以大約2.5毫克到大約20毫克的劑量被每天一次給藥(例如，在早上或下午)。在另一個具體實施方式中，加波沙朵以延長和持續(xù)釋放的形式被給藥，其中加波沙朵的濃度不誘導(dǎo)睡眠，例如，以用現(xiàn)有技術(shù)已知的傳統(tǒng)方法制成低劑量或修改的釋放形式每天2-3次給藥，如大約5毫克到大約50毫克加波沙朵以24小時為周期。在又一個具體實施方式中，加波沙朵被以低于豳民誘導(dǎo)的齊糧給藥。根據(jù)本發(fā)明，加波沙朵或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以任何適當(dāng)?shù)耐緩奖唤o藥，如，經(jīng)口的或非經(jīng)口的途徑，并且可以以適合上述給藥途徑的形式出現(xiàn)，如，以片劑、膠囊、粉劑、糖漿或注射用溶液或分散劑。在另一個具體實施方式中，與本發(fā)明的目的相—豫的，本發(fā)明的化合物以固體藥物實體的形式被給藥，適合的形式是片劑或膠囊或注射用混懸液、溶液或分散劑。此外，加波沙朵可以與藥學(xué)上可接受的載體，如佐齊訴口/或稀釋劑一起被給藥。用于制備固體或液體藥物組合物的方法在現(xiàn)有技術(shù)中廣為人知?？梢?，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21ed.,LippincottWilliams&Wilkins(2005).片劑可以ilil混合活性成分和常用載體，如佐齊訴口/或稀釋齊(J，然后在壓片機中壓制所述混合物的方法來制備。非限制性的佐劑和/^f希釋齊抱括玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、白明膠、乳糖、樹膠和類似物。任何其他能與活性成分配伍的佐劑或i忝加劑例如著色劑、香料和防腐劑都可使用。本發(fā)明的藥物組合物因此典型的包括有效量的加波沙朵和藥學(xué)可接受的載體。一個合適的加波沙朵的組合物描述于WO02/094225。傾向于不以任何限制的方式，這個專利申請中的任何一個方面和具體實施方式都適用于本發(fā)明描述的藥劑或藥物組合物。例如，名為"加波沙朵顆粒制劑"的WO02/094225涉及一種特別適用于酸加合鹽組合物的特定熔融顆粒，但是本申請不受這個組合物藥理學(xué)i(驗下面的試驗使用大鼠慢'I4I^激模型(JayatissaMN,BisgaardC,TingstormPapp]S4WIborg0.Hippocampalcytogenesiscorrelatestoescitalopram-mediatedrecoveryinachronicmildstressratmodelofdepression.Neuropsychopharmacology,2006Nov;31(11):2395404)來評價加波沙朵對于生物化學(xué)變化弓跑的應(yīng)激的潛在效果。應(yīng)激模型在動物中誘導(dǎo)的生物化學(xué)變化導(dǎo)致炎性介質(zhì)的增加。在本研究的最后階段，收集最終的血清樣本來分析標(biāo)志物以評價使用和不使用藥物治療的應(yīng)激對大約60種血標(biāo)志物濃度7K平的影響。先期發(fā)表的表明慢性應(yīng)激調(diào)節(jié)了很多血漿蛋白的表達。加波沙朵和依他普侖對該反應(yīng)的不同調(diào)節(jié)作用是他們具有不同作用機制的指示器，并可以成為臨床療效的替代預(yù)報器。實驗過程血清樣品在最后一次藥物注射的24小時后的白天(09:00-17:00)取自尾部，不需將動物擊昏。血樣被置于含湊她激活因子和血清制備用凝膠的BD真空容器中，倒置5次并置于冰浴直到在4。C下以3000ipm離心10min。侄拙血清，置于冰浴中，在一天實驗完成后置于-8(TC。動物的分組情況如下(見表1):動物組<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表1,動物組分析接下來分析血清樣品的下列參數(shù)(見表2)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2.各治療組^iit驗的因子的中值纖針對每只動物記錄M因子的濃度的數(shù)值。結(jié)果與討論上面描述的藥理學(xué)it驗表明，與未應(yīng)激的對照組相比，慢性應(yīng)激能顯著改變很多血清蛋白標(biāo)志物。與未應(yīng)激的對照組相比，CMS治療(CMS-RES組)的大鼠沒有表現(xiàn)出行為學(xué)反應(yīng)，沒有出現(xiàn)血清蛋白標(biāo)志物的明顯上調(diào)。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與未應(yīng)激的對照組相比，加波沙朵治療能顯著逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的血清標(biāo)志物水平的改變。因此，從前述的試驗和結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激能顯著改變一系列血清標(biāo)志物蛋白的表達，加波沙朵(但不是依他普侖)對該效果的部分或全部逆轉(zhuǎn)作用表明，加波沙朵通過減少炎性介質(zhì)而影響應(yīng)激相關(guān)的生物化學(xué)變化。因此，加波沙朵能夠以劑量依賴的方式逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)由慢性應(yīng)激引起的大部分炎癥參數(shù)的變化。相反，依他普侖對大部分的變化無效。因此，加波沙朵可以用于炎癥和炎性^^病的有效治療。所有本說明書中弓間和討論的非專利參考文獻、專利和專利申請文件的完整內(nèi)容在這里共同作為參考，同時每篇以同樣的程度單獨弓l入作為參考。權(quán)利要求1.一種治療其中一種或多種炎性標(biāo)志物升高的疾病的方法，包括對需要治療的對象給藥治療有效量的、能夠增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自GABAA激動齊U、GABAa受體復(fù)合物的異構(gòu)調(diào)節(jié)劑和GABAa吸收抑制剤。3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述化合物選自加波沙朵、環(huán)丙基GABA、異去甲檳榔次堿、蠅蕈醇、咪唑4-乙酸、加巴噴丁和硫加賓或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的方法，其中所述炎性標(biāo)志物選自ApoAl(載脂蛋白Al)、卩-2微球蛋白、叢生蛋白、CRP(C反應(yīng)性蛋白)、半胱氨酸蛋白酶抑制抓C、嗜酸細胞活lb^化因子、因子VI、FGF-9(成纖維細胞生長因子-9)、GCP-2(粒細胞趨化蛋白-2)、生長激素、IgA(免疫球蛋白A)、IL-10(白介素-10)、IL-1卩(白介素-ip)、IL-2(白介素-2)、IL4(白介素-4)、IL-5(白介素-5)、胰島素、IP-10(可誘導(dǎo)蛋白-lO)、來普汀、LIF(非白血性白血病抑制因子)、MDC(巨噬細胞衍生的趨化因子)、薩P-la(巨噬細胞炎性蛋白-la)、MP-lp(巨噬細胞炎性蛋白-1|3)、MIP-1y(巨噬細胞炎性蛋白-l丫)、MEP-2(巨噬細胞炎性蛋白-2)、MIP-3P(巨噬細胞炎性蛋白-3p)、MPO(髓過氧化酶)、肌紅蛋白、中性粒細胞明膠斷目關(guān)脂籠蛋白(脂籠蛋白-2)、OSM(制瘤素M)、骨橋蛋白、SAP(血清淀粉狀蛋白P)、SCF(干細胞因子)、SGOT(血清谷草轉(zhuǎn)氨酶)、TMP-1(l-型金屬蛋白酶組織抑制劑)、組織因子、TPO(血小板生成素)和VEGF(血管內(nèi)皮細胞生長因子)。5.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述炎性疾病不是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。7.權(quán)利要求5所述的方法、其中所述炎性疾病選自脈管炎、慢性支氣管炎、胰腺炎、骨髓炎、腎小球腎炎、視祌經(jīng)炎、顳動脈炎、腦炎、腦膜炎、橫貫性脊髓炎、皮肌炎、多發(fā)+4Il炎、壞死性筋膜炎、肝炎和壞死性小腸結(jié)腸炎。8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物與一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽被一起給藥。9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述抗炎化合物選自非甾體抗炎藥、皮質(zhì)、麟、對乙酰ES酚、糖J^^麟、類固醇、P-激動劑、抗膽堿能藥、甲基黃嘌呤、金注射劑、柳氮磺胺吡淀、青霉胺、抗血管生成藥、氨苯砜、香豆素、抗病毒藥和抗生素。10.權(quán)利要求1所述的方法，其中贈是人。11.含有能夠增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物和一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所職炎化合物選自非甾做炎藥、皮質(zhì)、對乙酰氨基酚、糖皮質(zhì)麟、類固醇、P-激動劑、抗膽堿能藥、甲基黃嘌呤、金注射劑、和卩氮磺胺吡啶、青霉胺、抗血管生成藥、氨苯砜、香豆素、抗病毒藥和抗生素。13.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述化合物選自加波沙朵、環(huán)丙基GABA、異去甲檳榔次堿、蠅蕈醇、咪唑4-乙酸、加巴噴丁和硫加賓或其藥學(xué)上可接受的鹽。14.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物和抗炎化合物的組合量對治療炎性疾病有效。15.—種治療炎性疾病的方法，包括對需要的對象給藥治療有效量的加波沙朵或其藥學(xué)上可接受的鹽，^j牛是所述炎性疾病不是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述炎性疾病選自脈管炎、慢性支氣管炎、胰腺炎、骨髓炎、腎小球腎炎、視神經(jīng)炎、顳動脈炎、腦炎、腦膜炎、橫貫性WM炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、壞死性筋膜炎、肝炎和壞死性小腸結(jié)腸炎。17.權(quán)利要求15所述的方法，其中將加波沙朵與一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合使用。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述抗炎化合物選自非甾體抗炎藥、皮質(zhì)麟、對乙酰氨基酚、糖皮腐敫素、類固醇、P-激動抓抗膽堿能藥、甲基黃嘌呤、金注射劑、柳氮磺胺吡P定、青霉胺、抗血管生成藥、氨苯砜、香豆素、抗病毒藥和抗生素。19.權(quán)利要求15所述的方法，其中將加波沙朵與藥學(xué)上可接受的載體一起給藥。20.權(quán)利要求15所述的方法，其中治療有效量是從大約O.l毫彌天到大約50毫彌天。21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述量小于誘導(dǎo)幽民的劑量。22.權(quán)利要求15所述的方法，其中在早晨給藥加波沙朵。23.權(quán)利要求15所述的方法，其中所艦象是人類。24.權(quán)利要求15所述的方法，其中所艦象未患有睡眠障礙或睡眠疾病。25.含有加波沙朵或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種抗炎化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。26.權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中抗炎化合物選自非甾體抗炎藥、皮質(zhì)激素、對乙酰氨基酚、糖皮質(zhì)激素、類固醇、(3-激動劑、細堿能藥、甲基黃嘌呤、金注射劑、賴嵐磺胺吡啶、青霉胺、艦管生成藥、氨苯砜、香豆素、抗病毒藥和抗生素。27.權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中加波沙朵和抗炎化合物的組合量對治療炎性疾病有效。28.權(quán)禾腰求25所述的藥物組合物，其中加波沙朵和抗炎化合物的組合量小于i秀導(dǎo)睡眠的劑量。全文摘要本發(fā)明涉及加波沙朵或加波沙朵與一種或多種抗炎化合物的組合在治療炎性疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明進一步涉及含加波沙朵和一種或多種抗炎化合物的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及其中一種或多種炎性標(biāo)志物升高的疾病的治療，包括對需要的對象給藥治療有效量的、能夠增強GABAA能神經(jīng)傳遞的化合物。文檔編號A61P11/00GK101384254SQ200780005262公開日2009年3月11日申請日期2007年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月14日發(fā)明者B·埃伯特,P·H·赫特森,R·A·魯特,T·P·邦納特申請人:H.隆德貝克有限公司