專利名稱：產(chǎn)生醫(yī)用氧化氮的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及產(chǎn)生并向患者給予氧化氮(NO)的方法和系統(tǒng)，更具 體地，涉及接近患者產(chǎn)生NO并即時(shí)向其遞送的方法和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
Zapol和Frostell的美國專利5， 485， 827 "Methods and Devices for Treating Pulmonary Vasoconstriction and Asthma (用于治療 肺血管收縮和哮喘的方法和裝置)"中描述了經(jīng)由吸入給予氧化氮 (NO)氣體用于治療患有肺高血壓的患者。
目前，氧化氮?dú)怏w通常用于治療初生兒持久性肺高血壓，并且是 用于治療患有與肺高血壓臨床或超聲心動(dòng)描記證據(jù)相關(guān)的缺氧性呼 吸衰竭(HRF)的足月或近足月新生兒所必需的。在患有HRF的嬰兒 體內(nèi)，肺內(nèi)的血管收縮，使得心臟難以將血液通過肺泵送以充氧。氧 化氮是肺血管擴(kuò)張劑，其使得心臟和肺不能將充足的充氧血液運(yùn)載至 身體組織的新生兒體內(nèi)的肺血管弛緩。
如美國專利6,432， 077所描述，還有其它的NO用于治療皮膚表 面感染的臨床應(yīng)用。
美國專利5,670,127 "Process for the Manufacture of Nitric Oxide (氧化氮的制造方法)"(Lien-Lung Sheu )描述了一種通過 使含水硝酸與含水二氧化硫在氣-液接觸式反應(yīng)器中反應(yīng)以生成100% NO氣體來制造醫(yī)用氧化氮NO的方法。重要的是注意到，在該方法中 使用的所有反應(yīng)物處理起來都是很危險(xiǎn)的，因此該方法不得不嚴(yán)格受 到控制。通過該方法產(chǎn)生的NO接近100%，其與惰性稀釋劑、優(yōu)選氮 混合，以產(chǎn)生濃度安全并合用的加壓氣源，目前的范圍是NOIOO至 800 ppm。由于該方法使用百萬分之一 (ppm)級(jí)的氣瓶濃度，其需要 使用4艮大的加壓氣瓶(大約直徑175 mm,高910 mm， wetted體積16 L，且重18Kg)，該加壓氣瓶體積龐大、沉重，并產(chǎn)生與大加壓氣瓶
的處理有關(guān)的物流問題和安全要求。氣弁瓦加壓至150 Bar，并容納大 約2000 L的可用氣體。但是，在800 ppm的NO氣體濃度下，藥物總 量為O. 066摩爾，其僅重2克。因此，可以看出，藥物包裝是其中所 含藥物重量的9，000倍。
氧化氮很容易與氧(02)混合形成二氧化氮(N02)---種已知
的有毒氣體，因此氣瓶不被氧污染是非常重要的。正是由于該原因， 氣瓶中使用的稀釋氣體是對于氧化氮呈中性，即不會(huì)將其氧化的氣 體。盡管已知有若千種呈惰性的氣體，主要出于成本考慮，優(yōu)選使用 氮N2。
用于分配氣體NO的遞送裝置必須將NO源的氣體遞送至患者的呼 吸氣體，以便以精確、可控的方式在患者的肺內(nèi)給出范圍l-8G ppm 的濃度。其還必須以使冊2的形成最小化的方式遞送。與N02的形成相 關(guān)的參數(shù)是NO濃度的平方、02濃度和其間發(fā)生反應(yīng)的時(shí)間。02濃度通 常不可通過NO遞送裝置控制，源氣體處于固定的濃度，因此，反應(yīng) 發(fā)生的時(shí)間是唯一的變量。
用于從氣瓶遞送氧化氮(NO)的裝置必須不僅精確地將確切劑量 的NO遞送給患者，而且必須使從遞送到患者在氣體中呼吸的時(shí)間最 短，以防止形成水平不安全的N02。美國專利US 5， 558， 083中描述了 實(shí)現(xiàn)這兩種功能的床邊NO遞送裝置的例子，其說明了如何可以將恒 定濃度的NO遞送給處于氣體遞送系統(tǒng)例如呼吸器下的患者。美國專 利US 6， 089,229、 US 6，109,260、 US 6，125， 846和US 6， 164， 276中 描述了更小的流動(dòng)NO遞送裝置，其說明了如何可以在將N02水平控 制在可以接受的低水平下的同時(shí)以脈沖方式提供劑量給藥。盡管這些 脈沖式裝置使得可以制造緊湊、低重的遞送裝置，其仍要求用于待遞 送NO的NO氣瓶的體積和重量。
由于目前的從加壓氣瓶產(chǎn)生氧化氮并將其分配、安全給予患者的 方法面臨的挑戰(zhàn)，已經(jīng)提出若干種就地產(chǎn)生NO并將其即-使遞送給患 者的替代方案。
這些替代方案中的一些包括在將其遞送給患者之前使用電弧放 電從空氣產(chǎn)生NO (US 5, 396, 882 ):通過在硝酸溶液中建立銅離子的 庫侖還原同時(shí)將腔室用惰性氣體吹掃，產(chǎn)生用于吸入的NO (US 5，827，420 );使用電暈放電在含有氧和氮的腔室中產(chǎn)生NO (EP
0719159 );在將反應(yīng)室加熱至400-800°C的同時(shí)使用等離子體化學(xué)反 應(yīng)方法，以獲得高效率的NO制造(US 6,296,827 );和使用熱使有 機(jī)含氮化合物例如氨分解，以形成NO(US 6,758,214 )。
但是，每個(gè)提出的方案都在用于直接遞送給患者的NO的產(chǎn)生方 面，而不是必須處理大體積、重量的加壓氣瓶方面具有缺點(diǎn)，所有提 出的方案不能滿足至少一項(xiàng)用于向患者即時(shí)遞送NO的成功的便攜、 安全的NO產(chǎn)生系統(tǒng)的要求。這些要求可以包括(1 )大小緊湊，以易 于處理(<100mm x 150mm x 50mm) ; (2)重量低，以易于攜帶(<2 Kgs) ， (3)沒有產(chǎn)生安全困擾的有毒化合物或副產(chǎn)物，(3)所用 的任何反應(yīng)物都應(yīng)當(dāng)易于得到，并且沒有任何特別的存儲(chǔ)或處理要 求，(4)電力消耗低，使得如果需要的話電池操作是可行的，(5) 恰好為患者所需量的精確、可控的NO產(chǎn)生，和(6)快速產(chǎn)生，使得 NO可以在使N02不能形成的情況下制成并遞送給患者。
因此，具有用于就地產(chǎn)生NO以即時(shí)遞送給患者的方法和裝置是 有利的，該方法和裝置克服了現(xiàn)有技術(shù)嘗試的方案的缺點(diǎn)和困難，并 且還具備該系統(tǒng)所有所需的特性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了用于就地產(chǎn)生NO以遞送給患者的方法和裝置，該 方法和裝置緊湊、重量低，不需要有毒的反應(yīng)物化合物，使用的電力 低，并且提供快速、可控的NO產(chǎn)生。本發(fā)明的主要方面是產(chǎn)生氧化 氮(NO)以即時(shí)遞送給患者即人或動(dòng)物的方法，該方法通過使可控量 的亞硝酸鹽、優(yōu)選亞硝酸鈉和還原劑、優(yōu)選抗壞血酸和馬來酸中的至 少一種在所需量水的存在下聚集，以產(chǎn)生哺乳動(dòng)物所需量的NO,并用 于人后將NO即時(shí)遞送給哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生的NO通 過吸入被遞送給哺乳動(dòng)物。通過恰好在遞送給哺乳動(dòng)物之前在裝置內(nèi) 產(chǎn)生NO，用于形成N02的時(shí)間保持在最短。本發(fā)明的這些和其它特征 和優(yōu)勢將在結(jié)合本文的附圖遵照具體說明時(shí)更容易為顯而易見的。


圖1是可以用于進(jìn)行本發(fā)明的裝置的示意圖，
圖2是可以用于進(jìn)行本發(fā)明的另外可選的裝置的示意圖，
圖3是可以用于進(jìn)行本發(fā)明的另一個(gè)另外可選的裝置的示意圖，
圖4是可以用于進(jìn)行本發(fā)明的再另一個(gè)另外可選的裝置的示意
圖，
圖5是可以用于進(jìn)行本發(fā)明的再另一個(gè)另外可選的裝置的示意
圖，
圖6是可用于本發(fā)明的膜分離管的透視圖，
圖7是本發(fā)明用于自主呼吸患者的系統(tǒng)的示意圖，
圖8是本發(fā)明用于機(jī)械呼吸患者的系統(tǒng)的示意圖，
圖9是設(shè)定用于進(jìn)行本發(fā)明測試的測試示意圖，
圖IO是使用本發(fā)明的實(shí)施例1的NO濃度測試結(jié)果圖，
圖11是使用本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的NO濃度測試結(jié)果圖，和
圖12是具有NO濃度設(shè)定能力的用于本發(fā)明另一系統(tǒng)的示意圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明在水的存在下使用亞硝酸鹽和還原劑，以產(chǎn)生氣體狀態(tài)的 N0。在示例性的實(shí)施方式中，亞硝酸鹽源是亞硝酸鈉，還原劑是抗壞 血酸和馬來酸中的至少一種，優(yōu)選抗壞血酸。使用這些示例性的還原 劑保證了用于制造NO的原料都是無毒的；即，抗壞血酸是維生素C, 亞硝酸鈉用于腌制肉類例如火腿等。因此，反應(yīng)物化合物可以在患者 附近使用，而不會(huì)產(chǎn)生有毒材料經(jīng)過下游最終到達(dá)患者的危險(xiǎn)。如本 文所用，術(shù)語"患者"是指人或動(dòng)物，優(yōu)選前者。此外，所有反應(yīng)物 化合物均溶于水，因此，含有其等摩爾量的溶液可以很容易地制備。 根據(jù)本發(fā)明的通過亞硝酸鈉和抗壞血酸產(chǎn)生N0的反應(yīng)可以用等式1 來表示
2NaN02 + 2C6HS06 => 2N0 + 2 NaC6H706 + H20 + 02 等式1 根據(jù)等式1用來產(chǎn)生NO的反應(yīng)物化合物廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)，
以如上所述在此預(yù)計(jì)的量是無毒的。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是使用亞硝酸鈉水溶液的裝置，上述水溶
液作為液滴以可控的量沉積在摩爾過量的抗壞血酸(固體形式或水溶
液)上。優(yōu)選地，使用非常稀的液滴，從而使反應(yīng)能夠快速進(jìn)行，由
此形成的NO可用于吸入或施用。
反應(yīng)提供的NO的量通過控制與其它反應(yīng)物或多種反應(yīng)物接觸的
液體的精確的量來控制。分配到反應(yīng)室內(nèi)的液體優(yōu)選是亞硝酸鈉和/ 或還原劑的水溶液。如果亞硝酸鈉和還原劑二者均為基質(zhì)上的固體狀 態(tài)，則分配以引發(fā)并控制反應(yīng)的液體將會(huì)是水。
根據(jù)本發(fā)明用于產(chǎn)生NO的水溶液可以含有不同摩爾強(qiáng)度的亞硝 酸鈉，所需貯液器的大小與摩爾濃度呈反變。例如，使用6摩爾的亞 硝酸鈉水溶液，產(chǎn)生與上述16 L氣瓶中所含的相同摩爾數(shù)N0的溶液 的量正是12,并且僅重12.4克。給定溶液的塑料包裝/外殼(類似于 噴墨打印機(jī)墨盒)，大小將為大約30mm x 45mm x 45 mm,重約20 gm, 或者總重量33克。從與NO氣瓶的比較可以看出，這在藥物包裝大小 和重量方面帶來了顯著改善。
為了確定要分配的液體的量，需要對患者所需N0的量進(jìn)行定量。 患者吸入以降低肺高血壓的N0濃度的典型范圍是5至80 ppm N0。典 型的每患者呼吸的肺泡體積在靜止?fàn)顟B(tài)下為大約300至400 mL。因此 可以由等式2計(jì)算出每次呼吸所需NO的量。
N = P . V / (Ru . T) (2)
其中N是氣體的摩爾數(shù)(摩爾)
P是氣體的絕對壓強(qiáng)(焦耳/m3)
V是特定氣體的體積(m3)
Ru是普適氣體常數(shù)8. 315 (焦耳/(gmole. 。K)) T是絕對溫度(°K))
假設(shè)在大氣壓(101， 315焦耳/m3)下，溫度為20°C ( 293 °K ), 體積以mL ( xl(T6 m3)表示，等式(2 )簡化為
N = 4. 16 x 1(T5. V (摩爾) (3)
通過使用等式(4)，等式(3)可以用于計(jì)算對于特定濃度要遞 送給患者肺泡體積的NO氣體的摩爾數(shù)。
NN0 = CN0 . 10—6 . 4, 16 x 10—5. Va (4)
其中
Cno是NO浪度(ppm) Va是肺泡體積(mL)
例如，如果所需的N0濃度為5 ppm，肺泡體積為300 mL，每次 呼吸遞送給患者肺泡的NO的摩爾量則為
NN0 - 5 x l(T6 . 4. 16 x lO—5. 300 = 250 x 1 0—9摩爾或62納
摩爾.
亞硝酸鈉的分子量為69。因此，1摩爾溶液含有每升69克亞硝 酸鈉。假設(shè)上述反應(yīng)為100%有效，并且由亞硝酸鹽產(chǎn)生的所有N0均 為氣態(tài)，每nL 1摩爾的亞硝酸鈉溶液將會(huì)產(chǎn)生1 nmol N0氣體。
所需液體的量可以通過增加溶液的強(qiáng)度而減少。例如，如果使用 2摩爾的溶液，則所需溶液的量將會(huì)減少50%。液體的量可以作為恰 好確切大小的一滴或者累加至所需量的大小更小的多個(gè)液滴而產(chǎn)生。
因此，很顯然，根據(jù)本發(fā)明可以精確地控制N0的形成，以便在 待遞送NO的所需濃度和患者肺泡體積的特定方面治療個(gè)體患者。
將兩種反應(yīng)化合物匯集可以通過若干方式實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，水溶液
反應(yīng)物可以是液體或固體的形式。在另一實(shí)施方式中，亞；肖酸鹽和還 原劑二者均為基質(zhì)上的固體形式，可控量的水分配至基質(zhì)上，使得可 控量的反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生可控量的NO。
參考圖1，其顯示了可以使用的一個(gè)系統(tǒng)的示意圖，在該系統(tǒng)中 反應(yīng)物的一種作為水溶液使用，另一種為固體。在圖l的示例性實(shí)施 方式中，可以看出，液體反應(yīng)物源10可以是亞硝酸鹽的水溶液。來 自源10的液體亞硝酸鹽通過可控微型泵12形式的液體分配裝置抽出 或泵出，使得液體亞硝酸鹽進(jìn)入包圍反應(yīng)室16的外殼14。外殼14還 在其中形成有入口 18，用于使室內(nèi)空氣或其它載氣進(jìn)入，以及出口 20，用于將載有NO的載氣從反應(yīng)室16排出，以將氣體遞送給患者。 液體分配裝置或微型泵12可以通過若干種不同的技術(shù)構(gòu)建，其用于 分配納升量的液體。
一種可能的技術(shù)可以涉及單獨(dú)的微型泵閥門，該閥門開啟一小段 時(shí)間，在開啟階段使待遞送的液體從加壓貯器通過小噴嘴(直徑O.l 至0. 25 mm)遞送。另一種用于微型泵12的技術(shù)可以使通過使用噴墨 型打印機(jī)的噴頭(壓電或熱)，以遞送所需的^t細(xì)液滴。典型的噴墨 打印才幾噴頭液滴大小為10至100 pL ( 100 x 10—12 L ),其基本上小 于實(shí)施本發(fā)明所需的液滴大小。但是，這種噴墨打印機(jī)噴頭可以每噴 頭具有至多100個(gè)噴嘴，并且可以至多12 MHz的速率遞送液滴。因 此，通過從多個(gè)噴嘴遞送多個(gè)液滴，可以非常迅速地遞送所需的總量。 例如，為了在上述例子中遞送62 nL,將會(huì)需要100個(gè)同時(shí)遞送6滴/噴嘴的噴嘴。
基質(zhì)材料例如聚乙烯的圓盤22在其反應(yīng)表面即上表面24上涂有 薄層的其它反應(yīng)物，即還原劑，使得硝酸鹽液滴擊中圓盤"上表面 24上的還原劑涂層，使反應(yīng)發(fā)生，如上文所解釋，從而形成N0氣體， 冊氣體然后穿過出口 20進(jìn)入患者氣道。為了繼續(xù)進(jìn)行，圓盤22在每 個(gè)來自液滴的局部反應(yīng)之后可以轉(zhuǎn)到至新的位置之前，并且微型泵12 的位置可以沿著線性途徑從圓盤22的外部移動(dòng)至內(nèi)部，以產(chǎn)生螺旋， 從而使用存在于圓盤22上表面24上的可提供的所有反應(yīng)物?？梢钥?出，反應(yīng)通過反應(yīng)物液體進(jìn)入反應(yīng)室16并與固體反應(yīng)物接觸的速率 來控制。
在圖2中顯示了另外可選的實(shí)施方式的示意圖，其中液體反應(yīng)物 與固體反應(yīng)物接觸。在圖2所示的實(shí)施方式中，基本部件是相同的， 并以相同的標(biāo)號(hào)示出，但在該實(shí)施方式中，反應(yīng)在可以移動(dòng)的條帶26 上發(fā)生。這樣，當(dāng)每個(gè)液滴從微型泵12落下時(shí)，液滴擊中發(fā)生反應(yīng) 的條帶26的上表面28上涂有的其它反應(yīng)物的薄層。每個(gè)液滴反應(yīng)之 后，條帶26可以移動(dòng)，以提供接收后續(xù)液滴的固體反應(yīng)物涂層的另 一區(qū)域。如果條帶26很寬，微型泵12的位置可以沿著與條帶26的 移動(dòng)方向呈直角的側(cè)向線性途徑移動(dòng)，從使用存在于條帶26上表面 28上的可提供的所有反應(yīng)物。
現(xiàn)在參考圖3,其顯示了兩種反應(yīng)物均以液體形式存在且再次僅 使用單個(gè)液體分配裝置的系統(tǒng)的示意圖。因此，在圖3中，可以看出 液體反應(yīng)物源10可以是液體亞硝酸鹽化合物，例如亞硝酸鈉的水溶 液。再次，來自源10的液體亞硝酸鹽通過可控微型泵12形式的液體 分配裝置抽出或泵出，使得液體亞硝酸鹽進(jìn)入包圍反應(yīng)室16的外殼 14。 ^旦在該實(shí)施方式中，其它反應(yīng)物即還原劑是液體形式的，并且位 于外殼14中形成的貝i器30中。
亞硝酸鹽上的液滴從微型泵12落下并落入液體反應(yīng)物中，以與 其反應(yīng)，并形成NO氣體，NO氣體穿過出口 20進(jìn)入患者氣道。由于液 體反應(yīng)物的供應(yīng)是通過貯器進(jìn)行，將會(huì)認(rèn)識(shí)到不需要移動(dòng)微型泵12 的位置。再次，由于反應(yīng)只有在存在亞硝酸鹽以反應(yīng)時(shí)才發(fā)生，在反 應(yīng)物之間發(fā)生并因此產(chǎn)生NO的反應(yīng)通過控制亞硝酸鹽液滴進(jìn)入反應(yīng) 室16以與液體酸反應(yīng)物反應(yīng)的速率控制。
接下來參考圖4,其為圖3實(shí)施方式的另外可選的實(shí)施方式的示 例性實(shí)施方式，其中具有外表面的輥32部分設(shè)置在液體反應(yīng)物的表 面之下，使得當(dāng)輥32轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，新鮮的液體還原劑連續(xù)從貯器30中帶 出，以使其定位以接收來自微型本12的液體亞硝酸鹽液滴。這樣， 當(dāng)液體亞硝酸鹽的液滴擊中輥32外表面的上部區(qū)域以與位于其上的 液體還原劑反應(yīng)時(shí)，輥32可以轉(zhuǎn)動(dòng)，以在4妾收下一滴的位置帶出液 體還原劑的新鮮供料。為了加速反應(yīng)，可以使輥32的外表面變粗糙， 以增加局部的表面積。
參考圖5，其顯示了兩種反應(yīng)物均以液體形式存在并有一對液體 分配裝置的系統(tǒng)的示意圖。因此，可以看出，存在有亞硝酸鹽源34 和還原劑源36,這二者各自的液體通過樣i型泵38和40從其去除。然 后各自的液滴分配在反應(yīng)室16內(nèi)的反應(yīng)表面42上。通過移動(dòng)系統(tǒng)使 反應(yīng)表面42移動(dòng)，以保證兩種液滴沉積在反應(yīng)表面42上的相同位置， 使得反應(yīng)物各自的液滴可以彼此反應(yīng)。移動(dòng)系統(tǒng)可以使任一微型泵38 和40或反應(yīng)表面42或這二者移動(dòng)，以保證各個(gè)液滴的適當(dāng)排列，以 提供反應(yīng)以產(chǎn)生N0。
作為這種移動(dòng)系統(tǒng)的例子，反應(yīng)表面42可以是轉(zhuǎn)動(dòng)圓盤、轉(zhuǎn)動(dòng) 圓柱或帶式推進(jìn)機(jī)制，其每一個(gè)參考圖2-4進(jìn)行說明，并且其可以用 于將第二滴沉積的液滴與第一滴沉積的液滴排列或?qū)R。此外，位標(biāo)
(index )基質(zhì)的表面可以進(jìn)行力口熱，以增加反應(yīng)速率，并使任何殘 余的水政法。
在任意前述的裝置或系統(tǒng)中，N0已經(jīng)產(chǎn)生之后，必須將剩余的反 應(yīng)副產(chǎn)物例如抗壞血酸鈉從液體分配裝置中除去，以不干擾后續(xù)的反 應(yīng)。上述方案中的一些自身具有為此設(shè)計(jì)的裝置；例如，在圖2的實(shí) 施方式中，當(dāng)條帶26前進(jìn)至其下一個(gè)位標(biāo)位置時(shí)，其自動(dòng)地將副產(chǎn) 物化合物從液體分配裝置中除去，并將其存^在條帶26上。類似地， 當(dāng)圖4的實(shí)施方式的輥32將新的液體反應(yīng)物供料旋轉(zhuǎn)帶出到上部區(qū) 域時(shí)，這種移動(dòng)也將副產(chǎn)物化合物從反應(yīng)表面上除去。
<旦在圖5的實(shí)施方式中，其中兩種液體反應(yīng)物均以可控方式分配， 必須添加一些除去副產(chǎn)物的方式。這可以是將副產(chǎn)物干燥成固體形式 的轉(zhuǎn)動(dòng)圓柱，該固體形式可以刮去到圓柱下方的容納室中。這種容納 室還可以具有中和化合物，例如活性炭，以阻止任何進(jìn)一步的反應(yīng)，
并防止任^f cross-over /人容納室返回至反應(yīng)室。實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的另一
洗滌器的低壓容納室。
如所陳述，存在有建立N02水平的問題，因?yàn)檫@種化合物是有毒 的，因此必須防止其產(chǎn)生并與NO—起給予患者。在這一方面，可以 使用若干種方案。 一種這樣的方案是將反應(yīng)室構(gòu)建成極小，以降低沖 洗時(shí)間，并設(shè)計(jì)成沒有可以使不流動(dòng)氣體積累并導(dǎo)致N02形成的區(qū)域。
另 一個(gè)方案是提供通過反應(yīng)室的降低氧濃度的氣流，以降低N02 反應(yīng)速率。這可以用膜分離技術(shù)實(shí)現(xiàn)(圖6)，其在反應(yīng)室之前優(yōu)先 使氣流中的氧和水蒸氣通過。因此，從圖6可以看出，氣體通過膜分 離管44通過，以供料至本發(fā)明的NO產(chǎn)生裝置中。因此，當(dāng)氣體從膜 分離管44的入口 46移動(dòng)至出口 48時(shí)，水蒸氣和氧——"快速氣體" 迅速透過膜分離管44的壁，使氮?dú)獯┻^膜孔，以提供給本發(fā)明的NO 反應(yīng)。
作為進(jìn)一個(gè)方案，N02可以通過添加N(h洗滌器在腔室的下游除去。 可以用于除去N02的材料為含硫聚合物(參見EU 0763500A2)或堿石灰。
本發(fā)明可以通過若干種系統(tǒng)將產(chǎn)生的N0給予患者。最簡單的方 式是患者通過反應(yīng)室吸入，使產(chǎn)生的NO直接被患者吸入，類似于吸 入器。患者將會(huì)簡單地按壓按鈕以產(chǎn)生N0，然后直接從反應(yīng)室吸入氣 體混合物。
裝置可以具有傳感裝置，以檢測何時(shí)患者深吸一口氣，并向裝置 發(fā)出信號(hào)以產(chǎn)生NO,而不是讓患者按壓按鈕。這種患者吸氣地檢測可 以通過壓力降低或氣流指示進(jìn)行。
代替患者附近具有反應(yīng)室的簡單吸入器，圖7說明了用于自主呼 吸患者的氣體遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有泵50，該泵通過濾器52從室內(nèi) 空氣4由入，并將該氣體通過反應(yīng)室54泵送。反應(yīng)室54的上游還可以 有膜分離管56,以除去一些氧，其方式和目的如對于圖6的膜分離管 44所解釋。應(yīng)當(dāng)注意到，盡管泵50顯示位于反應(yīng)室54的上游，但其 可以另外可選地位于反應(yīng)室54的下游，并將氣體通過反應(yīng)室54抽出。
導(dǎo)管58將含NO的氣體從反應(yīng)室54遞送至患者60，其中氣體可 以通過患者裝置例如鼻插管62給予患者60。鼻插管設(shè)計(jì)成為患者提
供補(bǔ)充空氣流，因此，其不會(huì)與患者的氣道形成密封，這樣當(dāng)患者呼
吸時(shí)額外的室內(nèi)氣體被吸入。導(dǎo)管58還可以含有呼吸觸發(fā)傳感器64, 以用作呼吸檢測器，以測定患者何時(shí)吸入，并因此測定何時(shí)產(chǎn)生NO。 泵50可以連續(xù)才喿作，也可以僅僅在產(chǎn)生NO時(shí)才喿作，并因而以脈沖方 式工作，以通過反應(yīng)室54遞送氣流，其中空氣氣流帶走NO,并載其 通過鼻插管62,并從而載至患者60。這樣，可以有控制泵50的操作 的泵控制器66。此外，如上文所解釋，液體分配控制器68控制反應(yīng) 室54內(nèi)的反應(yīng)發(fā)生，使得產(chǎn)生的NO的量控制成為患者提供所需量的 NO。還可以看出，導(dǎo)管58中的NO傳感器70測定離開反應(yīng)室54的NO 的濃度。
接下來參考圖8,其為當(dāng)患者被機(jī)械呼吸時(shí)使用的NO遞送系統(tǒng)的 示意圖。從圖8可以看出，再一次，泵50通過濾器52抽取室內(nèi)空氣， 并通過反應(yīng)室54泵送該空氣，上述反應(yīng)室任選地具有位于反應(yīng)室54 上游的膜分離管56。導(dǎo)管58從反應(yīng)室54遞送含有NO的氣體，其中 氣體可以給予患者60。該導(dǎo)管58還可以含有感應(yīng)患者呼吸的呼吸觸 發(fā)感應(yīng)器和可以如圖7所述使用的泵控制器66。如之前所解釋，另外 還有液體分配控制器68,其控制反應(yīng)器54內(nèi)的反應(yīng)發(fā)生，使得產(chǎn)生 的NO的量控制成為患者60提供所需濃度的N0。但在該實(shí)施方式中， 不使用鼻插管，患者裝置可以是氣管內(nèi)導(dǎo)管或面罩72,其將含有NO 的氣體與呼吸機(jī)74給予的氣體一起通過吸氣翼76插入。從患者60 呼出的氣體通過呼氣翼78載回至呼吸機(jī)74。像之前一樣，存在有N0 傳感器70，以測定遞送給患者60的氣流中的N0濃度。將會(huì)認(rèn)識(shí)到， 可以使用其它氣體遞送系統(tǒng)來代替呼吸機(jī)，例如充有來自流量計(jì)的空 氣的呼吸袋，或其中氣流來自鼓風(fēng)機(jī)的穩(wěn)定氣道正壓(CPAP)。
N0發(fā)生室設(shè)計(jì)的實(shí)施例
以下實(shí)施例說明了反應(yīng)室設(shè)計(jì)的不同構(gòu)造，其使用不同的反應(yīng)化 合物源(固體和液體)產(chǎn)生N0。每種情況下的試驗(yàn)構(gòu)造如圖9所描述， 其包括反應(yīng)室80，其中發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生N0。泵82連續(xù)地將室內(nèi)空氣經(jīng) 由入口84吸入，以穿過反應(yīng)室82,其中反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)生N0。氣流傳 感器86位于反應(yīng)室80地下游，其測量總的氣流，化學(xué)發(fā)光分析計(jì)88 進(jìn)行從出口 90經(jīng)過的氣體中N0的分析?；瘜W(xué)發(fā)光分析計(jì)88的相應(yīng)
時(shí)間為60毫秒，因此其足以快到進(jìn)行實(shí)時(shí)測量，盡管在圖表記錄器 能夠測量之前有2秒的處理時(shí)間上的延遲。
在每種情況下，液體分配裝置是小型加壓(5psi)貯液器，其供 有使用尖峰電壓控制電路的VHS微型分配閥(The Lee Company)。 分配液體的平均量通過當(dāng)每秒鐘產(chǎn)生一次脈沖時(shí)在45分鐘以上的重 力測量測定。
實(shí)施例1
第一個(gè)實(shí)施例使用圖3的裝置進(jìn)行。亞硝酸鈉水溶液(l摩爾溶 液)直接分配至具有液體還原劑貯器的腔室內(nèi)。還原劑時(shí)添加l摩爾 馬來酸的抗壞血酸1摩爾溶液。通過反應(yīng)室的流速(Qc)為0. 5 L/min 的空氣，每秒鐘微型泵遞送48 nL/脈沖。
結(jié)果
如圖10所示，來自反應(yīng)室的NO的平均濃度為大約123 ppm。產(chǎn) 生的NO的量可以使用等式4計(jì)算，其中Va是每秒的流量(以mL計(jì))， 如下
Va = Qc .1000/60 = 0.5.1000/60 = 8.3 ml/秒.
NN。 = Cn。 l(T6 . 4. 16 x 10—5. Va 等式4
NN0 = 123 . 4. 16 . 8. 3 /100 = 42. 5mol
反應(yīng)的速度不是那么快，NO輸出沒有顯示出明顯的脈沖，但混合 成連續(xù)輸出。在試驗(yàn)期間，注意到的是，反應(yīng)在還原劑表面之下的一 定距離進(jìn)行，形成氣泡，并花費(fèi)一定的時(shí)間到達(dá)表面。當(dāng)N0氣體緩 緩從還原劑溶液冒出時(shí)，這可能導(dǎo)致輸出的時(shí)間延遲。 實(shí)施例2
該下一個(gè)實(shí)施例使用圖4的裝置進(jìn)行，該裝置的腔室設(shè)計(jì)中，使 用轉(zhuǎn)動(dòng)圓柱將一層還原劑帶到腔室頂部，其中將亞硝酸鈉水溶液(1 摩爾溶液)分配到其上。這種設(shè)計(jì)是為了減少與實(shí)施例1中可見的在 還原劑表面之下形成N0氣泡相關(guān)的延遲。通過腔室的流量為0.5 L/min空氣，在該情況下，《效型泵遞送42 nL/脈沖。每次脈沖之后， 轉(zhuǎn)動(dòng)表面被旋轉(zhuǎn)，以將新鮮的還原劑帶到分配裝置。轉(zhuǎn)動(dòng)反應(yīng)表面用 400孔穴的砂紙變粗糙，以更好地保持還原劑。在該設(shè)計(jì)中反應(yīng)室大 小也得到減小，以再次加速N0輸出的相應(yīng)時(shí)間。
結(jié)果
從圖ll的圖表可以看出，反應(yīng)的相應(yīng)時(shí)間大大加快，對應(yīng)于被
遞送的亞硝酸鈉溶液的每次降低，有明顯的NO脈沖。每次脈沖的總 反應(yīng)時(shí)間小于l秒。峰值NO濃度為大約300 ppm, l秒以上時(shí)間的平 均濃度為大約117ppm。這對應(yīng)于大約40 nmol NO的輸出，^f旦可以看 出，反應(yīng)時(shí)間大為降低。 實(shí)施例3
在該實(shí)施例中，亞硝酸亞和還原劑二者均用微型分配閥進(jìn)行分 配，該閥設(shè)計(jì)成將液滴沉積在反應(yīng)室底部的相同位置上。裝置如圖5 所描繪。在該實(shí)施例中，亞硝酸鈉為2摩爾的溶液，還原劑為1.5摩 爾的抗壞血酸和0. 5摩爾的馬來酸。微型泵遞送42 nL/脈沖的亞硝酸 鈉，第二泵遞送54 nL/脈沖的還原劑，每秒中二者同時(shí)產(chǎn)生脈沖。通 過反應(yīng)室的氣流量為0. 360 L/min空氣。
結(jié)果
當(dāng)系統(tǒng)最初啟動(dòng)時(shí)，輸出呈尖峰狀，如實(shí)施例2那樣，但隨著液 體在反應(yīng)室底板上累積，輸出變得更加像實(shí)施例1那樣，輸出具有較 長的反應(yīng)時(shí)間，并且遞送的是NO的平均輸出。在慢速的穩(wěn)態(tài)條件下， 平均輸出為385 ppm N0。
基于氣體流速0.36 L/min，這代表N0輸出為96 nmol/脈沖。 實(shí)施例4
在該實(shí)施例中，使用圖1的裝置進(jìn)行，將液體亞硫酸鈉(6摩爾 溶液)分配到固體還原劑上，該固體還原劑通過使1摩爾抗壞血酸和 1摩爾馬來酸的溶液在聚乙烯圓盤上蒸發(fā)形成，從而形成結(jié)晶化的還 原劑薄膜。通過腔室的氣體流速為5 L/min空氣。微型泵遞送43nL/ 脈沖的6摩爾亞硝酸鈉。
結(jié)果
來自反應(yīng)室的NO輸出導(dǎo)致峰值濃度為216 ppm NO的5個(gè)峰尖， 其持續(xù)了大約l秒，并對應(yīng)于1秒以上時(shí)間的平均濃度為73 ppm。在 5 1/min的氣體流速下，這對應(yīng)于計(jì)算的NO遞送/脈沖為252 nmo1/ 脈沖，其與預(yù)計(jì)的43 nL x 6摩爾濃度非常接近，這等于258 nmol 遞送的亞硝'酸鈉。
最后參考圖12，其為用于其中系統(tǒng)能夠設(shè)定要給予患者的N0濃
度的遞送系統(tǒng)的示意圖。從圖12可以看出，再次，泵92通過濾器94 抽取室內(nèi)空氣，并通過反應(yīng)室96泵送該空氣，上述反應(yīng)室任選地具 有位于反應(yīng)室96上游的膜分離管98。導(dǎo)管IOO從反應(yīng)室96遞送含有 N0的氣體，其中氣體可以給予患者102。存在有NO傳感器104，以測 定遞送給患者102的氣流中的NO濃度。如圖8的系統(tǒng)，呼吸機(jī)106 通過氣管內(nèi)導(dǎo)管或面罩IIO使患者經(jīng)由吸氣翼108呼吸，同時(shí)從患者 呼出的氣體通過呼氣翼112返回至呼吸機(jī)106。
另外還有控制反應(yīng)室96內(nèi)的反應(yīng)發(fā)生的液體分配控制器114,使 得NO反應(yīng)室96中產(chǎn)生的NO的量得以控制，泵控制器116對泵92進(jìn) 行控制。在該實(shí)施方式中，另外還有位于吸氣翼108中的流速感應(yīng)器 118,以測量呼吸才幾106通過吸氣翼108向患者102才是供的呼吸空氣 的流速。
因此，在該實(shí)施方式中，提供有輸入裝置120，使得用戶可以輸 入所需的要給予患者102的NO的濃度。由于流向患者102的流速從 流速傳感器118是已知的，液體分配控制器114可以控制N0反應(yīng)室 中正在產(chǎn)生的NO，以與該已知?dú)饬骰旌希赃f送通過輸入裝置120設(shè) 定的N0濃度。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)很容易認(rèn)識(shí)到，可以對本發(fā)明的查所能畔N0 的系統(tǒng)和方法進(jìn)行多種改造和改良，其可以產(chǎn)生用于產(chǎn)生NO并將其 直接遞送至患者氣道內(nèi)的改進(jìn)的方法和裝置，所有這些均落入所附權(quán) 利要求中定義的本發(fā)明的范圍和精神之內(nèi)。因此，本發(fā)明僅僅收到以 下權(quán)利要求及其等同方式的限定。
權(quán)利要求
1. 一種產(chǎn)生氧化氮(NO)并將其遞送給哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包括:提供與哺乳動(dòng)物連通的反應(yīng)室；在反應(yīng)室中提供反應(yīng)產(chǎn)生NO的反應(yīng)物；和控制至少一種反應(yīng)物的量，以產(chǎn)生預(yù)定量的NO用于即時(shí)遞送給哺乳動(dòng)物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中控制反應(yīng)的步驟包括控制 至少一種反應(yīng)物向反應(yīng)室內(nèi)的引入。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述所述的方法，其中所述至少一種反應(yīng)物 是液體狀態(tài)的，并且以液滴的形式引入到反應(yīng)室內(nèi)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在反應(yīng)室內(nèi)提供反應(yīng)物的 步驟包括以液體的形式提供全部反應(yīng)物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中提供反應(yīng)物的步驟包括在 反應(yīng)室內(nèi)的固體表面上提供固體形式的反應(yīng)物，并引導(dǎo)液體形式的反 應(yīng)物的所述液滴與所述固體形式的反應(yīng)物4妾觸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，所述方法包括使反應(yīng)表面移動(dòng) 的步驟，以使連續(xù)的液滴在反應(yīng)表面上的不同位置處與固體形式的反 應(yīng)物接觸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)物是亞硝酸鹽 禾口還原劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述亞硝酸鹽是亞硝酸鈉， 所述還原劑是抗壞血酸和馬來酸的至少 一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中NO要被哺乳動(dòng)物吸入，所 述預(yù)定量基于哺乳動(dòng)物的肺泡體積和所需的要遞送給所述哺乳動(dòng)物 的N0濃度而計(jì)算。
10. 用于向哺乳動(dòng)物導(dǎo)入NO的裝置，所述裝置包括與哺乳動(dòng) 物流體連通的反應(yīng)室；將反應(yīng)物導(dǎo)入反應(yīng)室的系統(tǒng)，所述反應(yīng)物反應(yīng) 形成N0;和控制反應(yīng)室中的反應(yīng)物之間反應(yīng)的控制系統(tǒng)，以產(chǎn)生預(yù)定 量的N0用于遞送給哺乳動(dòng)物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中導(dǎo)入反應(yīng)物的系統(tǒng)包括 適合于將反應(yīng)物水溶液以液滴形式導(dǎo)入反應(yīng)室內(nèi)的液體分配系統(tǒng)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的裝置，其中控制系統(tǒng)通過控制液滴 導(dǎo)入到反應(yīng)室內(nèi)的速率來控制反應(yīng)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的裝置，其中所述反應(yīng)室包括適合于 容納所述水溶液的l!i器。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中所述反應(yīng)室包括反應(yīng)表 面，其中反應(yīng)物中的一種以固體形式涂布于反應(yīng)表面。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其中導(dǎo)入反應(yīng)物的系統(tǒng)包括 適合于將其它反應(yīng)物的水溶液以液滴形式導(dǎo)入反應(yīng)室內(nèi)的液體分配 系統(tǒng)，控制系統(tǒng)包括使所述液滴在反應(yīng)表面上的不同位置處接收的工 具。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述工具包括適合于使 反應(yīng)表面移動(dòng)的移動(dòng)系統(tǒng)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中所述移動(dòng)系統(tǒng)使反應(yīng)表 面壽爭動(dòng)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中所述移動(dòng)系統(tǒng)使反應(yīng)表 面沿線性路徑移動(dòng)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中所述控制系統(tǒng)將多種反 應(yīng)物以受控的速率導(dǎo)入反應(yīng)室內(nèi)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中NO要被哺乳動(dòng)物吸入， 所述預(yù)定量基于哺乳動(dòng)物的肺泡體積和所需的要導(dǎo)入哺乳動(dòng)物的N0 量而計(jì)算。
21. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中導(dǎo)入反應(yīng)室內(nèi)的反應(yīng)物 包括亞硝酸鹽和還原劑。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述亞硝酸鹽是亞硝酸 鈉，所述還原劑是抗壞血酸和馬來酸的至少一種。
23. —種產(chǎn)生氧化氮并將其通過患者裝置遞送給患者的系統(tǒng)，所 述系統(tǒng)包括氧化氮發(fā)生裝置和控制裝置，所述氧化氮發(fā)生裝置包括用 于反應(yīng)產(chǎn)生氧化氮的反應(yīng)物的反應(yīng)室，所述控制裝置將產(chǎn)生的氧化氮 的量控制在預(yù)定的量，所述氧化氮發(fā)生裝置位于患者裝置處或與其相 鄰，以將反應(yīng)室內(nèi)產(chǎn)生的氧化氮直接提供給患者裝置。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的系統(tǒng)，其中所述氧化氮發(fā)生裝置包 括液體分配器，所述液體分配器將反應(yīng)物中的一種作為水溶液以液滴形式引入反應(yīng)器內(nèi)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括泵， 所述泵用于吸取環(huán)境空氣，并強(qiáng)制使環(huán)境空氣通過反應(yīng)室經(jīng)過，以帶 走反應(yīng)室中產(chǎn)生的氧化氮。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括泵控制器， 以控制泵的操作，用于連續(xù)或間歇操作。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括膜 過濾裝置，以降低抽入反應(yīng)室內(nèi)的空氣的氧含量，所述過濾裝置流體 連通；也^f立于泵和反應(yīng)室之間。
28. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括呼 吸機(jī)，以通過患者裝置將吸入氣體提供給患者，氧化氮與吸入氣體一 起從呼吸機(jī)導(dǎo)入患者裝置。
29. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的系統(tǒng)，其中NO要被患者吸入，氧化 氮地所述預(yù)定量基于患者的肺泡體積和所需的要導(dǎo)入患者的氧化氮 濃度而計(jì)算。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括從 提供給患者地氣體中除去N02的裝置。
31. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括輸入裝置和流 速感應(yīng)器，所述輸入裝置用于輸入所需的要遞送給患者的氧化氮的濃 度，所述流速感應(yīng)器測定呼吸機(jī)提供的氣體的流速，其中遞送給患者 的氧化氮的量基于輸入到輸入裝置中的所需的濃度。
32. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括輸入裝置和流 速感應(yīng)器，所述輸入裝置用于輸入所需的要提供給患者的氧化氮的濃 度，所述流速感應(yīng)器測定通過患者裝置從氣體遞送系統(tǒng)進(jìn)入患者的氣 體的流速，其中遞送給患者的氧化氮的量基于所述的濃度和氣體的所 述流速。
全文摘要
產(chǎn)生氧化氮并將其直接遞送給患者的方法和裝置。設(shè)置的反應(yīng)室位于患者處或者與其緊密相鄰，反應(yīng)室內(nèi)的反應(yīng)物一起反應(yīng)，以產(chǎn)生預(yù)定量的氧化氮。反應(yīng)通過將反應(yīng)物的至少一種計(jì)量進(jìn)入反應(yīng)室內(nèi)而控制，以產(chǎn)生患者所需的預(yù)定量的氧化氮。反應(yīng)物可以包括亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉，和還原劑，例如抗壞血酸、馬來酸或其混合物。通過產(chǎn)生氧化氮并將其直接遞送給與其密切相鄰的患者，使NO₂的形成得以最小化。反應(yīng)物的一種或兩種可以是液體的形式。
文檔編號(hào)A61M16/10GK101384292SQ200780005780
公開日2009年3月11日 申請日期2007年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者D·P·L·巴瑟, F·J·蒙特戈梅里 申請人:因諾治療有限責(zé)任公司