專利名稱：：分子篩和沸石微針及其制備的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及制備沸石微針的方法，其包括提供聚合物微針模板;在所述聚合物微針模板上沉積沸石晶種；及使所述沸石晶種生長成為沸石微針陣列。
背景技術：
：微針被認為是皮下注射針和透皮貼劑的混合物，其涉及窄的和淺的注射以進行藥物遞送。因為它們的尺寸小，能夠以非侵入方式穿透進入皮膚組織，并且它們使感染的風險最小化，所以微針是用于經(jīng)皮藥物遞送的新型藥物遞送系統(tǒng)。微針長度通常為約100至200微米，其長度足以穿透角質層皮膚屏障，但是深度不足以達到真皮層內的神經(jīng)。所以微針可以提供無痛注射，并且可以允許患者安全地對自己操作該微針。微針在傳統(tǒng)上是由硅、玻璃、金屬材料或聚合物制成的。早期的微針是由硅制成的，以及通過最初為了微電子工業(yè)而開發(fā)的微平版印刷術和蝕刻技術而制備。玻璃微針是采用傳統(tǒng)的玻璃微管拉制技術制備的。然而，硅和玻璃的脆性通常導致微針容易斷裂。包括鋼、不銹鋼和鎳的金屬材料可以電沉積至聚合物模具上以制成具有良好的機械強度的微針。然而，金屬對人體的可能的毒性會限制其應用領域，并且對于廢物處理會造成問題。聚合物微針容易制備，是安全且不昂貴的。一些生物可降解的聚合物已經(jīng)被美國食品與藥品管理局(FDA)批準。例如聚(乳酸)(PLA)、聚(羥基乙酸)(PGA)和它們的共聚物已經(jīng)以常規(guī)方式用于窄范圍的醫(yī)學應用。然而，聚合物的相對較低的楊氏模量意味著聚合物微針的強度可能不足以穿透皮膚。因此，期望開發(fā)具有改善的性能的微針。特別是期望開發(fā)具有改善的機械性能的微針，與硅和聚合物微針相比其具有改善的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。還期望開發(fā)尤其是與金屬微針相比時具有生物相容性的微針。此外，還期望開發(fā)能夠方便且成本低廉地制備的微針。
發(fā)明內容根據(jù)本發(fā)明的一個方面，其提供制備沸石微針的方法，該方法包括提供聚合物微針模板，在聚合物微針模板上沉積沸石晶種，以及使沸石晶種生長成為沸石微針的陣列。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，其提供制備空心沸石微針的方法，該方法包括提供聚合物微針模板，在聚合物微針模板上沉積沸石晶種，使沸石晶種生長成為沸石微針的陣列，以及從沸石微針去除聚合物微針模板。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，其提供沸石微針，該沸石微針包括基底層以及位于該基底層上的沸石以形成沸石微針的陣列。圖1所示為制備微針的方法的示意圖。圖2所示為錐形微針模板的熒光顯微照片和示意圖。圖3所示為碗形微針模板的熒光顯微照片和示意圖。圖4所示為圓柱形微針模板的熒光顯微照片和示意圖。圖5所示為具有沸石特征峰的silicate-l晶種的X射線衍射圖樣。圖6所示為在溶液中良好地分散的100nm的silicate-l晶種的SEM圖像。圖7所示為采用靜電法所形成的由沸石晶種涂布的微針的SEM圖像。圖8所示為殼厚度約為1pm的開口針尖的沸石微針的SEM圖像。圖9所示為殼厚度約為6pm的開口針尖的沸石微針的SEM圖圖10A所示為以約24小時合成的封閉針尖的沸石微針的SEM圖像。圖10B所示為以約48小時合成的開口針尖的沸石微針的SEM圖像。圖11A所示為在臭氧化之前由沸石涂布的聚合物微針模板的FTIR結果。圖11B所示為在臭氧化之后由沸石涂布的聚合物微針模板的FTIR結果。圖12所示為沒有加入沸石的細胞培養(yǎng)物。圖13A所示為在加入沸石之后的1天內圖12的細胞培養(yǎng)物。圖13B所示為在加入沸石之后1天的圖12的細胞培養(yǎng)物。圖13C所示為在加入沸石之后2天的圖12的細胞培養(yǎng)物。圖13D所示為在加入沸石之后3天的圖12的細胞培養(yǎng)物。圖14所示為將沸石微針插入皮膚表面的力-位移圖。圖15所示為在圖14的插入之后微針的光學顯微照片。圖16A所示為在密集圖樣中的微針的光學顯微照片。圖16B所示為在方形圖樣中的微針的光學顯微照片。圖17所示為不同壁厚度和封裝幾何形狀對微針插入力的影響的示意圖。圖18所示為沸石微針的強度的力_位移圖。圖19所示為在不同的壁厚度和封裝幾何形狀時沸石微針斷裂所需力的示意圖。圖20所示為在擴散單元的下室內氯化鈉濃度變化的示意圖。圖21所示為用于筆式施藥器的微針。圖22所示為圖21的筆式施藥器的截面圖。圖23所示為圖21的筆式施藥器的電路圖。圖24所示為用于手表式施藥器的微針。圖25所示為圖24的分解圖。具體實施例方式現(xiàn)在詳細參考本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，其實施例也在以下的說明書中給出。詳細描述本發(fā)明的實施方案，雖然對于理解本發(fā)明不是特別重要的一些特征可能為了清楚而沒有示出，這對所屬領域的技術人員而言是很清楚的。此外，應當理解本發(fā)明并不局限于下述的明確的實施方案，本領域技術人員在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下能夠對其進行各種改變和改進。例如在本說明書和所附權利要求書的范圍內，不同實施方案的要素和/或特征可以相互結合和/或相互代替。制備微針的方法包括提供聚合物微針模板，在聚合物微針模板上沉積沸石晶種，使沸石晶種生長成為微針，及除去聚合物微晶模板，如圖1所示。優(yōu)選將微針設置為陣列，如圖10、15和16所示?？梢允褂霉饪坦に囍苽渚酆衔镂⑨樐０濉Ｔ诠饪坦に囍锌梢酝ㄟ^控制前曝光光刻法的條件，例如通過改變曝光時間和/或顯影時間，從而實Di具有不同錐度的微針。微針可以包含開口針尖或封閉針尖。可以通過改變沸石的加晶種方法和/或生長條件以控制針尖的結構。除去聚合物微針模板可以提供具有沸石殼的空心微針的陣列?？梢允褂每諝忪褵ɑ虺粞趸ǔゾ酆衔镂⑨樐０濉＞酆衔镂⑨樐０迨怯苫讓雍屯坎荚诨讓颖砻嫔系墓饷艟酆衔飳有纬傻?。光敏聚合物層可以包括諸如SU-8光致抗蝕劑(由MicroChem制備的SU-82075)的材料?；讓涌梢园ǘ趸?、玻璃、石英、金屬或其任意組合。聚合物微針模板可以使用前曝光法通過將抗蝕劑旋涂到基底層的表面上而制備，例如使用Solite5110-C/PDWaferSpinner(可購自Solite)。然后可以將所得的模板前體在水平熱板上預烘焙，并溫和地烘焙以蒸發(fā)溶劑。通過在更低的烘焙起始溫度下實施溫和的烘焙步驟可以提高涂布精確度和模板的抗蝕劑-基底粘著性，并且允許以受控的方式從聚合物層蒸發(fā)出溶劑。然后可以對聚合物微針模板前體實施光刻加工?？梢詫⒀谀６ㄎ辉诮?jīng)涂布的基底上，并暴露于UV光中，例如使用AB-ManufacturingContactAligner(購自AB-Manufacturing)。在暴露于UV光時，光敏聚合物感光。例如SU-8對約350nm至約400nm的UV曝光具有最佳UV吸收度?？梢圆捎闷毓鈺r間控制聚合物微針模板的形狀，并最終控制微針的形狀。曝光時間可以在約30秒至約360秒的范圍內。在一個實施例中，將該模板在UV光中暴露約120秒。在另一個實施例中，將該模板在UV光中暴露約180秒。曝光時間越長，則聚合物感光越多。曝光后，可以進行曝光后烘焙以選擇性地使聚合物層的曝光區(qū)域交聯(lián)。因此，通過改變曝光時間，可以制備具有不同交聯(lián)程度的光敏聚合物層?？梢酝ㄟ^將模板前體浸入顯影劑中，例如使用MicroChem的SU-8顯影劑(購自MicroChem)在攪拌的情況下除去光敏聚合物的未曝光部分。曝光區(qū)域形成高度交聯(lián)的聚合物，并保留在模板上，同時剝離未曝光的區(qū)域。此外，除曝光時間外，還可以采用顯影時間以控制聚合物微針模板的形狀，并最終控制微針的形狀。顯影時間可以在約3分鐘至約90分鐘的范圍內。在一個實施例中，可以將前體浸入顯影劑中30分鐘。在另一個實施例中，可以將前體浸入顯影劑中60分鐘。聚合物層與顯影劑之間的接觸面積以高縱橫比減少，并因此通過控制顯影時間獲得具有不同錐角的聚合物微針模板。顯影時間越長，則洗去的光敏聚合物越多。代替上述帶負電的抗蝕劑系統(tǒng)，可以使用帶正電的抗蝕劑系統(tǒng)以形成聚合物微針模板。例如在將光敏聚合物層如DNQ-Novolac暴露于輻射中時，聚合物變?yōu)榭扇芙庑?。將該層浸入顯影劑中除去該層的曝光區(qū)域。在聚合物微針模板上制備的微針可以包含75°、卯°、100°或任何其他變化的錐角。熒光顯微鏡，例如購自Olympus的BX41，可以用于表征微針。圖2所示為高度約為280pm、頂部直徑約為120pm、底部直徑約為240pm且錐角為75。的錐形微針。圖3所示為高度約為160|_im、頂部直徑約為200pm、底部直徑約為140pm且錐角為100。的碗形微針。圖4所示為高度約為150pm、直徑約為100pm且錐角為90。的圓柱形微針。因此，通過控制曝光和/或顯影時間可以獲得不同形狀的微針，包括錐形、碗形和圓柱形?？梢酝ㄟ^在聚合物微針模板的表面上靜電組裝、旋涂或老化納米尺寸的沸石納米晶種，并使沸石晶種生長，從而可以制備微針。不同的沸石可以由不同的沸石晶種長成。例如silicate-l晶種可以用于生長MFI-型沸石。其他的沸石類型可以由相應的沸石晶種制備，例如LTA沸石由NaA晶種長成?？梢杂刹煌惺木ХN制備其他的沸石類型。例如FAU沸石可以由NaA晶種長成。可以通過從均相合成溶液使沸石納米晶體形核，隨后分離和純化而制備沸石晶種。然后可以將晶種作為溶劑中的懸浮液儲存。也可以通過研磨相應的沸石粉末或者通過使用酸性或堿性溶液進行溶解以制備沸石晶種。沸石納米晶體可以由晶態(tài)分子篩材料或晶態(tài)鋁硅酸鹽材料制備。沸石屬于稱為"分子篩"的更廣泛的材料類別，并通常稱為此。沸石具有均勻的、分子尺寸的孔，并可以基于其尺寸、形狀和極性進行分離。沸石的孔徑例如可以在約0.3nm至約lnm的范圍內。沸石的晶體結構可以提供良好的機械特性和良好的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。沸石可以用于化學吸附、分離和反應，以及用于傳感器和醫(yī)學應用中?？梢赃M行X射線衍射(XRD)分析和掃描電子顯微(SEM)以測定沸石的特性，包括結晶度、尺寸和形貌。圖5所示為使用X射線衍射儀(PANalytical，X'pertPro)獲得的silicate-1晶種的X射線衍射圖樣。該圖樣表明存在晶態(tài)silicate-l晶種。圖6所示為使用SEM(JEOL，JSM6300)獲得的silicate-l晶種的掃描電子顯微照片。該顯微照片表明silicate-l晶種的尺寸約為100nm，并且良好地分散在溶液中。可以使用靜電法將沸石晶種加在聚合物微針模板上。帶相反電荷的表面之間的吸引力是靜電法的驅動力?？梢詫д姷木垭娊赓|層引入聚合物微針模板中。在一個實施例中，將模板浸入聚(氯化二烯丙基二甲基銨)PDADMAC(lmg/ml，在0.5MNaCl中，Sigma)聚電解質溶液中。隨后可以將帶負電的沸石晶種引入并涂布到聚合物微針模板的帶正電的表面上。在另一個實施例中，在引入沸石晶種之前，可以將帶負電的聚電解質添加至帶正電的聚電解質上。帶負電的聚電解質的實例為聚苯乙烯磺酸鹽(PSS)，例如1mgml"PSS在0.5MNaCl中(Aldrich)。帶相反電荷的聚電解質的連續(xù)吸附可以重復一次或更多次，然后通過吸附帶正電的聚電解質而完成，以確保模板用帶正電的聚電解質均勻涂布。然后可以將帶負電的沸石晶種引入并涂布到帶正電的表面上。圖7所示為使用靜電涂布法形成的由100nm沸石晶種涂布的錐形微針模板的掃描電子顯微照片，其中晶種均勻地涂布在模板表面上。還可以使用旋涂法將沸石晶種加在聚合物微針模板上。例如通過使用旋涂器(P-6000，SpecialtyCoatingSystem,Inc.)將在乙醇(Merck，99.9%)中的(3-巰基丙基)三甲氧基硅烷(Aldrich,95%)以高于3000rpm進行旋涂，可以首先將表面活性劑旋涂至聚合物微針模板上。然后可以將沸石晶種溶液類似地旋涂至模板上。表面活性劑和沸石晶種涂布步驟可以重復一次或更多次。通過控制旋涂的速率，微針模板的針尖可以加晶種或不加晶種。例如，旋涂的速率可以從約3000rpm至約6000rpm變化。完全加晶種的樣品可以生長為封閉的微針，而具有未加晶種的針尖的微針可以生長為開口微針。圖IOA和IOB所示為使用旋涂法形成的分別具有封閉針尖和開口針尖的微針陣列的電子顯微照片。還可以使用老化法將沸石晶種加至聚合物微針模板上。聚合物微針模板可以首先置于沸石合成溶液中，并允許在低溫下老化。例如可以將模板置于含有摩爾比為40TEOS(Aldrich)、10TPAOH(Aldrich)和20000DDI水的沸石合成溶液中以沉積純的二氧化硅、silicate-l沸石。在沸石晶種沉積在聚合物微針模板上之后，沸石可以生長。沸石可以在高溫下合成，例如在特氟隆瓶中于約403K下培養(yǎng)約24小時。隨后可以在加晶種的模板上和基底的晶種表面上生長薄的沸石殼。圖8所示為使用老化法形成的殼厚度約為1tim的沸石開口針尖微針的掃描電子顯微照片。此外，為了增加殼厚度，可以將沸石微針再次轉移至含有摩爾比為40TEOS(Aldrich)、10TPAOH(Aldrich)和20000DDI水的沸石合成溶液中繼續(xù)生長24小時。圖9所示為使用老化法形成的殼厚度約為6pm的沸石開口針尖微針的掃描電子顯微照片。通過使用空氣煅燒法或臭氧化法從沸石殼除去聚合物微針模板，可以獲得空心的微針。在空氣煅燒法中，聚合物微針模板和在沸石孔中的有機生長導向劑(或有機模板)可以在高溫下燃盡。在一個實施例中，將微針在空氣清洗的爐中煅燒，可以程序控制該爐升溫至約873K并保持約24小時，溫度變化速率為約0.5K/min。圖10A和10B所示為分別煅燒24小時和48小時的封閉針尖和開口針尖的沸石微針的掃描電子顯微照片。在約873K下空氣煅燒約24小時后，優(yōu)選除去聚合物微針模板，并保留空心沸石微針。在臭氧化法中，在氣相處理中聚合物微針模板與臭氧反應生成氣態(tài)副產(chǎn)物，或者在液相處理中形成可溶解的副產(chǎn)物。例如由沸石涂布的模板可以被加熱帶(ThermolyneBriskheat)纏繞，該加熱帶可以通過溫度控制器(RKC)和熱電偶(Omega，K-型)控制。然后可以送入純氧氣或氧氣-臭氧氣流，并通過臭氧發(fā)生器(Trailigas，OzonconceptOZC1002)加以控制。臭氧處理法適用于氣相和液相中。可以使用傅立葉變換紅外光譜儀(FTIR)鑒定有機材料，在一些情況下使用紅外顯微鏡(PerkinElmer，SpectrumGX)鑒定無機材料。該技術測量感興趣的材料對不同紅外光波長的吸收。這些紅外吸收帶可以識別出特定的分子組成和結構。參考圖11A和11B，F(xiàn)TIR結果表明，分別在臭氧化之前和之后的由沸石涂布的聚合物微針模板。在臭氧化之前，在波數(shù)2880cm"、2940cm"和2980cm"處觀察到3個特征譜帶，這說明存在具有C-H伸縮振動的丙基。然而在臭氧化之后，這三個峰消失，這說明在臭氧化處理期間丙基可能己經(jīng)被去除。沸石微針優(yōu)選是生物相容性的。ISO10993描述了陳述醫(yī)療器械的生物學評價的一系列國際標準?；镜纳锵嗳菪栽囼灠↖SO10993-1和ISO10993-5?？梢赃M行ISO10993-1試驗以測定沸石的特征和特性，包括它們的化學、毒物學、物理、電學、形貌和機械特性。這些可以通過不同的表征技術如SEM、XRD和FTIR加以測定，并且通?？捎刹牧习踩詳?shù)據(jù)表(MSDS)獲得?？梢赃M行ISO10993-5試驗以測定沸石的細胞毒性。在洗脫試驗法中，通過將沸石置于細胞培養(yǎng)介質中，例如Madin-DarbyCanineKidney(MDCK)細胞，在標準條件下獲得提取物。然后觀察到細胞在對沸石的應答中的可見毒性信號，例如細胞組分的尺寸或外觀的改變，或者其構型的破壞。圖12所示為在不添加沸石的情況下的MDCK細胞培養(yǎng)物，其用作細胞毒性試驗的對照。圖13A、13B、13C和13D表明，在向MDCK細胞培養(yǎng)物添加Silicate-l沸石之后，細胞分別在第0、1、2和3天在尺寸和外觀上沒有顯示出任何變化。如圖所示，MDCK細胞不顯示毒性的可見信號，因為細胞單層的數(shù)量和構型看起來相同，所以說明Silicate-l沸石并不抑制MDCK細胞的生長，也不會導致死亡?？梢赃M行插入試驗以測定沸石微針穿透皮膚表面所需的力。圖14所示為沸石微針插入豬皮的力-位移圖?？梢詫⒃搱D分為三段。在A段中，水平線代表微針樣品開始以恒定的速度向皮膚移動，這說明對于小位移克服微針與皮膚之間的空氣阻力幾乎不需要力。在B段中，增加的斜度代表微針開始與皮膚接觸，而皮膚在壓力下變形。由于皮膚的角質層阻礙了微針插入，因此需要更大的力來穿透。在C段中，所施加的力小幅減少代表微針己經(jīng)插入皮膚中，而B段與C段之間的不連續(xù)性說明發(fā)生了插入。因為皮膚內部比外部角質層的阻力小，所以進一步穿透所需的力較小。還可以研究開口針尖的沸石微針的壁厚度和封裝幾何形狀對插入力的影響。圖16A和16B所示分別為密集圖樣和方形圖樣的微針陣列的光學顯微照片。圖17所示為對于不同厚度的沸石壁和微針的不同的封裝幾何形狀的插入力的圖。如圖所示，在給定的沸石壁厚度的情況下，方型和密集型圖樣之間的插入力是相似的。隨著沸石壁厚度增加，穿透豬皮的插入力增加，這說明壁越厚則越不鋒利?？梢赃M行強度試驗以測定使沸石微針斷裂所需的力。例如使用可移動的測力單元Conipressive/TensileTester(Instron，model5567)進行強度試驗。圖18所示為強度試驗的力-位移圖。該圖可分為三段。在A段中，水平線代表微針樣品開始以恒定的速度向測試儀平臺移動，這說明對于小位移克服微針與皮膚之間的空氣阻力幾乎不需要力。在B段中，增加的斜度代表微針開始與測試儀平臺接觸，因為需要更大的力進一步下移。在c段中，不連續(xù)性說明一個微針斷裂。斜度進一步增大說明由于將微針壓向試驗平臺，額外的位移需要更大的力。還可以研究開口針尖的沸石微針的壁厚度和封裝幾何形狀對斷裂力的影響。圖15所示為在插入皮膚之后沸石微針陣列的光學顯微照片。如圖所示，在插入之后超過90%的針保持完好無損，這證明沸石微針可具有用于藥物遞送的機械強度。圖19所示為對于不同厚度的沸石壁和微針的不同的封裝幾何形狀的斷裂力的圖。如圖所示，在給定的沸石壁厚度的情況下，方型和密集型圖樣之間的斷裂力是相似的。隨著沸石壁厚度增加，斷裂力增加，這說明壁越厚則強度越高?？梢赃M行藥物遞送試驗以測定藥物透過薄膜的擴散速率，例如使用包括由薄膜分隔的上室和下室的擴散單元。圖20所示為在擴散單元的下室中氯化鈉的濃度變化。"試驗"圖所示為薄膜被刺穿的情況，而"對照"圖所示為薄膜未被刺穿的情況。結果表明，當薄膜被刺穿時下室內的鹽水溶液中的氯化鈉濃度隨著時間以恒定的速率增加，但是在薄膜未被刺穿時濃度保持不變。沸石微針可以用于醫(yī)學應用，包括藥物遞送和體液提取。藥物遞送可以包括疫苗接種、激素調節(jié)和胰島素遞送。此外，可以將微針用于藥物遞送施藥器，例如筆式施藥器或手表式施藥器。體液提取可以涵蓋血糖分析和構建傳感器。除了藥物遞送的用途以外，微針可以用作體液提取器和/或生物傳感器?？梢允褂梦⑨槼槿⊙獦?，從而用攜帶式傳感器進行分析。然后可以處理數(shù)據(jù)以計算所需的藥物劑量。也可以將微針用于化妝品中，例如制作化妝面罩或紋身。沸石微針可以用于如圖21所示的可重復使用的筆式施藥器10中。筆式施藥器10可以包括保護盒12、貯液盒14、控制系統(tǒng)16和電池18。在不使用微針20時，保護盒12可以用于保護微針20，并且可以確保微針20以恒定的力垂直插入以減少使用期間的斷裂。貯液盒14可用于儲存藥物?？刂葡到y(tǒng)16可以包括電機22和控制電路24。筆式施藥器10可以由被控制電路24控制的電機22驅動，以確保精確的注射速率和藥物劑量。使用后可以更換微針20，因此筆式施藥器10可以重復使用。圖22所示為用于藥物注射和裝載的筆式施藥器10的機械裝置。該機械裝置可以包括螺栓26、活塞28、電機30和齒輪箱32?；钊?8可以連接在由電機30驅動的螺栓26的末端。齒輪箱32可以連接在電機30上，以降低旋轉速度并增加對活塞28的扭矩?；钊?8可以向前移動以注射藥物，并且可以向后移動以裝載藥物。圖23所示為用于控制通過驅動藥物注射和裝載的電機30的電流的筆式施藥器10的電路34。電路34可以控制電機30、旋轉方向以及一個或更多個外部指示燈(LED)36。電路34可以包括開關38和由一個或更多個電池40組成的電源。沸石微針還可以用于可程控的手表式施藥器50中，如圖24和25所示。手表式施藥器50可以包括液晶顯示器(LCD)52、微型泵送系統(tǒng)54、微處理器56、儲藥室58、微針的旋轉軌道60和電池62?？梢猿绦蚩刂剖直硎绞┧幤?0，從而在當時向人體注射所需劑量的藥物。可以使用微型泵送系統(tǒng)54從儲藥室58泵送藥物通過微針進入人體。微型泵送系統(tǒng)的實例包括鋯鈦酸鉛(leadzicrconatetitanate)或壓電陶瓷(PZT)和磁性薄膜微型泵。微處理器56可以允許使用者調節(jié)藥物注射的速率、藥物劑量和所需的注射時間，它們均可在LCD顯示器52上顯示。使用者可以發(fā)現(xiàn)手表式施藥器50使用方便，因為在每次注射之后微針的旋轉軌道60可以旋轉；因此在每次使用之后無需更換微針，而且可將藥物再次填充到儲藥室58中。通過以下實施例進一步闡述微針，而非以任何方式對其范圍加以限制。相反，本領域技術人員在閱讀本說明書之后應當清楚地理解在不背離本說明書的精神和/或所附權利要求書的范圍的情況下可以提出方案。實施例實施例l:制備SU-8錐形微針模板(75°)第一步包括使用Solite5110-C/PDWaferSpinner在基底(例如二氧化硅、玻璃、石英和金屬)的表面上以約300rpm的加速度旋涂1ml的SU-8抗蝕劑，并在約1000rpm下共保持約30秒。第二步包括將SU-8抗蝕劑于338K下預烘焙10分鐘，然后將其在約368K下溫和地烘焙約30分鐘。第三步包括將SU-8抗蝕劑冷卻至室溫。第四步包括使用AB-ManufacturingContactAligner將有圖案的掩模定位在由SU-8涂布的基底上，并于UV光中暴露約180秒。第五步包括將抗蝕劑在水平熱板上于約368K下后烘焙約30分鐘。第六步包括將抗蝕劑冷卻至室溫。第七步包括使用MicroChem的SU-8顯影劑在攪拌的情況下使由SU-8涂布的基底顯影約30分鐘。表征使用熒光顯微鏡表征聚合物微針模板。將樣品切片，并用DDI水清洗以除去污物和雜質。然后使用膠帶將切片的樣品固定在顯微鏡載玻片上。隨后將切片的樣品在熒光顯微鏡(BX41，Olympus)下檢査。在操作期間將光柵完全打開，光源的激發(fā)波長約為450至490nm。圖2所示為高度約為280pm、頂部直徑約為120pm、底部直徑約為240^im且錐角為75。的錐形微針。實施例2:制備SU-8碗形微針模板(100°)第一步包括使用Solite5110-C/PDWaferSpinner在基底(例如二氧化硅、玻璃、石英和金屬)的表面上以約300rpm的加速度旋涂1ml的SU-8抗蝕劑，并在約2000rpm下共保持約30秒。第二步包括將抗蝕劑在水平熱板上于約338K下預烘焙約IO分鐘，然后將其在約368K下溫和地烘焙約30分鐘。第三步包括將SU-8抗蝕劑冷卻至室溫。第四步包括使用AB-ManufacturingContactAligner將有圖案的掩模定位在由SU-8涂布的石英基底上，并于UV光中暴露約120秒。第五步包括將抗蝕劑在水平熱板上于約368K下后烘焙約30分。第六步包括將抗蝕劑冷卻至室溫。第七步包括使用MicroChem的SU-8顯影劑在攪拌的情況下使由SU-8涂布的基底顯影約30分鐘。如實施例1所述，使用熒光顯微鏡表征聚合物微針模板。圖3所示為高度約為160pm、頂部直徑約為200[im、底部直徑約為140且錐角為100。的碗形微針。實施例3:制備SU-8圓柱形微針模板(90°)第一步包括使用Solite5110-C/PDWaferSpinner在基底(例如二氧化硅、玻璃、石英和金屬)的表面上以約300ipm的加速度旋涂1ml的SU-8抗蝕劑，并在約2000rpm下共保持約30秒。第二步包括將SU-8抗蝕劑在水平熱板上于約338K下預烘焙約10分鐘，然后將其在約368K下溫和地烘焙約30分鐘。第三步包括將抗蝕劑冷卻至室溫。第四步包括使用AB-ManufacturingContactAligner將有圖案的掩模定位在由SU-8涂布的石英基底上，并于UV光中暴露約180秒。第五步包括將抗蝕劑在水平熱板上于約368K下后烘焙約30分鐘。第六步包括將抗蝕劑冷卻至室溫。第七步包括使用MicroChem的SU-8顯影劑在攪拌的情況下使由SU-8涂布的石英基底顯影約60分鐘。如實施例l所述，使用熒光顯微鏡表征聚合物微針模板。圖4所示為高度約為150pm、直徑約為100pm且錐角為90。的圓柱形微針。實施例4:制備silicalite-l(Sil-1)晶種溶液第一步包括將60ml的1.0M氫氧化四丙基銨(TPAOH，Aldrich)置于清潔的特氟隆容器中并攪拌。第二步包括將0.9g氫氧化鈉(NaOH，BDH，99%)緩慢添加到攪拌的TPAOH溶液中。第三步包括將該溶液在水浴中于約353K下保持。第四步包括將15g的火成二氧化硅(Aldrich，99.8%)緩慢添加并溶解到攪拌的溶液中。第四步包括將溶液混合物在環(huán)境條件下攪拌約24小時以獲得澄清且均相的合成溶液。第五步包括將包含合成溶液的特氟隆容器置于不銹鋼高壓釜中。第六步包括將高壓釜置于在約403K下的經(jīng)預熱的爐中以進行約8小時的水熱處理。第七步包括通過壓縮空氣使合成溶液冷卻以驟冷而結晶。第八步包括通過高速離心機(SorvallRC5CPlus)在^2000rpm下將合成溶液離心約15分鐘以除去任何粗顆粒。第九步包括將回收的溶液在220000rpm下離心約20分鐘，從而在離心機的底部獲得晶種。第十步包括除去溶液并添加乙醇(Merck，99.9%)以使晶種重新懸浮。重復第九步和第十步直至溶液為中性，即約為pH7。晶種的表征使用X射線衍射(XRD)來表征晶種溶液。將樣品小心地填充在鋁支架中，并將支架夾持在X射線衍射儀(PANalytical，X'pertPro)上。然后將樣品暴露于由銅源產(chǎn)生的波長為1.54A的X射線中。使樣品夾和X射線源以約0.0087(rad/s)的角速度旋轉。然后使用XRD圖檢查制備的樣品的結晶度。圖5所示為使用X射線衍射儀(PANalytical，X'pertPro)獲得的silicate-1晶種的X射線衍射圖樣，這說明獲得了晶態(tài)silicate-l晶種。表征也使用掃描電子顯微鏡(SEM)表征晶種。首先使用導電膠和銀漿將沸石晶種固定在銅樣品支架上，然后濺射涂布(Denton，DESKII)20nm黃金。然后拍攝圖像SEM(JEOL，JSM6300)以提供關于膜形貌和晶體粒度的信息。圖6所示為使用SEM(JEOL，JSM6300)獲得的掃描電子顯微照片，這說明silicate-1晶種尺寸約為100nm，并且良好地分散于溶液中。實施例5:通過靜電法將沸石晶種加至SU-8聚合物微針模板上第一步包括將SU-8聚合物微針模板浸入5ml聚(氯化二烯丙基二甲基銨)PDADMAC(lmg/ml，在0.5MNaCl中，Sigma)聚電解質溶液中。第二步包括將該溶液在室溫下攪拌約15分鐘以允許吸附帶正電的聚電解質。第三步包括使用0.5MNaCl將經(jīng)涂布的SU-8聚合物微針模板洗滌三次，以除去過量的PDADMAC聚電解質。第四步包括添加5ml帶負電的聚電解質(聚苯乙烯磺酸鹽)PSS(1mgml"，在0.5MNaCl中，Aldrich)的等分試樣，從而在SU-8聚合物微針模板表面上形成帶負電的第二聚電解質層。第五步包括使用0.5MNaCl將經(jīng)涂布的SU-8聚合物微針模板洗滌三次，以除去過量的PSS聚電解質。將帶相反電荷的聚電解質連續(xù)吸附重復三次，從而在SU-8聚合物微針模板上獲得均勻的正表面電荷，在此稱為SU-8/(PDADMAC/PSS/PDADMAC)。第六步包括將帶正電的SU-8聚合物微針模板重新懸浮于沸石晶種(0.2重量％)溶液中。第七步包括將懸浮液在室溫下過夜攪拌。表征首先使用DDI水清洗由沸石晶種涂布的SU-8聚合物微針模板以除去污物和雜質。然后使用導電膠和銀漿將由沸石晶種涂布的SU-8聚合物微針模板固定在銅樣品支架上，然后濺射涂布(Denton，DESKII)20nm黃金。使用SEM(JEOL，JSM6300)在高放大倍數(shù)下對樣品拍攝圖像。圖7所示為使用靜電涂布法形成的由100nm沸石晶種涂布的聚合物錐形微針模板的掃描電子顯微照片，這說明晶種均勻地涂布在模板表面上。實施例6:通過旋涂法將沸石晶種加至SU-8聚合物微針模板上第一步包括使用乙醇(Merck，99.9%)和蒸餾去離子水清洗SU-8聚合物微針模板，并在爐中于約338K下干燥。第二步包括使用旋涂器(P-6000,Specialtycoatingsystem,Inc.)將在乙醇(Merck,99.9%)中的0.05M的(3-巰基丙基)三甲氧基硅烷(Aldrich,95%)以23000rpm旋涂在SU-8聚合物微針模板上。第三步包括如實施例4所述制備0.5重量％晶種溶液，并使用旋涂器以S3000rpm進行旋涂。第四步包括將由晶種涂布的模板在爐中于約338K下干燥約10分鐘。將第二步和第四步重復三次。實施例7:制備沸石微針-薄殼壁第一步包括將由沸石晶種涂布的SU-8聚合物微針模板轉移至含有摩爾比為40TEOS(Aldrich)、10TPAOH(Aldrich)和20000的DDI水的沸石合成溶液中以沉積純凈的二氧化硅、silicate-l沸石。第二步包括在特氟隆瓶中進行合成，并于約403K下培養(yǎng)約24小時。第三步包括在添加晶種的聚合物微針模板上和基底的晶種表面上生長薄的沸石殼。第四步包括使用DDI水洗去從溶液中沉積出的沸石顆粒。如實施例4所述，使用SEM表征薄的沸石殼壁。圖8所示為殼厚度約為1的沸石開口針尖的微針的掃描電子顯微照片。實施例8:制備沸石微針-厚殼壁第一步包括將由沸石晶種涂布的SU-8聚合物微針模板轉移到含有摩爾比為40TEOS(Aldrich)、10TPAOH(Aldrich)和20000DDI水的沸石合成溶液中以沉積純凈的二氧化硅、silicate-l沸石。第二步包括在特氟隆瓶中進行合成，并于約403K下培養(yǎng)約24小時。第三步包括在添加晶種的聚合物微針模板上和基底的晶種表面上生長薄的沸石殼。第四步包括使用DDI水洗去從溶液沉積出的沸石顆粒。第五步包括將沸石微針再次轉移到沸石合成溶液中以繼續(xù)生長24小時。第六步包括使用DDI水洗去從溶液沉積出的沸石顆粒。如實施例4所述，使用SEM表征厚的沸石殼壁。圖9所示為殼厚度約為6pm的沸石開口針尖微針的掃描電子顯微照片。實施例9:制備沸石微針-老化法第一步包括將SU-8聚合物微針模板在含有摩爾比為40TEOS(Aldrich)、10TPAOH(Aldrich)和20000DDI水的沸石合成溶液中于約298K下浸漬約24小時以沉積純的二氧化硅、silicate-1沸石。第二步包括在特氟隆瓶中進行合成，并于約403K下培養(yǎng)約24小時。第三步包括在添加晶種的聚合物微針模板上和基底的晶種表面上生長薄的沸石殼。第四步包括使用DDI水洗去從溶液沉積出的沸石顆粒。實施例10:除去SU-8聚合物微針模板_空氣煅燒法通過空氣煅燒除去SU-8聚合物微針模板。第一步包括將由沸石涂布的聚合物微針模板置于能夠承受高溫處理的坩堝中。第二步包括將坩堝置于空氣清洗的爐中。程序控制該爐升溫至約873K并保持約24小時。溫度變化速率為0.5K/min。如實施例4所述，使用SEM表征沸石微針。圖10A和10B所示為分別合成24小時和48小時的封閉針尖和開口針尖的沸石微針陣列的掃描電子顯微照片。實施例11:除去SU-8聚合物微針模板-臭氧化通過臭氧化除去SU-8聚合物微針模板。第一步包括將由沸石涂布的聚合物微針模板置于不銹鋼罩中，其中使用橡膠和石墨O型環(huán)以提供用于使氣體流過小室的密閉系統(tǒng)。不銹鋼罩包括入口和出口以使滯留物流過該管。第二步包括將該段用由溫度控制器(RKC)和熱電偶(Omega，K-型)控制的加熱帶(ThermolyneBriskheat)纏繞起來。第三步包括將容器的溫度以約0.5K/min的升溫速率升高至約473K。第四步包括在溫度達到約473K時，將純氧氣或氧氣-臭氧氣流以約250cmVmin的恒定流速送入該裝置中?？梢酝ㄟ^調節(jié)臭氧發(fā)生器(Tmiligas，OzonconceptOZC1002)的功率來控制臭氧濃度。第五步包括在臭氧處理期間將管內的氣壓保持在約1.2bar。第六步包括在臭氧處理之后將該裝置以約0.5K/min的速率冷卻至室溫。圖11A和IIB，F(xiàn)TIR結果表明，分別在臭氧化之前和之后由沸石涂布的聚合物微針模板。表征使用傅立葉變換紅外光譜儀(FTIR)表征SU-8聚合物微針模板。第一步包括在臭氧化之前將由沸石涂布的聚合物微針模板固定在紅外顯微鏡(PerkinElmer，SpectrumGX)的樣品臺上。第二步包括在測量期間流通干燥的空氣(不含濕氣和二氧化碳)。第三步包括通過顯微鏡以可見光模式聚焦樣品。第四步包括將光源改變?yōu)镮R模式，并在聚焦后將用于分析的區(qū)域調節(jié)為100(imx100jim的方塊。第五步包括從樣品掃描IR信號。第六步包括將由沸石涂布的聚合物微針模板在臭氧中處理30分鐘至約4小時。第七步包括將樣品固定在一個單元上，并將其置于紅外顯微鏡下以進行分析。第八步包括通過顯微鏡以可見光模式聚焦樣品。第九步包括在聚焦后將光源改變?yōu)镮R模式。第十步包括從樣品掃描IR信號。實施例12:評估沸石微針的生物相容性第一步包括通過在約310K下于10ml培養(yǎng)介質中添加1g的Silicate-l晶體以制備沸石流體提取物。第二步包括將來自正常狗腎臟的Madin-DarbyCanineKidney(MDCK)細胞作為培養(yǎng)細胞單層。第三步包括將所得流體提取物施加至培養(yǎng)細胞單層以代替給細胞營養(yǎng)的介質。第四步包括在約310K下培養(yǎng)培養(yǎng)物，并在規(guī)定的3天時間內周期性地取出用于顯微檢查。圖12所示為不添加沸石的情況下的細胞培養(yǎng)物，其用作細胞毒性試驗的對照。圖13A、13B、13C禾卩13D所示為在向MDCK細胞培養(yǎng)物添加Silicate-1沸石之后，細胞分別在0、1、2和3天時，在尺寸或外觀上均未顯示出任何變化。實施例13:插入試驗使用專利權軟件(Merlin)操作插入試驗。第一步包括將微針樣品附著于最大負荷為100N的Compressive/TensileTester(Instron，model5567)的可移動的測力單元上。第二步包括將豬皮置于微針下方的瓊脂平板上。第三步包括通過程序以1.1mm/s的恒定速度向皮膚移動微針。第四步包括在通過負荷突然下降施加力時鑒定插入皮膚中的樣品。第五步包括在試驗后使用光學顯微鏡(OlympusBX41)檢查樣品。圖14所示為將沸石微針插入豬皮內的力-位移圖。圖16所示為分別具有密集型圖樣和方型圖樣的微針陣列。實施例14使用專利權軟件(Merlin)操作插入試驗。第一步包括將微針樣品附著于最大負荷為100N的Compressive/TensileTester(Instron，model5567)的可移動的測力單元上。第二步包括通過程序以1.1mm/s的恒定速度向皮膚移動微針。第四步包括在通過負荷突然顯著升高施加力時鑒定針的斷裂。第五步包括在試驗后使用光學顯微鏡(01ympusBX41)檢査樣品。第六步包括計算安全比以測定在整個插入過程中針斷裂的可能性，其被定義為每單位的插入力的斷裂力的量。圖18所示為強度試驗的力-位移圖。圖15所示為在插入試驗后，沸石微針陣列的光學顯微照片。如圖所示，在插入之后超過90%的針保持完好無損，這證明沸石微針具有用于藥物遞送的機械強度。具有不同厚度的沸石微針樣品的安全比匯總于表1。更大的安全比表明更安全的微針。結果證明沸石微針比聚合物微針的強度更高，并且在強度方面接近于鎳微針。表l具有不同厚度的沸石微針的插入力、斷裂力和安全比<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例15:評估沸石微針的擴散性進行藥物遞送試驗以研究藥物通過薄膜的擴散速率。擴散單元包括由薄膜分隔的上室和下室。第一步包括將生理鹽水溶液(1.2重量％氯化鈉)置于擴散單元的上室中。第二步包括使用模擬的皮膚層，例如豬皮，作為擴散單元的薄膜。第三步包括使用微針樣品刺穿皮膚并將它們置于擴散單元中。第四步包括在連續(xù)攪拌的情況下將DDI水加入擴散單元的下室中。第五步包括將電導儀探針置于下室中并測定實時電導率。第六步包括以固定的時間間隔記錄讀取的電導率，并使用校準數(shù)據(jù)將其轉化為濃度單位。圖20所示為在分散槽的下室中氯化鈉濃度的變化圖。下圖為對照，其代表未穿透的豬皮。上圖說明試驗結果，其代表穿透的豬皮。如圖所示，對于未穿透的樣品，氯化鈉的濃度隨著時間保持不變。另一方面，對于穿透的樣品，氯化鈉的濃度隨著時間持續(xù)升高，這說明生理鹽水透過分散槽的薄膜從上室擴散進入下室。因此，結果表明沸石微針可用于藥物遞送。描述了沸石微針的實施例，應當理解沸石微針并不局限于此，并且可以進行改進。沸石微針的范圍由所附的權利要求書限定，并且在權利要求的含義內的所有裝置，無論在文字上還是通過等效替換，也包括在內。權利要求1、制備沸石微針的方法，其包括提供聚合物微針模板；在所述聚合物微針模板上沉積沸石晶種；及使所述沸石晶種生長成為沸石微針陣列。2、如權利要求1的方法，其中所述提供步驟包括將光敏聚合物暴露于紫外光中。3、如權利要求2的方法，其中所述提供步驟還包括將所述光敏聚合物浸入顯影劑中。4、如權利要求1的方法，其中所述沉積步驟包括以靜電方式組裝沸石晶種。5、如權利要求4的方法，其中所述組裝步驟包括將帶正電的聚電解質引入所述模板中。6、如權利要求5的方法，其中所述帶正電的聚電解質包括聚(氯化二烯丙基二甲基銨)。7、如權利要求5的方法，其中所述組裝步驟還包括將帶負電的沸石晶種添加至所述帶正電的聚電解質上。8、如權利要求5的方法，其中所述組裝步驟還包括將帶負電的聚電解質添加至所述帶正電的聚電解質上。9、如權利要求8的方法，其中所述帶負電的聚電解質包括聚電解質(聚苯乙烯磺酸鹽)PSS。10、如權利要求1的方法，其中所述沉積步驟包括在所述模板上旋涂沸石晶種。11、如權利要求10的方法，其中所述沸石晶種包括silicate-l晶種。12、如權利要求1的方法，其中所述沉積步驟包括在所述模板上使沸石晶種老化。13、如權利要求1的方法，其中所述生長步驟包括將沸石晶種在約403K下培養(yǎng)約24小時。14、如權利要求1的方法，其還包括從所述沸石微針除去所述聚合物微針模板。15、如權利要求14的方法，其中采用空氣煅燒法除去所述模板。16、如權利要求14的方法，其中采用臭氧化法除去所述模板。17、沸石微針，其包括基底層；及位于所述基底層上的沸石以形成沸石微針陣列。18、如權利要求17的沸石微針，其中所述沸石微針的錐角為約75°至約100°。19、如權利要求17的沸石微針，其中所述基底層包括二氧化硅、玻璃、石英、金屬或它們任意的組合。20、如權利要求17的沸石微針，其中所述沸石微針包括封閉針尖。21、如權利要求17的沸石微針，其中所述沸石微針包括開口針尖。22、如權利要求17的沸石微針，其中所述沸石微針是空心的。23、如權利要求17的沸石微針，其中所述沸石微針是生物相容性的。24、筆式施藥器，其包括控制系統(tǒng)以及與所述控制系統(tǒng)相連的如權利要求17的沸石微針。25、手表式施藥器，其包括微處理器以及與所述微處理器相連的如權利要求17的沸石微針。全文摘要本發(fā)明涉及制備沸石微針的方法，其包括提供聚合物微針模板；在所述聚合物微針模板上沉積沸石晶種；及使所述沸石晶種生長成為沸石微針陣列。文檔編號A61M37/00GK101389374SQ200780006266公開日2009年3月18日申請日期2007年2月16日優(yōu)先權日2006年2月21日發(fā)明者孫文青,楊經(jīng)倫,梁偉健,王礽慧,賴詠欣,陳雅慧申請人:香港科技大學