專利名稱：：用于遞送霧化的環(huán)孢菌素的系統(tǒng)和治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于遞送霧化的環(huán)孢菌素的方法和系統(tǒng)，其包含呼氣過濾器或者捕集器，一旦呼出霧化的環(huán)孢菌素，所述過濾器或者捕集器4吏逃逸到環(huán)境中的環(huán)孢菌素微粒減至最少或阻止其逃逸到環(huán)境中。一般來i井，所述系統(tǒng)包含加壓遞送裝置和在使用時具有適當?shù)臑V器效率和濾器阻力的捕集器或者過濾器。
背景技術(shù)：
：霧化的環(huán)孢菌素遞送系統(tǒng)將環(huán)孢菌素提供至肺。專利申請?zhí)朥S2002/0006卯1描述了各種使用霧化的環(huán)孢菌素的方法和組合物，例如，用于預(yù)防在肺移植受體中的移植排斥。將該申請引入文中作為參考。霧化的環(huán)孢菌素可以作為霧化溶液劑用噴霧器提供?？梢詫⑦^濾器或捕集器連接至噴霧器的呼出部分("呼氣過濾器"或"呼氣捕集器")，以便捕獲使用者呼出的微?；蛭镔|(zhì)，例如決不能吸入的微粒。在標準遞送裝置例如噴霧器中，隨著使用，呼氣過濾器可能具有增加的阻力，并且過濾器可能由于與環(huán)孢菌素一起存在的栽體或溶劑的呼出而變得阻塞，和/或還可能無法捕獲環(huán)孢菌素微粒，因此^f吏微粒逃逸到局部環(huán)境中。因此，需要有用于給藥霧化的環(huán)孢菌素(作為霧化溶液劑提供的)的遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)依靠例如噴霧器的裝置，并且所述遞送系統(tǒng)包含在使用期間維持低過濾阻力的過濾器，或者包含捕獲逃逸微粒的溶劑捕集器，以便在呼出霧化的環(huán)孢菌素時阻止環(huán)孢菌素進入環(huán)境中。
發(fā)明內(nèi)容一方面，本發(fā)明涉及用于遞送霧化的環(huán)孢菌素的設(shè)備，所述i殳備包含使逃逸到環(huán)境中的環(huán)孢菌素微粒減至最少或者阻制其逃逸到環(huán)境中的呼氣過濾器或捕集器；所述設(shè)備包含與呼氣過濾器或者捕集器聯(lián)接的加壓遞送裝置，其中在使用通過所述裝置進行霧化的包含丙二醇和環(huán)孢菌素的制劑期間，呼氣過濾器能夠維持大于卯。/。的濾器效率；并能夠使新過濾器和使用后的兩者之間增加的濾器阻力保持小于0.1cmH20G、min/L。另一方面涉及包含上述設(shè)備和制劑的系統(tǒng)，所述制劑包含通過所述裝置進行霧化的環(huán)孢菌素的液體制劑。一方面，呼氣過濾器是疏水的高效微粒空氣(HEPA)過濾器，例如包含聚丙烯和/或丙烯酸類介質(zhì)的呼氣過濾器，例如IsogardHEPALight過濾器。優(yōu)選地，加壓遞送裝置是噴霧器。另一方面，系統(tǒng)包含捕集器，例如包含對環(huán)孢菌素具有高親和力的溶劑的捕集器，以使溶劑捕集器捕獲逃逸的環(huán)孢菌素微粒。在一個優(yōu)選實施方案中，制劑以小于10mL、小于7mL、小于5mL、小于3mL或者小于2mL的量存在。一個優(yōu)選的制劑包含62.5mg/ml的在溶劑(例如丙二醇或乙醇)中的環(huán)孢菌素A，例如包含325mg環(huán)孢菌素和5.2ml'溶劑的制劑。另一方面，本發(fā)明涉及治療肺疾病的方法，該方法包括用上面定義的系統(tǒng)將霧化的環(huán)孢菌素給藥至患有肺疾病例如嚢性纖維化的個體的肺，并且另一方面，其中所述肺是移植的肺。另一個實施方案涉及在器官移植患者中預(yù)防移植排斥的方法，該方法包括用上述系統(tǒng)將有效量的霧化環(huán)孢菌素給藥至個體，例如其中所述器官是肺。在一個實施方案中，肺移植后立即給藥所述制劑。另一個實施方案涉及通過使呼出氣體通過貯液器或"捕集器"而捕獲呼出的環(huán)孢菌素的方法。在該實施方案中，捕集器捕獲多于90%的呼出的環(huán)孢菌素。捕集器液體包含能夠捕獲溶液中的大部分環(huán)孢菌素的有^l溶劑例如乙醇或丙二醇。另一方面涉及選擇呼氣過濾器的方法，所述呼氣過濾器用于在包含與呼氣過濾器聯(lián)接的噴霧器的系統(tǒng)中使用，其中噴霧器含有包含丙二醇和環(huán)孢菌素的溶液，所述方法包括a)打開呼吸設(shè)備中的壓縮機和呼吸器泵，以使溶液霧化；其中所述設(shè)備包含測試呼氣過濾器、壓縮機、呼吸器泵、吸氣過濾器、捕集過濾器和包含環(huán)孢菌素和丙二醇的噴霧器，其中所述設(shè)備的各組件相互聯(lián)接以便形成能夠模擬呼吸的呼吸設(shè)備；b)噴霧器運行至干后，關(guān)閉壓縮機和呼吸器泵；c)通過測定捕集過濾器以測量通過測試過濾器的環(huán)孢菌素的量，從而測量測試過濾器的效率；和d)測量測試過濾器的濾器阻力；其中濾器效率大于90%，和在打開步驟之前和關(guān)閉步驟之后的測試過濾器之間的濾器阻力差異小于O.lcmH2(y、min/L，表明與所述溶液一起使用的呼氣過濾器是合適的。圖1是裝配的用于實施例1-2的呼氣過濾器測驗的裝置。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個重要方面，一旦霧化的環(huán)孢菌素呼出，呼氣過濾器干擾或阻止環(huán)孢菌素進入環(huán)境。優(yōu)選地，濾器效率大于90%、并更優(yōu)選大于95%、并更優(yōu)選大于98%。最優(yōu)選地，濾器效率大于99%。濾器效率通過下述公式計算計算的濾器效率(％)=100%-(%透過測驗過濾器逃脫的呼出氣霧)=100-[(在捕集過濾器上收集的CsAmg)/132.3mgx100用于本發(fā)明的系統(tǒng)的最優(yōu)選過濾器是Iso-GardHEPALight過濾器，該過濾器是褶狀的高度疏水的細菌/病毒過濾器。將該過濾器界定為HEPA類別13中的高效粒子空氣(HEPA)呼氣過濾器。還可以使用其它HEPA過濾器，例如類別13HEPA過濾器。在另一個重要方面，呼氣過濾器在使用期間維持低的濾器阻力。這種維持將防止載體例如丙二醇堵塞過濾器。優(yōu)選地，新的過濾器具有小于約0.10cmH2O0、min/L或者更小例如0.06cmH2O0、min/L的適于舒適的潮式呼吸的阻力規(guī)格。優(yōu)選地，新過濾器和使用后的過濾器之間的濾器阻力差異不應(yīng)該顯著增加。優(yōu)選地，新的和用過的過濾器之間的濾器阻力差異應(yīng)該小于0.1cmH2(/、min/L，更優(yōu)選小于0.05cmH2O0、min/L，極更優(yōu)選小于0.03cmH2O05*min/L，并最優(yōu)選小于0.02cmH2O05*min/L。濾器效率和濾器阻力可以根據(jù)本文所述的方法測量。因此，可以選擇符合選擇標準的過濾器，并且該過濾器可以用于本發(fā)明的系統(tǒng)和方法。IsogardHEPALight過濾器(HudsonRCI，UpplandsVSsby，瑞典)具有大約99%的效率和大約0.02-0.03cmH20G、min/L的濾器阻力差異。在IsogardHEPALight過濾器中的介質(zhì)是褶狀的聚丙烯和丙烯酸類纖維介質(zhì)，所述介質(zhì)是TechnostatT-200介質(zhì)(Hollingsworth&VoseAirFiltrationLtd.,Cumbria,UK)。除了聚丙烯和/或丙烯酸類，還可以4吏用疏水介質(zhì)例如在美國專利號5,320,096中的那些(引入文中作為參考)，例如壓縮的疏水玻璃纖維、聚砜、聚碳酸酯纖維或它們的組合。其它具有相似效率和濾器阻力性能的纖維也是優(yōu)選的。由聚丙烯制成的細菌/病毒過濾器AeroTechII過濾器(CIS-US3BedfordMA)不是優(yōu)選的，因為這種過濾器具有低的濾器效率，盡管使用后測量的濾器阻力是可接受的。相反，Conserve呼吸回路過濾器(BreathingCircuitFilter)(PallCorp.,EastHills,NY)具有高的濾器效率，但是使用后的濾器阻力不是可接受的，因此這種過濾器也不是優(yōu)選的。Conserve過濾器包含鍵合至(親水的)無機纖維的疏水樹脂。盡管不受理論束縛，似乎親水過濾器吸附和保留丙二醇載體，因此使用后增加濾器阻力。因此，優(yōu)選^f吏用不包含親7JC部分的疏水過濾器?？梢栽谙率鲈O(shè)備中使用呼吸模擬器，所述設(shè)備包含吸氣過濾器、加壓遞送裝置、測試過濾器、捕集過濾器和壓縮機?？梢詫⒑粑M器例如呼吸器泵設(shè)定在各種設(shè)置(settings)處。優(yōu)選的設(shè)置是呼吸速率15次呼吸/min、吸氣百分比50。/。和每沖程(stroke)的cc(即潮氣量)是大約500raL?？梢允褂冒h(huán)孢菌素液體制劑的噴霧器。一旦打開壓縮^/L，將噴霧器排空，然后可以關(guān)掉壓縮機和泵。通過將其連接到呼吸模擬器(在其中測定阻力)來測量測試過濾器的阻力?？梢詸z測捕集過濾器以定量濾器效率，所述捕集過濾器將捕獲從呼氣過濾器逃逸的微粒。例如，可以將捕集過濾器用乙醇提取一次或多次，并測定從測試過濾器逃逸的環(huán)孢菌素的量。在本發(fā)明的系統(tǒng)中可以使用加壓遞送裝置或任何噴霧器。優(yōu)選地，霧化的環(huán)孢菌素以小于約5fim、并優(yōu)選小于3fim、并更優(yōu)選小于2fim的微粒尺寸提供。例如，可商業(yè)購買的噴射噴霧器可以遞送霧化的環(huán)孢菌素至個體。所述噴射噴霧器包括但不限于由AeroTechII(CIS-US，Bedford,Mass.)提供的那些。另外，對于遞送霧化的環(huán)孢菌素至個體的肺而言，可以將氧氣源連接至噴霧器，該噴霧器提供例如10L/min的流速。一般來說，吸入可以在自發(fā)呼吸期間通過口罩歷經(jīng)30-40分鐘完成。在一個示例性實施方案中，將捕集裝置與遞送裝置吸氣部分的口罩連接，這樣通過推動雙通閥，借患者的呼氣關(guān)閉進口閥并將呼出的氣體傳送到捕集容器中。捕集容器包括包含對環(huán)孢菌素具有高親和力的溶劑的室。示例性溶劑包括但不限于丙二醇和乙醇。捕集容器通常包含與正在給藥的環(huán)孢菌素制劑中發(fā)現(xiàn)的溶劑相同的溶劑。在該實施方案中，通過簡單的鼓泡方法將呼出的氣體經(jīng)過溶劑釋放，從而包含在氣體中的任何環(huán)孢菌素溶于溶劑中。將從溶劑中冒出的氣體排出捕集容器至環(huán)境中。這個實施方案提供了顯著降低釋放到患者周圍空氣中的免疫抑制劑的量的方法，并且將使患者醫(yī)療護理施藥器存在更少的限制。在本發(fā)明系統(tǒng)中所使用的載體溶劑是丙二醇、乙醇或者別的溶劑或者脂質(zhì)。環(huán)孢菌素是有效的免疫抑制劑，其在動物中延長涉及皮膚、腎臟、肝臟、心臟、腎臟、胰臟、骨髓、小腸和肺的同種異體移植的存活。環(huán)孢菌素已被證明能抑制一些體液免疫，并且在很大程度上抑制細胞介導(dǎo)的反應(yīng)例如同種異體移植排斥、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎、弗氏(Freimd)佐劑性關(guān)節(jié)炎和許多動物種中的各種器官的移植物抗宿主疾病。PULMINIOTM一種優(yōu)選的環(huán)孢菌素制劑是PULMINIQtm(由諾華制藥(NovartisPharmaSteinA.G.)，4332Stein,瑞士生產(chǎn))。PULMINIQtm是無菌的、透明的、無色的、無防腐劑的環(huán)孢菌素丙二醇溶液劑，其是特別開發(fā)用于通過口腔吸入給藥的。PULMINIQtm的活性成分是包含11個氨基酸的環(huán)狀多肽免疫抑制劑。它作為真菌菌種JSeam^nViwZvea的代謝物被生產(chǎn)。在PULMINIQtm中使用的環(huán)孢菌素的分子式是CwHmNnOu,并且分子量是1202.63。環(huán)孢菌素的化學名稱是[R-[IT，R、(E)卜環(huán)(L-丙氨?；?D-丙氨?；?7V-曱基-L-亮氨酰基-7V-曱基-L-亮氨?；?7V-曱基-L-纈氨酰基-3-羥基一iV，4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯?；?L-a-氨基-丁?；?N-甲基甘氨?；?iV-甲基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?7V-曱基-L-亮氨?；?。當環(huán)孢菌素制劑是PULMINIQTM時，在本發(fā)明的系統(tǒng)中所使用的載體是丙二醇。在PULMINIQTM可見的環(huán)孢菌素(也稱作環(huán)孢菌素A)的化學結(jié)構(gòu)是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>每一6mL無菌一次性使用的玻璃小瓶(帶有不含膠乳的橡皮塞)包含5.0mL最低裝量的制劑。這個裝量包含足夠量的在丙二醇中(USP，5.2mL)環(huán)孢菌素(USP，325mg)，可遞送在4.8mL中的300mg。當通過口腔吸入給藥時，劑量的5.4%至11.2%直接遞送到肺細支氣管上皮細胞。因此，環(huán)孢菌素在排斥部位是局部有效的并提供局部免疫抑制，同時伴隨著比口服或靜脈注射途徑給藥可見的更低的全身性接觸水平。因此，將減少全身性副作用的可能性?？梢詫⒅苿├鏟ULMINIQTM按照下表所述給藥。在許多可能的治療方案之一中，當達已達到維持劑量時，300mg或者最大耐受劑量可以每周三次(例如星期一、星期三和星期五)給藥，持續(xù)至少兩年。優(yōu)選地，移植后不遲于42天開始給藥制劑例如PULMINIQtm。劑量調(diào)整(titration)的典型計劃表如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實驗證據(jù)表明環(huán)孢菌素的作用是由于特異并可逆的抑制在細胞周期的Go-或Gr期的免疫活性淋巴細胞導(dǎo)致的。優(yōu)選抑制T-淋巴細胞。盡管也可以抑制T-抑制細胞，但T-輔助細胞是主要的靶標。環(huán)孢菌素還抑制淋巴因子包括白細胞介素-2和T-細胞生長因子(TCGF)(I)的產(chǎn)生和釋放。霧化的環(huán)孢菌素的用途本發(fā)明還涉及使用本文所述的系統(tǒng)在器官移植患者例如肺移植患者中預(yù)防移植排斥的方法。另外，在治療肺疾病或免疫疾病的方法中可以使用所述系統(tǒng)。在一優(yōu)選實施方案中，使用本系統(tǒng)遞送霧化的環(huán)孢菌素，其優(yōu)選在肺移植患者和心/肺移植患者中用作抑制移植排斥發(fā)作的手段。一方面，移植后立即將霧化的環(huán)孢菌素給藥至移植受體。在本發(fā)明的該實施方案中，通常將起始最大劑量的氣霧化環(huán)孢菌素在移植后10天內(nèi)或與肺移植排斥普遍相關(guān)的任何癥狀形成之前給藥至移植受體。另外，本發(fā)明的方法和系統(tǒng)可以用于預(yù)防器官移植受體中的排斥和治療免疫疾病。所述器官移植包括但不限于肺臟、心臟、肝臟、腎臟和骨髓的移植。給藥有效量的霧化的環(huán)孢菌素制劑，其指足以預(yù)防可導(dǎo)致移植受體中的移植排斥的免疫反應(yīng)發(fā)展的量。本發(fā)明在于采用包含呼氣過濾器、捕集器或使環(huán)逃逸到環(huán)境中的孢菌素微粒減至最少或阻止其逃逸到環(huán)境中的其它手段的系統(tǒng)給藥霧化的環(huán)孢菌素(代表性的是環(huán)孢菌素A)。環(huán)孢菌素制劑可以以液體形式(作為溶液劑)、包嚢化的形式、通過脂質(zhì)體連接到載體分子或其它載體物質(zhì)(即在脂質(zhì)體膜內(nèi)的環(huán)孢菌素的混懸劑)的形式提供，或者為干粉劑或乳劑。環(huán)孢菌素液體制劑可以包含任何公認的用于遞送霧化制劑的生理學上可接受的載體或者溶劑。所述載體或者溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇-丙烯組合產(chǎn)品、磷脂類、脂類、四氫糠醇、聚乙烯二醇醚、甘油等。環(huán)孢菌素可以溶解于脂類和有機溶劑中，于25。C在乙醇中具有大約80mg/ml的溶解度。噴霧的環(huán)孢菌素的量通常是大約100至500mg，更通常為20至400mg或者50至300mg霧化的環(huán)孢菌素。環(huán)孢菌素的標準治療劑量是300mg。遞送至肺的環(huán)孢菌素的量通常是5至50mg。另外，本系統(tǒng)可以用于治療患有T-細胞介導(dǎo)免疫疾病例如IV型細胞介導(dǎo)(遲發(fā)型)的過敏癥或者自身免疫性疾病的個體?？梢允褂渺F化的環(huán)孢菌素治療的自身免疫性疾病包括例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、格雷夫斯(Grave)病、橋本(Hashimoto)曱狀腺炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和惡性貧血癥。制劑的有效劑量指足以抑制與免疫病癥相關(guān)的免疫反應(yīng)的量。所述系統(tǒng)可以用于治療的肺疾病可以是炎癥性的肺疾病，其中所述疾病的癥狀由肺中的局部免疫反應(yīng)引起。所述疾病的示例包括但不限于哞喘、結(jié)節(jié)病、肺氣腫、嚢性纖維化、特發(fā)性肺纖維化、慢性支氣管炎、過敏性鼻炎和肺的過敏性疾病例如過敏性肺炎和嗜酸細胞性肺炎。在本發(fā)明的系統(tǒng)中使用的制劑的有效量指足以抑制患有肺疾病的個體的肺中的免疫反應(yīng)從而減少與所述疾病相關(guān)的炎癥的環(huán)孢菌素的量。一般來說，霧化的環(huán)孢菌素的總劑量范圍應(yīng)該是足以在肺中獲得5mg至30mg的濃度水平，而最優(yōu)選地，足以在肺中獲得5mg至15mg的濃度水平的劑量范圍是想要的。例如，給藥20-400mg劑量的霧化的環(huán)孢菌素，而最優(yōu)選給藥50-300mg劑量的霧化的環(huán)孢菌素。一般來講，霧化的環(huán)孢菌素的劑量可以根據(jù)肺疾病的類型和程度變化；然而，據(jù)信，獲得有益響應(yīng)所需要的劑量將小于改善移植相關(guān)的炎癥所需要的霧化的環(huán)孢菌素的劑量。在一些病例中使用超出這些范圍的劑量可能是必需的，這些對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。在某些情況中，可能需要將霧化的環(huán)孢菌素和其它物質(zhì)聯(lián)合給藥至例如顯示出肺疾病癥狀的個體。這些物質(zhì)可以通過口服、腸胃外或吸入途徑給藥。所述物質(zhì)包括例如抗生素、抗病毒劑、免疫抑制劑或抗炎劑?？寡讋┌ɡ缥氲念惞檀?x220mg/噴(puff)/天、潑尼木>20-60mg/天、甲氨喋呤5-15mg/周、硫唑嘌啉50-200mg/天。確定有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)。提供下列實施例來舉例說明而不是限制本發(fā)明。實施例1使用PULMINIQtm(NIF027)環(huán)孢菌素吸入溶液劑(CSI)(批號Y1270703，諾華(NovartisPharmaAG)，巴塞爾，瑞士)。每瓶含有5.2mL62.5mg/mL的環(huán)孢菌素A的丙二醇溶液劑。氣霧系統(tǒng)使用AerotechTMII噴霧器(批號1664121，CIS-US，Inc.，Bedford,MA)和DeVilbiss型號8650D(SunriseMedical,Somerset,PA)200780006338.6說明書第10/12頁壓縮機，設(shè)定到40PSI以產(chǎn)生CSI氣霧。每次實驗使用新的噴霧器。表1所列的是被測試的呼吸過濾器。所用的捕集過濾器是ConserveTM50呼吸回路過濾器(批號322301，頗爾公司(PallCorporation),EastHills,NY)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>呼吸模擬器是產(chǎn)生正弦波呼吸形式的呼吸器泵(哈佛儀器公司(HarvardApparatus,Inc.),Holliston，MA)。將下述設(shè)置用于所有實驗。吸氣速率=15次呼吸/min%吸氣=50%每沖程的cc=Vt(潮氣量)=500mL過濾器測驗之前和之后測量每個測試過濾器的濾器阻力。將濾器連接到HansRudolph1101系列呼吸模擬器(KansasCity,MO)的進口/出口部分。使用"正常"呼吸默認配置。使過濾器運轉(zhuǎn)幾周以便穩(wěn)定，并記錄"峰值氣道壓(cmH20)"和"峰值吸入流量(LPM)"。通過下述公式表達阻力阻力(cmH2O0、min/L)=[峰值氣道壓(cmH20)]"[峰值吸入流量(L/min)過濾器測驗包括如下步驟將一個6mL小瓶中的PULMINIQTM(NIF027)排到新的AerotechTMII噴霧器中，并將瓶排空，根據(jù)圖l裝配帶有測試過濾器的裝置。打開呼吸器泵和8650D壓縮4幾(設(shè)定在40PSI)。噴霧器運行至干，關(guān)閉壓縮機和泵。移除測試過濾器并且接著連接至HansRudolph1101序列呼吸才莫擬器的進口/出口部分，測量阻力。用乙醇(30mL)提取捕集過濾器，接著用正壓幫助排干過濾器。再提取四次，共提取五次。將提取物轉(zhuǎn)移至200mL容量瓶中并用額外的乙醇定量至標線。對每個來自表l的測試過濾器類型完成三次重復(fù)。分析捕集過濾器樣本。具體來講，分析來自每個獨立樣本的20mL等分試樣，用于得到環(huán)孢菌素總量。將研究結(jié)果的總結(jié)列在表2和3中。從一瓶NIF027環(huán)孢菌素吸入溶液劑施予的平均體積是4.9mL。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*根據(jù)置于霧化器的CsA總量計算。**根據(jù)在呼氣過濾器上回收的CsA、NIF027環(huán)孢菌素吸入溶液劑的體外遞送劑量計算。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)果顯示Iso-GardHEPALight(HudsonRCI)是在NIF027環(huán)孢菌素吸入溶液劑給藥期間與AerotechTMII霧化器一起使用的合適過濾器。過濾器阻止99，73%呼出的氣霧逃逸到局部環(huán)境中。另外，對于人類個體來說Iso-GardHEPALight過濾器流量阻力是可以忽略的。實施例2相似地，用相似的方法測試ConserveTM50呼吸回路過濾器(頗爾公司(PallCorporation)),該褶狀呼吸過濾器包含鍵合無機纖維的疏水樹脂。ConserveTM50呼吸回路過濾器顯示了可充分過濾，但是因為濾器堵塞，沒有測量過濾器流動阻力。這些結(jié)果說明ConserveTM50呼吸回路過濾器不適合與環(huán)孢菌素溶液劑一起使用，因為它不能維持低的濾器流動阻力。權(quán)利要求1.用于霧化的環(huán)孢菌素給藥的設(shè)備，該設(shè)備包含與呼氣過濾器或者捕集器聯(lián)接的加壓遞送裝置，其中呼氣過濾器或者捕集器在使用包含環(huán)孢菌素的液體制劑期間能夠保持大于90％的效率，所述制劑用于通過所述裝置霧化。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述呼氣過濾器能夠使所述過濾器和使用所述制劑后的過濾器之間的濾器阻力的增加保持小于0.1cmH2O0、min/L。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其中呼氣過濾器是疏水的高效微?？諝?HEPA)過濾器。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其中HEPA過濾器包含聚丙烯和/或丙烯酸類介質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其中呼氣過濾器是IsogardHEPALight過濾器。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述捕集器包含對環(huán)孢菌素具有高親和力的溶劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其中所述溶劑捕集器捕獲逃逸的環(huán)孢菌素孩i粒。8.系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括權(quán)利要求1所述的設(shè)備和包含環(huán)孢菌素的液體制劑，所述液體制劑用于通過所述裝置霧化。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中呼氣過濾器是疏水的高效微粒空氣(HEPA)過濾器。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中HEPA過濾器包含聚丙烯和/或丙烯酸類介質(zhì)。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中呼氣過濾器是IsogardHEPALight過濾器。12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述液體制劑包含環(huán)孢菌素和溶劑，所述溶劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇-丙烯組合產(chǎn)品、磷脂類、脂類、四氫糠醇、聚乙烯二醇醚和甘油。13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述液體制劑包含環(huán)孢菌素和丙二醇。14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述液體制劑包含環(huán)孢菌素和乙醇。15.根據(jù)權(quán)利要求8-14中任意一項所述的系統(tǒng)，其中加壓遞送裝置是霧化器，并且制劑以小于IOmL的量存在。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中制劑以小于7mL的量存在。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中制劑以小于5mL的量存在。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中制劑以小于3mL的量存在。19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中制劑以小于2mL的量存在。20.根據(jù)權(quán)利要求12-19中任意一項所述的系統(tǒng)，其中制劑包含62.5mg/ml的環(huán)孢菌素A。21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中制劑包含325mg環(huán)孢菌素和5.2ml丙二醇。22.治療肺疾病的方法，該方法包括用根據(jù)K利要求6-21中任意一項所述的系統(tǒng)將霧化的環(huán)孢菌素給藥至患有肺疾病的個體的肺。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述肺疾病是嚢性纖維化。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述肺是移植的肺。25.在器官移植患者中預(yù)防移植排斥的方法，該方法包括用根據(jù)權(quán)利要求8-21中任意一項所述的系統(tǒng)將有效量的霧化的環(huán)孢菌素給藥至個體。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述器官是肺。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中在肺移植后立即給藥所述制劑。28.選擇呼氣過濾器的方法，所述呼氣過濾器用于在包含與呼氣過濾器聯(lián)接的噴霧器的系統(tǒng)中使用，其中所述噴霧器含有包含環(huán)孢菌素的液體制劑，所述方法包括打開呼吸設(shè)備中的壓縮機和呼吸器泵，以使所述溶液霧化，其中所述設(shè)備包含測試呼氣過濾器、壓縮機、呼吸器泵、吸氣過濾器、捕集過濾器和包含所述液體環(huán)孢菌素制劑的噴霧器，其中所述設(shè)備的各組件互相聯(lián)接以便形成能夠模擬呼吸的呼吸設(shè)備；噴霧器運行至干后，關(guān)閉壓縮機和呼吸器泵；通過測定捕集過濾器以測量通過測試過濾器的環(huán)孢菌素的量，從而測定測試過濾器的效率；測量測試過濾器的濾器阻力，其中濾器效率大于90%，和在打開步驟之前和關(guān)閉步驟之后的測試過濾器之間的濾器阻力差異小于0.1CmH20G0.5,min/L，表明與所述溶液一起使用的呼氣過濾器是合適的。全文摘要本發(fā)明提供了包含與加壓遞送裝置和環(huán)孢菌素的系統(tǒng)，所述加壓遞送裝置與能夠阻止環(huán)孢菌素逃逸到局部環(huán)境的呼氣過濾器或捕集器聯(lián)接。在所述系統(tǒng)中使用的設(shè)備包含呼氣過濾器和加壓遞送裝置，其中與制劑一起使用后，所述呼氣過濾器能夠提供高的濾器效率并維持低的濾器阻力，或者包含捕集器，所述捕集器提供使呼出的氣體釋放至包含對環(huán)孢菌素具有高親和力的溶劑室的方法。這些系統(tǒng)可以用于治療患有肺疾病的患者、器官移植患者例如肺移植患者和其它免疫相關(guān)的病癥。文檔編號A61M16/10GK101389370SQ200780006338公開日2009年3月18日申請日期2007年2月22日優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日發(fā)明者J·萊申請人:諾瓦提斯醫(yī)藥股份公司