專利名稱：抗組胺劑在預防或早期治療炎癥綜合征，特別是由披膜病毒類引起的炎癥綜合征中的新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗組胺劑在制備預防或早期治療炎癥綜合征
(inflammatory syndromes), 特另ll是病毒源(viral origin)弓l起的關節(jié) 炎的醫(yī)藥產(chǎn)品中的新用途。
背景技術：
一般而言，在無論是由創(chuàng)傷或感染引起的局部或彌散的組織攻擊 之后，身體進行復雜的級聯(lián)反應以清除感染物并啟動修復過程。這一 系列事件稱為炎癥反應并將局部現(xiàn)象與全身性信號的產(chǎn)生聯(lián)系起來。
炎癥級聯(lián)反應的引起可有許多原因細菌的、病毒的、寄生物的、霉 菌的、腫瘤的、創(chuàng)傷的、物理的和/或免疫的。此時查明的全身、生 物和臨床異常形成炎癥反應綜合征。巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子在協(xié)調(diào) 炎癥反應建立的機制中起中心作用。三種主要的炎癥細胞因子(ILl、
IL6和TNFcl)的全身性循環(huán)導致了所謂的全身炎癥反應綜合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，在炎癥反應惡化日寸 這些炎癥細胞因子的產(chǎn)量極其多。
本發(fā)明更特別的涉及主要觀察到關節(jié)組織損傷的炎癥綜合征。其 中一個例子為類風濕性關節(jié)炎。其他組織或多或少的受到影響，例如 心、肺、骨骼肌、外周血管或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該病癥的病因?qū)W，盡管 有大量研究，但仍然不清楚。誘發(fā)因素包括傳染原、遺傳、食物因素， 也包括自身免疫反應。在后者中，對外界攻擊的起點為形成免疫復合 物的抗原/抗體反應，該免疫復合物是一系列生物現(xiàn)象的誘發(fā)因子。伴 隨這種對抗攻擊的級聯(lián)現(xiàn)象，免疫復合物有致病潛能。由于對IgG免 疫球蛋白來說抗體有兩個結合位點，或?qū)τ贗gM免疫球蛋白來說有五 個結合位點，因此抗原是多價的。這樣在抗原/抗體結合時形成的復 合物具有不同大小和溶解性，其致病潛能取決于其相對比例。免疫復 合物導致一些組織損傷的機制是許多研究的主題。特別是，已經(jīng)有證 據(jù)表明它們能通過補體依賴性作用和非補體依賴性作用影響血小板、 中性粒細胞和肥大細胞的血管活性物質(zhì)釋放。在這些物質(zhì)中，血管活 性胺增加血管通透性，引起血管膜周圍和外部大量抗原/抗體復合物 的滲出和沉積。如果多形核白細胞被募集并積累，就誘發(fā)了炎癥過程。 如果抗原/抗體復合物沉淀，也會發(fā)生損傷。在復合物的吞噬作用后， 產(chǎn)生的補體序列活化導致多形核白細胞和單核細胞的細胞因子和溶酶
體酶(lysosomial enzymes)釋放。這些酶可成為炎癥增強的原因，導 致不同組織損傷。
除了類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥，也有源自細菌、真菌(mycosic) 或病毒感染的關節(jié)炎。急性感染性關節(jié)炎一般都是細菌或病毒源引起 的。對于細菌性關節(jié)炎，涉及的細菌為淋球菌(gonococchi)、葡萄球 菌、鏈球菌、肺炎球菌、嗜血桿菌、螺旋體。非淋球菌性關節(jié)炎通常 由金黃色葡萄球菌、螺旋體、鏈球菌或其他革蘭氏-菌引起。對于急性 病毒性關節(jié)炎，鑒定出來的主要原因是B19細小病毒、蟲媒病毒、乙 型和丙型肝炎病毒、風疹和麻疹病毒、披膜病毒(包括甲病毒)。其它 病理也與關節(jié)痛和關節(jié)炎有關。它們是水痘、流行性腮腺炎、腺病毒 病、柯薩奇A9、 B2、 B3、 B4和B6病毒，和愛潑斯坦-巴爾單核細胞 增多癥。
在所有這些狀況中，感染導致關節(jié)處炎癥反應，其過程與上述類
感染性關節(jié)炎的臨床體征為關節(jié)痛和炎癥部位的腫大。這可影響 幾個關節(jié)。這些體征通常突然發(fā)生，伴隨發(fā)熱和寒戰(zhàn)。病毒源引起的 感染也伴隨全身虛弱感。
目前可用的治療求助于非甾體類抗炎藥(NSAID)，特別是用于減 輕感染性關節(jié)炎導致的疼痛、腫脹和僵硬，但對預防關節(jié)損傷及其后 果沒有作用。在更強劑量下NSAID也有助于減輕炎癥。對細菌源引起 的感染性關節(jié)炎應用抗生素，但對病毒引起的關節(jié)炎， 一般不會開針 對病因治療的藥方。大多數(shù)情況下，感染自然消退。
因此需要能夠在早期作用甚至有預防作用的活性藥物，以避免細 菌或病毒感染時產(chǎn)生的炎癥過程對關節(jié)的有害作用。
申請人已證明有些抗組胺劑能夠滿足這一 目的。
抗組胺劑是作用于特異性受體對抗組胺活性的物質(zhì)，從而對抗該 活性引起的各種反應。這些抑制劑僅選擇性甚至特異性作用于受體亞 型，因此有幾類抗組胺劑Hl抗組胺劑、H2抗組胺劑、H3抗組胺劑。
H2抗組胺劑是胃分泌的強抑制劑，用于潰瘍病癥和從屬性的用于
抗胃食管反流和胃灼熱。
Hl抗組胺劑用于抗組胺的血管效應和抗過敏反應。它們用于治療
一些有變應性表現(xiàn)的癥狀，特別是皮膚和粘膜。它們在主要適應癥為
治療變應性鼻炎、變應性皮膚病(丘疹-水腫型(papulo-oedematous form))、昆克水腫(Quincke oedema)，對抗脫敏治療的副作用，作為 藥物治療血清病和藥物的變應性反應。
這些抗H1劑通過它們的化學結構分類方式分組。區(qū)分為五個主要 的類
乙二胺
二苯甲基烷基胺 二苯甲基哌嗪
吡啶芐基烷基胺(pridylbenzylalkylamines)，禾口 吩噻嗪基烷基胺。
在這些類中，吩噻嗪基烷基胺是強的H1抗組胺劑，但它們有時顯 示抗其它生物源性胺受體的性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明涉及至少一種抗組胺劑，或者至少一種抗組胺劑或其 藥學上可接受酸或堿的加成鹽，在制備用于預防或早期治療病毒源引 起的關節(jié)炎，特別是遠側關節(jié)的關節(jié)炎的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
本發(fā)明的一個有利方面涉及至少一種抗組胺劑在制備用于預防或 早期治療病毒源引起的炎癥綜合征，由甲病毒(Alphavims)引起，特 別是基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、羅斯河病毒(River Ross virus) 和巴馬森林病毒(Barmah Forest virus)引起的炎癥綜合征的醫(yī)藥產(chǎn)品 中的用途。
基孔肯雅癥(Chikungimya)是由伊蛟屬(genusAedes)蚊傳播的披膜病毒科(甲病毒屬)蟲媒病毒引起的熱帶傳染性疾病。伊蚊在不
流動的淡水中和暗處容易繁殖。幼蟲的場所為廢棄的容器，例如游泳
池篷布、廢棄輪胎……
這些物種也涉及傳播其它蟲媒病毒，如登革熱和黃熱病毒等…… 健康個體的感染由受染雌蚊的唾液導致。病毒通過叮咬吸血從受
影響的人傳播到蚊，血液通過蚊胃屏障進入唾液腺。疾病的潛伏期為4
至7天。
疾病發(fā)病的體征為高熱，隨后有紅斑和非常疼痛的關節(jié)強直，主 要影響腕、踝和足的小關節(jié)。疼痛為炎性疼痛，早上痛感極強，輕微 運動后有些減輕?？赡艹霈F(xiàn)關節(jié)腫脹。
這種強關節(jié)疼痛伴有強直(病人有彎屈表現(xiàn))。皮膚體征由達軀干 和四肢的丘疹或斑丘疹組成，伴隨瘙癢和剌激。在最嚴重的病例中， 這些癥狀伴隨頭痛、惡心和嘔吐。然而，該疾病也存在無癥狀型。
目前尚未開發(fā)出醫(yī)藥產(chǎn)品且疫苗接種也沒有完成。也不存在殺病 毒治療。因而僅有對癥治療，由退熱和減輕疼痛組成。
在適合實施本發(fā)明的抗組胺劑中，優(yōu)選為H1抗組胺劑，特別那些 是選自阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀(azdastin)、貝托斯汀、溴苯 那敏、布克力嗪、卡比沙明、卡匹帕明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬 斯汀、賽庚啶、地氯雷他定、右氯苯那敏、苯海拉明、多慮平、依巴 斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、依普羅醇、芬司匹利、非索非那定、高 氯環(huán)秦、酮替芬、羥嗪、異西噴地、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷 他定、美吡拉敏、咪唑斯汀、奧洛他定、奧沙米特、奧昔托隆、匹美 噻噸、苯噻啶、盧帕他定、賽巴斯汀、特費定、曲吡那敏、曲普利啶 或吩噻嗪類化合物。
特別有利地，在吩噻嗪類中，所選的是阿利馬嗪、氨丙嗪、氯丙 嗪、氰美馬嗪、異丙美沙嗪、左美丙嗪、美喹他嗪、哌泊噻嗪、異丙 嗪、硫利達嗪或甲硫噻丙銨。特別適合于本發(fā)明新用途的一種吩噻嗪 為美喹他嗪。
上述活性成分和下面所述的成分以國際非專利藥品名稱 (International Non-Proprietary Name， INN)命名。
申請人也已證明若所用化合物除了其抗組胺活性外還包含抗5-羥
色胺組分可大大改善對本發(fā)明所述的關節(jié)炎癥的治療。5-羥色胺為另一 種與炎癥過程有關的血管活性胺，對血管通透性有影響。
根據(jù)這一另外方面，本發(fā)明因此涉及至少一種抗組胺劑在制備用 于預防或早期治療病毒源引起的炎癥綜合征，如上述的炎癥綜合征， 特別是由甲病毒引起的炎癥綜合征的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途，其特征在于
所述的抗組胺劑也包含抗5-羥色胺組分。優(yōu)選含有抗5-羥色胺組分的 Hl抗組胺劑，有利地，化合物選自氨丙嗪、阿扎他定、卡匹帕明、氯
丙嗪、氯馬斯汀、賽庚啶、依普羅醇、芬司匹利、異西噴地、奧沙米 特、奧昔托隆、匹美噻噸、苯噻啶或吩噻嗪類化合物，特別阿利馬嗪、 氯丙嗪、氰美馬嗪、左美丙嗪、美喹他嗪、哌泊噻嗪、硫利達嗪。
為了實施本發(fā)明，所述化合物在化學結構上可有一個或更多不對 稱中心。在這種情況下，本發(fā)明的用途涉及消旋混合物形式的化合物
和僅有一個可能形式的差向異構體(epimer)、非對映異構體 (diastereoisomer)或?qū)τ钞悩嬻w(enantiomer)的化合物。
本發(fā)明也涉及以藥學上可接受酸或堿的加成鹽形式存在的本發(fā)明 所述化合物的用途。
在藥學上可接受的酸中，非限制性的描述可以由下列酸制成鹽 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、 甲磺酸、樟腦酸、草酸……
在藥學上可接受的堿中，非限制性的描述可以由下列堿制成氫
氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺……
本發(fā)明涉及如上所述的用途，其特征在于所述的醫(yī)藥產(chǎn)品為適合 任何常用給藥形式的藥物組合物形式。這些藥物組合物包含至少一種 如前所述的抗組胺化合物，在本發(fā)明所述的范圍內(nèi)使用，無論是單獨 或聯(lián)合一種或多種的藥學上可接受的賦形劑。
在這些藥劑形式中，特別提及可通過適合經(jīng)口、胃腸外、經(jīng)皮或 透皮、直腸、舌或舌下給藥的形式構成，特別是素片或包衣片、舌下 含片、囊劑、包裹劑、膠囊劑、棒劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、可飲用 瓶劑、注射和/或作為溶質(zhì)的瓶劑、糖漿劑。劑量隨病人的年齡和體重、 選用的給藥途徑和可能的相關治療而不同。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，片劑形式的醫(yī)藥產(chǎn)品其如前所述的
抗組胺劑的劑量在0.5mg至200mg之間，更特別的在5mg至lOOmg 之間。優(yōu)選地該抗組胺劑為美喹他嗪。
根據(jù)本發(fā)明的另一個有利方面，糖漿劑形式的醫(yī)藥產(chǎn)品其如前所 述的抗組胺劑的濃度范圍在0.01%至1%之間，即在0.1mg/ml至 10mg/ml之間。優(yōu)選地該抗組胺劑為美喹他嗪。
所述的醫(yī)藥產(chǎn)品也可為膠囊形式，其如前所述的抗組胺劑的劑量 在O.lmg至15mg之間變化，也可為可飲用的溶劑形式，其如前所述的 抗組胺劑的濃度在lmg/ml至70mg/ml之間變化，或作為注射液的溶質(zhì) 形式特別是在2ml瓶中，其如前所述的抗組胺劑的濃度在5mg/ml至 50mg/ml之間變化。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及含有至少一種抗組胺劑和至少一種抗 5-羥色胺劑的組合產(chǎn)品(combinationproduct),該組合產(chǎn)品同時、單獨 或緩釋(time-release)使用，用于預防或早期治療病毒源引起的炎癥 綜合征，更特別是由甲病毒引起的炎癥綜合征，更特異性的是由基孔 肯雅病毒引起的炎癥綜合征。
抗5-羥色胺劑或與抗組胺劑聯(lián)用的制劑或本發(fā)明產(chǎn)品中的制劑根 據(jù)抗組胺化合物拮抗性質(zhì)的程度進行選擇。例如，對組胺和5-羥色胺 能受體的同時作用可通過兩種適當制劑的聯(lián)用來調(diào)節(jié)。
有利地，在本發(fā)明的產(chǎn)品中，所述抗組胺劑為H1抗組胺劑，例如 選自阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、貝托斯汀、溴苯那敏、布克力 嗪、卡比沙明、卡匹帕明、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、 地氯雷他定、右氯苯那敏、苯海拉明、多慮平、依巴斯汀、依美斯汀、 依匹斯汀、芬司匹利、非索非那定、高氯環(huán)秦、酮替芬、羥嗪、左卡 巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美吡拉敏、咪唑斯汀、奧洛他定、 奧沙米特、奧昔托隆、匹美噻噸、苯噻啶、盧帕他定、賽巴斯汀、特 費定、曲吡那敏、曲普利啶或吩噻嗪類化合物。優(yōu)選地，在吩噻嗪類 化合物中，所選擇的是阿利馬嗪、氯丙嗪、氰美馬嗪、異丙美沙嗪、 左美丙嗪、美喹他嗪、哌泊噻嗪、異丙嗪、硫利達嗪或甲硫噻丙銨。 一種特別適當?shù)姆脏玎簽槊类?mequitazone)。
在適合實施本發(fā)明的抗5-羥色胺化合物中，i5-HT2A、 5-HT2c和/
或5-HT3受體的拮抗劑構成。所選擇的是例如阿米西群、芐環(huán)烷、氯
苯沙明、氯普噻噸、二甲替嗪、芬戊二醇、美地沙明、甲地嗪、派利
雜嗪(perizacine)、奧沙氟嗪、利培酮、利坦色林、思瑞康、奧氮平、 美舒麥角、米安舍林、利坦色林、格拉司瓊、二氫麥角胺、多拉司瓊、 昂丹司瓊、麥角胺、夫洛丙酮、酮色林、甲麥角新堿、美西麥角、萘 呋胺、妥拉唑林或托烷司瓊。
具體實施例方式
本發(fā)明通過下述實施例舉例說明，這些實施例沒有任何限制本發(fā) 明的意思。本發(fā)明抗組胺劑的用途可通過標準的技術和方法進行的觀 察研究和臨床實驗顯示。
實施例1:含有5或10mg美喹他嗪的片劑
美喹他嗪(INN) 一水乳糖 玉米淀粉 阿拉伯樹膠 無水硅膠 滑石粉
羧甲基淀粉鈉 硬脂酸鎂
實施例2:含有美喹他嗪的糖漿劑
美喹他嗪(INN) 1.25mg/每ms.sp.
抗壞血酸 q. s.
可溶性桔精 q. s. (Soluble essence of Mandarin)
蔗糖 q. s.
凈化水 q. s.
防腐劑 q. s.**
5mg (或10mg)q. s.
q. s.
q. s.
q. s.
q. s.
q. s.
q. s.
(*perms.sp.=每2.5ml量匙) (** q. s.適量)
實施例3:美喹他嗪對基孔肯雅病毒引起的炎癥綜合征的預防和 早期治療效果——觀察研究的結果。
實驗方案
本觀察研究包括104名患者，涉及有限數(shù)量的不知情醫(yī)生平均
年齡39.6歲，61.9%女性。
在DO天進入本研究時，患者輕微發(fā)熱平均體溫38.4°C 。 患者在體溫升高后不同時間后就診，但一般在體溫升高后1.1天，
在關節(jié)痛開始前的階段就診。
在上述第一次就診時，最疼痛的關節(jié)為指、腕和踝。
在上述DO天就診時，醫(yī)生給予患者美喹他嗪，可能聯(lián)合抗炎治療。
發(fā)給每個患者問巻，并由患者完成。
該調(diào)查表包括2項傳統(tǒng)問巻內(nèi)容
HA(^問巻(健康評估問巻)以評估患者的功能能力(功能指 數(shù))即由該病變導致的障礙。
SF12**問巻以使用SF12評分評估患者的生活質(zhì)量。 在D7天和D14天患者再一次填寫這些問巻。 在D28天，進一步就診時，這些問巻再次更新。
HAQ: Bruce B and Fries J. The Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ): A review of its history, issues, progress and documentation. J. Rheumatol. 2003; 30(1): 167-78.
** SF12: Ware J Jr, Kosinski M， Keller SD. A 12-item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary tests of reliability and validity. Med. Care 1996; 34:220-33.
結果
這些問巻的統(tǒng)計分析給出下列結果
該病變導致的障礙測定(HAQ功能指數(shù))給藥美喹他嗪在D14 天和D28天導致統(tǒng)計學顯著的改善。
在D0和D7天間，美喹他嗪導致關節(jié)疼痛的次數(shù)顯著減少， 這種減少隨時間持續(xù)。
患者就診越早，因而美喹他嗪的處方開的越早，身體恢復的越
快越廣泛(SF12等級和HAQ測試)。
美喹他嗪聯(lián)合抗炎對測定生活質(zhì)量的SF12身體得分沒有影響。
權利要求
1、至少一種抗組胺劑，或其藥學上可接受酸或堿的加成鹽，在制備用于預防或早期治療病毒源引起的關節(jié)炎，特別是遠側關節(jié)的關節(jié)炎的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
2、 根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于所述的病毒源引起的關節(jié)炎由甲病毒，特別是基孔肯雅病毒、羅斯河病毒或巴馬森林病毒 引起。
3、 根據(jù)權利要求1和2中任意一項所述的用途，其特征在于所述 的抗組胺劑還包含抗5-羥色胺組分。
4、 根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的用途，其特征在于所述 的抗組胺劑為Hl抗組胺劑，特別是吩噻嗪型。
5、 根據(jù)權利要求4所述的用途，其特征在于所述的抗組胺劑選自 阿利馬嗪、氨丙嗪、氯丙嗪、氰美馬嗪、異丙美沙嗪、左美丙嗪、美 喹他嗪、哌泊噻嗪、異丙嗪、硫利達嗪或甲硫噻丙銨。
6、 根據(jù)權利要求1至5中任意一項所述的用途，其特征在于所述 的醫(yī)藥產(chǎn)品為片劑，該片劑含抗組胺劑的劑量范圍在0.5mg至200mg。
7、 根據(jù)權利要求6所述的用途，其特征在于所述的抗組胺劑為美 喹他嗪。
8、 根據(jù)權利要求1至5中任意一項所述的用途，其特征在于所述 的醫(yī)藥產(chǎn)品為糖漿劑，該糖漿劑含抗組胺劑的濃度在0.01至1重量-體積百分比之間。
9、 根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于所述的抗組胺劑為美 喹他嗪。
10、 至少一種抗組胺劑和至少一種抗5-羥色胺劑的組合產(chǎn)品，所 述組合產(chǎn)品同時、單獨或緩釋使用，用于預防或早期治療病毒源引起 的關節(jié)炎，特別是遠側關節(jié)的關節(jié)炎。
11、 根據(jù)權利要求io所述的產(chǎn)品，其特征在于所述的病毒源引起的關節(jié)炎由甲病毒，特別是基孔肯雅病毒、羅斯河病毒或巴馬森林病 毒引起。
12、 根據(jù)權利要求10和11中任意一項所述的產(chǎn)品，其特征在于所 述的抗組胺劑為Hl抗組胺劑，特別是吩噻嗪型。
13、 根據(jù)權利要求10至12中任意一項所述的產(chǎn)品，其特征在于所 述的抗組胺劑選自阿利馬嗪、氨丙嗪、氯丙嗪、氰美馬嗪、異丙美沙 嗪、左美丙嗪、美喹他嗪、哌泊噻嗪、異丙嗪、硫利達嗪或甲硫噻丙 銨。
14、 根據(jù)權利要求10至13中任意一項所述的產(chǎn)品，其特征在于所 述的抗5-羥色胺劑選自阿米西群、芐環(huán)烷、氯苯沙明、氯普噻噸、二 甲替嗪、芬戊二醇、美地沙明、甲地嗪、派利雜嗪、奧沙氟嗪、利培 酮、利坦色林、思瑞康、奧氮平、美舒麥角、米安舍林、利坦色林、 格拉司瓊、二氫麥角胺、多拉司瓊、昂丹司瓊、麥角胺、夫洛丙酮、 酮色林、甲麥角新堿、美西麥角、萘呋胺、妥拉唑林或托烷司瓊。
全文摘要
本發(fā)明涉及至少一種抗組胺劑在制備用于預防或早期治療病毒源引起的炎癥綜合征，特別是遠側關節(jié)的關節(jié)炎，更特別地是由披膜病毒引起的炎癥綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及含有至少一種抗組胺劑和至少一種抗5-羥色胺劑的組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品同時、單獨或緩釋使用，用于預防或早期治療病毒源引起的炎癥綜合征，特別是遠側關節(jié)的關節(jié)炎，更特別地是由披膜病毒引起的炎癥綜合征。
文檔編號A61P19/02GK101394854SQ200780007802
公開日2009年3月25日 申請日期2007年3月9日 優(yōu)先權日2006年3月9日
發(fā)明者E·安德烈, J·德雷尼奧古, J·蒂內(nèi)-凡爾賽 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司