專利名稱：：折替米貝組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的溶解度和增高的生物利用度的折替米貝組合物、其制備方法和采用它的治療方法。
背景技術(shù)：
：折替米貝或1-(4-氟代苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基l]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，顯然具有下來化學(xué)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>折替米貝.折替米貝據(jù)報(bào)道是白色晶體粉末，其在乙醇、甲醇和丙酮中容易大量溶解，并且實(shí)際上不溶于水。折替米貝據(jù)報(bào)道具有約163。C的熔點(diǎn)且在室溫下穩(wěn)定。折替米貝主要用于原發(fā)性血膽固醇過多癥(單獨(dú)給藥或與HMG-CoA還原酶抑制劑一起給藥)，純合型家族性高膽固醇血癥(與阿托伐他汀(atorvastatin)或辛伐他汀)和純合型飲食性膽固醇血癥(sitosterolemia)[PDR給出的Zetm信息]。折替米貝以Zetia的商標(biāo)銷售，其由Merck/Schering-PloughPharmaceuticals上市。購到的Zetia⑧是用于口月良給藥的片劑，其據(jù)推斷含有10mg的折替米貝。Zetia的非活性組分據(jù)稱是交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、乳糖單水合物、硬脂酸鎂、樣i晶纖維素、聚乙烯吡咯酮(聚乙烯吡咯酮)和十二烷基硫酸鈉。推薦劑量是每天IOmg給藥一次，按照Zetia標(biāo)簽所示與食物或不與食物一起給藥。折替米貝據(jù)報(bào)道實(shí)際上不溶于水。當(dāng)經(jīng)口服攝取折替米貝的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中，例如在其可以發(fā)4軍療效之前溶于患者的胃內(nèi)。壓制的固體口服劑型例如片劑和膠嚢(即月交嚢形片劑)所常見的問題在于該藥物的溶解速率限制了它的生物利用度。通過減小粒度改進(jìn)溶解性的方法已經(jīng)在過去被用于飛水溶性藥物但未用于折替米貝。然而，減小力度并不總能夠有效地使藥物的溶解率提高達(dá)到某種需要的值。許多非水溶性藥物在劑型制備過程中強(qiáng)烈趨于附聚成較大的顆粒并且減小總的有效表面積。Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,20thed.656,657(A.R.GennaroEd.,LippincottWilliams&Wilkms:Philadelphia2000),在此引入作為參考，包括了有關(guān)"有效表面積"的概念和粒度對溶解性的影響的較全面的探討。顯然被研磨為微細(xì)粒度的藥物有時因附聚或類似效應(yīng)表現(xiàn)出較大顆粒的溶解特性。現(xiàn)有技術(shù)需要具有改進(jìn)溶解度和增高生物利用度的折替米貝組合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的溶解度和增高的生物利用度的折替米貝組合物、其制備方法、使用其的治療方法。另一方面，本發(fā)明涉及含有與至少親水性賦形劑共研磨的折^齊米貝的折替米貝組合物。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備折替米貝組合物的方法，該方法包括共研磨至少一種親水性賦形劑生成折替米貝組合物。本發(fā)明還包括通過本發(fā)明的方法制備的折替米貝組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種在需要其的哺乳動物中降低膽固醇的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明的組合物。附圖簡述附圖1表示研磨的和未研磨的折替米貝的溶解性能。此附圖表示粒度和加入淀粉對溶解率的影響。附圖2表示含有共研磨折替米貝和淀粉的組合物與未研磨的與淀粉混和的折替米貝比較的溶解性能。附圖3表示未與淀粉研磨的折替米貝。附圖4表示與淀粉研磨的折替米貝。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的溶解度和增高的生物利用度的折替米貝組合物，其制備方法，以及使用其的治療方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過向含有研磨的折替米貝的組合物中加入親7JC性賦形劑，例如糖類或多糖，如淀粉來提高折替米貝的溶解度。一方面，本發(fā)明涉及含有與至少一種親水性賦形劑共研磨的折替米貝組合物。該親水性賦形劑可以包括糖類或多糖，例如淀4分，如予貞月交凝淀4分，甘露糖醇或山梨糖醇。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，約40%或更多，優(yōu)選約40%-約70%,更優(yōu)選解，并且更優(yōu)選在20分鐘內(nèi)或更短時間內(nèi)溶解。在此使用的百分溶解度是在至少如下的嚴(yán)才各條件下測試的在37。C下用USP槳式法以50rpm溶解在450ml含有0.15。/。十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液，pH4.5中，優(yōu)選用UV監(jiān)測器在248nm下檢測。優(yōu)選地，約40%-約70%,更優(yōu)選約50%或更多，并且甚至更優(yōu)選約60%或更多的折替米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。還優(yōu)選，約50%或更多的折替米貝組合物在40分鐘內(nèi)溶解。共研磨可以采用常規(guī)研磨方法進(jìn)行，其包括噴射粉碎、輥軋、4垂磨、離心-沖擊研磨和篩分，礫磨、剪切磨，或者使用研缽和搗棒。共研磨的折替米貝可以具有d(0.5)小于或等于約25pm的粒度分布，優(yōu)選小于或等于10inm,并且更優(yōu)選小于或等于約5pm。該d(0.5)值可以被評估，例如，通過顯微鏡觀察，如附圖4所例舉的。共研磨的顆粒，例如折替米貝還可以是d(0.5)小于或等于-約20pm。任選地，共研磨的顆粒具有的d(0.9)小于或等于-約20^im。描述粒度的命名法是常規(guī)的切在此稱作"d(0.9)"或"d(0.5)"。例如，20pm的d(0.9),或d(0.9)40)！111,是指90%(以體積計(jì))的顆粒具有小于或等于20微米的大??；d(0.5)的5ium,或d(0.5):5拜,是指50%(以體積計(jì))的顆粒具有小于或等于5微米的大小，這是通過任何常規(guī)可接受的方法測定的，例如激光衍射法。所以，"d(0.9)小于或等于約20ium"是指d(0.90)值為約20ium或更小。在一實(shí)施方式中，該組合物具有的折替米貝親水性賦形劑重量配比為約1:50-約50:1，優(yōu)選約I:IO-約10:1，更優(yōu)選約1:6-約1:3,并且甚至更優(yōu)選約1:5。折替米貝和親水性賦形劑可以在上述配比范圍內(nèi)共研磨。在一實(shí)施方式中，該折替米貝組合物是顆粒的形式。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物是一種除了親水性賦形劑以外還含有一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑的劑型。優(yōu)選地，占該折替米貝組合物的約40%或更多是附加的在20分鐘內(nèi)溶解的藥學(xué)可接受賦形劑。還優(yōu)選，占該4斤替米貝組合物的約50%或更多是在40分鐘內(nèi)溶解的第二藥學(xué)可接受賦形劑。任選地，所述附加藥學(xué)可接受賦形劑包括至少一種粘合劑、填充劑或潤滑劑，更特別是聚乙烯吡咯酮、微晶纖維素，或硬脂酸鎂。在另一實(shí)施方式中，該組合物進(jìn)一步含有一種或多種分散劑，例如聚乙烯吡咯酮或泊咯沙姆。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備折替米貝組合物的方法，該方法包括共研磨折替米貝和至少一種親水性賦形劑。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種制備折替米貝組合物的方法，該方法包括共研磨折替米貝和至少一種親水性賦形劑，其中約40%或更多，優(yōu)選約40%-約70%,更優(yōu)選約50%或更多，并且甚至更優(yōu)選約60%或更多的該組合物在40分鐘內(nèi)溶解，和優(yōu)選在20分鐘內(nèi)或更短時間內(nèi)溶解。例如，約40%-約70%,優(yōu)選約50%或更多，和更^尤選約60%或更多的該折替米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。任選地，約50%或更多的折替米貝組合物在40分鐘內(nèi)溶解。該折替米貝組合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如干法制粒、濕法制粒、混和和直接壓制。優(yōu)選地，該組合物通過濕法制粒制備。濕法制粒的混合物可以含有分散劑，其優(yōu)選含有至少一種的聚乙烯吡咯酮或泊咯沙姆。共研磨的折替米貝和親水性賦形劑可以與一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑，例如粘合劑、填充劑或潤滑劑。例如，共研磨的折替米貝和親水性賦形劑可以與至少一種聚乙烯吡咯酮、微晶纖維素或硬脂酸鎂混和。在一實(shí)施方式中，該組合物含有約50%重量的預(yù)膠凝淀并分，約15%重量的聚乙烯吡咯酮，約25%重量的微晶纖維素，和約2%重量的硬脂酸鎂。制備折替米貝組合物的方法還可以包括騰涌共研磨的折替米貝和親水性賦形劑，任選地在加入一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑后進(jìn)行，生成物塊和將物塊研磨為粉末，或者使共研磨的折替米貝和親水性賦形劑過篩生成顆粒。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種制備折替米貝組合物的方法，包括共研磨折替米貝和淀粉達(dá)到平均粒度小于約5微米；壓縮折替米貝和淀粉成為物塊；研磨該物塊；用含有乙醇和聚乙烯吡咯烷酮的制粒溶液將該物塊制粒生成顆粒；干燥和經(jīng)30目篩篩分該顆粒；將顆粒與微晶纖維素和硬脂酸鎂混和；并且壓縮成片劑，其中約40%或更多，優(yōu)選約40%-約70%,更優(yōu)選約50%或更多，并且甚至更^尤選約60%或更多的該折替米貝組合物在40分鐘內(nèi)溶解，和優(yōu)選在20分鐘內(nèi)或更短時間溶解。本發(fā)明的折替米貝組合物可以含有非活性組分，例如稀釋劑、載體、填充劑、膨脹劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進(jìn)劑、濕潤劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、矯味劑等。稀釋劑增加固體藥物組合物的體積并且可以制備含有所述組合物的易于患者和護(hù)理給藥者操作的藥物劑型。固體組合物的稀釋劑包括,例如，微晶纖維素(例如Avicef)，乳糖，淀粉，預(yù)膠凝淀粉，甘露糖醇,聚甲基丙烯酸酉旨(例如Eudragit⑧)。該組合物中使用的載體包括，但不限于，乳糖，淀粉，碳酸鈣晶體纖維素，硅酸等。粘合劑幫助活性成分與其他賦形劑在壓縮后粘合。用于固體藥物組合物的粘合劑包括例如carbomer(例如carb叩ol),羧曱基纖維素鈉，乙基纖維素，鞋丙基纖維素(例如Kluce^),羥丙基甲基纖維素(例如Methocel⑧)和聚乙烯吡咯酮(例如Kollidon，Plasdone)。崩解劑可以提高溶解度。崩解劑包括，例如，羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol,Pnmdlose),膠態(tài)二氧化硅，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯酮(例如Kollidor^，Polyplasdone),微晶纖維素,和淀粉。使用的吸附劑包括，但不限于，淀粉，乳糖，高嶺土，皂土，膠體硅酸等。吸附促進(jìn)劑可以包括，但不限于，季銨堿、十二烷基硫酸鈉等。濕潤劑可以包括，但不限于，甘油，淀粉等。可以將潤滑劑加入到所述組合物中減少粘著并易于產(chǎn)物在壓片過程中從沖頭或染料上釋放出來。潤滑劑包括例如硬脂酸鎂，氳化蓖麻油,礦物油，聚乙二醇，硬脂酸富馬酸鈉，十二烷基石危酸鈉。可以加入助流劑改進(jìn)非壓縮固體組合物的流動性病改進(jìn)給藥的精確性?？梢猿洚?dāng)助流劑的賦形劑包括例如膠體二氧化硅，三硅酸4美，粉狀纖維素，淀粉，滑石粉。片劑可以進(jìn)一步用常規(guī)包衣材料進(jìn)行包衣。膠嚢可以用本發(fā)明的粉末或顆粒組合物填充。賦形劑及其用量的選擇可以由有經(jīng)驗(yàn)的制劑科學(xué)家從標(biāo)準(zhǔn)方法和本領(lǐng)域已知的參考實(shí)踐出發(fā)很容易測試出來。法制粒種某些或全部的活性成分和賦開;劑以粉末形式摻混并進(jìn)一步在液體的存在下混合，通常是水和/或醇，由此使該4分末團(tuán)聚成顆粒。制粒溶液可以含有分散劑例如聚乙烯吡咯酮和/或泊咯沙姆。由此形成的顆粒任選地被篩分和/或研磨、干燥并且隨后篩分和/或研磨成所需的粒度。該顆粒可以進(jìn)而制片或在制片之前可以加入其他f武形劑，例如助流劑和/或潤滑劑。該顆粒還科研填充道膠嚢或小藥嚢中。優(yōu)選的劑型是片劑。制片的組合物一般可以通過干法制粒來制備。例如，將活性成分和賦形劑壓縮為"物塊(slug)"或薄片并且隨后粉碎壓縮為顆粒。壓縮短顆粒可以隨后壓縮為片劑。不同于干法制粒，可以將摻混的組合物直接用直接壓縮技術(shù)壓縮為壓縮劑型。直接壓縮得到片劑而不是顆粒。特別適合直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素，噴霧干燥的乳糖，磷酸二鈣二水合物和膠體二氧化硅。這項(xiàng)和其他賦形劑在直接壓片中的適當(dāng)應(yīng)用是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，特別是在直接亞的制劑應(yīng)對中。本發(fā)明的膠嚢填充可以包括任何上述涉及制片時所述的混合物和顆粒；只要它們不進(jìn)入最后的壓片步驟。當(dāng)將藥物組合物成形為丸形時,可以采用本領(lǐng)域的許多常用已知的賦形劑。涉及通過施用治療有效量的本發(fā)明制劑降低需^"^其的哺乳動物中大膽固醇的方法。然而，折替米貝或其藥學(xué)可接受鹽在本發(fā)明組合物中的用量沒有特別限定，劑量應(yīng)當(dāng)足以治療或減輕該病癥。本發(fā)明的降低膽固醇的藥物組合物的劑量應(yīng)取決于使用的方法、患者的年齡、性別、體重和狀況。通常，約lmg-200mg的折替米貝可以含在一個給藥單位形式中，優(yōu)選每片10mg。折替米貝可以占本發(fā)明組合物總量的約1%-約70%。已經(jīng)參考某些優(yōu)選實(shí)施方式說明本發(fā)明，其他實(shí)施方式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說在考慮說明書的內(nèi)容后應(yīng)是清楚的。本發(fā)明進(jìn)一步參考下列實(shí)施例來確定，這項(xiàng)實(shí)施例詳細(xì)分析了本發(fā)明的晶體的制備晶體大方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然理解在不脫離本發(fā)明宗旨下可以實(shí)施許多對材-牛和方法的改變。實(shí)施例實(shí)施例1.淀粉的粒度和加入對于折替米貝溶解率的影響將具有d(0.5)18ium和d(0.9)66ium的粒度分布的折替米貝用研缽和搗棒研磨。將折替米貝研磨至d(0.5)5pm和d(0.9)20inm的估計(jì)尺寸。樣本制備如下1)10mg的研磨的折替米貝.2)10mg非研磨的折^,米貝.3)1Omg的研磨的折替米貝與50mg的預(yù)膠凝淀粉摻混(例如淀粉1500,購自Color謹(jǐn)).4)10mg的未研磨折替米貝與50mg淀粉1500混合。用下列方法測定各個樣本的溶解性能<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與在248nm波長下的UV檢測儀聯(lián)機(jī)分析樣本且結(jié)果如附圖1所示。如附圖l所示，當(dāng)折替米貝與淀粉混合時溶解率增高。實(shí)施例2:折替米貝的制劑首先將折替米貝與淀粉以1:5的重量比共研磨。隨后將混合物安裝下列方法制成折替米貝片<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*在干燥過程中除去制粒溶齊:**用量是指1片對于150片的制備(a)將1.5g對折替米貝(具有d(0.5)18lum和d(0.9)66ium的粒度分布)和1.5g的淀粉用研缽和搗棒研磨成通過顯微鏡觀察測定的小于約5微米的最終折替米貝粒度(參見附圖3:研磨前的混合物；附圖4:研磨后的混合物)。將其余的淀粉6g分少量加入(每次加入約500mg)并在每次加入后與折替米貝研磨。(b)將該混合物壓縮為物塊冰隨后用咖啡粉碎機(jī)研磨。(c)將部分n-聚乙烯吡咯酮溶解在乙醇中得到制粒溶液。(d)將得自步驟(b)的研磨物塊用部分II的制粒溶液制粒。顆粒在5(TC下真空干燥30分鐘。干燥的顆粒隨后經(jīng)30目篩篩分。(e)隨后顆粒與部分III和部分IV的組合混合。(f)將最終點(diǎn)混合物壓縮為片劑。測試下列樣本的溶解性能i)按照上述方法制備的片劑。ii)按照上述方法制備的顆粒。iii)10mg的與50mg淀4分混合的未研磨折^齊米貝。iv)10mg的與50mg淀粉按照步驟(a)共研磨的折替米貝。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與在248nm波長下的UV檢測儀聯(lián)機(jī)分析樣本。結(jié)果如附圖2所示。如附圖2所示，通過將折替米貝與淀粉共研磨溶解率比折替米貝單獨(dú)研磨得組合物有所增高。權(quán)利要求1.一種折替米貝組合物，其中含有與至少一種親水性賦形劑共研磨。2.權(quán)利要求l的折替米貝組合物，其中約40%或更多的組合物在20分鐘內(nèi)在450ml含有0.15。/。十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液中、于pH4.5和37。C下、用USP槳式方法在50RPM下旋轉(zhuǎn)下溶解。3.權(quán)利要求2的折替米貝組合物，其中約40%-約70%的該折替米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。4.權(quán)利要求2-3任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中約50%或更多大折替米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。5.權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中約50%或更多的該折替米貝組合物在40分鐘內(nèi)溶解。6.權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中約60%或更多的該折替米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。7.權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該親水性賦形劑包括糖類或多糖。8.權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該親水性賦形劑包括淀粉。9.權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該親水性賦形劑包括預(yù)膠凝淀粉。10.權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該折替米貝親水性賦形劑的重量比是約1:10-約10:1。11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該折替米貝親水性賦形劑重量配比是約l:6-約l:3。12.權(quán)利要求l-ll任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該折替米貝親水性賦形劑重量配比是約1:5。13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該共研磨得折替米貝具有d(0.5)小于或等于-約25^im。14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該共研磨的折替米貝具有d(0.5)小于或等于-約10pm。15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該共研磨的折替米貝具有d(0.5)小于或等于-約5^im。16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的折替米貝組合物，其中該共研磨的4斤替米貝具有d(0.9)小于或等于-約20jum。17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的折替米貝組合物，進(jìn)一步含有一種或多種選自粘合劑、填充劑或潤滑劑的藥學(xué)可接受賦形劑。18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的折替米貝組合物進(jìn)一步含有一種或多種選自聚乙烯吡咯酮、微晶纖維素或硬脂酸鎂的藥學(xué)可接受賦形劑。19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的折替米貝組合物進(jìn)一步含有分散劑。20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的折替米貝組合物進(jìn)一步含有至少一種的聚乙烯吡咯酮或泊^^沙姆。21.權(quán)利要求l-20任一項(xiàng)的折替米貝組合物是一種或多種顆粒的形式。22.—種制備折替米貝組合物的方法，包括共研磨折替米貝和至少一種親水性賦形劑生成折替米貝組合物。23.權(quán)利要求22的方法，其中約40%或更多的該組合物在20分鐘內(nèi)在20分鐘內(nèi)在450ml含有0.15。/。十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液中、于pH4.5和37。C下、用USP槳式方法在50RPM下旋轉(zhuǎn)下溶解。24.權(quán)利要求23的方法，其中約40%-約70%的該折替米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。25.權(quán)利要求23-24任一項(xiàng)的方法，其中約50%或更多的該折^參米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。26.權(quán)利要求23-25任一項(xiàng)的方法，其中約50%或更多的該折替米貝組合物在40分鐘內(nèi)溶解。27.權(quán)利要求23-26任一項(xiàng)的方法，其中約60%或更多的該折^#米貝組合物在20分鐘內(nèi)溶解。28.權(quán)利要求22-27任一項(xiàng)的方法，其中共研磨采用噴射粉碎、輥軋、錘磨、離心-沖擊研磨和篩分，礫磨、剪切磨，或者使用研缽和搗棒的至少一種方法進(jìn)4亍。29.權(quán)利要求22-28任一項(xiàng)的方法，其中該親水性賦形劑包括糖類或多糖。30.權(quán)利要求22-29任一項(xiàng)的方法，其中該親水性賦形劑包括淀粉。31.權(quán)利要求22-30任一項(xiàng)的方法，其中該親水性賦形劑包括預(yù)膠凝淀粉。32.權(quán)利要求22-31任一項(xiàng)的方法，其中該折替米貝親水性貝武形劑重量配比是約l:10-約10:1。33.權(quán)利要求22-32任一項(xiàng)的方法，其中該折替米貝親水性賦形劑重量配比是約l:6-約l:3。34.權(quán)利要求22-33任一項(xiàng)的方法，其中該折替米貝親水性貝武形劑重量配比是約1:5。35.權(quán)利要求22-34任一項(xiàng)的方法，其中該共研磨的折替米貝具有d(0.5)小于或等于-約25ium。36.權(quán)利要求22-35任一項(xiàng)的方法，其中該共研磨的折替米貝具有d(0.5)小于或等于—約10]um。37.權(quán)利要求22-36任一項(xiàng)的方法，其中該共研磨的折替米貝具有d(0.5)小于或等于-約5jum。38.權(quán)利要求22-37任一項(xiàng)的方法，其中該共研磨的折替米貝具有d(0.9)小于或等于-約20ium。39.權(quán)利要求22-38任一項(xiàng)的方法進(jìn)一步包括步驟(a)將共研磨的折替米貝和親水性賦形劑騰涌制成物塊;和研磨該物塊成為粉末,或(b)使共研磨的折替米貝和親水性賦形劑通過篩子生成顆粒。40.權(quán)利要求22-39任一項(xiàng)的方法進(jìn)一步包括將一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑加入到共研磨的折替米貝和親水性賦形劑；騰涌該混合物制成物塊;并且研磨該物塊成為粉末。41.權(quán)利要求22-40任一項(xiàng)的方法進(jìn)一步包括將共研磨得折替米貝和親水性賦形劑制粒。42.權(quán)利要求22-41任一項(xiàng)的方法進(jìn)一步包括將共研磨的折替米貝和親水性賦形劑濕法制粒。43.權(quán)利要求22-42任一項(xiàng)的方法進(jìn)一步包括將共研磨的折替米貝和親水性賦形劑與分散劑混合。44.權(quán)利要求22-43任一項(xiàng)的方法進(jìn)一步將共研磨折替米貝和親水性賦形劑與至少一種的聚乙烯吡咯酮或泊咯沙姆混合。45.權(quán)利要求22-44任一項(xiàng)的方法，其中該組合物是顆粒的形式。46.權(quán)利要求22-45任一項(xiàng)的方法，其中該組合物進(jìn)一步含有一種或多種選自粘合劑、填充劑和潤滑劑的藥學(xué)可接受賦形劑。47.權(quán)利要求22-46任一項(xiàng)的方法，其中該組合物進(jìn)一步含有一種或多種選自聚乙烯吡咯酮，微晶纖維素,或硬脂酸^:的藥學(xué)可4妾受賦形劑。48.按照權(quán)利要求22-47任一項(xiàng)的方法制備的折替米貝組合物。49.一種降4氐需要其對哺乳動物中的膽固醇的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1-19和48任一項(xiàng)的組合物。50.—種降低需要其對哺乳動物中的膽固醇的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求22-47任一項(xiàng)的組合物。51.權(quán)利要求1-19和48任一項(xiàng)的折替米貝組合物，含有約50%重量的預(yù)膠凝淀粉，約15%重量的聚乙烯吡咯酮，約25%重量的微晶纖維素和約2%重量的硬脂酸鎂。52.權(quán)利要求22-47任一項(xiàng)的方法包括步驟(a)將折替米貝和淀粉共研磨達(dá)到小于約5pm的平均粒度；(b)將共研磨的折替米貝和淀粉壓縮為物塊(slugs);(c)研磨該物塊；(d)該物塊用含有乙醇和k乙烯吡咯酮的制粒溶液制成顆粒；(e)干燥和經(jīng):30目篩子篩分顆粒；(f)將顆粒與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合;和(g)壓縮為片劑形式。全文摘要本發(fā)明提供具有改進(jìn)溶解度和增高生物利用度的折替米貝組合物、其制備方法和使用它們的方法。折替米貝組合物可以通過例如將折替米貝與至少一種親水性賦形劑共研磨來制備。文檔編號A61K31/397GK101394837SQ200780007835公開日2009年3月25日申請日期2007年3月6日優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日發(fā)明者B·帕爾,I·扎利特申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司