專利名稱：：喹諾酮衍生物或其制藥學(xué)可接受的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥品，特別涉及作為血小板聚集抑制劑、P2Y12抑制劑有用的新的喹諾酮衍生物或其制藥學(xué)可接受的鹽。
背景技術(shù)：
：自Donne于1842年發(fā)現(xiàn)血小板以來(lái)，在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)血小板一直被認(rèn)為是止血所需的血液成分之一。目前證實(shí)，血小板不僅在止血機(jī)制中發(fā)揮主要作用，而且顯現(xiàn)出與已引起臨床注意的動(dòng)脈硬化的形成、包括血栓性疾病的循環(huán)系統(tǒng)疾病、癌擴(kuò)散、炎癥、移植后排異反應(yīng)及免疫反應(yīng)相關(guān)的多功能性。一般對(duì)于血栓性疾病、缺血性疾病通過(guò)藥物制劑或物理方法進(jìn)行實(shí)現(xiàn)血液再灌注的治療。然而，最近發(fā)現(xiàn)血液再灌注后因包括內(nèi)皮細(xì)胞的血管組織的破裂或藥物制劑本身引起的纖溶凝固平衡的崩解等而出現(xiàn)血小板活性化、粘連、聚集亢進(jìn)的現(xiàn)象，這些現(xiàn)象已引起臨床上的注意。例如，通過(guò)使用了t-PA等的血栓溶解療法獲得了再疏通后，纖溶能、凝固能被活性化，全身的凝固纖溶平衡崩解。臨床上，這些現(xiàn)象誘發(fā)再閉塞并在治療方面引起嚴(yán)重的問(wèn)題(非專利文獻(xiàn)l)。另一方面，PTCA療法和支架置留手術(shù)已在心絞痛、心肌梗塞等基于冠狀動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈狹窄的疾病的治療中迅速普及，并取得一定的成果。但是，這些治療方法會(huì)損害包括內(nèi)皮細(xì)胞的血管組織，引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈閉塞，還會(huì)在慢性發(fā)展期中引起再狹窄。血小板在該血液再灌注治療后的各種血栓性弊端(再閉塞等)中起到重要作用。因此，期待抗血小板制劑的有效性，但是迄今還未證實(shí)現(xiàn)有的抗血小板制劑的充分效果。作為這些循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療藥劑，使用阿司匹林、西咯他唑、前列腺素L、前列腺素Ei、氯卞噻啶、氯吡格雷、潘生丁等血小板聚集抑制劑。此外，近年還研制出抑制血小板聚集的最后階段、并具有較強(qiáng)的血小板聚集抑制活性的GPIIb/nia拮抗劑，但其使用被限定于血栓癥急性期的靜脈輸液(非專利文獻(xiàn)2)。近年，已明確作為抗血小板制劑使用的氯卞噻啶、氯吡格雷通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物抑制作為ADP受體的P2Y12來(lái)發(fā)揮其血小板聚集抑制作用。作為具有P2Y12抑制作用的化合物，揭示了三唑并[4，5-D]嘧啶衍生物(專利文獻(xiàn)1)、哌嗪及/或高哌嗪(專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3)、吡唑烷二酮衍生物(專利文獻(xiàn)4)、異喹啉酮衍生物(專利文獻(xiàn)5)等。另一方面，作為喹諾酮衍生物，已知的有專利文獻(xiàn)6及7。專利文獻(xiàn)6中，已知具有抗菌作用的式(A)表示的化合物，但還不了解這些衍生物具有血小板聚集抑制作用。此外，在相當(dāng)于本發(fā)明化合物的R5的部分為羧酸、酯或氨基甲?；@點(diǎn)上與本發(fā)明化合物存在結(jié)構(gòu)上的不同。(式中，W表示-0R9、氨基或低級(jí)烷基氨基，R9表示氫原子或羧基保護(hù)基，其它符號(hào)參照該公報(bào))專利文獻(xiàn)7中，揭示了式(B)表示的化合物具有P2Y12抑制作用。但是，在相當(dāng)于本發(fā)明化合物的R5的部分為氨基甲?；@點(diǎn)上與本發(fā)明化合物存在結(jié)構(gòu)上的不同。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中符號(hào)參照該公報(bào))專利文獻(xiàn)8中，揭示了式(C)表示的化合物具有P2Y12抑制作用。但是，在相當(dāng)于本發(fā)明化合物的R5的部分為氨基甲?；@點(diǎn)上與本發(fā)明化合物存在結(jié)構(gòu)上的不同。R500(式中符號(hào)參照該公報(bào))非專利文獻(xiàn)l:《美國(guó)大學(xué)心臟病學(xué)期刊》(JournaloftheAmericanCollegeofCardiology),1988年，第12巻，p.616-623非專利文獻(xiàn)2:《綜合臨床》，2003年，第52巻，p.1516-1521專利文獻(xiàn)l:國(guó)際公開(kāi)文本第W000/34283號(hào)專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)文本第W002/098856號(hào)專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)文本第W003/022214號(hào)專利文獻(xiàn)4:國(guó)際公開(kāi)文本第W005/000281號(hào)專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開(kāi)文本第W005/035520號(hào)專利文獻(xiàn)6:國(guó)際公開(kāi)文本第W098/23592號(hào)專利文獻(xiàn)7:國(guó)際公開(kāi)文本第W005/009971號(hào)專利文獻(xiàn)8:國(guó)際公開(kāi)文本第W006/077851號(hào)發(fā)明的揭示在上述情況下迫切需要研制一種在急性期和慢性期的出血性副作用都少的兼具高安全性和明確的藥效的抗血小板制劑。因此，本發(fā)明的課題是研制藥理效果好、藥理效果和安全性的平衡良好的血小板聚集抑制劑、P2Y12抑制劑。本發(fā)明者以完成上述課題為目的進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，新的喹諾酮衍生物具有良好的血小板聚集抑制作用和P2Y12抑制作用。此外，顯現(xiàn)出良好的體內(nèi)動(dòng)態(tài)，藉此完成了本發(fā)明。艮卩，本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其制藥學(xué)可接受的±卜rrti.，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中符號(hào)具有以下含義-R1:環(huán)垸基或低級(jí)亞垸基-環(huán)烷基，R'的環(huán)垸基可被取代，R2:-H或鹵素，R3:-H、鹵素、-01°或-0-低級(jí)亞院基-芳基，R°:分別相同或不同的-H或低級(jí)垸基，R4:低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，R4的環(huán)垸基及雜環(huán)基可分別被取代，R5:-N02、-CN、低級(jí)垸基、低級(jí)鏈烯基、鹵代低級(jí)鏈烯基、-L-Ra、-C(0)R°、-0-Rb、-N(R6)2、低級(jí)亞烷基-N(R6)(R》、-N(R6)C(0)-Rd、低級(jí)亞烷基-N(R6)C(0)-Rd、低級(jí)亞烷基-N(R°)C(0)0-低級(jí)烷基、-N(R。)C(0)N(R。)-Rs、低級(jí)亞垸基-N(R。)C(0諫。)-Re、-N(R°)S(0)2N(R°)C(0)-Rd、-C關(guān)OH、環(huán)烷基、雜環(huán)基、(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基或(4-氧代-2-硫代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基，R5的環(huán)烷基及雜環(huán)基可分別被取代，R6:H、低級(jí)烷基、低級(jí)亞垸基-C(yr或低級(jí)亞烷基-P(0)(0RP)2，W的低級(jí)亞垸基可被取代，L:可分別被取代的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，Ra:-0R。、-CN、-0-低級(jí)亞烷基-芳基、-0-低級(jí)亞垸基-C02R。、-C(0)R。、-C02R°、-C(0)NH0H、-C(0)N(R6)2、-C(0)N(R。)-芳基、-C(0)N(R。)-S(0)2-低級(jí)垸基、-C(0)N(R。)-S(0)2-芳基、-C(0)N(R。)-S(0)2-雜環(huán)基、-NH肌-0C(0)R。、-0C(0)-鹵代低級(jí)垸基、-P(0)(0Rp)2、芳基或雜環(huán)基，r的芳基及雜環(huán)基可被取代，IT:R。、低級(jí)亞烷基-0C(0)-低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-0C(0)-環(huán)烷基、低級(jí)亞垸基-0C(0)0-低級(jí)垸基、低級(jí)亞烷基-0C(0)0-環(huán)烷基或低級(jí)亞烷基-雜環(huán)Rb:H、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-Rba或低級(jí)亞烯基-Rba，Rb的低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、環(huán)垸基、芳基及雜環(huán)基可被取代，Rba:-0R。、-0-Si(低級(jí)烷基)3、-C02R。、-C(O)鵬H、-C(0)N(R°)2、-C(0)N(R。)-S(0)2-低級(jí)烷基、-C(0)N(R。)-S(0)2-芳基、-C(NH2)=N0H、-C(NH2)=N0-C(0)R。、-C(NH2)=N0-C(0)-低級(jí)亞烷基-C(0)R。、-C0廠低級(jí)亞烷基-芳基、-P(0)(0RP)2、-C(0)R。、-C(0)-芳基、環(huán)垸基、芳基或雜環(huán)基，Rba的芳基及雜環(huán)基可被取代，R、H、低級(jí)垸基、低級(jí)亞烷基-0R°、低級(jí)亞浣基-(:021°、低級(jí)亞垸基-C(0)NH0H、低級(jí)亞垸基-C(0)N(R°)2、低級(jí)亞垸基-P(O)(0RP)2、低級(jí)亞垸基-芳基、低級(jí)亞垸基-雜環(huán)基、芳基或雜環(huán)基，『的低級(jí)亞垸基、芳基及雜環(huán)基可被取代，Rd:Cw烷基、低級(jí)鏈烯基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-Rda、低級(jí)亞烯基-Rda、環(huán)垸基、芳基或雜環(huán)基，Rd的低級(jí)亞垸基、低級(jí)亞烯基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基可被取代，Rda:-CN、-0R°、0C(0)R。、-0-低級(jí)亞烷基-C02R°、-0-芳基、-C02R0、-C(0)NH0H、-C(0)N(R°)2、-C02-低級(jí)亞烷基-N(R。)2、-P(0)(0Rp)2、-N(R6)2、-N(R。)C(0)R。、-C(0)N(R。)-芳基、-C(0)N(R°)-(可被-0)21°取代的低級(jí)亞烷基)-芳基、-N(R。)C(0)-芳基、-N(R。)C(0)-0R0、-N(R°)C(0)_0-低級(jí)亞烷基-芳基、-N(R。)S(0)廠芳基、-S-雜環(huán)基、-C(0)N(R。)-雜環(huán)基、-N(R。)C(0)-雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，Rda的環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基可被取代，R、低級(jí)亞烷基-C02R。、低級(jí)亞垸基-C(0)NH0H、低級(jí)亞烷基-C(0)N(R°)2、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基、-S(0)2-芳基或-S(0)2-雜環(huán)基，IT的芳基及雜環(huán)基可被取代，X;CH或N，A:C(R7)或N，R7:-H及低級(jí)垸基，或R4和R7成為一體，可形成可被取代的低級(jí)亞烷基，但，7-(環(huán)己基氨基)-卜乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲腈除外。下同。此外，本申請(qǐng)涉及以通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥品，特別涉及P2Y12受體抑制劑及/或血小板聚集抑制劑。本申請(qǐng)還涉及通式(I)表示的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽在P2Y12受體抑制劑及/或血小板聚集抑制劑的制備中的應(yīng)用，以及給予患者以有效量的式(I)表示的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽的與血小板聚集引起的血栓形成密切相關(guān)的循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療方法。艮口，(l)由通式(I)記載的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽和制藥學(xué)可接受的載體形成的醫(yī)藥組合物。(2)作為血小板聚集抑制劑的(1)的醫(yī)藥組合物。(3)作為P2Y12抑制劑的(1)的醫(yī)藥組合物。(4)通式(I)記載的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽在血小板聚集抑制劑或P2Y12抑制劑的制備中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的血小板聚集抑制作用、P2Y12抑制作用，因此作為醫(yī)藥品，特別是作為血小板聚集抑制劑、P2Y12抑制劑有用。因此，本發(fā)明化合物作為與血小板聚集引起的血栓形成密切相關(guān)的循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如，不穩(wěn)定型心絞痛，急性心肌梗塞及其二次預(yù)防，肝動(dòng)脈搭橋術(shù)后、PTCA手術(shù)或支架置留術(shù)后的再閉塞或再狹窄，肝動(dòng)脈血栓溶解促進(jìn)及再閉塞預(yù)防等缺血性疾??；暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)腦梗塞或珠網(wǎng)膜下出血(血管收縮(日文血管^A縮))等腦血管障礙；慢性動(dòng)脈閉塞癥等末梢動(dòng)脈性疾病等的預(yù)防及/或治療藥物以及心臟外科或血管外科手術(shù)時(shí)的輔助藥物有用。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明如下所述。本說(shuō)明書(shū)中，低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)亞烷基及低級(jí)亞烯基如無(wú)特別限定是指直鏈或支鏈狀的碳數(shù)16的烴鏈。低級(jí)烷基是指C卜6烷基，具體可例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或異丙基或叔丁基等結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，較好為C卜5烷基，更好為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、3-戊基。低級(jí)鏈烯基是指C2-6鏈烯基，可具有多個(gè)雙鍵。具體可例舉乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基等，較好為C2-3鏈烯基，更好為乙烯基、丙烯基。低級(jí)亞垸基是指除去低級(jí)垸基的任意位置的1個(gè)氫而獲得的2價(jià)基團(tuán)，具體可例舉亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等，較好是d-4亞烷基，更好是亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、亞丙基。低級(jí)亞烯基是除去低級(jí)鏈烯基的任意位置的1個(gè)氫而獲得的2價(jià)基團(tuán)，具體可例舉亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基等，較好是C2-3低級(jí)亞烯基，更好是亞乙烯基、亞丙烯基。鹵素是指鹵原子的l價(jià)基團(tuán)，具體可例舉氟、氯、溴、碘等，較好為氟、氯。鹵代低級(jí)垸基是指上述低級(jí)烷基的l個(gè)以上的任意的氫原子被l個(gè)以上的上述鹵素取代而獲得的基團(tuán)，具體可例舉三氟甲基、三氟乙基等，較好是三氟甲基。鹵代低級(jí)鏈烯基是指上述低級(jí)鏈烯基的l個(gè)以上的任意的氫原子被l個(gè)以上的上述鹵素取代而獲得的基團(tuán)，具體可例舉氟乙烯基、氯乙烯基等。環(huán)垸基是指Cw。非芳族的烴環(huán)，可形成橋環(huán)或螺環(huán)，或部分形成不飽和鍵，苯環(huán)可稠合。但是，苯環(huán)稠合時(shí)，結(jié)合鍵在非芳香環(huán)上。具體可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)己烯基、環(huán)辛二烯基、金剛烷基、降冰片基(norbornyl)、在13位具有結(jié)合鍵的茚滿基等。較好是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，更好是環(huán)戊基、環(huán)己基。芳基是指單環(huán)至三環(huán)的Ce—14的芳烴環(huán)，具體可例舉苯基、萘基等，較好是苯基。此外，(:5-8環(huán)烷基環(huán)可稠合。但是，環(huán)烷基環(huán)稠合時(shí)，結(jié)合鍵在芳環(huán)上。例如，可形成在47位具有結(jié)合鍵的茚滿基、在58位具有結(jié)合鍵的四氫萘基。雜環(huán)是芳雜環(huán)和非芳雜環(huán)的總稱。芳雜環(huán)是指含有14個(gè)選自氮、氧和硫的相同或不同的雜原子的芳族單環(huán)57元單環(huán)芳雜環(huán)，單環(huán)芳雜環(huán)之間或單環(huán)芳雜環(huán)與苯環(huán)稠環(huán)而得的二環(huán)式雜環(huán)，以及二環(huán)式芳雜環(huán)和單環(huán)芳雜環(huán)或苯環(huán)稠環(huán)而得的三環(huán)式芳雜環(huán)。具體可例舉批咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋咱基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)、吲哚基、異吲哚基、吲哚烷基(indolidinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基(naphthlidinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(be腦dioxolyl)、苯并二氧雜環(huán)己烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧雜環(huán)庚三烯基(benzodiox印inyl)、咔唑基等。構(gòu)成這些環(huán)的氮原子及/或硫原子可被氧化。此外，這些環(huán)可以是部分飽和的。較好是吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、喹啉基。非芳雜環(huán)是指具有14個(gè)選自0、S及N的雜原子的單環(huán)310元、較好是57元的飽和或部分不飽和的單環(huán)非芳雜環(huán)，單環(huán)非芳雜環(huán)之間或單環(huán)非芳雜環(huán)與單環(huán)非芳雜環(huán)、c^環(huán)烷基環(huán)、苯環(huán)或芳雜環(huán)稠環(huán)而得的二環(huán)式非芳雜環(huán)，以及二環(huán)式非芳雜環(huán)和Cs-8環(huán)烷基環(huán)、苯環(huán)或芳雜環(huán)稠環(huán)而得的三環(huán)式非芳雜環(huán)。作為環(huán)原子的S或N可被氧化，形成氧化物或二氧化物。此外，可形成橋環(huán)或螺環(huán)。具體可例舉羥基吡啶基、二氫吡咯基、二氫噁唑基、二氫噻唑基、二氫咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、氮雜環(huán)庚烷基(az印anyl)、高哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫嘧啶基、苯并二氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、高嗎啉基等。較好是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基。可被取代是指不被取代或被相同或不同的15個(gè)取代基取代。本說(shuō)明書(shū)中，作為"可被取代"一詞可接受的各基團(tuán)的取代基，只要是本
技術(shù)領(lǐng)域：
常用的取代基即可。此外，象-N(R。)2的R0這樣存在多個(gè)基團(tuán)時(shí)，各基團(tuán)可以相同也可以互不相同。R6的可被取代的低級(jí)亞烷基可接受的取代基優(yōu)選鹵素。作為L(zhǎng)的分別可被取代的低級(jí)亞烷基及低級(jí)亞烯基，Rb的分別可被取代的低級(jí)亞垸基及低級(jí)亞烯基，IT的可被取代的低級(jí)亞烷基，Rd的分別可被取烯基，以及14和17成為一體所形成的可被取代的低級(jí)亞烷基可接受的取代基，較好可例舉選自下述Gt組的基團(tuán)。G鬼鹵素、-0R。、-C02R。及-C0廠低級(jí)亞烷基-芳基。作為W的可被取代的環(huán)烷基，R4的可被取代的環(huán)烷基，15的可被取代的環(huán)垸基，Rb的可被取代的環(huán)垸基，Rd的可被取代的環(huán)烷基，以及R"的可被取代的環(huán)烷基可接受的取代基，較好可例舉選自下述G2組的基團(tuán)。G2組:鹵素、低級(jí)垸基、-0R。、-C0l及-C(0)-芳基。作為Ra的可被取代的芳基，Rb的可被取代的芳基，Rba的可被取代的芳基，r的可被取代的芳基，R"的可被取代的芳基，以及RS的可被取代的芳基可接受的取代基，較好可例舉選自下述G3組的基團(tuán)。G3組鹵素、-CN、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、-0R。、-0-鹵代低級(jí)垸基、-C02R。及-0-低級(jí)亞烷基-C02R。。作為Rd的可被取代的芳基可接受的取代基，較好可例舉選自下述G4組的基團(tuán)。G4組鹵素、-CN、-N02、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、-0R。、-0-鹵代低級(jí)垸基、-C(0)R°、-C02R°、低級(jí)亞垸基-C02R°、-O-低級(jí)亞烷基-C02R°、-0C(0)R°、-N(R°)2、-S(0)2-低級(jí)垸基、芳基及雜環(huán)基。G4組中的芳基及雜環(huán)基可被選自Q組的基團(tuán)取代。Q組鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-0R°、-0-鹵代低級(jí)烷基、氧代基及-0)2尺°。作為R4的可被取代的雜環(huán)基，R5的可被取代的雜環(huán)基，IT的可被取代的雜環(huán)基，Rb的可被取代的雜環(huán)基，RP的可被取代的雜環(huán)基，Rba的可被取代的雜環(huán)基，以及IT的可被取代的雜環(huán)基可接受的取代基，較好可例舉選自下述G5組的基團(tuán)。鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-0R°、-0-鹵代低級(jí)烷基、氧代基、-C02R°、低級(jí)亞垸基-C(0)R。、低級(jí)亞烷基-C02R。及-S(0)2-低級(jí)烷基。作為『的可被取代的雜環(huán)基，以及Rda的可被取代的雜環(huán)基可接受的取代基，較好可例舉選自下述G6組的基團(tuán)。&組鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、-0R°、-0-鹵代低級(jí)烷基、氧代基、-C02R。、低級(jí)亞烷基-C(0)R。、-S(0)2-低級(jí)垸基、芳基、-S-低級(jí)亞烷基-芳基及雜環(huán)基。G6組中的芳基及雜環(huán)基可被選自上述Q組的基團(tuán)取代。作為Rd的可被取代的雜環(huán)基可接受的取代基，較好可例舉選自下述G7組的基團(tuán)。67組鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-0R。、-O-鹵代低級(jí)烷基、氧代基、-C02R°、低級(jí)亞烷基-C(0)R。、-N(R。)2、-S(0)2-低級(jí)垸基、-S(0)廠芳基、芳基、低級(jí)亞垸基-芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基及-s-低級(jí)亞烷基-C02R°。G7組中的芳基及雜環(huán)基可被選自上述Q組的基團(tuán)取代。本發(fā)明的優(yōu)選例子如下所述。(a)R'較好為環(huán)己基或環(huán)丙基甲基，更好為環(huán)己基。(b)R2較好為-F。(c)R3較好為-H、-0H或-F，更好為-H。(d)R4較好為低級(jí)垸基或環(huán)垸基，更好為異丙基、3-戊基或環(huán)戊基。(e)R5較好為-N(R°)C(0)-低級(jí)亞烷基-C02R。、-N(R°)C(0)-低級(jí)亞烯基-C02R°、低級(jí)亞垸基-C02R°、低級(jí)亞烯基-C02R°、-0-低級(jí)亞垸基-0)21°、-0-(可被-0)21°取代的低級(jí)亞烷基)-芳基、-0-低級(jí)亞烯基-C02R°、-0-(可被-C02R°取代的低級(jí)亞烯基)-芳基、-0-低級(jí)亞烷基-四唑基，更好為-N(R。)C(0)-低級(jí)亞垸基-C02RQ、低級(jí)亞垸基-COl,低級(jí)亞烯基-C02RQ、-0-低級(jí)亞烷基-C02R°、-0-(可被-C02R。取代的低級(jí)亞烷基)-芳基、-O-低級(jí)亞烯基-C02R°，進(jìn)一步更好為低級(jí)亞烯基-C02R°、-O-低級(jí)亞垸基-C02RQ。(f)X較好為CH。(g)A更好為CH。更好的是由上述(a)(g)的優(yōu)選基團(tuán)的組合形成的化合物。此外，通式(I)表示的本發(fā)明化合物的其它優(yōu)選例子如下所述。(1)X為CH的通式(I)記載的化合物。(2)R3為-H、-0H或-F的(1)記載的化合物。(3)A為CH的(2)記載的化合物。(4)W為環(huán)己基或環(huán)丙基甲基的(3)記載的化合物。14(5)R2為-F的(4)記載的化合物。(6)IT為低級(jí)烷基或環(huán)垸基的(5)記載的化合物。(7)尺5為-N(R。)C(0)-低級(jí)亞垸基-C02R°、低級(jí)亞烷基-C02R°、低級(jí)亞烯基-C02RQ、-0-低級(jí)亞烷基-C02Rfl、-0-(可被-C02RG取代的低級(jí)亞垸基)-芳基或-0-低級(jí)亞烯基-C02R。的(6)記載的化合物。(8)選自4-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉_3-基]氨基}-4-氧代丁酸、5-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-5-氧代戊酸、(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸、(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}-3-苯基丙酸、(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸、(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}-3-苯基丙酸、(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]氧}丙酸及(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}丙酸的通式(1)記載的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明化合物有時(shí)可形成鹽，這些鹽只要是制藥學(xué)可接受的鹽都包括在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。具體可例舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的無(wú)機(jī)鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽，與包含鈉、鉀、鈣、鎂等金屬的無(wú)機(jī)堿形成的堿加成鹽，與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等有機(jī)堿形成的加成鹽及銨鹽等。本發(fā)明化合物有時(shí)因取代基的種類的關(guān)系含有不對(duì)稱碳原子，存在基于此的光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物和分離的光學(xué)異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物有時(shí)還存在互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括分離的互變異構(gòu)體或其混合物。另外，標(biāo)記體，即，本發(fā)明化合物的l個(gè)以上的原子被放射性同位素或非放射性同位素取代而得的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽的各種水合物、溶劑合物及多晶形物質(zhì)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)然本發(fā)明并不限定于下述實(shí)施例記載的化合物，它包括所有由式(I)表示的衍生物及其制藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明化合物還包括所有在生物體內(nèi)被代謝為上述通式(I)表示的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽，即，所謂的前體藥物。作為形成本發(fā)明化合物的前體藥物的基團(tuán)，可例舉Prog.Med.5:2157-2161(1985)中記載的基團(tuán)，以及在廣川書(shū)店1990年刊《醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)》第7巻分子設(shè)計(jì)p.163-198中記載的基團(tuán)。(制備方法)本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)可接受的鹽可以利用基于其基本骨架或取代基的種類的特征，通過(guò)各種公知的合成法制得。以下例示具有代表性的制備方法。另外，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在原料至中間體的階段先將該官能團(tuán)置換成適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基、即易轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)的做法在制備技術(shù)上是有效的。然后，根據(jù)需要除去保護(hù)基，可以得到所需的化合物。作為這樣的官能團(tuán)，可例舉羥基或羧基、氨基等，作為它們的保護(hù)基，可例舉在Greene和Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基(第3版，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》中記載的保護(hù)基，可以根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)?shù)剡x用。制法loco,r°R3o劣鵬ioh-入步驟BU—b)(式中，L'表示鹵素、-0-甲磺?；?0-對(duì)甲苯磺酰基等離去基團(tuán)。下同。)(步驟A)該步驟是還原化合物(1)，制備本發(fā)明化合物(I-a)的步驟。^、7一4<該步驟的還原反應(yīng)可采用通常本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的羧酸或酯的還原反應(yīng)。例如，可使用等摩爾量至過(guò)量的氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉等還原劑，在苯、甲苯、二甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亞砜(DMSO)，乙腈，甲醇、乙醇等醇類，水等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，于冷卻下至加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)。此外，采用化合物(1)的R0為-H的羧酸時(shí)，也可在形成羧酸的反應(yīng)性衍生物后進(jìn)行還原。作為羧酸的反應(yīng)性衍生物，可例舉與l，l'-羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)而得的?；溥颉⑴c氯甲酸異丁酯等反應(yīng)而得的混合酸酐等。(步驟B)該步驟是氧化本發(fā)明化合物(I-a)，制備本發(fā)明化合物(1-b)的步驟。該步驟的氧化反應(yīng)可采用常用的醇的氧化反應(yīng)。例如，可使用等量至過(guò)量的二氧化錳為氧化劑，在上述芳烴類、鹵代烴類的溶劑中，于室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。(步驟C)該步驟是對(duì)本發(fā)明化合物(I-b)進(jìn)行氧化重排反應(yīng)(拜爾維利格(BayerVilliger))后水解，制備本發(fā)明化合物(I-c)的步驟。該步驟的氧化重排反應(yīng)使用等量至過(guò)量的間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸、過(guò)氧化氫水溶液等作為氧化劑，在上述芳烴類、卣代烴類、乙酸、水等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，于室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。該步驟的水解反應(yīng)可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的酯的水解反應(yīng)。例如，可在上述芳烴類、醚類、鹵代烴類、醇類、DMF、DMA、畫(huà)P、DMSO、吡啶、水等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在硫酸、鹽酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸等有機(jī)酸等酸的存在下或氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氨等堿的存在下，在冷卻下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。也可以根據(jù)化合物的種類的不同將氧化重排反應(yīng)的步驟一下子進(jìn)行至水解反應(yīng)來(lái)獲得化合物(I-c)。(步驟D)該步驟是對(duì)本發(fā)明化合物(I-c)進(jìn)行親核取代反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-d)的步驟。該步驟的親核取代反應(yīng)可在碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺等堿存在下，采用等量至過(guò)量的化合物(2)，在上述芳烴類、醚類、鹵代烴類、函F、DMA、NMP、DMSO等溶劑中，于室溫下至加熱下進(jìn)行。(式中，R"及R"表示-H、鹵素、-(:021°或可分別被取代的低級(jí)垸基或芳基，R"表示霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)試劑(4)的殘留部分，R"表示f粦鹽(5)的殘留部分，X"表示Cr、Br—等平衡陰離子，R"表示內(nèi)鏡鹽化合物(6)的殘留部分。)該步驟是對(duì)本發(fā)明化合物(I-b)進(jìn)行還原垸基化反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-e)的步驟。該步驟的還原垸基化反應(yīng)可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的還原垸基化反應(yīng)。例如，可例舉日本化學(xué)會(huì)編《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第4版)20巻(1992年)》(丸善)等中記載的方法。較好的是在無(wú)溶劑條件下或在上述鹵代烴類、芳烴類、醚類、醇類、乙酸乙酯等酯類、乙酸等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，使用硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等還原劑，在冷卻下、室溫下至加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)。因化合物的不同有時(shí)在硫酸、鹽酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸，甲制法2(步驟E)酸、乙酸等有機(jī)酸等酸或氯化鈦(IV)、原鈦酸四異丙酯等路易斯酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)比較有利。此外，也可以使用披鈀碳、拉尼鎳、鉑等作為催化劑，在常壓至加壓的氫氣氛中，在上述芳烴類、酯類、醚類、鹵代經(jīng)類、DMF、DMA、NMP、乙酸等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。因化合物的不同有時(shí)在酸(優(yōu)選鹽酸、乙酸等)的存在下有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。(步驟F)該步驟是對(duì)本發(fā)明化合物(I-b)進(jìn)行霍納—埃蒙斯(Horner-Emmons)反應(yīng)或維悌希(Wittig)反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-f)的步驟。該步驟的霍納一埃蒙斯反應(yīng)或維悌希反應(yīng)可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的方法。例如，使用霍納一埃蒙斯試劑(4)或轔鹽(5)時(shí)，可以碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、正丁基鋰等垸基鋰等為堿，在上述芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、畫(huà)P、DMS0、乙腈等溶劑中，在冷卻下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。此外，使用內(nèi)鏡鹽化合物(6)時(shí)，可在上述芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、NMP、DMS0、乙腈等溶劑中，在冷卻下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。(步驟G)該步驟是還原本發(fā)明化合物(I-f)的雙鍵，制備本發(fā)明化合物(I-g)的步驟。該步驟的還原反應(yīng)可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的雙鍵的還原反應(yīng)。例如，可以使用披鈀碳、拉尼鎳、鉑等作為催化劑，在常壓至加壓的氫氣氛中，在上述芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、腿P、乙酸等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。因化合物的不同有時(shí)在酸(優(yōu)選鹽酸、乙酸等)的存在下有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。制法3R1—NH,叫(8)步驟KR、n,"V、N^(式中，1^表示卣素、-O-甲磺?；?O-對(duì)甲苯磺?；入x去基團(tuán)。下同。)(步驟H)該步驟是對(duì)化合物(7)進(jìn)行親核取代反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-h)的步驟。該步驟的親核取代反應(yīng)可在無(wú)溶劑條件下或在上述芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMSO、乙酸乙酯等酯類、乙腈、醇類等溶劑中，使用等摩爾至一方過(guò)量的化合物(7)和化合物(8)，在室溫下至加熱下進(jìn)行。因化合物的不同有時(shí)在有機(jī)堿(可適當(dāng)使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶等)或堿金屬鹽(可適當(dāng)使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)比較有利。(步驟I)該步驟是還原本發(fā)明化合物(I-h)，制備本發(fā)明化合物(I-i)的步驟。該步驟的硝基的還原反應(yīng)可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的方法。可以使用披鈀碳、拉尼鎳、鉑等作為催化劑，在常壓至加壓的氫氣氛中，在上述芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、腿P、乙酸等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。因化合物的不同有時(shí)在酸(優(yōu)選鹽酸、乙酸等)的存在下有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。制法4R、fA步驟JHR't9)、fx丫步驟KR、'、'Y(I-WM)(步驟J)該步驟是將化合物(9)脫水，制備本發(fā)明化合物(I-j)的方法。該步驟的脫水反應(yīng)可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在常規(guī)的酰胺的脫水反應(yīng)中使用的方法。例如，可使用五氧化二磷、磷酰氯、三氟乙酸酐等脫水劑，在無(wú)溶劑條件下或在芳烴類、鹵代烴類、醚類等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。但是，作為脫水劑使用三氟乙酸酐時(shí)，有時(shí)因化合物的種類的不同喹諾酮的7位的氨基被三氟乙?；?，因此必須在酸、乙酸等有機(jī)酸等酸或氯化鈦(IV)、原鈦酸四異丙酯等路易斯酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)比較有利。此外，也可以使用披鈀碳、拉尼鎳、鉑等作為催化劑，在常壓至加壓的氫氣氛中，在上述芳烴類、酯類、醚類、鹵代經(jīng)類、DMF、DMA、NMP、乙酸等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。因化合物的不同有時(shí)在酸(優(yōu)選鹽酸、乙酸等)的存在下有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。(步驟F)該步驟是對(duì)本發(fā)明化合物(I-b)進(jìn)行霍納—埃蒙斯(Horner-Emmons)反應(yīng)或維悌希(Wittig)反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-f)的步驟。該步驟的霍納一埃蒙斯反應(yīng)或維悌希反應(yīng)可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的方法。例如，使用霍納一埃蒙斯試劑(4)或轔鹽(5)時(shí)，可以碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、正丁基鋰等垸基鋰等為堿，在上述芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、畫(huà)P、DMS0、乙腈等溶劑中，在冷卻下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。此外，使用內(nèi)鏡鹽化合物(6)時(shí)，可在上述芳烴類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、NMP、DMS0、乙腈等溶劑中，在冷卻下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。(步驟G)該步驟是還原本發(fā)明化合物(I-f)的雙鍵，制備本發(fā)明化合物(I-g)的步驟。該步驟的還原反應(yīng)可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的雙鍵的還原反應(yīng)。例如，可以使用披鈀碳、拉尼鎳、鉑等作為催化劑，在常壓至加壓的氫氣氛中，在上述芳烴類、酯類、醚類、鹵代烴類、DMF、DMA、腿P、乙酸等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。因化合物的不同有時(shí)在酸(優(yōu)選鹽酸、乙酸等)的存在下有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行。制法3R1—NH,叫(8)步驟KR、n,"V、N^(步驟N)該步驟是通過(guò)本發(fā)明化合物(I-O)和化合物(10)或其反應(yīng)性衍生物的酰胺化反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(I-p)的方法。該步驟的酰胺化可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的酰胺化。特別優(yōu)選使用羰基二咪唑(CDI)、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSOHCl)、二環(huán)己基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯、氰基磷酸二乙酯等縮合劑的方法，使用氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯等經(jīng)由混合酸酐的方法，使用亞硫酰氯或磷酰氯等經(jīng)由酰鹵化物的方法。反應(yīng)條件根據(jù)所用的反應(yīng)性衍生物或縮合劑適當(dāng)選擇，通常在鹵代烴類、芳烴類、醚類、DMF、DMSO等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在冷卻下、冷卻至室溫下、室溫下至加熱下進(jìn)行反應(yīng)?；诜磻?yīng)，有時(shí)在有機(jī)堿(可適當(dāng)使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶等)或堿金屬鹽(可適當(dāng)使用碳酸鉀、碳酸銫等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)比較有利。制法7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R、y上x(chóng),、isj丄^。S^—。—"R、人x"^,A。A。(式中，1^3表示-0-低級(jí)烷基、-O-對(duì)硝基苯基等離去基團(tuán)。)(步驟o)該步驟是將本發(fā)明化合物(I-q)脲化，制備本發(fā)明化合物(I-r)的步驟。該步驟的脲化反應(yīng)可使用等量至一方過(guò)量的化合物(I-q)和化合物(ll)，在芳烴類、鹵代烴類、醚類、DMF、DMSO等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在室溫下至加熱下進(jìn)行?；诜磻?yīng)，有時(shí)在有機(jī)堿(可適當(dāng)使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯等)或堿金屬鹽(可適當(dāng)使用碳酸鉀、碳酸銫等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)比較有利。此外，式(I)表示的數(shù)種化合物也可由以上獲得的化合物，通過(guò)任意組合公知的烷基化、?；?、取代反應(yīng)、氧化、還原、水解等本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的步驟而制得。特別是本發(fā)明化合物(I-a)、(I-b)、(I-C)、(I-h)、(I-i)及(I-j)也可作為本發(fā)明化合物的合成中間體使用。(原料化合物的合成)用于本發(fā)明化合物(I)的制備的原料化合物可采用下述方法、公知方法或由其變化而來(lái)的方法合成。(原料合成l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>步驟F(1-a)(9)化合物(l-a)可采用專利文獻(xiàn)7記載的方法或由其變化而來(lái)的方法制備。(步驟P)該步驟是將化合物(l-a)酰胺化制備化合物(9)的步驟。該步驟的酰胺化反應(yīng)例如可按照步驟N記載的方法實(shí)施。(原料合成2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(步驟Q)該步驟是在化合物(12)和原甲酸酯的縮合反應(yīng)后通過(guò)化合物(13)進(jìn)行加成脫離反應(yīng)而制備化合物(14)的步驟。該步驟的原甲酸酯的縮合反應(yīng)可將乙酸酐等捕獲由原甲酸酯產(chǎn)生的醇類的試劑作為溶劑，或者在鹵代烴類、醚類、芳烴類、DMF、DMSO、酯類、乙腈等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，使捕獲由原甲酸酯產(chǎn)生的醇類的試劑作用，在室溫下至加熱下進(jìn)行。上述縮合反應(yīng)后的加成脫離反應(yīng)可在鹵代烴類、醚類、芳烴類、DMF、DMSO等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在冷卻下、室溫下至加熱下進(jìn)行。另外，采用過(guò)量的化合物(13)也可進(jìn)行反應(yīng)。因化合物的不同有時(shí)在有機(jī)堿(可適當(dāng)使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)卩比啶等)或堿金屬鹽(可適當(dāng)使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)比較有利。(步驟R)該步驟是利用化合物(14)的氨基的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備化合物(7)的步驟。該步驟的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可在鹵代烴類、醚類、芳烴類、DMF、DMSO等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，在冷卻下、室溫下至加熱下進(jìn)行。因化合物的不同有時(shí)在有機(jī)堿(可適當(dāng)使用三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)妣啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-H^—烯等)或堿金屬鹽(可適當(dāng)使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)比較有利。以上制得的本發(fā)明化合物直接以游離的狀態(tài)或者實(shí)施常規(guī)的成鹽處理后以其鹽的狀態(tài)被分離精制。分離精制采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、過(guò)濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常用的化學(xué)操作來(lái)進(jìn)行。各種異構(gòu)體可以利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異通過(guò)常規(guī)方法分離。例如，外消旋混合物可以利用一般的外消旋拆分法導(dǎo)出光學(xué)純的異構(gòu)體，所述外消旋拆分法例如有與酒石酸等常用的光學(xué)活性酸形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽后進(jìn)行光學(xué)拆分的方法等。另外，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如可通過(guò)分步結(jié)晶化或各種色譜法等實(shí)施分離。另外，具有光學(xué)活性的化合物可通過(guò)采用合適的光學(xué)活性原料來(lái)制得。含有1種或2種以上的本發(fā)明化合物或其鹽作為有效成分的制劑使用常用的制劑用載體或賦形劑及其它添加劑進(jìn)行調(diào)制。給藥可采用以片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等口服給藥，或者以靜注、肌注等注射劑、栓劑、經(jīng)皮劑、經(jīng)鼻劑或吸入劑等非口服給藥的任意形式。給藥量應(yīng)考慮癥狀、給藥對(duì)象的年齡及性別等根據(jù)情況適當(dāng)決定。口服給藥時(shí)，通常成人l天的給藥量約為0.001mg/kg100mg/kg，可l次服用或分24次服用。靜脈輸入時(shí)，通常成人l次的給藥量約為0.0001mg/kg10mg/kg，l天l次或多次給藥。經(jīng)鼻給藥時(shí)，通常成人l次的給藥量約為0.0001mg/kg10mg/kg，l天l次或多次給藥。本發(fā)明的口服固體組合物采用片劑、散劑、顆粒劑等。在該固體組合物中，l種以上的活性物質(zhì)與至少l種非活性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁酸鎂等混合。組合物可以按照常法含有非活性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑、纖維素乙醇酸鈣等崩解劑、穩(wěn)定化劑、溶解助劑等。片劑或丸劑可以根據(jù)需要用糖衣或者胃溶性或腸溶性的薄膜包覆，所述糖衣例如有蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。口服液體組合物包括藥劑學(xué)可接受的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有常用的非活性稀釋劑，例如精制水、乙醇(EtOH)。該組合物除了非活性稀釋劑以外還可以含有潤(rùn)濕劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。非口服注射劑包括無(wú)菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。作為水性的溶液劑、懸浮劑例如包含注射用蒸餾水和生理食鹽水。作為非水性的溶液劑、懸浮劑例如包含丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、EtOH等醇類、聚山梨醇酯80等。該組合物還可以含有防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑等助劑。上述注射劑例如用細(xì)菌保留過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，通過(guò)摻入殺菌劑或者進(jìn)行照射被無(wú)菌化。也可以被制成無(wú)菌的固體組合物，在使用前溶解于無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑后使用。本發(fā)明化合物的藥理活性通過(guò)以下的試驗(yàn)確認(rèn)。試驗(yàn)方法(1)人血小板聚集抑制活性測(cè)定試驗(yàn)用加入了1/10體積的3.8%檸檬酸鈉溶液的注射器從健康常人(成年男性)抽取血液，以160Xg進(jìn)行10分鐘的離心處理，分離獲得富含血小板血槳(PRP)的上清液。以1800Xg對(duì)采集了PRP的殘留血液進(jìn)行10分鐘離心處理，分離獲得低血小板含量的血漿(PPP)。用自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(MEK-6258;日本光電制造)測(cè)定PRP中的血小板數(shù)后，在PRP中加入PPP，將血小板數(shù)調(diào)節(jié)到3xl07ml，用于以下的試驗(yàn)。作為血小板聚集誘發(fā)劑的ADP是MC醫(yī)學(xué)(MEDICAL)公司的產(chǎn)品。用血小板聚集儀(MCMHematracer212;MC醫(yī)學(xué)公司)測(cè)定血小板聚集。即，將80|il血小板數(shù)為3xl07ml的PRP和10pl被驗(yàn)化合物溶液或溶劑(IO%DMS0或10。/。DMS0-9y。羥丙基-P-環(huán)糊精-4.5。/。d-甘露糖醇)在37。C培養(yǎng)1分鐘后，加入IO|ilADP(50|iM)，誘發(fā)血小板聚集，記錄透射光在5分鐘內(nèi)的變化。用該血小板聚集曲線下面積作為指標(biāo)計(jì)算抑制率。本發(fā)明化合物10jiM(最終濃度)的結(jié)果示于表l。REx表示參考例編號(hào)，Ex表示實(shí)施例化合物編號(hào)。此外，參考例1及2為上述專利文獻(xiàn)7記載的實(shí)施例化合物，按照該專利文獻(xiàn)記載的方法制得。參考例1(專利文獻(xiàn)7的實(shí)施例467)4-({[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}氨基)丁酸參考例2(專利文獻(xiàn)7的實(shí)施例6)({[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>試驗(yàn)方法(2)對(duì)于人P2Y12和2-甲硫基-ADP(2-MeS-ADP)的結(jié)合的置換試驗(yàn)用DMEM培養(yǎng)基將C6-15細(xì)胞接種10cm培養(yǎng)皿中使其數(shù)量達(dá)到lxl(T細(xì)胞，培養(yǎng)1天后，8pg質(zhì)粒pEF-BOS-dhfr-人P2Y12和0.8pg的pEF-BOS-neo(NucleicAcidRes.，18，5322,1990)用轉(zhuǎn)染試劑(LipofectAMINE2000;GIBCOBRL公司制造)進(jìn)行遺傳引種。上述基因引種操作開(kāi)始24小時(shí)后，回收引入基因的細(xì)胞，將其懸浮在含O.6mg/ml的G418(GIBCOBRL公司制造)的DMEM培養(yǎng)基中，進(jìn)行系列稀釋后接種于10cm培養(yǎng)皿。2周后分別獲得的群落定義為表達(dá)蛋白質(zhì)P2Y12的C6-15細(xì)胞，用于以下試驗(yàn)(WO02/36631，Mol.Pharmacol.,60，432,2001)。培養(yǎng)表達(dá)蛋白質(zhì)P2Y12的C6-15細(xì)胞后回收細(xì)胞。所述細(xì)胞用PBS漂洗后，將細(xì)胞懸浮于含有5mmol/l的EDTA和蛋白酶抑制劑cocktailsetComplete(羅氏(BoehringerMannheim)公司制造)的20mMTris-HCl(pH為7.4)，然后用均化機(jī)(Polytron)均質(zhì)化。超級(jí)離心后，將沉淀懸浮于含有l(wèi)mM的EDTA、100mM的NaCl和CompleteTM的50mMTris-HC1(pH為7.4)，將其定義為膜部分。將l.5nl被驗(yàn)化合物溶液和50nl的0.75nM[3H]-2-MeS-ADP(80Ci/mmo1;安發(fā)瑪西亞生物技術(shù)公司(AmershamPharmaciaBiotech)制)或O.75nM[33P]-2-MeS-ADP(2100Ci/mraol;珀金埃爾默(PerkinElraer)公司制)加到100pl以上制得的表達(dá)P2Y12蛋白質(zhì)的C6-15細(xì)胞的膜部分(100^ig/ml)中，在含有100mMNaCl和50mMMgCl2的50mMTris-HC1(pH為7.4)中于室溫培養(yǎng)l小時(shí)后，用細(xì)胞采集器將培養(yǎng)的混合物收集在玻璃濾器上。在該玻璃濾器上加入微閃爍劑，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。此外，在上述試驗(yàn)中同時(shí)測(cè)定僅加入了溶劑的試樣和加入了1.5iil的250iiMADP的試樣的放射性，分別作為總結(jié)合量和非特定結(jié)合量。將總結(jié)合量、非特定結(jié)合量的抑制率分別定為0%和100%，計(jì)算被驗(yàn)化合物的抑制率(％)。將本發(fā)明化合物30nM(最終濃度)的結(jié)果示于表2。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>試驗(yàn)方法(3)大鼠血小板聚集抑制試驗(yàn)及血槳中被驗(yàn)化合物濃度的測(cè)定在本發(fā)明化合物中添加氫氧化鈉水溶液，調(diào)制出0.5%甲基纖維素水溶液或懸浮液。用探針給絕食12小時(shí)以上的雄性SD大鼠(57周齡)口服該調(diào)制液。給予化合物2小時(shí)后，用加入了1/10體積的3.8%檸檬酸鈉溶液的注射器采血。與試驗(yàn)方法(l)同樣，調(diào)制出PPP及血小板數(shù)3xl07ml的PRP。于37。C對(duì)血小板數(shù)3xl07ral的PRP90ul培養(yǎng)l分鐘后，添加ADP(50uM)10u1，誘發(fā)血小板聚集，記錄透射光在5分鐘內(nèi)的變化。用該血小板聚集曲線下面積作為指標(biāo)計(jì)算抑制率。采用以上調(diào)制的PPP，測(cè)定血漿中濃度。為了描繪標(biāo)準(zhǔn)曲線，還分離出未給予化合物的SD大鼠的PPP，準(zhǔn)備用該P(yáng)PP依次稀釋(最終濃度30yM0.0003iiM:根據(jù)化合物作適當(dāng)選擇)本發(fā)明化合物而得的試樣。在100yl給予了本發(fā)明化合物的大鼠的PPP及含有經(jīng)稀釋的本發(fā)明化合物的PPP中加入等量的蒸餾水，再添加5%三氯乙酸進(jìn)行混合。在冰中靜置10分鐘后進(jìn)行離心操作，回收上清液。在該上清液中添加3y1的2M三羥甲基氨基甲烷(Trisbase)，混合，中和?；旌?0u1表達(dá)P2Y12蛋白質(zhì)的C6-15細(xì)胞的膜部分(200pg/ral)和50p1三氯乙酸處理后的PPP(根據(jù)化合物使用經(jīng)含有100mMNaCl和50mMMgCl2的50mMTris-HCl(pH為7.4)稀釋的PPP)。然后，添加50pl的0.75nM[3H]-2-MeS-ADP(80Ci/mmol;安發(fā)瑪西亞生物技術(shù)公司(AmershamPharmaciaBiotech)制)或O.75nM[33P]-2-MeS-ADP(2100Ci/咖ol;珀金埃爾默(PerkinElmer)公司制)，在含有100mMNaCl和50mMMgCl2的50mMTris-HC1(pH為7.4)中于室溫培養(yǎng)l小時(shí)后，用細(xì)胞采集器將培養(yǎng)的混合物收集在玻璃濾器上。在該玻璃濾器上加入微閃爍劑，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。將由來(lái)自含有依次稀釋的本發(fā)明化合物的PPP的測(cè)定結(jié)果算出的結(jié)合抑制曲線作為標(biāo)準(zhǔn)曲線，由來(lái)自給予本發(fā)明化合物的大鼠的PPP的測(cè)定結(jié)果換算出PPP中的本發(fā)明化合物的濃度。結(jié)果示于表3。通過(guò)上述方法評(píng)價(jià)的結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在口服時(shí)顯現(xiàn)良好的血小板聚集抑制活性，且顯現(xiàn)良好的體內(nèi)動(dòng)態(tài)。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說(shuō)明，但本發(fā)明完全不受這些實(shí)施例限制。此外，在實(shí)施例所使用的原料化合物中也包含新的物質(zhì)，將由該原料化合物起始的制造方法作為制造例進(jìn)行說(shuō)明。制造例、實(shí)施例中的符號(hào)的含義如下(下同)。Rf:制造例編號(hào)；Ex:實(shí)施例編號(hào)；No:化合物編號(hào)；Data:物理學(xué)參數(shù)(Sal:鹽(未記載表示是游離體，酸成分前面的數(shù)字表示組成比，例如記載為2HC1時(shí)，表示該化合物是二鹽酸鹽，Oxa:草酸鹽，TFA:三氟乙酸鹽。))；NMR1:'H-NMR的5(ppm);EI:EI-MS(如無(wú)特別限定為Ivf);FAB:FAB-MS(03)(如無(wú)特別限定為1^++1);ESI:￡81-1^(08)(如無(wú)特別限定為]^++1);ACPI:ACPI-MS(Pos)(如無(wú)特別限定為^+l);ESI(Neg):ESI-MS(Neg)(如無(wú)特別限定為M——l);FAB(Neg):FAB-MS(Neg)(如無(wú)特別限定為M——l);Me:甲基；Et:乙基；nPr:正丙基；iPr:異丙基；cPr:環(huán)丙基；nBu:正丁基；iBu:異丁基；tBu:叔丁基；cBu:環(huán)丁基；cPen:環(huán)戊基；cHex:環(huán)己基；Ph:苯基；Bn:芐基；Boc:叔丁氧基羰基；Ac:乙?；籅z:苯甲?；?；TBDMS:叔丁基二甲基甲硅烷基。Syn:制造方法(數(shù)字表示與實(shí)施例編號(hào)為該數(shù)字的實(shí)施例化合物同樣，使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制備。數(shù)字前面有Rf時(shí)，表示與制造例編號(hào)為該數(shù)字的制造例化合物同樣，使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制備。有2個(gè)以上的數(shù)字時(shí)，表示通過(guò)實(shí)施從前1個(gè)數(shù)字開(kāi)始依次對(duì)應(yīng)的制造方法進(jìn)行制造。)。RSym制造方法(數(shù)字表示與制造例編號(hào)為該數(shù)字的制造例化合物同樣，使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制備。數(shù)字前面有E時(shí)，表示與實(shí)施例編號(hào)為該數(shù)字的實(shí)施例化合物同樣，使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制備。)。制造例1在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸4.Og的DMF30ml懸浮液中加入l，1，-羰基二咪唑2.6g，于100。C攪拌13.5小時(shí)。冰冷下加入28X氨水10ml，冰冷下攪拌75分鐘，再于室溫下攪拌5小時(shí)。減壓下蒸除溶劑后加入乙醇，加熱回流。冷卻至室溫后濾取不溶物，干燥，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酰胺3.7g。制造例2于(TC，在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸l.0g的二氯甲烷20ml溶液中加入三乙胺0.87ml和氯甲酸異丁酯0.4ml，于(TC攪拌30分鐘。然后，加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽315mg，室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氯仿及飽和氯化銨水溶液進(jìn)行分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法精制所得殘?jiān)?，獲得7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酰胺950mg。'制造例3使2-硝基-1-(2,4，5-三氟苯基)乙酮5g溶于乙酸酐100ml，室溫下加入原甲酸三乙酯4.0ml后于13(TC攪拌3小時(shí)，減壓下濃縮。使所得殘留物溶于二氯甲烷100ml，冰冷下加入環(huán)戊胺2.5ml的二氯甲烷50ml溶液后室溫下攪拌3小時(shí)，加水，用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓下濃縮。使所得殘留物溶于l，4-二噁烷80ml，室溫下加入l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯3.6ml的二噁垸20ml溶液后，室溫下攪拌3小時(shí)。將所得反應(yīng)液注入冰水中，濾取不溶物，獲得1-環(huán)戊基-6，7-二氟-3-硝基喹啉-4(lH)-酮1.8g。制造例4冰冷下，3,4，5-三氟苯胺4.0g及環(huán)戊酮3.6ml的二氯乙垸150ml及乙酸3.lml溶液中每次少量地加入三乙酰氧基硼氫化鈉ll.5g,升溫至室溫后攪拌3.5小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得N-環(huán)戊基-3，4，5-三氟苯胺5.4g。制造例5在N-環(huán)戊基-3，4，5-三氟苯胺3.3g中加入(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯3.2ml，于13(TC攪拌4小時(shí)。用硅膠柱色譜法精制，獲得{[環(huán)戊基(3,4，5-三氟苯基)氨基]亞甲基l丙二酸二乙酯2.2g。制造例6在{[環(huán)戊基(3，4，5-三氟苯基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯2.2g中加入多磷酸5.7g，于14(TC攪拌40分鐘。將反應(yīng)液注入冰水，濾取不溶物。將該不溶物溶于氯仿，用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后蒸除溶劑，獲得1-環(huán)戊基-5，6，7-三氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯"g。制造例7在l-環(huán)戊基-5，6，7-三氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯Llg中加入42%氫氟硼酸，于9(TC加熱20小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，濾取生成的不溶物，干燥，獲得硼化合物1.4g。在該硼化合物1.4g中加入DMS015ml及環(huán)己銨0.97ml，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加水，濾取不溶物。干燥后加入乙醇30ml及l(fā)M氫氧化鈉水溶液15ml，于8(TC攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后濾去不溶物，在濾液中加水和乙醚進(jìn)行分液操作，在水層加入1M鹽酸。濾取生成的沉淀，干燥，獲得7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-5，6-二氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸1.0g。制造例8冰冷下，在苯甲醇O.58ml的THF2.4ml溶液中加入正丁基鋰(1.60M己烷溶液)3.2ral，攪拌1小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，加入甲苯8.0ml，使其懸浮。將調(diào)制出的懸浮液加入在另一容器中準(zhǔn)備的7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-5，6-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸400mg的甲苯懸浮液中，室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。所得殘?jiān)靡宜嵋阴ブ亟Y(jié)晶，獲得5-(苯甲氧基)-7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸400mg。制造例9使1-環(huán)戊基-7-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯900mg溶于乙酸6.4ml，加入6M鹽酸0.8ml，于120。C攪拌一晚。將所得反應(yīng)液冷卻至室溫，濾取不溶物，水洗，獲得l-環(huán)戊基-7-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸710mg。制造例IO冰冷下，在2-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯2.0g的THF15ml溶液中加入l-環(huán)丁基乙胺鹽酸鹽1.02g、三乙胺1.05ml，室溫下徹夜攪拌。在所得反應(yīng)液中加水，用乙醚萃取，用水和飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓下濃縮。冰冷下，在所得殘?jiān)亩f烷30ml溶液中加入55y。氫化鈉315mg，于8(TC徹夜攪拌。將反應(yīng)液注入1M鹽酸，用氯仿萃取，用水和飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓下濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得1-(1-環(huán)丁基乙基)-6,7-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯1.13g。與制造例110同樣，分別用對(duì)應(yīng)的原料制備表49所示的制造例化合物1127。表49示出了制造例化合物的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)參數(shù)。實(shí)施例l使3-氨基-7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟喹啉-4(1H)-酮2501^及4-乙氧基-4-氧代丁酸127mg溶于DMF20ml，加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽170mg和l-羥基苯并三唑160mg，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，濾取不溶物，獲得4-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯220mg。實(shí)施例2使4-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯200rag溶于THF2.0ml和乙醇2.Oml，加入1M氫氧化鈉水溶液1.3ml，室溫下攪拌4小時(shí)。加入1M鹽酸和水后濾取不溶物，獲得4-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-4-氧代丁酸180mg實(shí)施例3使((E)-2-[7-(環(huán)己基氨基)-l-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯基)膦酸二乙酯200mg溶于氯仿2.0ml，加入溴化三甲基硅垸0.4ml后室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入乙醇，減壓下濃縮。在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，濾取不溶物，獲得KE)-2-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯基}膦酸氫溴酸鹽120mg。實(shí)施例4在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲醛142mg及4-氨基苯酚66mg的l，2-二氯乙烷10ml及乙酸O.05ml的混合溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉169mg，攪拌24小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，'用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓下濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后用乙酸乙酯結(jié)晶化，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-{[(4-羥基苯基)氨基]甲基}喹啉-4(1H)-酮46mg。實(shí)施例5使3-(氨基甲基)-7-(環(huán)己基氨基)-l-(1-乙基丙基)-6-氟-喹啉-4(lH)-酮鹽酸鹽250mg溶于THF25ml，依次加入(2-氧代丙基)膦酸二乙酯0.llml及三乙酰氧基硼氫化鈉123mg、三乙胺O.16ml和乙酸1.25ml，室溫下攪拌一晚。加水，濾取不溶物后用硅膠柱色譜法精制，獲得[2-({[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)丙基]膦酸二乙酯135mg。實(shí)施例6使4-({[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基)氨基)丁酸乙酯170mg溶于吡啶2.0ml，加入乙酸酐O.040ml，室溫下攪拌一晚。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用氯仿萃取后有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓下濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得4-(乙?；鵾[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]甲基)氨基)丁酸乙酯165mg。實(shí)施例7使氯甲酸4-硝基苯酯180mg溶于二氯甲垸3.0ml，加入3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽140mg及吡啶0.15ml，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得3-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}丙酸乙酯180mg。使3-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基)丙酸乙酯180mg溶于二氯甲烷2.Oml，加入3-氨基-7-(環(huán)己基氨基)-l-(l-乙基丙基)-6-氟喹啉-4(lH)-酮220mg及吡啶0.15ml，室溫?cái)嚢枰煌?。在反?yīng)液中加水，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得3-[({[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]氨基)羰基)氨基]丙酸乙酯120mg。實(shí)施例8使[(5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基甲酸乙酯287mg溶于甲苯5.0ml，加入3-氨基-7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基喹啉-4(lH)-酮250rag，于11(TC攪拌一晚。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮后加入乙酸乙酯，濾取不溶物，獲得5-氯-N-({[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]氨基}羰基)噻吩-2-磺酰胺28011^。實(shí)施例9使2-氨基-N-[7-(環(huán)己基氨基)-l-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]乙酰胺鹽酸鹽224mg溶于DMF5.0ml，加入碳酸鉀228mg和溴代乙酸乙酯O.18ml，于6(TC攪拌一晚。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水，濾取不溶物，獲得2'2，-[(2-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-2-氧代乙基)亞氨基]二乙酸二乙酯35mg。實(shí)施例IO使{[7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]氨基l乙酸乙酉旨150mg溶于THF3.0ml，加入三乙胺O.060ml、5-氯-5-氧代戊酸乙酯0.060ml，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取。所得有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得5-[[7-(環(huán)己基氨基)-I-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基](2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-5-氧代戊酸乙酯199mg。實(shí)施例ll使(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸乙酯200mg溶于乙醇4.0ml，加入披鈀碳50mg，氫氣氛下于室溫?cái)嚢枰煌?。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后減壓濃縮，獲得3-[7-(環(huán)己基氨基)-1_環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙酸乙酯200mg。實(shí)施例12于0。C在(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸苯甲酯263mg、三苯膦270mg的二氯甲垸溶液5.0ml中加入偶氮二甲酸二異丙酯213u1，攪拌15分鐘后加入7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟_3-(羥基甲基)喹啉-4(1H)-酮177mg，室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用EtOAc萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}-3-苯基丙酸苯甲酯160mg。實(shí)施例13在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-羥基喹啉-4(1H)-酮344mg的DMF10ml溶液中加入碳酸鉀690mg及4-氟卞腈363mg，于80。C攪拌一晚。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得4-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]氧l卞腈100mg。實(shí)施例14在4-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧)卞腈93rag中加入乙醇5.0ml及6M氫氧化鈉水溶液1.5ni1，加熱回流2天。冷卻后用1M鹽酸中和反應(yīng)系，再加水，濾取析出的固體。用乙酸乙酯一己烷將所得固體結(jié)晶化，獲得4-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}苯甲酸65mg。實(shí)施例15使7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲醛840mg溶于氯仿40ml，冰冷下加入三甲基氰硅垸O.47ml和三乙胺0.05ml，室溫下攪拌5.5小時(shí)。然后，加入三甲基氰硅垸0.06ml，室溫下攪拌1.5小時(shí)后，再次加入三甲基氰硅垸0.06ml，室溫下攪拌2天。過(guò)濾所得沉淀，用氯仿洗滌，獲得固體。使所得固體溶于濃鹽酸13ml，于10(TC攪拌2.5小時(shí)。放冷至室溫后加水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基](羥基)乙酸的粗精制物。用水甲醇(1:2)及乙酸乙酯洗滌所得粗精制物。在所得固體中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分液操作。在水層中加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮。在所得殘?jiān)屑尤隩HF和水的混合溶劑，濾取不溶物，獲得[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基](羥基)乙酸149mg。實(shí)施例16使[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基](羥基)乙酸52mg溶于甲醇10ml，加入濃硫酸0.4ml，室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后減壓濃縮。通過(guò)用含水甲醇對(duì)所得殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶，獲得[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基](羥基)乙酸甲酯53mg。實(shí)施例17使[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基](羥基)乙酸甲酯146mg溶于THF10ml,冰冷下加入60y。氫化鈉46mg，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入溴代乙酸乙酯58ix1，室溫下攪拌5小時(shí)。冰冷下再加入60。/o氫化鈉46mg和THF10ml，室溫下攪拌2小時(shí)后加入溴代乙酸乙酯58ul，室溫下攪拌17小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基](2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙酸甲酯66rag。實(shí)施例18使UE)-2-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯基)膦酸二乙酯13g溶于氯仿150ml，加入溴化三甲基硅烷27.2ml后，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入乙醇，減壓下濃縮。在所得殘?jiān)屑尤?M氫氧化鈉水溶液、乙醚進(jìn)行分液操作。在水層加入濃鹽酸，室溫下攪拌2小時(shí)后濾取不溶物，用水洗滌，獲得KE)-2-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯基}膦酸IO.32g。實(shí)施例19使氯化(甲氧基甲基)三苯基轔428mg溶于THF5ml，在氬氣氛中于冰冷下加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液1.2ml，相同溫度下攪拌30分鐘。冰冷下加入7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛178mg的THF5ml溶液，相同溫度下攪拌15分鐘后室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將所得殘?jiān)苡诙f垸10ml，加入4M氯化氫二嗯垸溶液5ml，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得[7-(環(huán)己基氨基)-1_環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]乙醛的粗精制物239mg。將所得粗精制物溶于乙醇10ml，加入硼氫化鈉75mg，室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓下濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，用乙酸乙酯結(jié)晶化，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-(2-羥基乙基)喹啉-4(1H)-酮18mg。實(shí)施例20使氯化(甲氧基甲基)三苯轔856mg溶于THF10ml，在氬氣氛中于冰冷下加入1.6M正丁基鋰的己垸溶液1.8ml，相同溫度下攪拌30分鐘。冰冷下加入7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛356mg的THF10ml溶液，室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-[2-甲氧基乙烯基]喹啉-4(lH)-酮的粗精制物552mg。將所得粗精制物159mg溶于二嚼烷14ml，加入4M氯化氫二嗯垸溶液7ral，室溫下攪拌0.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將所得殘?jiān)苡?-甲基-2-丙醇6ml、乙腈lml、水2ml，冰冷下加入2-甲基-2-丁烯0.26ral、磷酸二氫鈉'二水合物78mg、79。/o亞氯酸鈉水溶液228mg，室溫下攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)弥V法精制，用乙酸乙酯結(jié)晶化，獲得[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]乙酸5mg。實(shí)施例21使7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-3-(4-羥基丁基)喹啉-4(1H)-酮199mg溶于1，2-二氯乙垸llml，室溫下加入三苯膦257mg、四溴化碳405mg，攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)弥V法精制，獲得3-(4-溴丁基)-7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟喹啉-4(1H)-酮78mg。f實(shí)施例22在3-(4-溴丁基)-7-(環(huán)己基氨基)-l-(l-乙基丙基)-6-氟喹啉-4(lH)-酮557mg中加入亞磷酸三乙酯5ml，于160'C攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用柱色譜法精制所得殘?jiān)@得{4-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-基]丁基)膦酸二乙酯240mg。實(shí)施例23在2M氯化異丙基鎂的THF溶液2ml中加入THF2ml，于—78。C加入[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯O.71ml，相同溫度下攪拌5分鐘。在反應(yīng)液中滴加7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛358mg的THF10ml溶液后慢慢升溫至室溫，攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用氯仿和乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤爰状迹^(guò)濾不溶物，減壓濃縮所得濾液。所得殘?jiān)弥V法精制，獲得{2-[7-(環(huán)己基氨基)-l-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]-l，1-二氟-2-羥基乙基)膦酸二乙酯257mg。實(shí)施例24使7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲醛l.Og溶于DMF20ml，加入碳酸鉀2.Og和(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯2.8ml，于6(TC攪拌一晚。將所得反應(yīng)液冷卻至室溫，加水后濾取不溶物，獲得(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸乙酯1.2g。實(shí)施例25及實(shí)施例26使{(E)-2-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]乙烯基l膦酸500mg溶于乙腈10ml，依次加入碘化鈉86mg、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯0.51ml、四丁基硫酸氫銨194mg、新戊酸氯甲酯O.53ml，于8(TC攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取后有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得H(E)-2-[7-(環(huán)己基氨基)-i-(i-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]乙烯基}膦酸雙{[(2，2-二甲基丙?；?氧]甲基}酯(實(shí)施例25)400mg，以及新戊酸([KE)-2-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉基]乙烯基}(羥基)磷?；鵠氧}甲酯(實(shí)施例26)190mg。實(shí)施例27在7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-3-羥基-1-異丙基喹啉-4(1H)-酮144mg的DMF5.0ml溶液中依次加入碳酸鉀313mg、溴代乙酸乙酯IOOU1，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]氧}乙酸乙酯159mg。實(shí)施例28在(2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯590mg的二噁烷2.9ml溶液中加入4M氯化氫二噁垸溶液3.0ml，室溫下攪拌一晚后濾取不溶物，獲得2-氨基-N-[7-(環(huán)己基氨基)-l-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]乙酰胺鹽酸鹽550mg。實(shí)施例29在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸15.Og的DMF90ml溶液中加入l，r-羰基二咪唑9.9g，于80。C攪拌24小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)液注入冰水，濾取析出的固體。然后，于(TC在所得固體的THF200ml及水100ml的混合溶液中加入硼氫化鈉1.9g，相同溫度下攪拌2小時(shí)。加水后減壓下蒸除溶劑，濾取不溶物，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4(1H)-酮13.8g。實(shí)施例30于一78。C在草酰氯0.20ml的二氯甲烷7.Oml溶液中加入DMSO0.32ml，攪拌30分鐘后，于一78。C加入N-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]-2-(羥基甲基)丁酰胺330mg的二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘。然后，加入三乙胺1.2ml，用2小時(shí)使溫度從一78。C升至室溫。在所得反應(yīng)液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，獲得N-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]-2-甲?；□０返拇志莆?20mg。在所得粗精制物320mg的二氯甲烷6.4ml溶液中加入甲氧甲?；鶃喖谆届?methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)290mg，室溫下攪拌一晚。減壓蒸除反應(yīng)液，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得(2E)-4-({[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}羰基)己-2-烯酸甲酯220mg。實(shí)施例31于(TC在3-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙酸乙酯400mg的THF8ml溶液中加入氫化鋁鋰40mg，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用硅藻土過(guò)濾。減壓蒸除后所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-(3-羥基丙基)喹啉-4(1H)-酮288mg。實(shí)施例32在{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧乙腈300mg的l，4-二嗎烷5ml溶液中加入疊氮三丁基錫0.8ml，加熱回流2天。冷卻至室溫后加入1M氫氧化鈉水溶液和醚進(jìn)行分液操作。在水層加入1M鹽酸，用氯仿萃取，再用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。在所得殘?jiān)屑用?，濾取不溶物，獲得7-(環(huán)己基氨基)-卜環(huán)戊基-6-氟-3-(1H-四唑-5-基甲氧基)喹啉-4(1H)-酮70mg。實(shí)施例33于一78'C在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酰胺3.69g的二氯甲垸30ml懸浮液中加入三乙胺7.Oml、三氟乙酸酐4.0ml的二氯甲垸10nil溶液。慢慢升溫后于室溫?cái)嚢?天。加水，用氯仿萃取后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制。在所得固體中加入THF30ml、甲醇30ml、水10ml的混合溶劑后冰冷下加入碳酸鉀2.3g。室溫下攪拌15小時(shí)后加入碳酸鉀1.0g，室溫下攪拌4天。減壓下蒸除溶劑后加水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。用乙酸乙酯洗滌所得殘?jiān)?，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲腈2.62g。實(shí)施例34用乙醇洗滌拉尼鎳10ml3次。加入乙醇30ml、氨水3ml、7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲腈2.5g，氫氣氛下攪拌一晚。加入氯仿后用硅藻土過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。在所得殘?jiān)屑尤隩HF20ml進(jìn)行溶解，冰冷下加入焦碳酸二叔丁酯1.8g的THF10ml溶液，室溫下攪拌一晚。冰冷下加入焦碳酸二叔丁酯1.0g的THF10ml溶液，室溫下攪拌3天。冰冷下加入焦碳酸二叔丁酯1.0g的THF10ml溶液，室溫下攪拌一晚。減壓下蒸除溶劑后用硅膠柱色譜法精制，用己垸一乙酸乙酯對(duì)所得固體進(jìn)行重結(jié)晶，獲得{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基l氨基甲酸叔丁酯1.22g。實(shí)施例35在7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲腈5.50g中加入乙醇50ml、濃鹽酸3.0ml、氧化鉑O.60g，氫氣氛下攪拌一晚。加水，用硅藻土過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。在所得殘?jiān)屑铀?0ml和THF20ml進(jìn)行溶解，冰冷下加入碳酸氫鈉4.0g和焦碳酸二叔丁酯4.5g，冰冷下攪拌1小時(shí)，再于室溫下攪拌一晚。減壓下蒸除溶劑后加水，用氯仿萃取后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得{[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯5.72g。實(shí)施例36在7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-吡咯垸-3-基-1，4-二氫喹啉-3-甲腈鹽酸鹽O.31g中加入乙醇5ml、濃鹽酸0.2ml、氧化鉑O.10g，氫氣氛下攪拌一晚。加水，用硅藻土過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。所得殘?jiān)?DS柱色譜法精制，獲得3-(氨基甲基)-7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-吡咯垸-3-基喹啉-4(1H)-酮鹽酸鹽256mg。實(shí)施例37在l-環(huán)戊基-6，7-二氟-3-硝基喹啉-4(1H)-酮2.0g的DMS040ml溶液中加入環(huán)己胺2.3ml后，于9(TC攪拌一晚。將反應(yīng)液冷卻至室溫，注入冰水中后濾取不溶物，所得固體用乙醇重結(jié)晶，獲得7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-3-硝基喹啉-4(lH)-酮2.5g。實(shí)施例38在3-氨基-7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟喹啉-4(1H)-酮220mg的乙醇4ml溶液中加入lH-l,2，3-苯并三唑-1-基甲醇105mg，室溫下攪拌一晚。然后，在反應(yīng)液中加入硼氫化鈉48mg，室溫下攪拌3小時(shí)。在所得反應(yīng)液中加水，濾取不溶物，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-3-(甲基氨基)喹啉-4(1H)-酮lOOmg。實(shí)施例39室溫下，在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-(羥基甲基)喹啉-4(1H)-酮13.8g的二氯甲烷100ml溶液中加入二氧化錳67.0g，攪拌一晚。反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過(guò)濾，減壓蒸除濾液。所得固體用乙酸乙酯結(jié)晶化，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛13.0g。實(shí)施例40室溫下，在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲醛8.0g的二氯甲垸100ml溶液中慢慢加入間氯過(guò)苯甲酸6.lg，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸氫鈉水溶液，攪拌30分鐘后用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-3-羥基喹啉-4(1H)-酮7.7g。實(shí)施例41在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛150mg的乙酸2.0ml溶液中依次加入2-硫代-1,3-噻唑垸-4-酮60mg、乙酸鈉40mg，于100。C攪拌一晚。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸除后加入乙酸乙酯，濾取不溶物，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-[(Z)-(4-氧代-2-硫代-1，3-噻唑垸-5-亞基)甲基]喹啉-4(lH)-酮173mg。實(shí)施例42室溫下，在3-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丙氧基)-7_(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟喹啉-4(1H)-酮762mg的THF15ml溶液中加入lM氟化四丁基銨的THF溶液1.5ml，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-(3-羥基丙氧基)喹啉-4(1H)-酮273mg。實(shí)施例43在7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酰胺500mg的THFlOml溶液中加入lM甲基鋰THF溶液l.2ml，室溫下攪拌3天。在反應(yīng)液中加水，用硅藻土過(guò)濾。減壓蒸除后所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得3-乙?；?7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟喹啉-4(1H)-酮150mg。實(shí)施例44于一40。C在7-(環(huán)己基氨基)-l-(卜乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲醛500mg的二氯甲垸5.0ml溶液中加入亞磷酸二乙酯0，23ml、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-H^—烯0.22ml，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取后用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得[[7-(環(huán)己基氨基)-1-U-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基](羥基)甲基]膦酸二乙酯400mg。實(shí)施例45在{[7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}乙酸乙酯160mg的DMF3.2ml溶液中加入苯甲基溴O.05ml、碳酸鉀75mg，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，濾取不溶物，獲得{苯甲基[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基l乙酸乙酯200mg。實(shí)施例46在(2E)-3-{7-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-6-氟-l-異丙基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基l丙烯酸210mg的THF4.2ml溶液中加入l，1，-羰基二咪唑120mg，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，濾取不溶物。使所得固體溶于DMF4.2ml，加入l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-H"^—烯O.llml、5-氯噻吩-2-磺酰胺150mg，于8(TC攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，濾取不溶物，獲得(2E)-N-[(5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠-3-{7-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基}丙烯酰胺145mg。實(shí)施例47冰冷下，在{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-4-氧代-l-(四氫呋喃-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯0.20g的二氯甲垸5ml溶液中加入三氟乙酸2.0ml。冰冷下攪拌1.5小時(shí)后于室溫?cái)嚢枰煌?，然后減壓下蒸除溶劑。所得殘?jiān)肙DS柱色譜法精制，獲得3-(氨基甲基-7-(環(huán)己基氨基)_6-氟-l-四氫呋喃-3-基)喹啉-4(lH)-酮三氟乙酸鹽184rag。實(shí)施例48在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-(3-羥基丙基)喹啉-4(1H)-酮240mg的DMS04.8ml溶液中加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物300mg、三乙胺O.8ml，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取后用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得醛體140mg。在醛體140mg的DMF2.8ml溶液中加入碳酸鉀141mg、(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯414mg，于6(TC攪拌一晚。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水，濾取不溶物。用硅膠柱色譜法精制所得不溶物，獲得(2E)-5-[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]戊-2-烯酸乙酯57mg。實(shí)施例49在按照與實(shí)施例9同樣的方法獲得的({[7-(環(huán)己基氨基)-l-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)乙酸乙酯0.13g中加入乙酸乙酯3ml、1M氯化氫乙酸乙酯溶液0.35ral。減壓下蒸除溶劑后加入醚，濾取不溶物，獲得({[7-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽97mg。實(shí)施例50在按照與實(shí)施例4同樣的方法獲得的({[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(四氫呋喃-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)乙酸乙酯440rag中加入乙酸乙酯10ral、草酸45mg、乙醇10ral。減壓下蒸除溶劑后加入乙酸乙酯，濾取不溶物，獲得({[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(四氫呋喃-3-基)-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)乙酸乙酯草酸鹽349mg。實(shí)施例51在({[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-4-氧代-l-(四氫呋喃-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)乙酸乙酯草酸鹽0.25g中加入水和碳酸鉀，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。冰冷下在所得殘?jiān)囊掖?0ml溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液0.60ml，冰冷下攪拌l小時(shí)，再于室溫下攪拌一晚。減壓下蒸除溶劑后加入水和三氟乙酸。用ODS柱色譜法精制，獲得({[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(四氫呋喃-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)乙酸三氟乙酸鹽251mg。實(shí)施例52在[2-(乙?；鵾[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)-1，l-二氟乙基]膦酸二乙酯155mg的氯仿2.Oml溶液中加入溴化三甲基硅垸0.27ml，室溫下攪拌一晚。減壓蒸除反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑尤?M氫氧化鈉水溶液后用0DS柱色譜法精制，再用乙酸乙酯洗漆，獲得[2-(乙?；鵾[7-(環(huán)己基氨基)-卜(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)-1，1-二氟乙基]膦酸二鈉100mg。實(shí)施例53室溫下，在(2E)-4-{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}丁-2-烯酸乙酯280mg的乙醇8.Oml溶液中加入銠碳(10%)28mg，氫氣氛下攪拌2小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾后減壓蒸除濾液，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得4-{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧l丁酸乙酯202mg。實(shí)施例54在N-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]-2-[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙酰胺130mg的THFl.Oml、甲醇1.0ml混合溶液中加入lM鹽酸0.3ml，室溫下攪拌一晚。然后，加入lM氫氧化鈉水溶液0.8ml，室溫下攪拌一晚。所得反應(yīng)液用1M鹽酸中和后濾取不溶物，用硅膠柱色譜法精制，獲得(2R)-4-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-2-羥基-4-氧代丁酸1lmg。實(shí)施例55在(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸100!1^的1冊(cè)2.0ml溶液中加入l，1，-羰基二咪唑60mg，室溫下攪拌一晚。在所得反應(yīng)液中加水，濾取不溶物，獲得?；溥蝮w。在所得的?；溥蝮w的DMF2.0ml溶液中加入氨水0.5ml，于60。C攪拌一晚。將所得反應(yīng)液冷卻至室溫，加水，濾取不溶物，獲得(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酰胺58mg。實(shí)施例56在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛500mg的乙醇5.0ml溶液中加入氨基乙酸乙酯鹽酸鹽215mg，室溫下攪拌2小時(shí)。然后，加入披鈀碳50mg，氫氣氛下攪拌4小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后減壓蒸除。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制。在所得化合物的二嗯烷3.6ml溶液中加入4M氯化氫二嗯垸溶液4.0ml，室溫下攪拌一晚后濾取不溶物，獲得({[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]甲基}氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽320mg。實(shí)施例57在鋅73mg中加入THF2.Oml、氯化三甲基硅垸O.071ml，室溫下攪拌15分鐘后加入(2E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯200rag，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入7-(環(huán)己基氨基)-1-(l-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲醛，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取后有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得(2E)-5-[7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]-5-羥基戊-2-烯酸乙酯30mg。實(shí)施例58于(TC在60。/。氫化鈉119mg的THF5ml溶液中加入(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯598yl，攪拌30分鐘。相同溫度下加入7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-(2-氧代丙氧基)喹啉-4(lH)-酮400mg的THF5ml溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得(2E)-4-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]氧}-3-甲基丁-2-烯酸乙酯200mg。實(shí)施例59在溴化(3-苯甲氧基丙基)三苯錟1081mg的THF20ml懸浮液中加入叔丁醇鉀258mg，攪拌1.5小時(shí)。加入7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛358mg的THF10ml溶液，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得3-[4-(苯甲氧基)丁-1-烯-l-基]-7-(環(huán)己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟喹啉-4(lH)-酮488mg。實(shí)施例60在5-氯噻吩-2-羧酸100mg的二氯甲烷2ml溶液中加入異氰酸磺酰氯0.55ml，于4(TC攪拌一晚。減壓下蒸除溶劑，使所得殘?jiān)苡诙燃淄?.5ml，加入3-氨基-7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟喹啉-4(1H)-酮150mg及三乙胺O.91ml，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加水后用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得5-氯-N-({[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-e-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}磺酰基)噻吩-2-羧酰胺64mg。實(shí)施例61在60。/。氫化鈉200mg的DMS06ral懸浮液中加入碘化三甲基亞砜l.lg，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸乙酯242mg，室溫下攪拌l小時(shí)，于60。C攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙醚萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得2-[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯55mg。實(shí)施例62在{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}乙腈l.5g的甲醇30ml溶液中加入三乙胺1.lml和羥胺鹽酸鹽540rag，加熱回流27小時(shí)。減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得2-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]氧卜N，-羥基鹽酸乙脒(ethanimidamide)850mg。實(shí)施例63冰冷下，在2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧卜N，-羥基鹽酸乙脒800mg的氯仿8ral溶液中滴加雙烯酮40ii1，冰冷下攪拌6小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，獲得N，-(乙酰乙酰氧基)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}鹽酸乙脒180mg。實(shí)施例64及實(shí)施例65在N，-(乙酰乙酰氧基)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧)鹽酸乙脒180mg中加入甲苯5ml及60y。氫化鈉41mg，加熱回流24小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胂←}酸，用乙酸乙酯萃取，用水及飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-[(5-氧代-4，5-二氫-l，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]喹啉-4(lH)-酮(實(shí)施例64)10mg和7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-{[5-(2-氧代丙基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]甲氧基}喹啉-4(1H)-酮(實(shí)施例65)30mg。實(shí)施例66于一5(TC，在7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-3-[(羥基氨基)甲基]喹啉-4(lH)-酮110mg的THF4ml溶液中滴加N-(氯羰基)異氰酸酯0.14ml，室溫下攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1M鹽酸，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]甲基}-1，2，4-噁二唑烷(oxadiazolidine)-3，5-二酮45mg。實(shí)施例67在7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-3-(4-羥基丁基)喹啉-4(1H)-酮310mg的DMS04ml溶液中加入三乙胺0.7ml、三氧化硫吡啶絡(luò)合物620mg，室溫下攪拌24小時(shí)。加入1M鹽酸、水，濾取不溶物，獲得4-[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]丁醇290mg。實(shí)施例68在4-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]丁醇285mg中加入甲苯9ral及甲氧甲?；鶃喖谆届?50mg，于8(TC攪拌14小時(shí)。減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得(2E)-6-[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]己-2-烯酸甲酯260mg。實(shí)施例69在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛500rag中加入乙醇5ml、乙酸鈉460mg及羥胺鹽酸鹽290mg，室溫下攪拌15小時(shí)，于7(TC攪拌12小時(shí)。減壓蒸除溶劑，在所得殘?jiān)眉铀?，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-甲醛肟300mg。實(shí)施例70在7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲醛肟300mg中加入甲醇15ml、THF15ml、氰基硼氫化鈉250mg。冰冷下加入4M氯化氫二嗯烷溶液2ml，室溫下攪拌3小時(shí)。冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-3-[(羥基氨基)甲基]喹啉-4(lH)-酮130mg。實(shí)施例71冰冷下，在9-(環(huán)己基氨基)-8-氟-6-氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸1.02g的THF50ml懸浮液中加入三乙胺0.5ml、氯甲酸異丁酯0.4ml，冰冷下攪拌l小時(shí)。于一78'C滴加硼氫化鈉431mg的水溶液(4ml)，于一15'C攪拌15分鐘后冰冷下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得9-(環(huán)己基氨基)-8-氟-5-(羥基甲基)-1，2，3,4-四氫-6H-吡啶并[1，2-a]喹啉-6-酮495mg。與上述實(shí)施例171的方法同樣，使用分別對(duì)應(yīng)的原料制備后述的表1073所示的實(shí)施例化合物。后述的表1073所示的是實(shí)施例化合物的MS數(shù)據(jù)，表7475所示的是一些實(shí)施例化合物的NMR數(shù)據(jù)。以下，表7683所示為本發(fā)明的其它的化合物的結(jié)構(gòu)。這些化合物可采用上述制造方法或?qū)嵤├涊d的方法或本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的方法或這些方法的變通方法容易地制得。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>200<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>[表17]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>[表21]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>[表27]<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表30]<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>[表32]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>[表34]Ex1SynR4:R5數(shù)據(jù)EtFAB:319"739-CHO31829FAB:33331939-CHOF,、B:33'132024FAB:401ESI:37332.24's、、FAB:44*46寸146FAB:512:32555ESI:50632629-CH!OHFAB:361'32729-CHj()llI..AB32839-CHOFV\B24/^^XC^B;麵429柳330'233129《i3613343924《HOFAB359t'AB429FAB柳<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>[表37]<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>[表40]3872nPrFAB:469138824PhFAB:5〗73將1叫PhPAB:柳3鄰24FAB:4452FAB:41739224^^C02Et卜AB:頓ESI:柳.賴FAB:455則ESI:4273951、02EtFAB:5703鄰2、02HESi:S1439724FAB:柳卿3ESI:435Sal:HBf4141《FAB:472<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表46]<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>Me(teBe數(shù)據(jù)43628HFAB:細(xì)Snl:2HC14379-cn2co2EtFAB:4462FAB:4，84FAB:4744402ESl(Neg):444441^C02Me4■FAB:518化FAB:柳Sai:AcOH55ESI:5383ES!:錄2:Sat:扁r4444.49FAB:560;Sal:HC亂445___3-■CH2CF2POjl〖|FAB:504;Sal:冊(cè)r<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>[表49]<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>瞎録0=<z-rr5。g—r.，卜OSOCf_一，&，00，寸so寸i480T/6A城華浮每x.8tT60008ss￡8os"i達(dá)奪S6寸第寸8浮:avi!85:ol9K:avi-￡2-SVJivy.吼30i95ivdHcsla.g一-06寸881.fislf-寸寸J;，cmp寸〔iu等CO》90mv%對(duì)Mla《0寸卜*T、as《■3廣2"z〉-CHFPO;H<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表55]5251,2!■，:554526l'2"^叫:548527U路，:5鋪週u-CH(Ph)a..i2C02HESI:5345291ESI:577530,2^^，ESI:569531O<t。2HESI:60S532—V6ESI:4405331固:4405341t-PeiiESI:4545351cHexESI:4681、oiESI:4525"，^—〉ESI:頓1ESI:5165391,2》ESI:498<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>[表57]<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>[表59]<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>[表60]<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>[表62]<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>[表63]6261卞>^0MeESI:5606271ESI:470ESI:粉6291ESf:477綱1ESI:4'771ESI:柳6321ESf:SU633普OESI:5296341:ES5691ESi:6376361KSI:463637〗■,2ESI:5076381《》￡Sf:464<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>[表65]650ESI:561651ES1:515股ES!:50J653蹈3186S4ESl:502礎(chǔ)^^》...WeESI:56ES豕5，6657〗■ESI:艦658〗XX》ES1:519柳Me人N、ES1:531660.......................■■■■■<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表69]o數(shù)據(jù)娜舌固i柳固柳16卯ES，:464柳ES!:柳柳糊522z、。/廣，o_/VCiESI:592鵬5Me、Nd《飛1VN<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表68]<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表74]iEx數(shù)據(jù)32,R(DMSO-由》6;l,n-l,48(m.5H).!.60-1.68(m.lH>,1.7W.84(m.糾),S.W-l,99(m,2H\2.08-2-19(m.2II),3.48-3.55<m.，II>.4.98"5.07(oUH).5,45(s,2H),6.03"6.09(m,lH),6.72(dJ=7,4Hz，lH),7.71(d,卜l2.4H7、1H)，MMR(I3MSiO-tyS;LI(1-l,23(m,lH),1.24-1.48(m,4H),l,44((U=6.6Hz.6mn,1.91-2,"H,.2H).穆i.7,(dLJ=12.4578J，！-C-l)hESI:5181-(C貼-WiHSI:518■579ES『5265柳bSI:52858iESt:548ESI:556ESI:56658411■ESI:洲.585ESf:542586H-，、H02CESI:4鄰587uH02GES!:5785881ES!:4565901」MeESi:柳1ESI:柳1.6(M.69(m.12.4;-2.斷m,2n.iH),6.23(dd.44(ti,風(fēng)7Hz,3zJH).5,02-5.175《d"W2息.4,62(tws,lH),《60-l,68(m,冊(cè)，3.4S-3.56(m.I孤z.lH),6,7l(d,.J-/,1H).!6.2爭(zhēng).43(d'J=6.8Hz.3150-3,6l(m,.i4J7〖brs,lH)「60-2.簡(jiǎn)巾.15~3.95(s,2H>,5-0f,36(m,2.!H),7,2,=<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>[表77]NoR02223—:C:H(E0CO2H《H《nPr)C02H—I425-CH(iPr)CO;H363840，CH:C(O)NH-S(OhPh41一百42434—H，—O4443<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>[表81]衡柳81幻s^<tC02H84-NHC<0》CH2CH(Me〗Ct)2H效;oc87C02H八J氣群OH90[表82]<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>有用。因此，本發(fā)明化合物作為與血小板聚集引起的血栓形成密切相關(guān)的循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如，不穩(wěn)定型心絞痛，急性心肌梗塞及其二次預(yù)防，肝動(dòng)脈搭橋術(shù)后、PTCA手術(shù)或支架置留術(shù)后的再閉塞或再狹窄，肝動(dòng)脈血栓溶解促進(jìn)及再閉塞預(yù)防等缺血性疾病；暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)腦梗塞或珠網(wǎng)膜下出血等腦血管障礙；慢性動(dòng)脈閉塞癥等末梢動(dòng)脈性疾病等的預(yù)防及/或治療藥物以及心臟外科或血管外科手術(shù)時(shí)的輔助藥物有用。權(quán)利要求1.式(I)表示的喹諾酮衍生物或其制藥學(xué)可接受的鹽，式中符號(hào)具有以下含義R1環(huán)烷基或低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基，R1的環(huán)烷基可被取代，R2-H或鹵素，R3-H、鹵素、-OR0或-O-低級(jí)亞烷基-芳基，R0分別相同或不同的-H或低級(jí)烷基，R4低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，R4的環(huán)烷基及雜環(huán)基可分別被取代，R5-NO2、-CN、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、鹵代低級(jí)鏈烯基、-L-Ra、-C(O)R0、-O-Rb、-N(R6)2、低級(jí)亞烷基-N(R6)(Rc)、-N(R6)C(O)-Rd、低級(jí)亞烷基-N(R6)C(O)-Rd、低級(jí)亞烷基-N(R0)C(O)O-低級(jí)烷基、-N(R0)C(O)N(R0)-Re、低級(jí)亞烷基-N(R0)C(O)N(R0)-Re、-N(R0)S(O)2N(R0)C(O)-Rd、-CH＝NOH、環(huán)烷基、雜環(huán)基、(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基或(4-氧代-2-硫代-1，3-噻唑烷-5-亞基)甲基，R5的環(huán)烷基及雜環(huán)基可分別被取代，R6H、低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-CO2R0或低級(jí)亞烷基-P(O)(ORp)2，R6的低級(jí)亞烷基可被取代，L可分別被取代的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，Ra-OR0、-CN、-O-低級(jí)亞烷基-芳基、-O-低級(jí)亞烷基-CO2R0、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NHOH、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R0)-芳基、-C(O)N(R0)-S(O)2-低級(jí)烷基、-C(O)N(R0)-S(O)2-芳基、-C(O)N(R0)-S(O)2-雜環(huán)基、-NH2OH、-OC(O)R0、-OC(O)-鹵代低級(jí)烷基、-P(O)(ORp)2、芳基或雜環(huán)基，Ra的芳基及雜環(huán)基可被取代，RpR0、低級(jí)亞烷基-OC(O)-低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-OC(O)-環(huán)烷基、低級(jí)亞烷基-OC(O)O-低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-OC(O)O-環(huán)烷基或低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基，Rp的雜環(huán)基可被取代，RbH、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-Rba或低級(jí)亞烯基-Rba，Rb的低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基可被取代，Rba-OR0、-O-Si(低級(jí)烷基)3、-CO2R0、-C(O)NHOH、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-S(O)2-低級(jí)烷基、-C(O)N(R0)-S(O)2-芳基、-C(NH2)＝NOH、-C(NH2)＝NO-C(O)R0、-C(NH2)＝NO-C(O)-低級(jí)亞烷基-C(O)R0、-CO2-低級(jí)亞烷基-芳基、-P(O)(ORp)2、-C(O)R0、-C(O)-芳基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，Rba的芳基及雜環(huán)基可被取代，RcH、低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-OR0、低級(jí)亞烷基-CO2R0、低級(jí)亞烷基-C(O)NHOH、低級(jí)亞烷基-C(O)N(R0)2、低級(jí)亞烷基-P(O)(ORp)2、低級(jí)亞烷基-芳基、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基、芳基或雜環(huán)基，Rc的低級(jí)亞烷基、芳基及雜環(huán)基可被取代，RdC1-7烷基、低級(jí)鏈烯基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-Rda、低級(jí)亞烯基-Rda、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，Rd的低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基可被取代，Rda-CN、-OR0、OC(O)R0、-O-低級(jí)亞烷基-CO2R0、-O-芳基、-CO2R0、-C(O)NHOH、-C(O)N(R0)2、-CO2-低級(jí)亞烷基-N(R0)2、-P(O)(ORp)2、-N(R6)2、-N(R0)C(O)R0、-C(O)N(R0)-芳基、-C(O)N(R0)-(可被-CO2R0取代的低級(jí)亞烷基)-芳基、-N(R0)C(O)-芳基、-N(R0)C(O)-OR0、-N(R0)C(O)-O-低級(jí)亞烷基-芳基、-N(R0)S(O)2-芳基、-S-雜環(huán)基、-C(O)N(R0)-雜環(huán)基、-N(R0)C(O)-雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，Rda的環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基可被取代，Re低級(jí)亞烷基-CO2R0、低級(jí)亞烷基-C(O)NHOH、低級(jí)亞烷基-C(O)N(R0)2、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基、芳基、雜環(huán)基、-S(O)2-芳基或-S(O)2-雜環(huán)基，Re的芳基及雜環(huán)基可被取代，X；CH或N，AC(R7)或N，R7-H及低級(jí)烷基，或R4和R7成為一體，可形成可被取代的低級(jí)亞烷基，但，7-(環(huán)己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲腈除外。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，X為CH。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，尺3為-H、-0H或-F。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，A為CH。5,如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，K'為環(huán)己基或環(huán)丙基甲基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，尺2為-F。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R4為低級(jí)烷基或環(huán)烷基。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R5為-N(R"C(0)-低級(jí)亞烷基-C02R°、低級(jí)亞垸基-C02R°、低級(jí)亞烯基-C02R°、-0-低級(jí)亞垸基-C02R°、-0-(可被-C02R。取代的低級(jí)亞垸基)-芳基或-0-低級(jí)亞烯基-C02R。。9.如權(quán)利要求l所述的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于，選自4-{[7-(環(huán)己基氨基)-l-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-4-氧代丁酸、5-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]氨基}-5-氧代戊酸、(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸、(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}-3-苯基丙酸、(2E)-3-[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸、(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-l-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧}-3-苯基丙酸、(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-1-環(huán)戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基]氧)丙酸及(2S)-2-{[7-(環(huán)己基氨基)-6-氟-1-異丙基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-基]氧}丙酸。10.醫(yī)藥組合物，其特征在于，由權(quán)利要求l所述的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽和制藥學(xué)可接受的載體形成。11.如權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物為血小板聚集抑制劑。12.如權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物為P2Y12受體抑制劑。13.權(quán)利要求l所述的化合物或其制藥學(xué)可接受的鹽在血小板聚集抑制劑或P2Y12受體抑制劑的制備中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供具有良好的血小板聚集抑制作用的化合物。發(fā)現(xiàn)具有以下特征的喹諾酮衍生物或其制藥學(xué)可接受的鹽具有良好的P2Y12抑制作用，所述特征是，1位具有低級(jí)烷基、環(huán)烷基等，3位具有-N(R⁰)C(O)-低級(jí)亞烷基-CO₂R⁰、低級(jí)亞烷基-CO₂R⁰、低級(jí)亞烯基-CO₂R⁰、-O-低級(jí)亞烷基-CO₂R⁰、-O-(可被-CO₂R⁰取代的低級(jí)亞烷基)-芳基、-O-低級(jí)亞烯基-CO₂R⁰(R⁰為H或低級(jí)烷基)，6位具有鹵素，7位具有被具備環(huán)結(jié)構(gòu)的取代基取代的氨基。此外，這些喹諾酮衍生物也被確認(rèn)具備良好的血小板聚集抑制作用。由以上可知，這些喹諾酮衍生物或其制藥學(xué)可接受的鹽作為血小板聚集抑制劑有用。文檔編號(hào)A61K31/683GK101400655SQ200780009148公開(kāi)日2009年4月1日申請(qǐng)日期2007年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者上久保隆,上村俊雄,古賀祐司,四月朔日晉,奧田崇男,平山復(fù)志,影山路人,森友博幸,藤安次郎,高崎淳申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司