專利名稱：：抑制btk和syk蛋白質(zhì)激酶的方法抑制BTK和SYK蛋白質(zhì)激酶的方法本發(fā)明涉及將新的2,3-二氮雜萘酮衍生物用于治療由異常B細(xì)胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病的應(yīng)用。新的2,3-二氮雜萘酮有效用于治療哮喘，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化。蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過程；特別地酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的醇部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用激酶活性的小分子抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的方式，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了治療激酶介導(dǎo)的疾病的方法，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還有效用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在充足的證據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對(duì)自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的(Rastetter箏.^"""ievMW200455:477)。因此，在B細(xì)胞激活中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對(duì)于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的治療劑。通過B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào)傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)并且異常的信號(hào)傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的B細(xì)胞增殖和病理性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。在BCR的膜近端和緊接下游的兩種非受體酪氨酸激酶是脾酪氨酸激酶(SYK)和Bruton，s酪氨酸蛋白激酶(BTK)。缺乏這些激酶的任一種己經(jīng)顯示阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)并且因此提議抑制這些靶標(biāo)的一種或兩種將是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過程的有效治療方法。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞激活和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan等./附附""http://)<免疫性)19953:283;Ellmeier等.J.Exp.Med.2000192:1611)。在人中的BTK突變導(dǎo)致條件X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen箏TVew/Med1995333:431和Lindvall等/wmw"o/.ievf免疫學(xué)綜述J。2005203:200中綜述)。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細(xì)胞水平，減少的不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動(dòng)員。關(guān)于BTK在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由BTK-缺陷型小鼠模型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，BTK缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯著改善。此外，BTK-缺陷型小鼠對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和HolmdahlC7/"./mmw"o/(臨床實(shí)驗(yàn)免疫學(xué))。199394:459)。BTK還由除了B細(xì)胞之外可能涉及疾病過程的細(xì)胞表達(dá)。例如，BTK由肥大細(xì)胞表達(dá)并且BTK缺陷型骨髓來源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等.乂所o/.C7zem(細(xì)胞生物化學(xué)雜志)。2005280:40261)。這顯示BTK可以有效用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。此外，來自其中缺乏BTK活性的XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNFa生成(Horwood等.JExpMed197:1603，2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由BTK的小分子抑制劑抑制。此外，已經(jīng)報(bào)道BTK在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和SmithImmunolRev(免疫學(xué)綜述)178:49，2000)，并且因此BTK抑制劑對(duì)于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn等.JExpMed201:1837,2005)。SYK是另一種非受體酪氨酸激酶，其對(duì)于通過BCR信號(hào)傳導(dǎo)的B細(xì)胞激活是必要的。SYK在結(jié)合于磷酸化的BCR后被激活，并且因此在BCR活化后引發(fā)早期的信號(hào)傳導(dǎo)事件。SYK缺陷型小鼠顯示在B細(xì)胞形成中的早期阻斷(Cheng等.自然(Nature)378:303,1995;Turner等.自然(Nature)378:298,1995)。因此，提議抑制細(xì)胞中的SYK酶活性，通過其對(duì)自身抗體生成的影響來治療自身免疫疾病。除了SYK在BCR信號(hào)傳導(dǎo)和B細(xì)胞激活中的作用之外，它還顯示在FcsRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒和嗜曙紅細(xì)胞激活中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，SYK涉及變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括哮喘(在Wong等，ExpertOpinInvestigDrugs13:743，2004中綜述)。SYK通過其SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合于FcsRI的磷酸化的y鏈，并且對(duì)于下游信號(hào)傳導(dǎo)是必要的(Taylor等.Mol.Cell.Biol(分子細(xì)胞生物學(xué))。15:4149，1995)。SYK缺陷型肥大細(xì)胞顯示有缺陷的脫粒、花生四烯酸和細(xì)胞因子分泌(Costello等.Oncogene(致癌基因)13:2595，1996)。抑制肥大細(xì)胞中SYK活性的藥物試劑也顯示如此(Yamamoto等.JPharmacolExpTher306:1174,2003)。用SYK反義寡核苷酸進(jìn)行的治療抑制哮喘動(dòng)物模型中抗原誘導(dǎo)的嗜曙紅細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(Stenton等.JImmunol(免疫學(xué)雜志)169:1028,2002)。SYK缺陷型嗜曙紅細(xì)胞還顯示受損的響應(yīng)于FcsR刺激的激活(Lach-Trifilieffe等.Blood(血液)96:2506，2000)。因此，SYK的小分子抑制劑對(duì)于治療變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病(包括哮喘)將是有效的。已經(jīng)顯示SYK激酶抑制劑在基于細(xì)胞的測(cè)定中抑制肥大細(xì)胞脫粒。(Lai等MW.C/zem.200313:3111-3114;Moriya等尸rac.A^/.力cad199794:12539-12544;Yamamoto等《/P/zwmaco/.五:c;TTza2003306(3):1174-1181。還顯示SYK抑制劑在大鼠中抑制抗原誘導(dǎo)的被動(dòng)皮膚過敏癥，支氣管收縮和支氣管水腫(Yamamoto，見上文)。在于2006年3月30日公布的WO2006/032518中，Boyd等教導(dǎo)在本文中公開的2，3-二氮雜萘酮化合物的一些實(shí)例作為極光激酶的抑制劑，其有效用于治療癌癥，并且特別是結(jié)直腸癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，顱癌，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，宮頸癌，腎癌或腎臟癌和黑素瘤。本發(fā)明涉及治療由酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中所述酪氨酸激酶是BTK或SYK，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物其R、I^和I^獨(dú)立地表示RS-X-,C3.7環(huán)烷基-T、雜環(huán)基-T2-,氫，鹵素，硝基，氰基，-OH,-NH2，隱NH-C(O)H，-C(O)OH,-C(0)NH2，-S(0)2NH2，-NHC(0)NH2,-CXCONH-O-C^垸基，-C(0)N(d.6烷基)-0-d.6垸基，-NHC(O)NH-O-Cw烷基，-NHC(0)N(d-6烷基)-0-C卜6烷基，-5(0)2麗-0-(:1-6烷基，-8(0)2:^((:1-6垸基)-0-(:1-6烷基，或任選地被鹵素、羥基或烷氧基取代一次或三次的Cl6院基；R3是R8-X-，R9-X1-,R8-X(CH2)m-，r9-X乂CH2)m隱，C3-7環(huán)烷基-T1-，雜環(huán)基-T2-，氫，鹵素，硝基，氰基，-OH,-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(0)NH2,-S(0)2NH2，-NHC(0)NH2，-C(O)NH-O-C"烷基，-C(0)N(C卜6烷基)-0-Cw烷基,-腿C(0)NH-0陽d.6烷基，-NHC(0)N(d—6烷基)-Od-6垸基，-8(0)2>氾-0-(:1-6烷基，-S(0)2N(d-6垸基)-0-d-6垸基，或任選地被鹵素、羥基或烷氧基取代一次或三次的C,-6烷基；rs是C3.7環(huán)垸基-T1-,雜環(huán)基-T2-,芳基-T3-,雜芳基-T4-，或任選地被鹵素取代一次到五次的Cl6院基；W是Cl6院基，其中所述烷基被下列取代一次到三次羥基，烷氧基，氨基，CL6垸基氨基，cl6二烷基氨基，cl6烷硫基，CL6烷基亞磺酰基，d.6垸基磺?；珻w烷基氨磺?；?，d-6二垸基氨磺?；琩-6烷基磺?；被螂s環(huán)基磺?；?；X是-C(O)NH-,-C(O)N(烷基)-,-N(烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-麗C(O)NH-,-NHC(O)N(烷基)-，-OC(O)N(烷基)-，-NHS(0)r,-S(0)2NH-，-S(0)2N(烷基)-，-S(0)2-，-S(O)-,-C(O)O-，-OC(O)曙，-C(O)畫，-NH-，-N(垸基)-,-O-或-S-;X1是-S(0)2-,-S(O)-,-OC(O)-,-C(O)-,陽NH-，-N(垸基)畫，-O-或-S-;f,T2,f和f獨(dú)立地表示單鍵或任選地被羥基取代一次或兩次的亞垸基；rs是氫，任選地被鹵素或垸氧基取代一次或數(shù)次的Cw烷基，雜芳基，或苯基，該苯基被下列各項(xiàng)任選地取代一次或兩次鹵素，-N02,-OH，-C(O)OH,-C(O)NH-芳基，-C(0)NH2，-C(O)NH-dV烷基，-C(0)N(d.6浣基)2,-C(O)-雜環(huán)基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)畫Cw環(huán)垸基，-NHC(0)-CN6垸基，-N(Cw垸基)C(0)-C,.6烷基，-NHCXCOO-C^烷基，-:^<:1-6烷基)(:(0)0-(:1.6垸基，-冊(cè)(:(0)-(:1-6垸氧基烷基,-nh-s(o)2-芳基，->^-8(0)2《1.6垸基，-C(O)NH-S(0)2-芳基，《(0)腿-8(0)2-(^-6垸基-8(0)2-垸基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基雜環(huán)基，Cw環(huán)烷基，Q—6垸基，dV烷氧基或CL6烷硫基，所述烷基、垸氧基和垸硫基任選地被以下取代一次或三次鹵素；任選地獨(dú)立地被一到三個(gè)鹵素取代的萘基，獨(dú)立地被三個(gè)鹵素取代的苯基；1，3-二氫-異苯并呋喃基，苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，C3.7環(huán)烷基或CL6烯基；Y是亞烷基，亞烷基-C(O)-或亞垸基-CH(OH)-;m是l-5;n是0或1;R6是氫,C,—6垸基，氰基或鹵素；且R7是氫，C卜6烷基或C3.7環(huán)垸基；或其藥用鹽。式i的酪氨酸激酶抑制劑有效用于治療變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病。可以通過施用治療有效量的式i的化合物緩解的疾病包括變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病，包括哮喘，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化。本發(fā)明的化合物在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中也是有益的。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示作為蛋白激酶抑制劑的活性。許多疾病與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件引發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。這些疾病包括自身免疫疾病，炎性疾病，神經(jīng)疾病和神經(jīng)變性疾病，癌癥，心血管疾病，變態(tài)反應(yīng)和哮喘，阿爾茨海默病或激素相關(guān)的疾病。因此，在藥物化學(xué)方面存在關(guān)于發(fā)現(xiàn)有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑的大量努力。根據(jù)本發(fā)明的化合物特別顯示作為BTK和SYK抑制劑的活性，并且可以因此有效用于治療由這些激酶介導(dǎo)的疾病。對(duì)BTK和/或SYK的抑制阻斷B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)傳導(dǎo)及導(dǎo)致的B-細(xì)胞成熟和激活。這顯示BTK和SYK抑制劑對(duì)于治療自身免疫疾病是有效的，所述自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。此外，SYK的抑制劑特別具有治療變態(tài)反應(yīng)性炎癥(包括哮喘)的效用。兩種激酶都與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)相關(guān)并且可以用于治療淋巴瘤或白血病。具體地，BTK最近涉及急性骨髓性白血病(AML)的某些費(fèi)城陽性病例并且因此可以有效治療AML患者的某些子集。本發(fā)明包括用式I的化合物及其所有的互變異構(gòu)體、藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體形式、非對(duì)映異構(gòu)體及其外消旋物治療炎性和自身免疫疾病的方法，它們用作BTK和SYK抑制劑的用途。例如，式I的吡唑環(huán)可以以兩種如下顯示的互變異構(gòu)體形式存在并且本發(fā)明包括用所有的互變異構(gòu)體治療炎癥和自身免疫疾病術(shù)語"如上文定義"指在最廣范圍的權(quán)利要求中提供的每個(gè)基團(tuán)的最廣泛的定義。在下面提供的所有的其它實(shí)施方案中，可以在每個(gè)實(shí)施方案中存在并且沒有明確定義的取代基保留在發(fā)明概述中提供的最廣泛定義。在本文中使用時(shí)，術(shù)語"一(a)"或"一(an)"種實(shí)體指一種或多種該實(shí)體；例如，一種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語"一種(a)"(或"一種(an)")，"一種或多種"和"至少一種"可以在本文中交換使用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療由酪氨酸激酶BTK和/或SYK介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R1,R2，R3，R4,R5，R6，R7，R8,R9,T1,T2,T3，T4,X，X1，Y,m和n如上文定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療由酪氨酸激酶BTK和/或SYK介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R、W，R"和I^是氫；R3是雜環(huán)基-T2,R8-X-,R9-X、H(O)CNH-或任選地被羥基取代的CL6烷基;RS是雜環(huán)基-f;雜環(huán)基是哌啶，哌嗪，N-甲基哌嗪或嗎、啉；T2是單鍵；X是-0-，-N(CL6烷基)-,-C(0)NH-或-C(0)N(d.6烷基)-;或者n是0且R5是CL6烷基，或者n是l、Y是d_6亞烷基且R5是任選地取代的苯基；R7是Cw垸基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療由BTK介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6，R7，R8,R9,T1，T2,T3,T4,X,X1,Y,m和n如上文定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療由SYK介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R1,R2，R3，R4，R5，R6，R7,R8，R9,T1，T2,T3，T4，X，X1，Y，m和n如上文定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中r1,r2，r3，r4，r5，r6,r7，r8，r9，t'，t2，t3，t4,x，x'，y，m和n如上文定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療哮喘的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4,R5,R6,R7,R8,R9，T1，T2,T3,T4，X，X1,Y，m和n如上文定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R1，R2,R3，R4，R5,R6，R7,R8，R9，T1，T2，T3，T4，X，X1，Y,m和n如上文定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5,R6,R7，R8，R9,T1，T2，T3,T4，X,X1,Y,m和n如上文定義。用于本文時(shí)，術(shù)語"烷基"指包含1-6，優(yōu)選地1-4，更優(yōu)選地1或2個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。用于本文時(shí)，術(shù)語"烷氧基"指通過氧原子連接的如上文定義的垸基。用于本文時(shí)，術(shù)語"垸硫基"指通過硫原子連接的如上文定義的烷基基團(tuán)。如果所述烷基，垸氧基或烷硫基被鹵素取代一次或數(shù)次，其被氯或氟，優(yōu)選地被氟取代1-5次，優(yōu)選地1-3次。實(shí)例有二氟甲基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，全氟乙基，2,2,2-三氯乙基2-氯-乙基3-氯-丙基等，優(yōu)選地二氟甲基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基或全氟乙基。術(shù)語"鹵代烷基"用于本文時(shí)指被1-5個(gè)鹵素取代的如上文定義的垸基。如果所述烷基被羥基或烷氧基取代一次或數(shù)次，其被羥基或烷氧基取代一次到三次，優(yōu)選地l-2次。實(shí)例是例如羥基-甲基，2-羥基-丁基,2-羥基-乙基，1-羥基-乙基2-羥基-丙基，3-羥基-丁基,2,3-二羥基-丙基,2,3-二羥基-丁基，1，2，3-三羥基-丙基，2-羥基-戊基，甲氧基-甲基，乙氧基-甲基,2-甲氧基-乙基，2-乙氧基-乙基4-甲氧基-丁基2-甲氧基-丁基，2-乙氧基-丙基3-丙氧基-丁基，2，3-二甲氧基-丙基2-乙氧基-3-甲氧基-丙基，2,3-二乙氧基-丁基，1,2,3-三甲氧基-丙基，2-甲氧基-戊基等。術(shù)語"羥基烷基"用于本文時(shí)指被1-3個(gè)羥基基團(tuán)取代的如上文定義的烷基。用于本文時(shí)，術(shù)語"亞垸基"指的是包含1-5，優(yōu)選地l-3個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈、優(yōu)選地直鏈烴，如亞甲基，亞乙基，三亞甲基(l,3-亞丙基)；四亞甲基(亞丁基)，五亞甲基，甲基-亞甲基，甲基-亞乙基(1，2-亞丙基)，乙基-亞乙基，丙基-亞乙基，l-甲基-三亞甲基，2-甲基-三亞甲基，l-乙基-三亞甲基,2-乙基-三亞甲基。優(yōu)選地，Y表示亞甲基或亞乙基，并且更優(yōu)選的是亞甲基。用于本文時(shí)，術(shù)語"烯基"指包含2-6個(gè)，優(yōu)選地2-4個(gè)碳原子的不飽和的直鏈或支鏈、優(yōu)選地直鏈烴。所述"烯基"的實(shí)例是乙烯基(乙烯基)，烯丙基，異丙烯基，2-丁烯基,3-亞丁烯基，3-甲基-2-丁烯基,2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基2-已烯基，3-已烯基，4-已烯基和5-亞已烯基，優(yōu)選地烯丙基。術(shù)語"鹵素"用于本文時(shí)指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選地氟，氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。術(shù)語"芳基"用于本文時(shí)指苯基或萘基，例如l-萘基，2-萘基或3-萘基并且優(yōu)選地指苯基。所述芳基可以任選地被a)垸基,b)鹵代垸基，c)鹵氣優(yōu)選地氯或氟，d)氰基，e)烷氧基，f)鹵代烷氧基，g)-C(O)-烷基，優(yōu)選地乙?；?，h)烷基磺酰基，i)羥基,j)氨基或k)硝基取代一次到三次，優(yōu)選地一次或兩次。優(yōu)選地，所述芳基任選地被a)烷基，b)鹵代烷基，c)鹵素，d)氰基,e)烷氧基，f)鹵代烷氧基或i)羥基取代。更優(yōu)選的是，芳基任選地被a)烷基，b)鹵代烷基，c)卣素，d)氰基，e)烷氧基，f)鹵代烷氧基或i)羥基取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在RS中定義的芳基任選地如上文所述被取代一次到三次，而在R5中的芳基基團(tuán)未被取代。甚至更為優(yōu)選的是所有的芳基未被取代。取代的芳基的實(shí)例是例如4-甲基-苯基，3-甲基-苯基，2-甲基-苯基，4-氯-苯基，3-氯-苯基，2-氯-苯基4-氟-苯基2-氟-苯基，4-三氟甲基-苯基，4-三氟甲基-2-氟-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-三氟甲氧基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，4-氰基-苯基，3-氰基-苯基，4-氨基-苯基，3-羥基-苯基，4-乙?；?苯基,4-乙?；?2-甲基-苯基等。術(shù)語"雜芳基"指具有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)，其包含可達(dá)3個(gè)、優(yōu)選地1或2個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自N,O或S并且余下的環(huán)原子是碳原子。所述雜芳基可以任選地被下列取代一次到三次，優(yōu)選地一次或兩次a)垸基，其如上文定義，優(yōu)選地是甲基,b)鹵代烷基，c)鹵素，優(yōu)選地是氯或氟，d)氰基，e)烷氧基，f)鹵代垸氧基。優(yōu)選地，所述雜芳基任選地被a)垸基，b)鹵代烷基，c)鹵素，d)氰基，e)烷氧基，f)鹵代烷氧基或i)羥基取代。更優(yōu)選的是，所述雜芳基任選地被a)烷基，b)鹵代烷基，c)鹵素，d)氰基，e)烷氧基，f)鹵代烷氧基或i)羥基取代。還更優(yōu)選的是，雜芳基任選地被烷基取代。所述雜芳基的實(shí)例是噻吩基，甲基噻吩基，吡唑基，二甲基異噁唑基，吡啶基，苯并噻吩基，吲哚基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，甲基噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，噁二唑基，三唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基等，優(yōu)選地噻唑基，甲基噻唑基，吡啶基，甲基吡啶基，三氟甲基-吡啶基，嘧啶基，三唑基，甲基三唑基或噻二唑基，更優(yōu)選的是吡啶基或甲基噻唑基。術(shù)語"環(huán)垸基"指具有3-7個(gè)，優(yōu)選地3-5個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和烴環(huán)。所述單環(huán)飽和烴環(huán)可以任選地被下列取代一次到三次，優(yōu)選地一次或兩次垸基，優(yōu)選地是甲基。優(yōu)選地，所述環(huán)烷基未被取代。所述飽和的碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是環(huán)丙基，l-甲基-環(huán)丙-l-基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，3,3-二甲基-環(huán)己-l-基，和環(huán)庚基，優(yōu)選地環(huán)丙基，優(yōu)選地環(huán)丙基，環(huán)丁基，和環(huán)庚基，更優(yōu)選的是環(huán)丙基。術(shù)語"雜環(huán)基"指包含可達(dá)3個(gè)，優(yōu)選地1或2個(gè)雜原子的具有5-6個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)，所述雜原子獨(dú)立地選自N，O或S，并且余下的環(huán)原子是碳原子。所述飽和的雜環(huán)基團(tuán)可以任選地被下列取代一次到三次，優(yōu)選地一次或兩次a)烷基其如上文定義，優(yōu)選地是甲基，b)-C(O)-烷基,優(yōu)選地是乙?；?c)氧代或d)-S(0)2-烷基。優(yōu)選地所述雜環(huán)基團(tuán)可以任選地被烷基取代。所述飽和的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1,1-二氧代-1人6-硫代嗎啉-4-基(或1,l-二氧(dioxido)-硫代嗎啉-4-基)，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，N-乙酰基-哌嗪基，3-氧代-哌嗪-l-基，2-氧代-哌嗪-l-基，哌啶基，噁唑烷基，噻唑垸基等，優(yōu)選地嗎啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基或N-乙酰基-哌嗪基，并且尤其優(yōu)選嗎啉基,N-甲基-哌嗪基或哌啶基。本文常用的縮寫包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE),二氯甲垸(DCM)，二-^-丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO),l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，乙基(Et),乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，乙酸(HOAc)，異丙醇(IPA),甲醇(MeOH),熔點(diǎn)(mp),乙腈(MeCN),質(zhì)譜(ms或MS),N-甲基吡咯烷酮(NMP),正電子電霧化電離模式(ESI+)，室溫(RT)，三乙胺(TEA或Et3N),三氟乙酸(TFA)，四氫呋喃(THF)。當(dāng)用于烷基部分時(shí)，包括前綴正(")，異(")，仲(^c-)，叔(&W-)和新(neo)的常規(guī)命名法具有它們的一般含義(Rigaudy禾卩Klesney，7Vomewc/a/i#*e/"Ogam'cC7^/m.j^y(有禾幾化學(xué)中的命名法)，IUPAC1979PergamonPress,牛津)。術(shù)語"藥用鹽"如下使用。術(shù)語"治療有效的"或"治療有效量"用于本文時(shí)指顯著抑制B細(xì)胞增殖和/或防止B細(xì)胞分化的至少一種式1的化合物、或其藥用鹽的量。用于本文時(shí)，涉及核磁共振(NMR)，術(shù)語"D6-DMSO"指氘化的二甲亞砜；術(shù)語"CDCl3"指氘化的氯仿；術(shù)語"C6D6"指氘化的苯；并且術(shù)語"CD30D"指氖化的MeOH?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的任何適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的方法制備通式I的氨基吡唑衍生物，或其藥用鹽。當(dāng)用于制備式I的氨基吡唑衍生物或其藥用鹽時(shí)，提供所述方法作為本發(fā)明的另外的特征，并且通過下列方案1，2，3,4,5和6舉例說明，其中除非另外指出，R1,R2，R3,R4，R5,R6,R7,R8，R9，T1，T2，T3，T4,X,X1，Y，n,具有在上文給出的含義?？梢酝ㄟ^有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得必要的原材料。在后附的非限制性實(shí)施例中描述所述原材料的制備?；蛘撸匾脑牧峡梢酝ㄟ^與舉例說明的那些類似的方法獲得，這些方法屬于有機(jī)化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)。(i-保護(hù)的)方案1用于合成式I的化合物的方法從相應(yīng)的式II的二氮雜萘二酮開始。反應(yīng)序列(方案l)的步驟1是一個(gè)兩步過程，其中二溴化后是單水解，產(chǎn)生式m的4-溴-2,3-二氮雜萘酮衍生物。第一步(二溴化)典型地在沒有溶劑的情況下，或在溶劑如二氯甲垸(DCM)、二氯乙垸(DCE)、茴香醚及其混合物中，在30。C和150。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的溴化劑是三溴氧化磷，五溴化磷，和三溴化磷。第二步(二溴化物的單水解)典型地在溶劑中，所述溶劑如水，氫氧化鋰水溶液，氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉水溶液，碳酸氫鉀水溶液，碳酸鉀水溶液，甲醇水溶液(MeOH)，冰醋酸(HOAc)，在20°C-110°C之間的溫度，在水性或無水條件下進(jìn)行。在方案l，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法如在堿性條件下的烷基化，將獲得的式III的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式VII的叔酰胺。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃(THF)，iV,iV-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，7V-甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物中，在-78。C和100。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是氫化鈉，氫化鉀，甲醇鈉，叔丁醇鉀，六甲基二硅基胺基鋰(lithiumhexamethyldisilazide)，六甲基二硅基胺基鈉，六甲基二硅基胺基鉀連同垸化劑如烷基鹵，烷基甲磺酸酯和院基三氟甲磺酸酯(鹽)。在Mitsunobu反應(yīng)條件下，例如在存在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦時(shí)，典型地在溶劑如THF或DCM中，在室溫(RT)下，在步驟2中也可以用醇替代烷化劑。在方案l，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，用適合的肼衍生物將式IV的鄰苯二甲酸酐衍生物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式VI的2，3-二氮雜萘酮。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如THF，DMF,NMP或質(zhì)子溶劑如HOAc，乙醇(EtOH),MeOH和異丙醇(IPA)及其混合物中在0°C至120°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的肼衍生物是脂族肼或芳香族肼，及其鹽如苯基肼鹽酸鹽，甲基肼鹽酸鹽，芐基肼和異丙基肼鹽酸鹽，其可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。在方案l，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，用適合的肼衍生物將式IV的鄰苯二甲酸酐衍生物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式V的iV-氨基鄰苯二甲酰亞胺。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如THF,DMF,NMP或質(zhì)子溶劑如HOAc，EtOH,MeOH和IPA及其混合物中，在0°C和120°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的肼衍生物是芳香肼，及其鹽，如2-氯苯基肼，3-硝基苯基肼，4-硝基苯基肼和4-羧乙基苯基肼，其可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。在方案1，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如擴(kuò)環(huán)，將獲得的式V的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式VI的2，3-二氮雜萘酮。反應(yīng)典型地在質(zhì)子溶劑如甘油，硫酸和HC1中，在100°C和160°C之間的溫度下進(jìn)行。在方案l，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如使用對(duì)于方案1的步驟1所述的方法，從仲酰胺形成偕溴代亞胺，將獲得的式VI的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式VII的2，3-二氮雜萘酮。在方案l，步驟7a中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如鈀介導(dǎo)的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式VII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑I。反應(yīng)典型地在溶劑如THF,二噁烷，甲苯，鏈烷醇如MeOH，EtOH，IPA，及其混合物中，在40°C和110°C之間的溫度下進(jìn)行。典型地使用的堿是碳酸銫，三乙胺(TEA),叔丁醇鈉并且可以使用試劑如乙酸鈀，二氯化鈀，三(二亞芐基丙酮)二鈀，鈀四-三苯膦，二-三苯膦鈀二氯化物以及基于膦的配體如2,2，-雙(二苯基膦基)-1.1，-聯(lián)萘基4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕噸和2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯基，生成適合的配位的鈀(O)物質(zhì)。備選地，式i的化合物以兩個(gè)步驟的方法從化合物vn獲得在方案1，步驟7b中，使用與步驟7a所述相同的方法，通過與式VIII-a的氨基吡唑衍生物偶聯(lián)，將式VII的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的被保護(hù)的氨基吡唑I-疾釣妙。在式I-保i^游和VIII-a中，PG代表保護(hù)基如叔丁基或?qū)籽趸S基或叔丁氧基羰基，其通過N-1或N-2連接于吡唑環(huán)。在方案1，步驟8中，將在式I-疾;^/^化合物中的保護(hù)基PG進(jìn)行裂解以產(chǎn)生氨基吡唑I。這可以通過標(biāo)準(zhǔn)的去保護(hù)方法如在酸如甲酸或HC1存在時(shí)加熱進(jìn)行。如果所述保護(hù)基PG是叔丁氧羰基，裂解可以在反應(yīng)步驟7b的后加工過程中已經(jīng)發(fā)生。合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法在方案2中進(jìn)行了描述，其中R5是苯基，所述苯基在對(duì)位或間位用-NH2或-NH-R'進(jìn)行取代，并且R'是-C(O)-芳基，-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-烷基-C(O)-烷氧基垸基，-8(0)2-芳基，-S(0)2-烷基。在方案2中，將式I的衍生物命名為I-a，其中RS是在對(duì)位或間位被-NH-R'取代的苯基，并且R'是-C(O)-芳基，-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-垸基,-C(O)-烷氧基烷基，-S(O)r芳基-8(0)2-烷基。方案2進(jìn)行式I-a的化合物合成的方法開始于式VII-a的相應(yīng)的硝基苯基衍生物。在方案2，步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過還原硝基苯形成苯胺，將獲得的式VII-a的化合物(見方案l)轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式IX的苯胺。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF，NMP，乙腈(MeCN),HOAc,EtOH禾HMeOH,及其混合物中，在20°C和100。之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的還原劑是氯化錫(II)，氯化錫(II)一水合物，三氯化鐵。在方案2，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如苯胺的磺?；?，酰化或氨基羧化，將獲得的式IX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式X的酰胺，磺酰胺或脲。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如DCM，EtOH，THF,DMF,DMSO,NMP及其混合物中，在0°C和80°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是TEA，DIPEA,吡啶，碳酸鉀和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。在方案2，步驟3中，使用對(duì)于方案1的步驟7a所述的方法，將獲得的式X的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑Ia。在方案2，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，使用對(duì)于方案1的步驟7a所述的方法，將式VII-a的溴代2,3-二氮雜萘酮化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑XI。在方案2，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如對(duì)于方案2的步驟1所述，將獲得的式XI的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XII的苯胺。在方案2，步驟6中，使用關(guān)于方案2的步驟2所述的方法，將獲得的式XII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XIII的二-酰胺，-磺酰胺或-脲。在方案2，步驟7中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如吡唑并酰胺、吡唑并磺酰胺和吡唑并脲的水解，將獲得的式XIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式Ia的酰胺，磺酰胺或脲。反應(yīng)典型地在質(zhì)子溶劑如水，MeOH和EtOH或質(zhì)子惰性溶劑如MeCN,DCM，THF，DMF，NMP及其混合物中，在0。C和80。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是氨，氫氧化鉀，氫氧化鈉和氫氧化鋰。用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法描述在方案3中，其中W是在鄰位或間位被-COOH或-C(O)-R"取代的苯基，R"是-NH-芳基，-NH2，-NH-烷基,-N(垸基)2，-雜環(huán)基,-NH-S(OV芳基，_11-5(0)2-烷基。在方案3中，將式I的衍生物稱為I-b，其中Rs是在對(duì)位或間位被-C(0)-R'取代的苯基，并且R，是-麗-芳基，-NH2，-NH-垸基，->1(垸基)2,-雜環(huán)基，-冊(cè)-8(0)2-芳基-!^11-8(0)2-烷基。(xvi>方案3用于合成式i-b的化合物的方法開始于式vn-b的相應(yīng)的羧基垸基衍生物。在方案3，步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過羧酸垸基酯的水解形成羧酸，將獲得的式vn-b的化合物(見方案i)轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XIV的羧酸。反應(yīng)典型地在溶劑如THF，EtOH和MeOH,水及其混合物中，在20。C和60。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的水解試劑是氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀。在方案3，步驟2中使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如胺和磺酰胺的?；瑢@得的式XIV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XV的羧酰胺或?；酋０?。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如DCM，EtOH，THF，DMF，DMSO，NMP及其混合物中，在0。C和80。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的偶聯(lián)劑是N,N，-二環(huán)已基碳二亞胺(DCC),l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDci),CK苯并三唑-i-基)-Ayvyvyv'-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽，0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-Ayv，iVVV，-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽。所述反應(yīng)可以在不存在堿或在存在堿的情況下進(jìn)行。典型使用的堿是TEA,DIPEA,吡啶，碳酸鉀和DMAP。在方案3，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如關(guān)于方案1的步驟7a所述，將獲得的式XV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑Ib。在方案3，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如關(guān)于方案1的步驟7a所述，將式VIIb的溴代2，3-二氮雜萘酮化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑XVI。在方案3，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如關(guān)于方案3的步驟1所述，將獲得的式XVI的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XVII的羧酸。在方案3，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如關(guān)于方案3的步驟2中所述的胺和磺酰胺的酰化，將獲得的式XVII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式Ib的羧酰胺或?；酋０?。在方案4中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法，R1至W其中之一是-NH2或RS-X1-，其中^是-NH-或-NH(烷基)-，RJ至W其中之一是R"，，其中R，"如關(guān)于上述式I的W至W所定義，并且W至W余下的兩個(gè)是氫。在方案4中，將式(I)的衍生物稱為I-c，其中R1至W之一是RS-X1-，其中^是-NH-或-NH(烷基)-，W至W之一是R，"，其中R"，如關(guān)于上述式I的W至W所定義，并且W至W余下的兩個(gè)是氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案4合成式I-c的化合物的方法開始于相應(yīng)的式II-a的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案4)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XVIII的4-溴代-硝基2，3-二氮雜萘酮衍生物。如方案1的步驟1所述進(jìn)行所述步驟。在方案4，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行烷基化，將獲得的式XVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XIX的叔酰胺。在方案4，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如在方案2的步驟1中所述還原硝基苯形成苯胺，而將獲得的式XIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XX的苯胺。在方案4，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如胺的烷基化，將獲得的式XX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXI的仲胺或叔胺。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如THF,DMF,DMSO,NMP及其混合物，在-78。C至100。C的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉，六甲基二硅基胺基鉀。最終，將中間N保護(hù)基如叔丁氧羰基(BOC)引入是必要的，其在烷基化步驟后被裂解以獲得單烷基化胺。如果需要，可以將這些單垸基化胺用作第二個(gè)垸基化步驟的離析物(對(duì)于BOC-基團(tuán)的引入/去保護(hù)還見方案7和8)。在方案4，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如關(guān)于方案1的步驟7a所述的鈀-介導(dǎo)的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，將式XXI的溴代2,3-二氮雜萘酮化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑Ic。在方案5中描述用于合成式I的衍生物的方法，W至W其中之一是r8_X"-，其中X"是-C(o)NH-,-,(:(0),-或-8(0)2,-，r'至r4其中之一是R'"，其中R"，如上述對(duì)于式I的Ri至W所定義，并且W至W余下的兩個(gè)是氫。在方案5中，將式I的衍生物稱為I-d，其中W至W其中之一是R8-XH-，其中X11是-C(O)NH-,-,(:(0)>^-或-8(0)2^1-，R1至R4其中之一是R，"，其中R，"如上述關(guān)于式I的P^至R"所定義，并且W至R4余下的兩個(gè)是氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>方案5合成式I-d的化合物的方法開始于相應(yīng)的式II-a的二氮雜萘二酮。步驟1至步驟3與方案4所述相同，產(chǎn)生式XX的相應(yīng)的胺。在方案5，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如關(guān)于方案2的步驟2所述的苯胺的磺?；Ⅴ；虬被然?，將獲得的式XX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXII的酰胺，磺酰胺或脲。在方案5，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如關(guān)于方案1的步驟7a所述的鈀-介導(dǎo)的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，將式XXII的溴代2，3-二氮雜萘酮化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑Id。在方案6中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選方法，W至RA其中之一是-C(O)OH或R8-X，"-，其中X"，是-NHC(O)-，-N(垸基)C(O)-或-OC(O)-，W至W其中之一是R，"，其中R"，如上述對(duì)于式I的Ri至R4所定義，并且Ri至R"余下的兩個(gè)是氫。在方案6中，將式I的衍生物稱為I-e，其中R'至114其中之一是r8-X"，-，其中X，"是-NHC(O)-，-N(垸基)C(O)-或-OC(O)-，R'至R"其中之一是R"，，其中R，"如上述關(guān)于式I的R'至W所定義，并且^至114余下的兩個(gè)是氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>方案6合成式I-e的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II-b的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案6)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XXIII的4-溴代-垸基羧基2,3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案6，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行烷基化，將獲得的式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXIV的叔酰胺。在方案6，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如在方案3的步驟1中所述的水解羧酸烷基酯形成羧酸，而將獲得的式XXIV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXV的羧酸。在方案6，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如方案3的步驟2所述的胺、磺酰胺和醇的?；瑢@得的式XXV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXVI的羧酰胺，?；酋０坊螋人狨?。在方案6，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如方案1的步驟7a所述的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的鈀介導(dǎo)的胺化，將式XXVI的溴代2，3-二氮雜萘酮化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑Ie。在方案7中描述合成式i的衍生物的優(yōu)選方法，r'至r"其中之一是r8_xiv-，其中xIV是-c(o)nh-,-1^(:(0)]^-或-3(0)2]^-和-(:(0)]^(烷基)-，-nhc(0)n(烷基)-或-S(0)2N(烷基)-，R至r4其中之一是R"，，其中R"，如上述對(duì)于式i的r'至r"所定義，并且r'至r"余下的兩個(gè)是氫，^是氫且R"是甲基。在方案7中將式i的衍生物命名為i-f，其中^至114其中之一是r8-x1v-，其中xiv是-c(o)nh-，-nhc(o)nh-或-s(0)2nh-和-c(o)n(烷基)-,-,(:(0)風(fēng)烷基)-或-3(0)2:^(垸基)-，r1至r4其中之一是R"，，其中R'"如上述對(duì)于式I的Ri至I^所定義，并且R'至R"余下的兩個(gè)是氫，W是氫，r"是甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>方案7合成式i-f的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式ii-a的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案7)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式xviii的4-溴代-硝基2，3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案7，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行垸基化，將獲得的式XVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XIX的叔酰胺。在方案7，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如在方案2的步驟1中所述還原硝基苯形成苯胺，而將獲得的式XIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XX的苯胺。在方案7，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如胺的叔丁氧羰基化作用，將獲得的式XX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXVII的仲氨基甲酸酯。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF,NMP，MeCN,DCM和DCE中，在0。C和100。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是咪唑，TEA，TV，TV-二異丙基乙胺(DIPEA)和iV,iV-二甲基氨基-吡啶以及試劑如二碳酸二叔丁酯。在方案7，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如仲氨基甲酸酯的垸基化，將獲得的式XXVII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXVIII的叔氨基甲酸酯。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF，NMP，MeCN,DCM和DCE中，在0。C和100。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是碳酸鉀，氫化鈉，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉和六甲基二硅基胺基鉀連同烷化劑如烷基鹵，烷基甲磺酸酯和烷基三氟甲磺酸酯(鹽)。在方案7，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如方案1的步驟7a所述的鈀-介導(dǎo)的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式XXVIII的化合物(在步驟5中獲得)或式XX的化合物(在步驟3中獲得)轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXIX或式XXXI的氨基吡唑。在方案7，步驟7中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如酸介導(dǎo)的boc-保護(hù)的胺的去保護(hù)，將獲得的式XXIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXX的苯胺。反應(yīng)典型地在溶劑如DCM，二噁烷，二乙醚，二噁烷和院基醇，如MeOH，EtOH及其混合物中在0°C和40°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的酸是無水HC1，鹽酸水溶液，TFA，三甲代甲硅烷基溴和三氟甲磺酸。在方案7，步驟8中，使用兩步法，其中在二?；?式XXX或式XXXI的胺和吡唑-NH)后進(jìn)行(酰化的吡唑-NH的)單水解，產(chǎn)生式I-f的氨基吡唑衍生物，而將獲得的式XXX或式XXXI的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式(I-f)的酰胺，磺酰胺或脲。第一個(gè)步驟(二酰化)典型地在溶劑如DCM，二噁烷和THF及其混合物中，在0。C和80。C之間的溫度下，使用封端劑如?；?，酸酐，磺酰氯和異氰酸酯進(jìn)行。典型使用的堿是TEA,DIPEA和DMAP，碳酸鉀，氫化鈉，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉，和六甲基二硅基胺基鉀，其在0。C和80。C之間的溫度。第二個(gè)步驟(二酰胺，二磺酰胺，二脲的單水解)典型地在水性條件，在溶劑如水，氫氧化鋰水溶液，氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉水溶液，碳酸氫鉀水溶液，碳酸鉀水溶液中，在0。C和80。C之間的溫度下進(jìn)行。在方案7中描述合成式I的衍生物的優(yōu)選方法，其中R1至W之一是R8-Xv-，其中XV是-N(烷基)-，W至I^之一是R，"，其中R，"如上述對(duì)于式I的R'至W所定義，并且W至W余下的兩個(gè)是氫，W是氫且f是甲基。在方案8中將式I的衍生物稱為I-g，其中W至W之一是RS-X氣，其中XV是-N(烷基)-，R"至W之一是R，"，其中R"，如上述對(duì)于式I的R1至W所定義，并且W至W余下的兩個(gè)是氫，W是氫，W是甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>方案8合成式I-g的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II-a的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案8)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XVIII的4-溴代-硝基2，3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案8，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行烷基化，將獲得的式XVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XIX的叔酰胺。在方案8，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如在方案2的步驟1中所述還原硝基苯形成苯胺，而將獲得的式XIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XX的苯胺。在方案8，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如在方案7的步驟4中所述的胺的叔丁氧羰基化作用，將獲得的式XX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXVII的仲氨基甲酸酯。在方案8，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如在方案7的步驟5中所述的仲氨基甲酸酯的烷基化，將獲得的式XXVII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXVIII的叔氨基甲酸酯。在方案8，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如將酸不穩(wěn)定的保護(hù)基如叔丁氧羰基進(jìn)行去保護(hù)而將獲得的式XXVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXII的仲胺。反應(yīng)典型地在沒有溶劑的情況下，或在溶劑如二乙醚，二噁垸,THF，DCM和DCE或其混合物中，在0。C和40。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的酸是HOAcTFA，三氟甲磺酸，HC1水溶液，硫酸水溶液或無水氯化氫。在方案8，步驟7中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如對(duì)于方案4的步驟4所述的仲胺的烷基化而將獲得的式XXXII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXIII。在方案8，步驟8中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如如在方案l步驟7a中所述的鈀介導(dǎo)的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式(XXXIII)的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-g的氨基吡唑。在方案9中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法，其中R1至R4之一是-OH或R8-Xvl-，其中xW是-0-或-C(0)0-,R'至I^之一是R，"，其中R'"如對(duì)于上述式I的W至114定義，并且W至W余下的兩個(gè)是氫，R6是氫且W是甲基。在方案9中將式(I)的衍生物稱為I-h，其中W至W之一是R8-XIV-，其中xW是-O或-C(0)0-，R'至114之一是R"，，其中R"，如對(duì)于上述式I的W至W定義，并且W至W余下的兩個(gè)是氫，W是氫且W是甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>方案9合成式I-h的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II-a的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案9)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XVIII的4-溴代-硝基2，3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案9，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行烷基化，將獲得的式XVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XIX的叔酰胺。在方案9，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如在方案2的步驟1中所述還原硝基苯形成苯胺，而將獲得的式XIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XX的苯胺。在方案9，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如苯胺的重氮化和用親核體置換重氮物物質(zhì)，將獲得的式(XX)的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXIV的醇。反應(yīng)是2步過程，其中步驟1是產(chǎn)生重氮化物質(zhì)，步驟2是使用親核體進(jìn)行重氮物物質(zhì)的置換。反應(yīng)的步驟1典型地在溶劑如硫酸，HCl或HOAc及其混合物中進(jìn)行。典型使用的試劑是亞硝酸鈉和亞硝酸異戊酯以及另外的試劑如脲。反應(yīng)的第一個(gè)步驟典型地在-10。C和30°C之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)的步驟2典型地在水性介質(zhì)如HC1水溶液，硫酸水溶液和HOAc水溶液中進(jìn)行。反應(yīng)的第二個(gè)步驟典型地在20°C和130。C之間的溫度下進(jìn)行。在方案9，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如酚的垸基化，而將獲得的式XXXIV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXV的醚。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF，THF，NMP,MeCN，丙酮，DCM和DCE中，在0°C和100°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是碳酸鉀，氫化鈉，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉和六甲基二硅基胺基鉀連同烷化劑如垸基鹵，垸基甲磺酸酯和烷基三氟甲磺酸酯(鹽)。在方案9，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如關(guān)于實(shí)施例1的步驟7a所述的鈀-介導(dǎo)的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式XXXV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-h的氨基吡唑。在方案10中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法，其中R1至R4之一是R8-s-，或r8-XV11-，其中xVn是-s(0)-或-s(0)2-,Ri至R4之一是R"，，其中R'"如上述對(duì)于式I的Ri-R"所定義，并且W至R"余下的兩個(gè)是氫，116是氫且^是甲基。在方案10中，將式I的衍生物稱為I-i(對(duì)于R1至R4之一是r8-S-)或I-j(R'至r4之一是r8-XVH-)，其中W至r4之一是r8-S-，或R8-xvh-，其中XVh是-S(0)-或-S(0)2-，W至R4之一是R，"，其中R"，如上述對(duì)于式I的W至R"所定義，并且R'至R"余下的兩個(gè)是氫，W是氫且R"是甲基。方案10合成式I-i和I-j的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II-a的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案io)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XVIII的4-溴代-硝基2,3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案IO，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行垸基化，將獲得的式XVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XIX的叔酰胺。在方案10，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如在方案2的步驟1中所述還原硝基苯形成苯胺，而將獲得的式XIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XX的苯胺。在方案IO，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如苯胺的重氮化和用親核體替換重氮物物質(zhì)，將獲得的式XX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXVI的硫醇。反應(yīng)是2步法，其中步驟1是產(chǎn)生重氮物物質(zhì)，步驟2是使用親核體進(jìn)行重氮物物質(zhì)的替換。反應(yīng)的步驟1典型地在溶劑如硫酸，HCl或HOAc及其混合物中進(jìn)行。典型使用的試劑是亞硝酸鈉和亞硝酸異戊酯以及另外的試劑如脲。反應(yīng)的第一個(gè)步驟典型地在-10。C和30°C之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)的步驟2典型地在存在硫親核體如Na2S或O-乙基二硫代碳酸時(shí)，在酸水溶液中進(jìn)行。在方案10，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如苯硫酚的垸基化，將獲得的式XXXVI的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXVII的醚。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF,THF,NMP,MeCN，丙酮，DCM和DCE中，在0。C和100。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是碳酸鉀，氫化鈉，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉和六甲基二硅基胺基鉀連同烷化劑如烷基鹵，垸基甲磺酸酯和烷基三氟甲磺酸酯(鹽)。在方案10，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如如方案l的步驟71所述的鈀介導(dǎo)的偕溴代亞胺、乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式XXXVII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-i的氨基吡唑。在方案10，步驟7中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如將硫醚氧化為亞砜或砜，將獲得的式I-i的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-j的亞砜或砜。反應(yīng)典型地在溶劑如THF,甲苯，鏈烷醇如MeOH,EtOH,IPA和水及其混合物中，在0。C和110。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的試劑是OXONEtm和間-氯代過苯甲酸。在方案11中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法，其中RLW之一是被烷氧基取代的垸基，尤其是甲基，RLrA之一是R'"，其中r"'如對(duì)于式I的R'-W定義，并且RLW余下的兩個(gè)是氫。在方案11中，將式I的衍生物稱為I-k，其中R1-W之一是被烷氧基取代的垸基，尤其是甲基，R"-R"之一是R"，，R，"如上述關(guān)于式I的RL^定義，并且R'-W余下的兩個(gè)是氫。方案11合成式I-k的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II-b的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案ll)的步驟l是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XXIII的4-溴代-垸基羧基2,3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案ll，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行垸基化，將獲得的式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXIV的叔酰胺。在方案ll，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如還原酯形成醇，而將獲得的式xxiv的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式xxxvm的醇。反應(yīng)典型地在溶劑如THF，二噁垸，DCM及其混合物中，在0°C和100。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的還原劑是硼氫化鋰。在方案ll，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如醇的垸基化，將獲得的式xxxvm的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式xxxix的醚。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF，THF，NMP,MeCN,丙酮，DCM和DCE中，在0°C和100°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是碳酸鉀，氫化鈉，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉和六甲基二硅基胺基鉀連同烷化劑如烷基鹵，垸基甲磺酸酯和垸基三氟甲磺酸酯(鹽)。在方案11，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如如方案l的步驟7a所述的鈀介導(dǎo)的偕溴代亞胺，乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式XXXIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-k的氨基吡唑。在方案12中描述用于合成式I的衍生物的另一種優(yōu)選的方法，其中R'-W之一是垸基，尤其是甲基，其被烷氧基取代，Ri-W之一是R，"，其中R"'如對(duì)于式I的R'-W定義，并且R'-W余下的兩個(gè)是氫。在方案12中，將式I的衍生物稱為I-k，其中Ri-W之一是垸基，尤其是被垸氧基取代的甲基，W-R4之一是R，"，R"，如上述關(guān)于式I的R'-R4定義，并且W-R4余下的兩個(gè)是氫。方案12合成式I-k的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II-b的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案12)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XXIII的4-溴代-垸基羧基2,3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案12，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行垸基化，將獲得的式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXIV的叔酰胺。在方案12，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如在方案11的步驟3中所述的還原酯形成醇，而將獲得的式XXIV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXVIII的醇。在方案12，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如將醇的官能團(tuán)互變?yōu)殇寤?，將獲得的式XXXVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XL的烷基溴。反應(yīng)典型地在溶劑如MeCN，THF,二噁垸，DCM及其混合物中，在0。C和100。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的溴化劑是三甲代甲硅垸基氯連同溴化鋰，三甲代甲硅垸基溴，三溴化磷，或四溴化碳/三苯膦。在方案12，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如醇的烷基化，將獲得的式XL的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXXIX的醚。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF，THF，NMP，MeCN,丙酮，DCM和DCE中，在0°C和100°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是碳酸鉀，氫化鈉，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉和六甲基二硅基胺基鉀連同親核體如醇。在方案12，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如如方案l的步驟7a所述的鈀介導(dǎo)的偕溴代亞胺，乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式XXXIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-k的氨基吡唑。作為方案11和方案12中所述路徑的備選，式I-k的化合物可以通過在方案14中所顯示的N，N'-二保護(hù)的式XLV的中間體進(jìn)行制備。在方案13中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法，其中R'-W之一是雜環(huán)基-T2,其中所述雜環(huán)基包含至少一個(gè)氮并且其中所述雜環(huán)及通過氮連接，f是亞垸基，RLR"之一是R"，，其中R"，如上述式I的RLR4所定義，R'-R，J余的兩個(gè)是氫，W是氫且W是甲基。在方案13中，將式(I)的衍生物稱為1-1，其中RLR"之一是雜環(huán)基-T2,其中所述雜環(huán)基包含至少一個(gè)氮并且其中所述雜環(huán)基通過氮連接，f是亞垸基，RJ-R"之一是R，"，其中R"，如上述式I的RL^所定義，R、R"剩余的兩個(gè)是氫，W是氫且R"是甲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>方案13用于合成式1-1的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II-b的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案13)的步驟1是兩步過程，其中在二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式XXIII的4-溴代-烷基羧基2,3-二氮雜萘酮衍生物，如方案1的步驟1所述。在方案13，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下進(jìn)行院基化，將獲得的式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XXIV的叔酰胺。在方案13，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如在方案11的步驟3中所述的還原酯形成醇，而將獲得的式xxiv的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式xxxvm的醇。在方案13，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如方案12的步驟4所述的將醇的官能團(tuán)互變?yōu)殇寤?，將獲得的式xxxviii的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XL的垸基溴。在方案13，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如含氮雜環(huán)的N-垸基化，將獲得的式XL的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLI的雜環(huán)基垸基衍生物。反應(yīng)典型地進(jìn)行在溶劑如DMF，THF,NMP，MeCN,丙酮，DCM和DCE中，在0°C和100°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的堿是碳酸鉀，氫化鈉，六甲基二硅基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鈉和六甲基二硅基胺基鉀連同親核體如仲胺。在方案13，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如如方案l的步驟7a所述的鈀介導(dǎo)的偕溴代亞胺，乙烯基溴或芳基溴的胺化，將獲得的式XLI的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-1的氨基吡唑。在方案14中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法，其中W-W之一是r8-X"、其中xm是-nhc(o)-，-n(垸基)c(o)-或-oc(o)-，R-R4之一是r"，，其中r，"如上述對(duì)于式i的r^r"所定義，并且r'-r"余下的兩個(gè)是氫，W是氫并且r"是甲基。在方案14中，將式i的衍生物稱為i-m，其中rLr4之一是r8-xra-，其中xffl是-nhc(o)-，-n(垸基)c(o)-或-oc(o)-，rLr"之一是R"，，其中r"，如上述對(duì)于式i的rlr"所定義，并且r'-r"余下的兩個(gè)是氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案14用于合成式I-m的化合物的優(yōu)選的方法開始于相應(yīng)的式XXXVIII的羥甲基溴代2，3-二氮雜萘酮(對(duì)于制備見方案11和12)。在方案14，步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如醇的甲硅烷基保護(hù)，將獲得的式XXXVIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLII的甲硅烷基醚。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如DCM,THF，DMF,DMSO,NMP及其混合物中，在0°C和40°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的試劑是甲硅烷基氯或三氟甲酸甲硅烷基酯，如叔丁基二甲基甲硅垸基氯和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。典型使用的堿是咪唑，TEA，吡啶和DMAP。在方案14，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如在方案1的反應(yīng)7a中所述的偕溴代亞胺，乙烯基溴或芳基溴的鈀-介導(dǎo)的胺化，將獲得的式XLII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLIII的氨基吡唑。在方案14，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如胺的氨基甲酸酯保護(hù)，將獲得的式XLIII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLIV的保護(hù)的氨基吡唑。反應(yīng)典型地在溶劑如THF,二噁垸，DCM，DMF或NMP中進(jìn)行。典型使用的堿是在0°C禾B100°C之間的溫度的TEA,氫化鈉,DMAP，連同試劑如二碳酸二叔丁酯。在方案14，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如氟化物介導(dǎo)的甲硅烷基醚的去保護(hù)，將獲得的式XLIV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLV的醇。反應(yīng)典型地在溶劑如THF，二噁烷和DCM中，在0°C和100。C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的試劑是氟化四丁基銨，氟化鉀，氟化氫-吡啶復(fù)合物和二氧化硅支持的氟化四丁基銨。在方案14，步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如醇的氧化，將獲得的式XLV的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLVI的醛。反應(yīng)典型地在溶劑如DMF,NMP,DMSO，THF，二噁烷和DCM中，在0°C和100°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的試劑是吡啶-三氧化硫復(fù)合物，Dess-Martin高碘烷(periodinane)(DMP)或2-碘?；郊姿?IBX)。在方案14，步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如醛(carboxaldehyde)的氧化，將獲得的式XLVI的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLVII的羧酸。反應(yīng)典型地在溶劑如DCM,THF，水及其混合物中，在0°C和40°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的試劑是氯化鈉，使用緩沖劑如氨基磺酸和磷酸和游離基俘獲劑如異丁烯。在方案14，步驟7中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如方案3的步驟2所述的由酸-胺偶聯(lián)形成酰胺，將獲得的式XLVII的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLVIII的羧酰胺。在方案14，步驟8中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如方案7的步驟7所述的酸介導(dǎo)的氨基甲酸酯的去保護(hù)，將獲得的式XLVIII的化合物轉(zhuǎn)化為式I-m的化合物。在方案15中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選方法，其中n是l，Y是-亞垸基-C(O)-或-亞烷基-CH(OH)-。在方案15中將其中n是1且Y是-亞烷基-C(O)-的式I的衍生物稱為I-n，將其中n是1和Y是亞烷基-CH(OH)-的式I的衍生物稱為I-o。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>方案15用于合成式I-n和I-o的化合物的優(yōu)選方法開始于相應(yīng)的式II的二氮雜萘二酮。反應(yīng)序列(方案15)的步驟1是如方案1的步驟1所述的兩步法，其中二溴化后進(jìn)行單水解，產(chǎn)生式III的4-溴代2,3-二氮雜萘酮衍生物。在方案15，步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如在如方案1的步驟2所述的堿性條件下用a-卣代羰基化合物進(jìn)行烷基化，將獲得的式III的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式XLIX的叔酰胺。在方案15，步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如方案1的步驟7a所述的偕溴代亞胺，乙烯基溴或芳基溴的鈀介導(dǎo)的胺化，將獲得的式XLIX的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-n的氨基吡唑。在方案15，步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如還原酮以形成醇，將獲得的式I-n的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-o的醇。反應(yīng)典型地在溶劑如THF，二噁垸，DCM及其混合物中，在0°C和100°C之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的還原劑是硼氫化鋰及其它的還原劑。在方案16中描述用于合成式I的衍生物的優(yōu)選的方法，其中W是在鄰位或間位被-N(烷基)-R'取代的苯基，并且R'是-C(O)-芳基，-C(O)-環(huán)垸基，-C(O)-垸基，-C(O)-垸氧基垸基，-C(O)-烷氧基，-5(0)2-芳基，-8(0)2-垸基。在方案16中，將式I的衍生物稱為I-p，在所述式I的衍生物中，R5是在鄰位或間位被-N(烷基)-R，取代的苯基，并且R，是-C(O)-芳基，-C(O)-環(huán)烷基，-C(O)-垸基，-C(O)-烷氧基烷基，-C(O)-垸氧基，-8(0)2-芳基，-S(0)r烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案16方案16的步驟1是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如用垸基溴或烷基碘或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，在堿如氫化鈉，叔丁醇鉀或DIPEA存在下進(jìn)行烷基化，將式X的化合物進(jìn)行垸基化(見方案2)以產(chǎn)生式X-a的化合物。適合的惰性溶劑是例如DMF，DMSO，NMP或THF，并且反應(yīng)在-20°C到100°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。方案16的步驟2是如方案1,步驟7b所述的式X-a的溴代-2，3-二氮雜萘酮與式Vin-a的保護(hù)的氨基吡唑進(jìn)行Buchwald偶聯(lián)(方案1的步驟7a)，產(chǎn)生式I-p-疾^^游的被保護(hù)的2，3-二氮雜萘酮-氨基吡唑衍生物。方案16的步驟3是如方案1,步驟8所述的保護(hù)基的裂解。優(yōu)選地根據(jù)方案17合成某種式I的衍生物，其中RS是在間位或鄰位被取代基R""取代的苯基，R""是芳基，或通過N連接的含氮雜環(huán)基，NH-烷基，NH-芳基或垸硫基或芳硫基。在方案17中，將所述式I的衍生物稱為I陽q。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案17在方案17的步驟la中，通過用基團(tuán)R""取代芳族鹵素的取代反應(yīng)，將鹵素-取代的2，3-二氮雜萘酮L，其中Hal是碘或溴或氯或氟，轉(zhuǎn)化為式LI的化合物。如果基團(tuán)R""包含強(qiáng)親核體并且鹵素是氟，這可以在堿性條件下直接進(jìn)行。更優(yōu)選地，Hal是碘，溴或氯，并且R""通過本領(lǐng)域化學(xué)工作者已知的方法，在過渡金屬催化下被引入。用于此目的的典型的反應(yīng)是Buchwald反應(yīng)，如果R"'是通過N連接的含氮的雜環(huán)基，NH-烷基，NH-芳基，或垸硫基或芳硫基基團(tuán)的話。進(jìn)行所述Buchwald反應(yīng)的條件與方案1，步驟7a所述的條件相同。如果R""是烷硫基或芳硫基，還可以在Ullman條件下，例如在存在Cu催化劑如碘化銅或銅粉末、在溶劑如喹啉，NMP或乙二醇中，任選地在存在堿如吡啶時(shí)進(jìn)行取代反應(yīng)。所述Ullman反應(yīng)在升高的溫度，從60°C-200°C進(jìn)行。如果R""是芳基，其最好在Suzuki偶聯(lián)的條件下被引入。在Suzuki偶聯(lián)中，在存在堿如碳酸鈉或氟化鉀時(shí)，使R""的硼酸衍生物在由鈀黑或鈀膦復(fù)合物如四-三苯膦-鈀(O)進(jìn)行的鈀催化下與L反應(yīng)。適合的溶劑是甲苯，水，二噁垸，THF，MeOH，EtOH或其混合物，并且Suzuki偶聯(lián)在從RT至150°C的溫度下進(jìn)行。方案17的步驟2a是式LI的二氮雜萘二酮衍生物的溴化以得到式LII的4-溴代2，3-二氮雜萘酮衍生物。應(yīng)用如方案1，步驟6所述的相同的條件。方案17的步驟3a是溴代2,3-二氮雜萘酮衍生物L(fēng)II與保護(hù)的氨基吡唑VIII-a的Buchwald偶聯(lián)以得到保護(hù)形式的終產(chǎn)物，I-q-保;^游。應(yīng)用如方案1，步驟7b所述相同的方法和條件。方案17的步驟4是將衍生物I-q-保滬皿行去保護(hù)以得到最終的氨基吡唑衍生物I-q。應(yīng)用如方案1，步驟8所述相同的條件。方案17的步驟lb是在被保護(hù)的式I-r-疾滬游氨基吡唑衍生物中的鹵素原子的取代反應(yīng)。其用如步驟la所述的相同方法和條件進(jìn)行。方案17的步驟2b是二氮雜萘二酮L的溴化以產(chǎn)生LIII并且如方案1，步驟6所述進(jìn)行。方案17的步驟3b是溴代2，3-二氮雜萘酮衍生物L(fēng)III與保護(hù)的氨基吡唑VIII-a的Buchwald偶聯(lián)以得到保護(hù)形式的I-r-疾^^皿基吡唑衍生物。應(yīng)用與關(guān)于方案1，步驟7b所述相同的方法和條件。對(duì)于該步驟，優(yōu)選Hal是氯，從而獲得在Buchwald反應(yīng)過程中僅有在LIII中的溴原子被選擇性替代。方案17的步驟lc是在式I-r的未保護(hù)的氨基吡唑衍生物中的鹵素原子的取代反應(yīng)。其用與步驟la所述相同的方法和條件進(jìn)行。方案17的步驟3c是溴代2,3-二氮雜萘酮衍生物L(fēng)III與氨基吡唑VIII的Buchwald偶聯(lián)以得到氨基吡唑衍生物I-r。應(yīng)用與方案1的步驟7a所述相同的方法和條件。對(duì)于該步驟，優(yōu)選Hal是氯從而實(shí)現(xiàn)在Buchwald反應(yīng)過程中僅有在LIU中的溴原子的選擇性取代。如果取代基R""是烷硫基和芳硫基，這些硫烷基隨后可以通過公知的試劑如間-氯代過苯甲酸(MCPBA)或過硫酸氫鉀制劑被氧化為取代基-S(O)烷基,-S02烷基和-S(0)芳基,-S02芳基。所述氧化步驟可以任選地在所述序列的后期進(jìn)行，例如在步驟2a后或在步驟3a后或在步驟lb后進(jìn)行。在方案18中描述用于合成式I的衍生物的另一種方法，其中^-114之一是NH2或N02或R8-XH-，其中X11是-C(O)NH-，-NHC(O)NH-或-S(0)2NH-，RLR4之一是R，"，R"，如上述關(guān)于式I的1^-114所定義并且RL^余下的兩個(gè)是氫。在方案18中，將式I的衍生物稱為I-d，其中RLR4之一是r8-x11-，其中x"是-c(o)nh-,_舊0;0)順-或-8(0)2,-，rLr4之一是R"，，其中R"，如上述關(guān)于式I的Ri-R"所定義并且R^R"余下的兩個(gè)是氫。在方案18中，將式i的衍生物稱為i-s，其中r'-i^之一是n02，r'-r"之一是r"，，其中r，"如上述關(guān)于式i的r1-r"所定義并且rlw余下的兩個(gè)是氫。在方案18中，將式I的衍生物稱為I-t，其中R、W之一是麗2，rLr4之一是R"，，其中R"，如上述關(guān)于式I的Ri-R4所定義，r1-r"剩余的兩個(gè)是氫。步驟i步驟2一02<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>步驟4(Y);r5PG、h0,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(I-t-保護(hù)的)步驟7、(Y)n_R5(I-d-保護(hù)的)步驟3(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>)步驟6步驟5b步驟5c(y)-R5(l-s)(丫)-R5(l-d)方案18方案is的步驟i是式Lin的硝基取代的鄰苯二甲酸酐與取代的肼反43應(yīng)以得到式LIV的化合物。步驟1如方案1的步驟4所述進(jìn)行。方案18的步驟2是將式LIV的化合物重排為式LV的二氮雜萘二酮并且如方案1的步驟5所述進(jìn)行。方案18的步驟3是二氮雜萘二酮LV的溴化以產(chǎn)生4-溴代2，3-二氮雜萘酮LVI并且如方案1，步驟6所述進(jìn)行。方案18的步驟4是溴代-2,3-二氮雜萘酮LVI與保護(hù)的氨基吡唑衍生物VIII-a的Buchwald反應(yīng)以產(chǎn)生式I-s-疾;^游的衍生物并且如關(guān)于方案1,步驟7b所述進(jìn)行。方案18的步驟5a是衍生物I-s-保^^游的去保護(hù)以得到硝基取代的衍生物I-s并且如方案1，步驟8所述進(jìn)行。在方案18的步驟6中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過如方案2)的步驟1所述還原硝基苯形成苯胺，來將獲得的式I-s-疾滬;^化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-t-保;^皿胺。備選地，可以在20。C和100°C之間的溫度下，通過用披鈀碳作為催化劑進(jìn)行催化氫化，在溶劑如MeOH或THF中還原硝基。在方案18的步驟7中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如方案2的步驟6所述的苯胺的磺?；?，?；虬被然?，將獲得的式I-t-保^^^苯胺化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式I-d-保i^游酰胺，磺酰胺或脲。方案18的步驟5b是衍生物I-t-保^^游的去保護(hù)以得到氨基取代的衍生物I-t并且如方案1,步驟8所述進(jìn)行。方案18的步驟5c是衍生物I-d-^滬游的去保護(hù)以得到取代的衍生物I-d并且如方案1，步驟8所述進(jìn)行。對(duì)于一些特殊的情形，不同的反應(yīng)序列可以或者包括產(chǎn)生二氮雜萘二酮的一氯代衍生物而不是一般的一溴代衍生物的步驟，隨后直接與適合的氨基吡唑進(jìn)行Buchwald反應(yīng)，或在一些中間步驟后與適合的氨基吡唑進(jìn)行Buchwald反應(yīng)(見例如方案19)。在方案19中描述用于合成式I的衍生物的另一種方法，其中&-114之一是N02，R、R"剩余的兩個(gè)是氫，W是氫并且n是0。在方案19中，將式I的衍生物稱為I-u，其中R'-R"之一是N02，R1-&4剩余的兩個(gè)是氫，R5是氫并且n是0方案19在方案19的步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如肼介導(dǎo)的鄰苯二甲酸酐的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，將取代的鄰苯二甲酸酐[式(VI-a)的化合物]轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式(II-c)的2,3-二氮雜萘酮。反應(yīng)典型地在質(zhì)子惰性溶劑如THF，DMF,NMP或質(zhì)子溶劑如HOAc，EtOH，MeOH和IPA及其混合物中，如在0。C和120。之間的溫度下進(jìn)行。典型使用的試劑是肼，肼水合物和肼鹽酸鹽。(當(dāng)用N-取代的肼，肼水合物和肼鹽酸鹽代替并且因此進(jìn)行隨后的步驟時(shí)，還可以將該方法用于獲得其中R5不是氫的式I的2,3-二氮雜萘酮)。在方案19的步驟2中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如從仲酰胺形成偕氯代亞胺，將獲得的式(II-c)的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式(LVn)的二氯2,3-二氮雜萘。反應(yīng)典型地在沒有溶劑，或在溶劑如DCM，DCE和茴香醚，及其混合物中，在30°C和150°C之間的溫度中進(jìn)行。在存在或不存在堿如吡啶，TEA和DIPEA時(shí)，典型使用的氯化試劑是POCl3，PCl5和PC13。在方案19的步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如用胺對(duì)偕氯代亞胺進(jìn)行芳香取代置換，將獲得的式(LVII)的化合物轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的氨基吡唑(LVm)。反應(yīng)典型地在溶劑如THF,吡啶，甲苯，鏈烷醇如IPA或叔丁醇，及其混合物中，在40。C和150。C之間的溫度下進(jìn)行。在方案19的步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如偕氯代亞胺的一水解，將式(LVIII)的偕氯代亞胺轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的酰胺(I-u)。反應(yīng)典型地在水性或無水條件下，在溶劑如水，氫氧化鋰水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸鈉水溶液，碳酸氫鉀水溶液，碳酸鉀水溶液，MeOH水溶液，冰HOAc中，在20°C和110°C之間的溫度下進(jìn)行。在上述方案1-19中，在基團(tuán)R'-W和W上的某些取代基可能對(duì)于上述的合成順序的條件不是惰性的并且可能需要本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基的保護(hù)。例如，可以將氨基或羥基保護(hù)為乙?；蚴宥⊙豸驶苌?。或者，一些取代基可能在反應(yīng)序列結(jié)束時(shí)衍生自其它。例如，可以合成式I的化合物，其在基團(tuán)R'-I^和RS上具有硝基，乙氧基羰基，磺酸取代基，所述取代基最終通過標(biāo)準(zhǔn)方法被轉(zhuǎn)化為氨基-,烷基氨基-，二烷基氨基-，?；被?，垸基磺?；被?，芳基磺?；被〈?，或轉(zhuǎn)化為甲酰胺取代基，或轉(zhuǎn)化為磺酰胺取代基。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語"藥用鹽"指保持式I的化合物的生物有效性和性質(zhì)的常規(guī)酸加成鹽，并且形成自適合的非毒性有機(jī)或無機(jī)堿或形成自有機(jī)酸或無機(jī)酸。堿加成鹽的實(shí)例包括來自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，氫氧化季銨(如例如氫氧化四甲銨)的那些。酸加成鹽的實(shí)例包括來自無機(jī)酸如HC1，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些和來自有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等的那些。將藥物化合物(即，藥物)化學(xué)修飾為鹽是藥物化學(xué)工作者公知的技術(shù)，以獲得化合物的提高的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，吸濕性，流動(dòng)性和溶解性。見，例如Stahl和Wermuth(編者)，HandbookofPharmaceuticalSalts(藥物鹽手冊(cè))，VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA)，Ziirich，(2002)或Bastin等，OrganicProc.Res.Dev.4(2000)427-435。式I的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心并且可以接著以外消旋或旋光形式存在。所述外消旋物可以根據(jù)已知方法分離為對(duì)映異構(gòu)體。例如，可以通過結(jié)晶分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽通過與旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸反應(yīng)形成自外消旋混合物。或者，對(duì)映異構(gòu)體的分離也可以通過使用在可商購手性HPLC-相上進(jìn)行的色譜法獲得。式I的化合物和它們的藥用鹽具有有用的藥理性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物顯示作為BTK和SYK抑制劑的活性并且還顯示抗B細(xì)胞激活活性。因此，本發(fā)明的化合物有效用于治療和/或預(yù)防已知具有BTK和/或SYK的激活或過量表達(dá)的疾病，尤其是用于治療和/或預(yù)防上述提及的疾病。通過下列生物學(xué)測(cè)定，顯示本發(fā)明化合物作為BTK和/或SYK的抑制劑的活性。測(cè)定Bruton's酪氨酸激酶(Btk)抑制的IC50該測(cè)定是通過過濾捕獲放射性"P磷酸化產(chǎn)物。Btk，生物素化的SH2肽底物(Src同源性)與ATP的相互作用導(dǎo)致肽底物的磷酸化。生物素化的產(chǎn)物是結(jié)合的鏈霉抗生物素蛋白瓊脂糖珠。所用結(jié)合的、放射性標(biāo)記的產(chǎn)物通過閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)。測(cè)定的板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96孔1.2(im親水性PVDF過濾板(Millipore)。在此處報(bào)道的濃度是最終測(cè)定濃度在DMSO中的10-100化合物(Burdick和Jackson),5-10nMBtk酶(His-標(biāo)記的，全長)，30|iM肽底物(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2),100pMATP(西格瑪)，8mM咪唑(西格瑪，pH7.2),8mM甘油-2-磷酸(西格瑪)，200EGTA(羅氏診斷(RocheDiagnostics)),1mMMnCl2(西格瑪)，20mMMgCl2(西格瑪)，0.1mg/mlBSA(西格瑪)，2mMDTT(西格瑪)，1pCi33PATP(Amersham)，20%鏈霉抗生物素蛋白瓊脂糖珠(Amersham)，50mMEDTA(Gibco),2MNaCl(Gibco)，2MNaClw/1%磷酸(Gibco)，microscint-20(鉬爾金愛爾默(PerkinElmer))。使用從標(biāo)準(zhǔn)的96孔板測(cè)定模板產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，從每個(gè)化合物的10個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算IC50測(cè)定值。在每個(gè)板上測(cè)試一種對(duì)照化合物和七種未知抑制劑，每個(gè)板進(jìn)行兩次。典型地，以半對(duì)數(shù)(half-log)稀釋化合物，從100pM開始并且以3nM結(jié)束。對(duì)照化合物是星孢素。在不存在肽底物時(shí)計(jì)數(shù)背景。在存在肽底物時(shí)，測(cè)定總活性。使用下列方法來測(cè)定BTK抑制。1)樣品制備將測(cè)試化合物以半對(duì)數(shù)增量，在測(cè)定緩沖液(咪唑，甘油-2-磷酸，EGTA，MnCl2，MgCl2，BSA)中稀釋測(cè)試化合物。2)珠制備a.)通過在500g離心漂洗珠b.)用PBS和EDTA重構(gòu)所述珠以產(chǎn)生20°/。珠的漿狀物3)在30°C預(yù)溫育不含底物的反應(yīng)混合物(測(cè)定緩沖液，DTT,ATP,33PATP)和具有底物的混合物(測(cè)定緩沖液，DTT，ATP，33PATP，肽底物)達(dá)15分鐘。4)為了起始測(cè)定，在室溫預(yù)溫育10在酶緩沖液(咪唑，甘油-2-磷酸，BSA)中的BTK和lOiiL的測(cè)試化合物達(dá)lO分鐘。5)將30含有或不含有底物的反應(yīng)混合物加入到BTK和化合物中。6)在30。C溫育50的總測(cè)定混合物達(dá)30分鐘。7)將40的測(cè)定物轉(zhuǎn)移到過濾板中的150珠漿狀物中來終止反應(yīng)。8)在30分鐘后，用下列步驟洗滌過濾板a.3x250)aLNaClb.3x250NaCl，其包含1%磷酸c.1x250nLH209)在65°C干燥板1小時(shí)或在室溫干燥板過夜10)將50nLmicroscint-20和計(jì)數(shù)33Pcpm加入到閃爍計(jì)數(shù)器上。從以cpm表示的原始數(shù)據(jù)計(jì)算百分比活性百分比活性=(樣品一bkg)/(總活性-bkg)xlOO使用一位點(diǎn)(one-site)劑量反應(yīng)S形曲線模型從百分比活性計(jì)算IC5()y=A+((B-A)/(1+((x/C)D))))x=化合物(cmpd)濃度，y=%活性，A=分鐘，B=max,C=IC5Q,D=1(希爾斜率)使用本發(fā)明的化合物，檢測(cè)的BTK抑制的IQo在0.14-0.88(13種化合物)和1.1-65nM(45種化合物)的范圍內(nèi)。代表性結(jié)果在表1中。測(cè)定脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的ICwSYK激酶測(cè)定是適合于96孔板形式的標(biāo)準(zhǔn)的激酶測(cè)定。該測(cè)定以96孔形式進(jìn)行，用于8個(gè)樣品的ICso測(cè)定，其代表10個(gè)半對(duì)數(shù)稀釋度和40反應(yīng)體積。所述測(cè)定測(cè)量放射性標(biāo)記的33PyATP與n端生物素化的肽底物的結(jié)合，所述肽底物來源于天然存在的磷酸受體的共有序列(生物素-llaaDY*E)。在用EDTA終止反應(yīng)并且加入鏈霉抗生物素蛋白包被的珠后，檢測(cè)磷酸化的產(chǎn)物。測(cè)定板96孔多篩(MultiScreen)0,65um過濾板(Millipore目錄號(hào)MADVNOB10)鏈霉抗生物素蛋白包被的珠鏈霉抗生物素蛋白瓊脂糖TM，混懸液5.0mL，在50mM(l:100)稀釋的EDTA/PBS中，(Amersham，目錄號(hào)17-5113-01)化合物10mM，在100%二甲亞砜(DMSO)中，終濃度化合物0.003-100uM，在10%DMSO中酶SYKRPA，脾酪氨酸激酶的純化的截短構(gòu)建體aa360-635，貯存溶液1mg/mL，MW:31.2KDa，終濃度:0.0005|liM。肽1:生物素化的肽，來自天然存在的磷酸-受體共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，從QCB特別定購，貯存溶液20mM，終濃度5.0pM。ATP:腺苷-5，-三磷酸20mM,(ROCHE目錄號(hào)93202720)，終濃度20jiM緩沖液HEPES:2-羥乙基哌嗪-2-乙磺酸(西格瑪，目錄號(hào)H-3375)終濃度50mMHEPESpH7.5BSA:牛血清白蛋白級(jí)分(Fraction)V，不含脂肪酸(羅氏診斷(RocheDiagnostics)GmbH，目錄號(hào)9100221)，稀釋到終濃度0.1%EDTA:EDTAIC存溶液500mM,(GIBCO，目錄號(hào)15575-038)終濃度:0.1mMDTT:1,4-二硫蘇糖醇(羅氏診斷(RocheDiagnostics)GmbH，目錄號(hào)197777),終濃度ImMMgCl2x6H20:MERCK,目錄號(hào)105833.1000，終濃度10mM測(cè)定稀釋緩沖液(ADB):50mMHEPES，O.lmMEGTA,O.lmM釩酸鈉,O.lmM卩-甘油磷酸，10mMMgCl2，1mMDTT，0,1%BSA，pH7.5珠洗滌緩沖液10g/LPBS(磷酸緩沖鹽水)，含有2MNaCl+1%磷酸實(shí)驗(yàn)方法在40pL體積中，將26|aL的ADB稀釋的、純化的重組人SYK360-635與4nL的10X濃度的測(cè)試化合物[通常為100|iiM-0.003nM]在[10%]DMSO中混合并且將混合物在RT溫育10分鐘。通過加入10^L4x底物混合物來起始激酶反應(yīng)，所述混合物包含DYE肽底物[O或5nM]，ATP[20laM]和"PyATP[2pCi/rxn]。在30。C溫育15分鐘后，通過將25pL的反應(yīng)樣品轉(zhuǎn)移到96孔0.65umMilliporeMADVNOB膜/板中終止反應(yīng)，所述膜/板包含200pL在PBS中的5mMEDTA和20%鏈霉抗生物素蛋白包被的珠。在真空下，用3x250|iL2MNaCl;2x2502MNaCl+1%磷酸；1x250pLH2O洗滌未結(jié)合的放射性核素。在將最后一次洗滌的膜/板轉(zhuǎn)移到襯板中后，在60°C加熱干燥15分鐘，并且將50的閃爍混合物加入每個(gè)孔中，在4小時(shí)后，在頂部(top)計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)放射性的量。基于未抑制的酶比率計(jì)算百分比抑制%抑制=100/(1+(IC5o/抑制劑濃度)n)使用XLfit軟件(ID商業(yè)解決方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.)，Guilford,薩里，UK)的非線性曲線擬合計(jì)算IC5Q。使用要求保護(hù)的化合物，檢測(cè)的SYK抑制的ICso在0.04-0.96(iM(11種化合物)和1.2-87|iM(38種化合物)范圍內(nèi)。代表性結(jié)果在表l中。在Ramos細(xì)胞中抑制B-細(xì)胞激活一B細(xì)胞FLIPR測(cè)定通過測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)于抗-IgM刺激的B細(xì)胞應(yīng)答的影響，證明本發(fā)明的化合物對(duì)B-細(xì)胞激活的抑制。B細(xì)胞FLIPR測(cè)定是測(cè)定潛在抑制劑對(duì)于由抗-IgM抗體剌激導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鈣增加的影響的、基于細(xì)胞的功能方法。將Ramos細(xì)胞(人Burkitt's淋巴瘤細(xì)胞系.ATCC-No.CRL-1596)培養(yǎng)在生長培養(yǎng)基(下述)中。在測(cè)定前一天，將Ramos細(xì)胞重懸浮在新鮮的生長培養(yǎng)基(與上相同)中并且以0.5x106/mL的濃度放置在組織培養(yǎng)瓶中。在測(cè)定當(dāng)天，對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)并且將其以1x106/mL的濃度放入在組織培養(yǎng)瓶中補(bǔ)充了lpMFLUO-3AM(TefLabs目錄號(hào)0116,在無水DMSO和10。/。嵌段聚醚酸(Pluronicacid)中制備)的生長培養(yǎng)基中并且在37。C(4%C02)溫育1小時(shí)。為了去除細(xì)胞外染料，通過離心收集細(xì)胞(5分鐘，1000rpm)，并以1x1(^細(xì)胞/mL重懸在FLIPR緩沖液(下述)中，接著以1x105細(xì)胞/孔分配在96-孔聚-D-賴氨酸包被的黑色/透明的板(BD目錄號(hào)356692)中。加入從100pM到0.03范圍內(nèi)的七個(gè)濃度的測(cè)試化合物，并且使其與細(xì)胞一起在室溫溫育30分鐘。通過加入10iug/mL抗-IgM(SouthernBiotech,目錄號(hào)2020-0l)剌激Ramos細(xì)胞Ca"信號(hào)傳導(dǎo)并且在FLIPR上測(cè)量(分子裝置(MolecularDevices),使用在480nM激發(fā)的具有氬激光器的CCD照相機(jī)捕獲96孔板的圖像)。生長培養(yǎng)基RPMI1640培養(yǎng)基，其含有L-谷氨酰胺(Invitrogen,目錄號(hào)61870-010)，10。/。胎牛血清(FBS,SummitBiotechnology目錄號(hào)FP-100-05);ImM丙酮酸鈉(Invitrogen目錄號(hào)11360-070)。FLIPR緩沖液HBSS(Invitrogen，目錄號(hào)141175-079)，2mMCaCl2(西格瑪，目錄號(hào)C-4901)，HEPES(Invitrogen,目錄號(hào)15630-080)，2.5mM丙磺舒(西格瑪，貨號(hào)P-8761),0.1%BSA(西格瑪，目錄號(hào)A-7906),llmM葡萄糖(西格瑪，目錄號(hào)G-7528)。為了獲得100pM的最高最終測(cè)定濃度，將24pL的10mM化合物貯存溶液(在DMSO中制備)直接加入576|iL的FLIPR緩沖液。將測(cè)試化合物稀釋在FLIPR緩沖液中(使用Biomek2000自動(dòng)移液器)得到下列稀釋方案賦形劑，1.00xl(T4M,1.00xl(T5，3.16x1(T6,1.00x10-6,3.16x10-7，1.00x10-7,3.16x10-8o使用最大-最小統(tǒng)計(jì)(使用分子裝置FLIPR對(duì)照和統(tǒng)計(jì)輸出軟件，從由加入所述刺激抗體導(dǎo)致的峰減去靜止的基線)報(bào)道鈣的細(xì)胞內(nèi)增加。使用非線性曲線擬合(GraphPadPrism軟件)確定IC50。代表性結(jié)果在表1中。測(cè)定結(jié)果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>可以以廣泛種類的口服劑型和載體將用在本發(fā)明中的化合物配制為藥物?？诜梢砸云瑒?，包被片劑，糖衣丸，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳狀液，糖槳或混懸液的形式存在。在其它給藥途徑中，當(dāng)由包括持續(xù)(靜脈內(nèi)滴注)局部腸胃外，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)和栓劑給藥的其它給藥途徑給藥時(shí)，本文所用的化合物是有效的。優(yōu)選的給藥方式通常是使用常規(guī)口服劑量方案進(jìn)行口服，所述口服劑量方案可以根據(jù)痛苦的程度和患者對(duì)活性成分的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。用作用于BTK和SYK介導(dǎo)的疾病的藥物的化合物，以及它們的藥用鹽，以及一種或多種常用賦形劑，載體或稀釋劑可以被置于藥物組合物和單位劑量的形式中。藥物組合物和單位劑型可以包括常用的成分，其與另外的活性化合物或成分以常規(guī)比例存在，或不存在另外的活性化合物或成分，并且所述單位劑型可以包含與所意欲使用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m合的有效量的活性成分。所述藥物組合物可以以固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉末劑，持續(xù)釋放制劑或液體如溶液，混懸劑，乳劑，酏劑或填充膠囊使用進(jìn)行口服應(yīng)用；或以用于直腸或陰道施用的栓劑形式存在；或以用于腸胃外使用的無菌可注射溶液的形式存在。典型的制劑包含約5%到約95n/。的一種活性化合物或多種活性化合物(w/w)。術(shù)語"制劑"或"劑型"意欲包括活性化合物的固體和液體制劑并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解活性成分可以根據(jù)靶器官或組織并且根據(jù)需要的劑量和藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)而以不同制劑存在。術(shù)語"賦形劑"用于本文時(shí)指用于制備藥物組合物的、通常是安全無毒并且沒有生物活性也沒副作用的化合物，并且包括可用于獸醫(yī)使用以及人藥物應(yīng)用的賦形劑。本文公開的化合物可以單獨(dú)施用，但是通常與一種或多種根據(jù)意欲給藥的途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐選擇的適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合施用?；钚猿煞值?藥用鹽"形式也可以在開始賦予活性成分的需要的在非鹽形式中缺乏的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并且可能甚至正面影響活性成分關(guān)于其體內(nèi)治療活性的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。短語化合物的"藥用鹽"指藥用并且具有母體化合物的需要的藥理活性的鹽。所述鹽包括(l)酸加成鹽，與無機(jī)酸如HC1，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或與有機(jī)酸如HOAc，丙酸，己酸，環(huán)戊垸丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙垸-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基HOAc，叔丁基HOAc，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)當(dāng)在母體化合物中存在的酸質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子，堿土離子或鋁離子替換時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿如EtOH胺，二EtOH胺，三EtOH胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽。應(yīng)該理解所指出的所有的藥用鹽包括如本文定義的相同的酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。固體形式制劑包括粉末，片劑，丸劑，膠囊，扁膠囊，栓劑和可分散的細(xì)粒。固體載體可以是一種或多種也可以充當(dāng)稀釋劑，調(diào)味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉末中，所述載體通常是細(xì)碎固體，其是與細(xì)碎活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必要的結(jié)合能力的載體以適合比例混合，并且被壓制成需要的形狀和大小。適合的載體包括但不限于碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃芪，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟，可可脂等。除了活性成分之外，固體形式的制劑可以包含著色劑，香料，穩(wěn)定劑，緩沖劑，人工和天然的甜味劑，分散劑，增稠劑，溶解劑等。液體制劑也適合于口服施用，所述液體制劑包括液體制劑，包括乳劑，糖漿，酏劑，水溶液，水性混懸劑。這些包括固體形式制劑，其可在使用前立即轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。乳劑可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制備或可以包含乳化劑，如磷脂酰膽堿，去水山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠?？梢酝ㄟ^將活性成分溶解在水中并加入適合的著色劑，香料，穩(wěn)定劑和增稠劑來制備水溶液?？梢酝ㄟ^將細(xì)碎的活性成分與粘性物質(zhì)如天然或合成的樹膠，樹脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉及其它的熟知的懸浮成分一起分散在水中來制備水性混懸劑。本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外施用(例如通過注射例如推注，或連續(xù)輸注)并且可以以單位劑型如安瓿，預(yù)裝注射器，小體積的輸注液或多劑量容器形式與加入的防腐劑一起存在。所述組合物可以采用這樣的形式，如在油性或水性賦形劑中的混懸劑，溶液或乳劑形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體，稀釋劑，溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)并且可以包含配制劑如防腐劑，濕潤劑，乳化劑或懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通過無菌分離無菌固體獲得或通過從溶液中凍干獲得，其在使用前用適合的賦形劑例如無菌的無熱原的水進(jìn)行重構(gòu)?？梢詫⒈疚墓_的藥物配制作為栓劑施用。首先將低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通過攪拌均勻分散活性成分。接著，將融化的均勻混合物傾入常規(guī)的篩分模具中，使其冷卻并且固化?？梢詫⒈疚墓_的藥物用于陰道施用。陰道栓劑，棉球，乳膏劑，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧劑除了活性成分外，還包含如本領(lǐng)域己知是合適的載體。當(dāng)需要時(shí)，可以用適合于活性成分的持續(xù)或控制釋放施用的腸溶衣制備制劑。例如，本文公開的藥物可以在經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置中配制。當(dāng)所述化合物的持續(xù)釋放是需要的時(shí)并且當(dāng)患者順應(yīng)治療方案是重要的時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。在經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常與皮膚黏附性固體支持物粘接。目的化合物還可以與滲透增強(qiáng)劑例如月桂氮萆酮(l-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮)組合。將持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射皮下插入皮下層。皮下植入物在脂溶性膜中包封化合物，所述膜例如硅橡膠或可生物降解的聚合物例如聚乳酸。在<雷明頓藥物科學(xué)和實(shí)踐(i^m/"gto":77^5Wewcea"<i尸ra"/ceo/尸/^rw"c力1995，由Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Easton,賓夕法尼亞州>中描述適合的制劑以及藥物載體，稀釋劑和賦形劑。有經(jīng)驗(yàn)的制劑科學(xué)家可以根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)改變制劑以提供多種制劑，其用于給藥的具體途徑，而不使本文公開的藥物不穩(wěn)定或有損它們的治療活性。本文公開的藥物的修飾使它們?cè)谒蚱渌x形劑中的溶解度增高，例如可以容易地通過較小的修飾實(shí)現(xiàn)(形成鹽，酯化等)，這都在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還已知的是，改變給藥途徑和具體化合物的劑量方案從而使本發(fā)明化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)在患者中獲得最大的有益效果。用于本文時(shí)，術(shù)語"治療有效量"是指減輕個(gè)體中的疾病的癥狀所需要的量。可以在每個(gè)具體病例中，根據(jù)個(gè)體需要調(diào)整劑量。取決于多種因素，該劑量可以在廣泛范圍內(nèi)改變，所述因素如待治療的疾病的嚴(yán)重性，患者的年齡和一般健康狀況，治療患者的其它藥物，給藥的途徑和形式，和涉及的開業(yè)醫(yī)生的偏好和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服給藥，在約0.01和約1000mg/kg體重/天范圍內(nèi)的日劑量應(yīng)該在單一治療和/或組合治療情況中是適合的。優(yōu)選的日劑量在約0.1和約500mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.1和約100mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在1.0和約10mg/kg體重/天范圍內(nèi)。因此，對(duì)于給藥給70kg的人，劑量范圍是約7mg到0.7g/天。日劑量可以以單一劑量或以分劑量進(jìn)行給藥，典型地在l-5個(gè)劑量/天。一般而言，用比化合物的最佳劑量少的較小劑量開始治療。隨后，通過小增量增加劑量直到達(dá)到個(gè)體患者的最佳效果。治療本文所述疾病的本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠不經(jīng)過過度實(shí)驗(yàn)和根據(jù)個(gè)人的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容來確定本發(fā)明化合物對(duì)于給定疾病和患者的治療有效量。實(shí)施例合成2，3-二氮雜萘酮衍生物的一般實(shí)驗(yàn)方法A實(shí)施例A-l:4-(5-甲基-2仏吡唑-3-基氨萄-苯基-2好-2，3-二氮雜萘-1-酮.2-苯基-2,3-二氫-2.3-二氮雜萘-1,4-二酮:在室溫下，將苯基肼(59.4g，0.55mol)以一份加入在HOAc(500ml)中的鄰苯二甲酸酐(74.0g，0.5mmol)的攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到125。C達(dá)2小時(shí)，接著使其冷卻到室溫。將得到的混懸液傾入水中(500ml)并且通過過濾分離固體。接著，在1MNa2CO3(400ml)中攪拌固體，并且通過過濾去除剩余的未溶解固體。將該固體再用兩個(gè)400ml份的1MNa2C03洗滌兩次。合并堿性溶液并且通過逐滴加入濃縮的HC1來進(jìn)行酸化直到氣體逸出停止。通過過濾分離形成的沉淀物，并且在真空烘箱(50。C)中干燥18小時(shí)以得到作為白色固體的2，3-二氮雜萘酮(46.3g,39%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400MHz;D6-DMSO);11.7(1H,br.s)，8.30(1H，d)，8.03(1H,d)，7.93(2H,m)，7.67(1H,d)，7.51(1H,t)，7.4(1H,t);MS(ESI+)=(M+H)+2394-溴代-2-苯基-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(溴化):將三溴氧化磷(3.13g,10.9mmol)加入在1,2DCE(15.0ml)中的2-苯基-2，3-二氫-2,3-二氮雜萘-1，4-二酮(1.30g，5.4mmol)的攪拌混懸液中。將反應(yīng)加熱到100°C達(dá)18小時(shí)，接著冷卻并傾入水中。將水層用1MNa2C03調(diào)節(jié)成堿性，接著提取到DCM(3x100ml)中。合并有機(jī)層，干燥(MgS04)并且在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(20%EtOAc:已垸)純化以得到溴代2，3-二氮雜萘酮，其為白色固體(0.770g，2.6mmo1，48%產(chǎn)率)。^-NMR:(400MHz;D6-DMSO);8.20(1H，dd)，7.91(1H,td)，7.89(1H,td)，7.35-7.55(5H，m);MS(ESI+)=(M+H)+301,303"5_甲基_2//-吡唑_3_基氨基>苯基_2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(^-1)(對(duì)于Buchwald反應(yīng)的典型方法)將脫氣的甲苯(6ml)和EtOH(3ml)在氮?dú)庀乱砸环菁尤?-溴代-2-苯基-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.750g，2.5mmo1)，叔丁醇鈉(0.337g，3.5mmo1)，3-氨基-5-甲基吡唑(0.291g，3mmo1)，三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(0.115g,0.125mmol)和2-(二叔丁基膦)-聯(lián)苯基(0.075g，0.25mmo1)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到100。C達(dá)20小時(shí)，伴隨攪拌，接著冷卻到室溫。加入二乙醚(10ml)并且過濾沉淀的固體以得到粗制產(chǎn)物，其為灰色固體(0.6g,76%產(chǎn)率)。將0.06g份的粗制產(chǎn)物用MeCN(2ml)和水(2ml)研磨以得到目標(biāo)化合物(0.045g，58%產(chǎn)率，基于回收的物質(zhì))。'H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)11.96(1H,s)，9.33(1H，s),8.53(1H,d)，8.38(1H，d),7.92-7.99(2H，m),7.88(2H，d)，7.77(2H,t)7.34(1H，t)6.24(1H，s)2.18(3H,s)MS(ESI+)=(M+H)十318.29.使用上述實(shí)驗(yàn)條件(方法A)和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>三氟-乙基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮d)，8.01-7.83(2Hm)，6.34(1H,S)，4.93(2Hq)，2.25(3H，s)A-64-(5-甲基-1//-卩比唑-3-基氨基)-2-對(duì)甲苯基-2//-2，3-二氮雜萘-l-酮(400顧z，D6-DMSO)11.70(lHs)，9.04(1H，s)，8.26(lH，d),8.11(1H，d)，7.74-7.64(2Hm),7.34(2H,d),7.05(2Hd),6.01(1H，s)，2.14(3H,s),1.94(3H，s)332.34A-72-(4-氟-苯基>4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮(400固z，D6-DMSO)12.17(lHs)，9.51(1H,s)，8.73(lH,d),8.59(1H,d),8.20-8,10(2Hm),7.99-7.95(2H，m),7.55(2Ht)，6.45(1H，s)，2.40(3H，s)336.31A-82-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-li7-吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO)9.36(1H，s)，8.46(1H,d),8,38(1H，d),8.00-7.89(2Hm),7.62(2H，d),7.50(2H，d)6.24(lH，s)，2.21(3H，s),1.34(9H,s)374.40A-92-(4-甲氧基-苯基)-4-(5-甲基-li7-吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)11.72(lH,s)9.05(1H，s)，8.28(1H,d),8.15(1H，d),7.76-7,66(2Hm),7.40(2H，d),6.84(2H，d)6.03(1H,s)，3.61(3H，s),1.97(3H，s)348.34A-104-(1//-吡唑-3-基氨基)-2-對(duì)甲苯基-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(400MHz，D6-DMSO)12,05(lH,s)9.22(1H,s),8.33(1H，d),8.15(1H，d)，7.78-7.68(2Hm)，7.39-7.37(3H,m),7.09(2H，d)6.29(1H，s),2.16(3H，318.32s)A-ll2-(4-甲氧基-芐基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)11.91(1H,s),9.28(1H,s)，8.47(1H,d)，8.36(1H，d)，7.97-7.89(2H，m)，7.37(2H,d)，6.18(1H，d),5.21(2H,s),3.76(3H,s)，2.24(3H,s)362.36A-122-(3-甲氧基-芐基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氮基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)11.88(1H，s)，9.23(1H，s)，8.44(1H,d),8.32(1H,d)，7.92-7.86(2H,m)，7.24(1H，t)，6.96(1H,d),6.93(1H，s),6.84(1H，s),6.15(1H，s),5.21(2H，s),3.72(3H,s)，2.18(3H，s)362.35A-132-(2,5-二氟-芐基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)11.88(1H,s)，9.25(1H，s)，8.32(1H,d)，7.93-7.85(2H，m)，7.32-7.21(3H,m)，5.93(lH,s),5.29(2H,s)，2.16(3H,s)368.14A-142-(4-甲磺?；?芐基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)9.20(1H,s)，8.35(1H，d)，8.25(1H,d)，7.89-7,79(4H，m)，7.53(2H,d),6.00(1H，s),5.30(2H，s),3.08(3H，s),2.12(3H，s)410.12A-152-(3,4-二氟-芐基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)9.51(1H,s),8.34(1H，s)，8.24(lH,d),7.91-7.80(2H,m)，7.41-7.29(2H，m),7.16-7.13(1H,m),6.04(1H，s),5.21(2H,s)，2.16(3H,s)368.20A-164-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2-(2-甲基_噻唑_4-基甲基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400畫z，D6-DMSO)9.82(1H,s)，8.39(1H,d)，8.33(lH，d)，7.99-7.88(2H，m)，7.36(1H,s)，6.16(1H,s),5.34(2H，s),2.64(3H,s)，2.26(3H,s)353.18A-174-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-4-基甲基-211-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO)9.38(1H,s),8.70(2H，d)，8.44(1H，d)，8.31(1H,d)，7.98-7.86(2H，m),7,69(2H,d),6.06(1H，s),5.46(2H,s)，2.17(3H,s)333.21A-184-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-3-基甲基-2^2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO)9.38(1H,s),8.68(2H,d),8.54(2H,d),8.29(2H，d),8.17(2H，dd)，8.05(2H，d)，7,83-7.72(4H，m)，7.58(2H,dd),5.95(2H，s),5.27(3H，s),2.07(4H,s)333.14A-192-(2-氟-節(jié)基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)9.45(1H,s),8.42(1H，d)，8.31(1H,dd)，7.96-7.85(2H，m)，7.38-7.31(2H,m)，7.24-7.13(2H,m),5.97(1H,s),5.33(2H，s)，2.16(3H,s)350.11A-202陽(4-氟-彌-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(400顧z，D6-DMSO)9.53(1H，s),8.40(1H,d)，8.31(1H,dd),7.96-7.85(2H，m)，7.41(2H，dd),7.15(2H，t)，6.11(1H，s)，5.26(2H，s),2,22(3H，s)350.11A-212-(3，5-二氟-芐基)-4-(5-甲基-lH-吡(400MHz,D6-DMSO)9.59(1H,s)，8.44(1H，d),8.33(1H，368.10<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>方法B:實(shí)施例B-l:2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-lF-吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮2-(4-氯苯基V2,3-二氫-2,3-二氮雜萘-l,4-二酮:在室溫下，將4-氯苯基肼鹽酸鹽(5.00g，28mmol)以一份加入鄰苯二甲酸酐(3.70g，25mmol)在HOAc(50ml)中的攪拌混合物。將所述混合物加熱到125°C2小時(shí)，并接著容許冷卻到室溫。將混懸液傾入到水中(100ml)并過濾沉淀物。在1MNa2CO"100ml)中攪拌沉淀物，并通過過濾去除剩余的未溶解的固體。將該固體再用一個(gè)100ml份的1MNa2C03洗滌。合并堿性水溶液并通過逐滴加入濃HC1進(jìn)行酸化直到氣體逸出停止。白色沉淀物形成并且過濾并且在真空烘箱(50。C)中干燥18小時(shí)以得到二氮雜萘二酮(270mg，4%產(chǎn)率)。將在1MNa2C03中不可溶的固體在甘油(50ml)中攪拌并加熱到150。C達(dá)IO小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋。將4MHC1逐滴加入直到形成沉淀物。將其過濾，重新懸浮在MeOH(30ml)中并通過過濾分離。將所述產(chǎn)物在真空下干燥以得到需要的二氮雜萘二酮(3.6g，72%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400MHz;D6-DMSO);12.1(1H,br.s),8.3(1H,d),7.9-8.0(3H，m),7.7(2H，d),7.6(2H,d);MS(ESI+)=(M+H)+273，275接著，用三溴氧化磷溴化該物質(zhì)并將其用于如方法A所述的Buch-wald反應(yīng)，以得到相應(yīng)的2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//_2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例B-1)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法B)和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>6.24(1H，s),2.20(3H,s)B-24-(5-甲基-l/f-吡唑-3-基氨基)-2-間甲苯基-2//-2，3-二氮雜萘誦l-酮(400MHz,D6-DMSO)9.45(lHs)，8.49(1H,d)，8.38(1H，d)，7.98-7.91(2H，m)，7.54-7.50(lHm),7.38(1H,t),7,17(1Hd)，6.26(1H,s)，2.38(3H，s),2.20(3H，s)332.34B-34-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-芐基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO)9.32(1H,s),8.34(2H,d)，8.21(2H，d),8.0(2H，d)，7.49-.7.85(2H，m)，7.49(2Hd)，5.93(1H，s)，5.29(2H,s)，2.04(3H,s)377.24方法c實(shí)施例C-l:2-(4-氨基芐基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮將氯化錫(II)二水合物(1.3g，5.76mmol)加入到4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2-(4-硝基-芐基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例B-3)(600mg,1.6mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中的混懸液中。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)DMF并且將殘余物溶解在DCM中。加入酒石酸鉀鈉四水合物在水(20ml)中的飽和溶液并且將混合物攪拌30分鐘。分離各相，并且將水相用DCM(20ml)反萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌并且在減壓下蒸發(fā)以得到作為灰白色固體的2-(4-氨基節(jié)基)-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-211-2，3-二氮雜萘-1-酮(5511^，10%產(chǎn)率)。'H-畫R:(400MHz，D6-DMSO)9.37(1H，s)，8.40(2H，d)，8.28(2H，d)，7.81-7.91(2H，m)，7.32(2H，d)，7.04(2Hd)，6.12(1H，s)，5.18(2H,s),2.17(3H，s)，MS(ESI+)=(M+H)+347.31。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法C)和適合的原材料W-3，制備下列衍生物實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)命名'H-NMRMS(ESI+，M+H)C-22-(4-氨基-苯基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO)，11.90(1H，s),9.15(m，s),8.47(1H，d),8.33(1H，d)，7.85-7.94(2H，m)，7.28(2H，d),6.65(2H，d)，6.25(1H，s),5,23(2H，s)，2.18(3H,s)333.3方法D實(shí)施例D-l:^-{4-4-(5-甲基-1仏吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1好-2，3-二氮雜萘-2-基甲基-苯基}-乙酰胺4-溴代K4-氨基芐基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將氯化錫(II)二水合物(68mg,3.6eq)加入4-溴代-2-(4-硝基芐基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(30mg,0.09mmol)在DMF(0.5ml)中的混懸液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下蒸發(fā)DMF，并且將殘余物溶解在DCM(0.5ml)中。加入酒石酸鉀鈉四水合物在水(0.5ml)中的飽和溶液并且將所述混合物攪拌30分鐘。分離各相，并且將水相用DCM(0.5ml)反萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌并且在減壓下蒸發(fā)以得到作為灰白色固體的需要的產(chǎn)物(23mg，87%產(chǎn)率)'H-麗R:(400MHz;C6D6);8.42(1H，d),7.91(1H,d),7.83(2H，m),7.33(2H,d),6.63(2H,d),5.25(2H，s)。MS(ESI+)=(M+H)+330.2，332.2.4-溴代-2-(4-乙?；被S基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將乙酐(0.43ml，4.5mmol)加入4-溴代-2-(4-氨基芐基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(500mg，1.5mmol)和吡啶(0.49ml,6mmol)在MeCN(5ml)中的混合物中。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。加入1M在MeOH(2ml)中的氨水，并且將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下去除溶劑。將殘余物與DCM—起研磨以得到作為灰白色固體的產(chǎn)物(398mg，71%產(chǎn)率)MS(ESI+)=(M+H)+372.2，374.2。接著，將該物質(zhì)用在如方法A所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的叢{4-[4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1//-2,3-二氮雜萘-2-基甲基]-苯基}-乙酰胺(實(shí)施例D-1)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法D)和適合的原材料，制備下列的衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>方法E實(shí)施例E-l:2-芐基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2i7-2，3-二氮雜萘-1-酮4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮:將2,3-二氫-l,4-二氮雜萘二酮(12.5g,78mmol)懸浮在DCE(200ml)中并以一份加入五溴化磷(50.0g,116mmo1)，將反應(yīng)物加熱到回流24小時(shí)。加入另1份的五溴化磷(20.0g,70mol)并再將反應(yīng)物加熱24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并傾入冰水中。將得到的沉淀物過濾并用水洗滌以得到單和二溴化產(chǎn)物的粗制混合物(22.8g)。將該粗制物質(zhì)懸浮在HOAc(230.0mL)中并加熱到120°C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并傾入冰水中并過濾得到的沉淀物。用水洗滌所述固體并干燥以得到標(biāo)題化合物(10.4g，60%產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-NMR:(400MHz,D6-DMSO),12.95(1H，s),8.25(1H,dd)，8.03(1H,ddd)，7.96醫(yī)7.卯誦(2H，m);MS(ESI+)=(M+H)+225&2272-芐基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(10.38g，46mmo1)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)。向其中加入作為DMF混懸液(20ml)的NaH(60。/。，L55g,46.2mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著加入一份作為在DMF(20ml)中的溶液的芐基溴(13.82g，50.8mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，接著在減壓下去除DMF，并通過柱色譜法純化得到的粗制物質(zhì)(梯度洗脫100。/o庚烷到20。/。EtOAc:庚垸)以得到標(biāo)題化合物(8.16g,56。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。"H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)，8.30(1H，dd)，8.03(1H，ddd)，7.97-7.91(2H,m),7.34-7.27(5H，m),5.31(2H,s);MS(ESI+)=(M+H)+315&317將該物質(zhì)接著用在Buchwald反應(yīng)中，如在方法A中所述，以得到相應(yīng)的2-芐基-4-(5-甲基-17/-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例E-l)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法E)和適合的原材料，制備下列衍生物:<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實(shí)施例E-13:2-(2-羥基-2-苯基-乙基)-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-1-酮.將硼氫化鈉(6mg，0.15mmoI)以一份加入4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2-(2-氧代-2-苯基-乙基)-27/-2,3-二氮雜萘-1-酮(17mg，0.05mmo1)(實(shí)施例E-9)在THF(lml)中的攪拌的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在該次之后，LC-MS顯示原材料徹底消耗，加入MeOH(0.5ml)并且在真空下濃縮反應(yīng)混合物。通過急驟柱色譜法純化得到的殘余物(洗脫97%DCM,3%MeOH)以得到標(biāo)題化合物(2.2mg,12%產(chǎn)率)，其為白色固體。MS(ESI+)=(M+H)十361.98.方法F:實(shí)施例F-l:2-異丙基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-7-嗎啉代-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮7-硝基-2,3-二氫-2.3-二氮雜萘-l,4-二酮:在室溫下，將肼水合物(26.6g，0.53mol)以一份加入4-硝基鄰苯二甲酸酐(100g,0.52mol)在HOAc(1.0L)的攪拌混合物中。將所述混合物加熱到120。C達(dá)2小時(shí)并且接著容許其冷卻到室溫。過濾固體，用水(250ml)洗滌并在50°C，在真空烘箱中干燥20小時(shí)以得到硝基2,3-二氮雜萘酮(95g，88%產(chǎn)率)。MS(ESI+)=(M+PT)208.7-硝基-4-溴代-2H-2.3-二氮雜萘-l-酮:將7-硝基-2,3-二氫-2,3-二氮雜萘一l，4-二酮(95.0g，0.46mol)懸浮在DCE(1.0L)中，并以三份加入五溴化磷(789.0g，1.83mol)，將反應(yīng)物加熱到回流達(dá)24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫并傾倒在冰上(2.5kg)，過濾得到的沉淀物，用水洗滌以得到粗制產(chǎn)物(160g)。將該粗制物質(zhì)懸浮在HOAc(1.60L)中并加熱到125°C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并傾倒在冰上(1.5kg)，過濾得到的沉淀物。用水洗滌所述固體并干燥以得到標(biāo)題化合物(848,68%產(chǎn)率)，其為黃色固體。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)，13.29(1H,),8.83(1H，d)，8.79(1H，dd)，8.61(1H,dd)，8.54(1H,d),8.46(1H，d)，8.16(d)MS(ESI+)=(M+H)+269&2717-硝基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將7-硝基-4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(84g,0.31mol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(400ml)。向其中加入作為DMF混懸液(200ml)的NaH(60%，7.5g，0.31mol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在DMF(250ml)中的溶液的2-溴代-丙醇(7.7g，62mmol)。攪拌反應(yīng)混合物達(dá)24小時(shí)，LC-MS顯示有40%的原材料剩余。向其中加入NaH(3.75g0.15mol)并將反應(yīng)物再攪拌24小時(shí)。在真空下去除DMF，通過連續(xù)柱色譜法純化得到的粗制物質(zhì)(洗脫92%庚烷到8G/。EtOAc)以得到標(biāo)題化合物(38.8g,40。/。產(chǎn)率)，其作為淺黃色固體。，H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)，8.88(1H，d)，8.87(1H，dd)，8.16(1H,d)，5.19(1H,m)，1.13(6H,d)。7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將7-硝基-2-異丙基一4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(4.6g,0.015mol)溶解于EtOH和水(150ml)的5:1混合物中。向該溶液中加入鐵粉(2.14g,0.039mol)和濃縮的HCl(lml)，將所述混合物加熱到80°C達(dá)3小時(shí)。在其后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并通過硅藻土墊過濾，將所述硅藻土用EtOH(100ml)洗滌，在真空下濃縮所述溶液以得到標(biāo)題化合物(4.2&98%產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO),7,56(1H，d)，7.28(1H,s),7.13(1H，d),6.47(2H,s),5.24-5.09(1H,m),1.23(6H，d);MS(ESI+)=(M+H)+282，2847-嗎啉代-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:向7-氨基-2-異丙基—4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.8g，0.0028mol)在DMF(8ml)中的溶液中加入碳酸鉀(2g，0.014mo1)。5分鐘后，加入雙(2-氯乙基)醚(0.41g,0.0028mol)并將所述溶液加熱到140。C達(dá)24小時(shí)。隨后，LC-MS顯示原材料的徹底消耗并且所述混合物被冷卻，在真空下濃縮并通過急驟柱色譜法純化(洗脫:70%庚烷,30%EtOAc)以得到標(biāo)題化合物(0.2g，20%產(chǎn)率)，其為白色固體。接著，將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中，如關(guān)于方法A所述，以得到相應(yīng)的2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-嗎啉代-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮(實(shí)施例F畫l)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法F)和適合的原材料，制備下列衍生物:實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)命名!H-NMRMS(ESI+,M+H)F-l2-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7_嗎啉代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO)11.86(1H，s),8.97(1H，s),8.29(1H,d)，7.57(1H,d),7.52(1H，d)，6.35(1H，brs)，5.28-5.20(1H,m)，3.79-3.74(4H，m),3.21(4H，模糊的)，2.23(3H,s)，1.30(6H，d)368.15F-22-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-6-嗎啉代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400畫z，D6-DMSO)11.88(1H,s),9.19(1H，s),8.07(1H,d),7.65(1H，s),7.41(1H,dd)，6.37(1H,s)，5.25-5.16(1H,m)，3.80-3.73(4H，m)，3.44-3.35(4H，m)，1.28(6H，d)369.37F-32-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)_8_嗎啉代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，DMSO)9.45(1H,brs)，8.35(1H,brs)，8.03(1H，brs)，6.33(1H，s),5.31-5.17(1H，m)，3.96(4H，brs),3.51(4H，brs),2.26(3H，s),1.35(6H，d)369.30F-42_芐基_4_(5_甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-嗎啉代-2H-2，3-二氮雜(400MHz,D6-DMSO)9.50(1H,s),8.10(1H,d),7.61(1H，d)，7.46(1H,dd)，7.34-7.23(5H,m)，6.14(1H，s)，5.22(2H,s)，3.83-3.72417.30<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>F-102-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-哌啶-1-基-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，DMSO)9.04(1H,s)，8.32(1H,d),7.63(1H,d),7.57(1H，dd),6,42(1H,s)，5.40-5.25(1H，m)，3.49(4H，s)，2.32(3H，s),1.70(6H，brs),1.39(6H,d)367.22F-ll2-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-吡咯烷-1-基-211-2,3-二氮雜萘-l-酮(250MHz，DMSO)8.88(1H，s)，8.23(1H，d)，7.18(1H，d)，7.11-7.03(1H，m),6.35(lH，s)，5.33-5.18(1H，m)，3.39(4H,brs),2.24(3H,s)，2.02(4H，brs),1.31(6H,d)353.18方法G:實(shí)施例G-l:2-異丙基-4-(5-甲基-l仏吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮7-羥基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將濃硫酸(17ml)緩慢加入7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(4.6g，0.016mol)在HOAc(50ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻到0。C并逐滴加入NaN02(1.52g,0.022mol)在水(10ml)中的溶液。在0°C，將反應(yīng)混合物再攪拌20分鐘，之后加入脲(0.55g，0.009mol)和冷水(50ml)。接著，將反應(yīng)混合物小心加入硫酸(28ml)在水(115ml)中的回流混合物并且在回流再將反應(yīng)物攪拌10分鐘，之后容許其冷卻到室溫。靜止后，觀察到橙色的沉淀物，其通過過濾進(jìn)行收集并且用水洗滌以得到標(biāo)題化合物(4.22g,93%產(chǎn)率)，其為橙色粉末。7-甲氧基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:向7-羥基-2-異丙基-4-溴代-211-2，3-二氮雜萘-1-酮(0.4&1.4mmol)在THF(5ml)的攪拌溶液中連續(xù)加入K2C03(0.59g，4,3mmol)和甲基碘(0.22g，1.55mmol)并將所述混合物加熱到回流達(dá)24小時(shí)。在此之后，LC-MS顯示原材料的徹底消耗，并且在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將所述殘余物再溶解于EtOAc(50ml)并用水(2x30ml)洗滌，干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾并在真空下濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.32g，76%產(chǎn)率)，其為橙色粉末。接著，將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中，如在方法A所述以得到相應(yīng)的2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例G-l)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法G)和適合的原材料，制備下列衍生物實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)命名'H-NMRMS(ESI+,M+H)G-l2-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO)12.07(1H，s),9.27(1H,s),8.56(1H，d),7.85(1H，s),7.63(1H，d)，6.52(1H,s),5.46-5.39(1H，m),4.10(3H，s),2.86(3H，s),1.50(6H,d)314.32G-22-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(250MHz，D6-DMSO)9.12(1H,brs)，8.62-8.58(1H,m)，8.40(1H，d)，7.89-7.81(1H,m),7.74(1H，d),7.59-7.52(2H,m)，7.40-7.33(1H，m)，6.32(1H，s)，5.38(2H，s),5.29-5.13(1H，m)，2.23(3H,s),1.31(6H,d)391G-32-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(250MHz,D6-DMSO)9.13(1H，brs)，8,73(1H，d)，8.57(1H，dd),8.41(1H,d),7.96-7.89(1H，m),7.80(1H，d)，7.55(lH，dd),7.49-7.41(1H,m)，6.33(1H，s),5.36(2H,s),5.31-5.19(1H，m)，2.24(3H,s),1.32(6H，d)391G-4「2-異丙基-4-(5-甲(250MHz,D6-DMSO)9.13(1H,391.21<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>方法H:實(shí)施例H-l:2-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-2好-2，3畫二氮雜萘-l-酮7-巰基-2-異丙基-4-溴代-2//-2.3-二氮雜萘-1-酮:將濃硫酸(5ml)逐滴加入7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(1.5g,5.3mmol)在HOAc(15ml)的溶液中，并將所述溶液冷卻到0°C。將NaN02(0.5g，7.4mmol)在水(2.5ml)中的溶液逐滴加入并將反應(yīng)混合物在0°C攪拌20分鐘，隨后，以一份加入脲(0.17g，2.8mmo1)。接著，將反應(yīng)混合物逐滴加入乙基黃原酸鉀(6g,37.7mmol)的水溶液(7.5ml沖，并將所述混合物加熱到80°C達(dá)30分鐘。在此之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入DCM(100ml)。將有機(jī)層分離，干燥(MgSCM，過濾并在真空中濃縮。將殘余物吸收在THF(10ml)中，以一份加入NaOH(4.95g，0.12mmo1)并將所述混合物加熱到回流達(dá)24小時(shí)。接著，將所述混合物冷卻到室溫，并將混懸液用濃HCl酸化到pH2。加入DCM(100ml)，分離有機(jī)層并且隨后用HC1(1M，20ml)和水(20ml)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用NaOH(1M，200ml)提取，分離水層并將其用濃HC1酸化到pH1。將所述混合物用DCM(2x50ml)提取，合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.77g，48。/。產(chǎn)率)，其為淺棕色固體，不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接使用。7-甲硫基-2-異丙基-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮向7-巰基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.77g，2.6mmol)在THF(8ml)中的溶液逐份加入NaH(60。/。，0.13g，3.1mmo1)。攪拌5分鐘后，逐滴加入甲基碘(0.44g，3.1mmol)并持續(xù)攪拌達(dá)4小時(shí)。在真空下濃縮混合物并將所述殘余物進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫90%庚垸，10%EtOAc)以得到標(biāo)題化合物(0.44g，54%產(chǎn)率)，其為白色固體。JH-NMR:(400MHz,D6-DMSO)，8.02(1H，d)，7.88(1H，d)，7.75(1H,d)，5.26-5.15(1H，m)，2.59(3H，s),1.35(6H，d)。接著，如在方法A中所述將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-異丙基-4-(5-甲基-1&吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例H-1)。！H-NMR:(400MHz，D6-DMSO),11.92(1H,s),9.16(1H，s):8.36(1H,d)，8.01(1H，d),7,75(1H，d),6.35(1H，s),5.29-5.19(1H,m)，2.62(3H，s),2.25(2H，s)，1.32(6H,d)MS(ESf)=(M+H)十330.26.實(shí)施例H-2:2-異丙基-7-甲磺酰基-4-(5-甲基-1樂吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮2-異丙基-7-甲磺?；?4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2樂2,3-二氮雜萘-1-酮將過一硫酸氫鉀(0.88g,1.4mmol)以一份加入2-異丙基-4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基-211-2，3-二氮雜萘-1-酮(0.12&0.36mmol)在二噁烷/水(1.2ml)的4:1混合物中，并將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(5ml)稀釋并且將所述溶液用EtOAc(3x75ml)提取，合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮以得到深棕色固體。進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫96%DCM，4%MeOH)以得到標(biāo)題化合物(0.032g，25%產(chǎn)率)，其為淺黃色固體(實(shí)施例H-2)。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)11.99(1H,brs),9.44(1H,s),8.76-8.68(2H,m),8.39(1H，d)，6.36(1H,s),5.32-5.18(1H,m),3.36(3H,s),2.25(3H，s)，1.34(6H,d)MS(ESI+)=(M+H)+362.16.使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法H,實(shí)施例H-l或H-2)和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>方法I:實(shí)施例1-1:2-異丙基-7-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基H-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-2仏2，3-二氮雜萘-l-酮溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基V氨基甲酸叔丁酯將7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2仏2,3-二氮雜萘-1-酮(1.88^6.7mmo1)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)。向其中加入作為在DMF(5ml)中的混懸液的NaH(60n/。，0.8g,20.1mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入二碳酸二叔丁酯(Boc20)(4.36g，20.1mmol)，并且將反應(yīng)混合物加熱到70°C達(dá)3小時(shí)。在此之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并將水(20ml)小心加入，將所述混合物用EtOAc(3x50ml)提取，合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空中濃縮。將所述殘余物溶解于THF/EtOH(10ml)的1:1混合物中并且以一份加入NaOH水溶液(50重量。/。的溶液，10ml)，將所述反應(yīng)混合物劇烈攪拌30分鐘。在此之后，將所述混合物在水(20ml)和EtOAc(50ml)之間分配。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并濃縮以得到標(biāo)題化合物(2.2g，88。/。產(chǎn)率)，其為淺棕色固體…H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)，8.32(1H，d)，8.19(1H，s),7.88(1H，d)，7.41(1H，s)，5.46-5.31(1H，m)，1.52(9H，s),1.41(6H,d)MS(ESI+)=(M+H)+382.22.4-溴代-2-異丙基-7-甲基氨基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮將溴代-3-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.7mmol)溶解于THF(10ml)中。向其中加入作為在THF(5ml)中的混懸液的NaH(60%，0.34g,8.6mmol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在THF(5ml)中的溶液的甲基碘(1.4ml，23.0mmo1)，并將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心加入水(20ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x50ml)，合并有機(jī)層,干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮。將殘余物溶解于20%TFA/DCM溶液(10ml)中并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物以得到棕色的油。加入庚烷(20ml)并在真空下濃縮混合物。將二乙醚(10ml)加入殘余物中，過濾得到的沉淀物并在真空下干燥以得到標(biāo)題化合物(1.14g,68%產(chǎn)率)，其為淺棕色固體。MS(ESI+)=(M+H)+296.16.4-溴代_2-異丙基-7-「甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基1-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮將4-溴代-2-異丙基-7-甲基氨基-2/7-2,3-二氮雜萘-1-酮(0.13g,0.44mmol)溶解于DMF(5ml)中。向其中加入作為在DMF(2ml)中的混懸液的NaH(60。/。，0.053g，1.3mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在DMF(lml)中的溶液的4-(2-氯-乙基)-嗎啉(0.12g，0.66mmo1)，并將反應(yīng)混合物加熱到70°C，24小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心加入水(IOml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x10ml)，合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮。進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫95。/。EtOAc,5。/QMeOH)以得到標(biāo)題化合物(0.051g，30。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。'H畫NMR:(400MHz，CDC13)，7.72(1H，d)，7.49(1H,s),7.16(1H，d):5.42-5.29(1H，m)，3.73-3.67(4H，m)，3.66-3.59(2H,t)，3.15(3H，s)，2,61-2.54(2H，m)，2.53-2.46(4H，m)，1.41(6H，d)。接著，如在方法A中所述，將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中，以得到相應(yīng)的2-異丙基-7-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3_二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例1-1)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法I)和適合的原材料，制備下列衍生物:實(shí)施例號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>據(jù)方法J，如實(shí)施例J-l合成實(shí)施例1-13。方法J:實(shí)施例J-l:l-[3-異丙基-l-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫畫2，3曙二氮雜萘-6-基卜3畫甲基-脲l-(l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基V3-甲基-脲將7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2/Z-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.5g，1.77mmol)溶解于THF(5ml)中。向其中作為在THF(2ml)中的混懸液的NaH(60%,0.14g，3.54mmo1)，并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。此后，以一份加入異氰酸甲酯(0.2g,3.55mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌48小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物在EtOAc(50ml)和水(50ml)之間分配，分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空中濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.47g，78%產(chǎn)率)，其為淺棕色固體。接著，將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中，如在方法A中所述，以得到相應(yīng)的l-[3-異丙基-l-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基]-3-甲基-脲(實(shí)施例J-l)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法J)和適合的原材料，制備下列衍生物:<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>方法K:實(shí)施例K-l:2-異丙基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮1,4-二氧代-1、2,3,4-四氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸:在室溫下，將肼水合物(26g,0.52mol)以一份加入1,2,4-苯三羧酸酐(100g,0.52mol)在HOAc(l.OL)中的攪拌混合物。將所述混合物加熱到120°C，2小時(shí)，接著容許其冷卻到室溫。將所述固體過濾，用水(250ml)洗滌并在50°C在真空烘箱中干燥20小時(shí)以得到標(biāo)題化合物(91g，85%產(chǎn)率)。溴代_4_氧代_3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸:將1，4-二氧代-1，2，3,4-四氫陽2,3-二氮雜萘-6-羧酸(91.0g，0.44mol)懸浮在DCE(1.0L)中，將五溴化磷(761.0g，1.77mol)以三份加入并將反應(yīng)物加熱到回流達(dá)24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并傾倒在冰上(2.50kg)，過濾得到的沉淀物并用水洗滌以得到粗制產(chǎn)物(130g)。將粗制物質(zhì)懸浮在HOAc(1.60L)中并加熱到125°C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫并傾倒在冰上(1.5kg)并過濾得到的沉淀物。用水洗滌所述固體，干燥以得到標(biāo)題化合物(85g,73M產(chǎn)率)，其為黃色固體。MS(ESI+)=(M+H)+310&312溴代_4-氧代_3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯:將濃硫酸(40ml)加入到l-溴代-4-氧代-3,4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸(85g，0.32mol)在EtOH(500ml)中的攪拌溶液，并將所述混合物加熱到回流48小時(shí)。此后，冷卻反應(yīng)混合物并過濾得到的沉淀物。將沉淀物在EtOAc(lL)和飽和的NaHCO3(500ml)之間分配，分離有機(jī)層并用水(500ml)洗滌，之后進(jìn)行干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮以得到標(biāo)題化合物(30g,31%產(chǎn)率)，其為白色固體。MS(ESI"=(M+H)+297&299溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯:將溴代-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯(6g，0.02mol)溶解于DMF(60ml)中。向其中加入作為DMF混懸液(5ml)的NaH(60%,0.97g,0.024mol)。在室溫下，將混合物攪拌30分鐘，接著以一份加入作為在DMF(5ml)中的溶液的2-溴代-丙醇(3.7g，0.03mol)。將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，其后LC-MS顯示原材料的徹底消耗。將DMF在真空下去除并且將得到的殘余物在DCM(100ml)和水(100ml)之間進(jìn)行分配，將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮。將得到的黃色油從MeOH再結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物(2.3g,34%產(chǎn)率)，其為白色固體。MS(ESI+)=(M+H)+339&3414-溴代-7-羥基甲基-2-異丙基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:將溴代-3-異丙基一4-氧代-3,4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯(2.3g,6.8mmol)懸浮在THF(50ml)中并冷卻到0°C。向所述混懸液中逐滴加入LiBH4(5.1ml的在THF中的2M溶液，10.2mmol)，使混懸液加溫到室溫并攪拌24小時(shí)。此后，LC-MS顯示50%的原材料剩余。向其中加入LiBH4(1.7ml的在THF中的2M溶液，3.4mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到0°C，加入飽和的NH4C1(40ml)并接著將反應(yīng)混合物在水(50ml)和DCM(150ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層進(jìn)行分離，干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮。接著通過急驟柱色譜法(洗脫50%甲苯，30%EtOAc,20%DCM)純化得到的殘余物以得到標(biāo)題化合物(0.9g，43%產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)，8.28(1H，s),7.96(1H，d)，7.88(1H,d)，5.64(1H，t),5,31-5.18(1H,m),4.78(2H，d)，1.35(6H，d);MS(ESI+)=(M+H)+297&2994-溴代-2-異丙基-7-甲氧基甲基-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮:將4-溴代-7-羥基甲基-2-異丙基-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.11g，0.37mmol)溶解于THF(2ml)中。向其中加入作為THF混懸液(2ml)的NaH(60%,0.019g，0.44mmo1)。向其中加入甲基碘(0.063g,0.48mmol)并將所述反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物并通過急驟柱色譜法(洗脫:80%庚烷，20%EtOAc)純化殘余物以得到標(biāo)題化合物(0.08g，69。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。接著，將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中，如在方法A中所述，以得到相應(yīng)的2-異丙基-7-甲氧基甲基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-27/-2,3-二氮雜萘-l-酮(實(shí)施例K-l)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法K)和適合的原材料，制備下列衍生物:<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>方法L:實(shí)施例L-l:2-異丙基-7-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮4-溴代-7-溴代甲基-2-異丙基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:將4-溴代-7-羥基甲基-2-異丙基-27/-2,3-二氮雜萘-1-酮(0.74g,2.5mmol)在MeCN(5ml)中的溶液逐滴加入三甲基甲硅垸基溴(TMSBr)(0.9g，6.3mmol)和LiBr(0.41g,5mmol)在MeCN(15ml)中的攪拌混懸液。將反應(yīng)混合物加熱到80°C24小時(shí)，隨后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在真空下去除溶劑。通過急驟柱色譜法(洗脫85%庚烷，15%EtOAc)純化得到的殘余物以得到標(biāo)題化合物(0.4g，44%產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-NMR:(250MHz,D6-DMSO)，8.37(1H,s),8.03(1H，d),7,94(1H，d)，5.26-5.09(1H,m),4.93(2H，s),1.35(6H,d)。4-溴代-2-異丙基-7-"-甲基-哌嗪-l-基甲基V2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮:將4-溴代-7-溴代甲基-2-異丙基-277-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.2g，0.56mmol)溶解于THF(lml)，向其中加入作為在THF(1ml)中的溶液的N-甲基哌嗪(0.14g，1.4mmol)并將所述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。隨后LC-MS顯示原材料的徹底消耗，將溶劑在真空下去除并將殘余物通過急驟柱色譜法(洗脫90%EtOAC，10%MeOH)純化以得到標(biāo)題化合物(0.17g,84%產(chǎn)率)，其為淺黃色固體。接著，將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中，如在方法A中所述，以得到相應(yīng)的2-異丙基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例L-l)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法L)和適合的原材料，制備下列衍生物實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)命名!H-NMRMS(ESI+,M+H)L-l2-異丙基-7-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)_4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-l-酮(250顧z，D6-DMSO)，9.16(1H，brs),8.40(1H，d)，8.20(1H,d),7.80(1H，d)，6.36(1H,s)，5.32-5.21(1H，m)，3.65(2H,s)，2.45-2.28(8H,m)，2.25(3H，s),2.16(3H，s),1.32(6H，d)396.33<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>方法M:實(shí)施例M-l:3-異丙基-1-(5-甲基-1好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸34叔丁氧羰基-「6-〖叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-異丙基-4-氧代-3.4-二氫-2,3-二氮雜萘-l-基l-氨基l-5-甲基-吡唑-l-羧酸叔丁酯將7-(叔丁基-二甲基-甲硅垸氧基甲基)-2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3畫基氨基)-2/Z-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.68g,1.59mmol)溶解于DMF(20ml)中。向其中加入作為在DMF(2ml)中的混懸液的NaH(60%,0.22g，5.56mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，接著以一份加入在DMF(2ml)中的二碳酸二叔丁酯(Boc20)(1.05g，5.56mmo1)，并將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物并通過急驟柱色譜法(洗脫50%庚烷,5(P/。EtOAc)純化得到的殘余物以得到標(biāo)題化合物(0.78g,78。/。產(chǎn)率)，其為棕色的油。MS(ESI+)=(M+H)+628.51.3-r叔丁氧羰基-(6-輕基甲基-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-1-基)-氨基1-5-甲基-妣唑-1-羧酸叔丁酯:將3-{叔丁氧羰基-[6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-l-基]-氨基}-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.78,1.25mmol)溶解于THF(3ml)，向其中加入氟化四丁基銨(TBAF)在THF(1.87ml，1.87mmol)中的1M溶液并將所述混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。此后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物通過急驟柱色譜法(洗脫50%庚垸，50MEtOAc)純化，以得到標(biāo)題化合物(0.39g，45。/。產(chǎn)率)，其為棕色固體。MS(ESI+)=(M+H)+514.43.l-r叔丁氧羰基-n-叔丁氧羰基-5-甲基-l/f-吡唑-3-基)-氨基l-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸:將3-[叔丁氧羰基-(6-羥基甲基-3_異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2,3-二氮雜萘-1-基)-氨基]-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.39mmol)溶解于DMSO(3ml)。向其中以一份加入2-碘?；郊姿?IBX)(0.22g，0.78mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物在EtOAc(20ml)和水(20ml)之間分配，分離有機(jī)層，用水洗滌(3x20ml)之后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。將得到的橙色的油(0.197g,0.38mmo1)溶解于DCM(3ml)和水(3ml)中。向其中加入氨基磺酸(0.037g，0.38mmol)并將反應(yīng)混合物在0。C劇烈攪拌。5分鐘后，以一份加入亞氯酸鈉(0.034g，0.38mmol)并再將所述混合物攪拌1小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物用DCM(20ml)稀釋并用水(10ml)洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空中濃縮。將得到的殘余物通過急驟柱色譜法(洗脫:50%庚烷，50y。EtOAc-100。/。EtOAc)純化以得到標(biāo)題化合物(0.088g,44。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。MS(ESI+)=(M+H)+528.41.異丙基-1-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸:將1-[叔丁氧羰基-(1-叔丁氧羰基-5-甲基-1界吡唑-3-基)-氨基]-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸(13.0mg,0.02mmo1)溶解于20%TFA/DCM溶液(2ml)中并將所述反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。此后，濃縮反應(yīng)混合物并將得到的殘余物與二乙醚一起研磨以得到標(biāo)題化合物(實(shí)施例M-l)，其為白色固體。'H-麗R:(400MHz,D6-DMSO),9.34(1H,s)，8.73(1H,s)，8.47(1H,d)，8.26(1H,d)，6.28(1H,s),5.20-5.17(1H，m),2.19(3H,s)，1.26(6H，d)MS(ESI+)=(M+H)十328.31.實(shí)施例M-2:2-異丙基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-7-(嗎啉-4-羰基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮異丙基_4_(5-甲基-1仏吡唑_3_基氨基)-7-(嗎啉-4-羰基)-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮:將1-[叔丁氧羰基-(1-叔丁氧羰基-5-甲基-1//-吡唑-3-基)-氨基]-3:異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸(13mg,0.025mmol)溶解于DMF(2ml)。向其中加入嗎啉(6.4mg，0.075mmol)并將反應(yīng)混合物冷卻到0°C，將2-(1//-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四甲基鑰四氟硼酸鹽(丁8丁11)(151^,0.03mmol)和TEA(0.014ml,O.lmmol)連續(xù)加入并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物在EtOAc(10ml)和水(10ml)之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮。將得到的殘余物(13.0mg,0.02mmo1)溶解于20%TFA/DCM溶液(2ml)并將所述反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。此后，濃縮反應(yīng)混合物并將得到的殘余物與二乙醚一起研磨以得到相應(yīng)的2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-(嗎啉-4-羰基)-2//-2，3-二氮雜萘_1_酮(實(shí)施例M-2)。.'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)9.40(1H,s),8.50(1H,d),8.23(1H,s),7.91(1H,d)，6.36(1H，s),5.28-5.21(1H，m)，4.12-3.30(8H，不透明的)2.26(3H，s)，1.33(6H,d)MS(ESI+)=(M+H)+397.21.使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法M，實(shí)施例M-2)和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實(shí)施例M-8:3-異丙基-1-(5-甲基-1樂吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸甲酯將l-[叔丁氧羰基-(l-叔丁氧羰基-5-甲基-l/f-吡唑-3-基)-氨基]-3-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸(10mg，0.019mmo1)(實(shí)施例M-l的中間體)溶解于DCM(lml)。向其中加入K2CO3(3.1mg，0.028mmo1)隨后加入甲基碘(3.3mg,0.028mmo1)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。此后，將所述反應(yīng)混合物在EtOAc(10ml)和水(10ml)之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空中濃縮。將得到的殘余物溶解于20%TFA/DCM溶液(2ml)并將所述反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。此后，濃縮反應(yīng)混合物并將得到的殘余物與二乙醚一起研磨以得到標(biāo)題化合物，其為白色固體。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO),12.16(1H，brs),9.39(1H，s),8.66(1H，s),8.51(1H，d),8.21(1H，d),6.36(1H，s)，5.28-5.22(1H，m)，3.75(3H，s)，2.26(3H，s)，1.33(6H,d)MS(ESI+)=(M+H)+357.12.實(shí)施例M-9:7-羥基甲基-2-異丙基-4-(5-甲基-1好-吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮將溴代-7-羥甲基-2-異丙基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(2.(^,6.73mmol)溶解于DCM(15ml)。向其中加入TEA(1.4ml,10.09mmol)禾卩DMAP(5mg)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?分鐘，隨后將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSC1)(1.22g,8.07mmol)在DCM(5ml)中的溶液逐滴加入并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物在DCM(100ml)和水(50ml)之間分配，分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮。將得到的殘余物通過急驟柱色譜法純化以得到4-溴代-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-2-異丙基-2/7-2，3-二氮雜萘-l-酮(2.54g，92Q/。產(chǎn)率)，其為白色固體。MS(ESI+)=(M+H)+412&414接著，將該物質(zhì)用在Buchwald反應(yīng)中，如在方法A中所述，并將所述殘余物溶解于1:1THF/DCM溶液(6ml)中。將在二氧化硅上的TBAF(0.35g，0.35mmol)加入并將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。此后，過濾反應(yīng)混合物并且用DCM(20ml)洗滌二氧化硅。將溶劑在真空下去除以得到相應(yīng)的7-羥甲基-2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例M-9)。'H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)，9.12(1H，s)，8.40(1H，d)，8.26(1H,s),7.79(1H,d),6.37(1H,s)，5.51(1H,t)，5.30-5.21(1H，m)，4.69(2H，d),2.24(3H,s),1.32(6H,d)MS(ESI+)=(M+H)+314,16.使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法M，實(shí)施例M-9)和適合的原材料，制備下列衍生物實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)命名MS(ESI+,M+H)M-106-羥甲基-2-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz，D6-DMSO),9.44(1H，brs),8.32(1H，s),8.26(1H，d)，7.82(1H，d)，6,38(1H，s),5.29-5.19(1H，m)，4.71(2H，s)，2.28(3H，s)，1.33(6H,d)314.24方法N:實(shí)施例N-l:3-異丙基-1-(5-甲基-1好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸酰胺溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2丄二氮雜萘-6-腈:將濃鹽酸(0.82ml)緩慢加入7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(1.0g,3.55mmo1)在水(4ml)中的混懸液。將反應(yīng)混合物冷卻到0°C并逐滴加入NaNO2(0.3g,4.30mmol)在水(lml)中的溶液。將混合物冷卻到-20。C，加入甲苯(4ml)并用飽和的NaHC03(5ml)中和混合物。同時(shí)，將KCN(1.5g，23.4mmol)在水(3ml)中的溶液逐滴加入Cu(I)Cl在水(4ml)中的混懸液，將所述混合物冷卻到0。C并攪拌1小時(shí)。此后，加入EtOAc(8ml)，隨后逐份加入上述制備的重氮物質(zhì)并且將所述混合物再攪拌1小時(shí)，之后冷卻并通過硅藻土過濾。將濾出物用水(5ml)，飽和的NaHC03(5ml)和鹽水(5ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮。將得到的殘余物通過急驟柱色譜法(洗脫80%庚垸，20%EtOAc)純化以得到標(biāo)題化合物(0.077g,8%產(chǎn)率)，其為橙色固體。MS(ESI+)=(M+H)+292&294.接著，將該物質(zhì)用在BuchwaW反應(yīng)中，如在方法A中所述，以得到相應(yīng)的3-異丙基-1-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸酰胺(實(shí)施例N-l)。實(shí)施例N-l:3-異丙基-1-(5-甲基-1好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸酰胺'H-畫R:(400MHz，D6-DMSO)，11.79(1H，s),9.12(1H,s),8.63(1H，s)，8.37(1H，d),8.22(1H,s)，8.16(1H,d)，7.52(1H，s),6.20(1H，s)，5.21-4.95(1H，m)，2.10(3H,s)，1.18(6H，d);MS(ESI+)=(M+H)+327.30.方法O實(shí)施例O-l:2-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2好-吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮4-溴代-2-(2-甲氧基乙基)-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:將4-溴代-211-2,3-二氮雜萘-1-酮(見方法E，2.25g,10mmol)溶解于DMF(30ml)。向其中加入作為DMF混懸液(10ml)的NaH(60%,0.27g，llmmol)。將所述混合物在5°C攪拌30分鐘，接著將l-溴代-2甲氧基乙烷(1.67g，12mmo1)作為在DMF(10ml)中的溶液以一份加入。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，之后將其傾入水(200ml)中。用EtOAc提取，隨后通過Na2S04干燥合并的有機(jī)相，過濾固體并將收集的沉淀物在二乙醚:庚烷(l:l)中攪拌以得到標(biāo)題化合物(2.4g,85%產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)8.30(1H,d)，8.03-8.30(1H，m)，7.94-7.99(2H,m)，4.30(2H,t),3.71(2H,t)，3.25(3H,s)。4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基V2-(2-甲氧基-乙基)-2仏2,3-二氮雜萘-l-酮(對(duì)于Buchwald反應(yīng)的典型方法)將4-溴代-2-(2-甲氧基乙基)-4-溴代-2樂2,3-二氮雜萘-l-酮(0.57g,2.0mmo1)，l-(叔丁基)-3-甲基-lH-吡唑-5-基胺(0.46g，3.0mmol)，Cs2C03(0.98mg,3.Ommo1),三(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀(0)(0.092g，O.lmmol)禾卩4,5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基沾噸(0.17mg,0.3mmol)溶解在脫氣的二噁烷(10ml)中。將反應(yīng)混合物伴隨攪拌加熱到130。C達(dá)8小時(shí)，接著冷卻到室溫。加入水(100ml)并過濾沉淀的固體，用EtOAc和H20洗滌。將粗制產(chǎn)物通過硅膠(EtOAc:庚烷0%-60%EtOAc)純化以得到標(biāo)題化合物(0.46g,65%產(chǎn)率)。！H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)8.22-8.31(3H，m),7.95(1H，t)，7.86(1H,t)，5.91(1H，s)，4.05(1H,t)，3.55(1H,t),3.17(3H，s)，2.14(3H，s)，1.54(9H,s);MS(ESI+)=356.3(M+H)+。2-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2//-吡唑-3-基氨基)-27/-2,3-二氮雜萘-1-酮(用于對(duì)叔丁基保護(hù)的吡唑進(jìn)行去保護(hù)的典型方法)將4-(2-叔丁基-5-甲基-2//-吡唑-3-基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2//-2，3-二氮雜萘小酮(0.36&1.0mmol)溶解于甲酸(20ml)中并在回流下加熱4小時(shí)。在蒸發(fā)甲酸后，將得到的粗制產(chǎn)物溶解于H20和DCM中。添加NaHC03得到固體沉淀，將其通過過濾收集。隨后用H20,DCM和二乙醚洗滌并在40。C在真空中干燥產(chǎn)生需要的2-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2//-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-l-酮產(chǎn)物(實(shí)施例O-l)(0.28g,94%)。'H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)9.21(1H，s)，8.43(1H，d)，8.29(1H，d)，8.14(1H,s),7.84-7.94(2H，m)，6.28(1H，s),4.23(2H，t)，3.74(2H,t),3.33(3H，s)，2.23(3H，s);MS(ESI+)=300.3(M+H)+。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法O)和適合的原材料，制備下列衍生物實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)命名化畫RMS(API+,M+H4")0-22-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)_4-(5-甲基-2//-吡唑-3-基-氨基)-27/-2，3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)11.96(1H，s)，9.18(lH,s)，8.43(1H,d),8.29(1H,d),7.83-7.91(2H,m),6,27(lH,s),5,35(1H,m),3.76(1H，t),3.48(lH，m)，3.23(3H，s)，2.25(3H,s),1.26(3H,d)314.1實(shí)施例0-3:順式-2-(4-叔丁基-環(huán)已基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮廖式-4-溴代-2-(4-叔丁基-環(huán)已基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將450mg4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(見方法E),469mg反式-4-叔丁基環(huán)己醇和787mg三苯膦溶解在50ml甲苯中。在5°C，在30分鐘內(nèi)將1.306g的偶氮二羧酸二乙酯逐滴加入。在室溫持續(xù)攪拌24小時(shí)。加入50ml水和50mlEtOAc，分離有機(jī)相，并用水和氯化鈉溶液洗滌。干燥和蒸發(fā)后，在二氧化硅上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離，用庚垸到庚烷/EtOAc1:1的梯度洗脫。產(chǎn)生435mg的標(biāo)題產(chǎn)物。將上述獲得的4-溴代-2,3-二氮雜萘酮與l-(叔丁基)-3-甲基-lH-吡唑-5-基胺偶聯(lián)并隨后通過如0-1所述的甲酸處理進(jìn)行去保護(hù)，以得到順式-2-(4-叔丁基-環(huán)已基)-4-(5-甲基-2&吡唑-3-基氨基)-2^2,3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例0國3)。MS(ESI，M誦H)378.2.方法P實(shí)施例P-l:2-(4-異丙基-苯基)-4-(5-甲基-2仏吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮4-羥基-2-(4-異丙基苯基)-27/-2,3-二氮雜萘-1-酮:在RT，將4-異丙基苯基肼鹽酸鹽(2.77g，14.6mmo1)以一份加入鄰苯二甲酸酐(2.0g，13mmo1)在HOAc(25ml)中的攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到125°C達(dá)2小時(shí)，接著容許其冷卻到室溫。將得到的混懸液傾入H20(100ml)中，加入NaHCCV溶液(lM)并通過過濾去除得到的固體。用濃鹽酸酸化母液。通過過濾收集得到的固體，并在真空中干燥以得到標(biāo)題化合物(1.62g，45%產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)11.80(1H,s),8.30(1H,d)，7.92-8.01(3H,m),7.92(2H,d),7.35(2H,d),2.96(1H,m)，1.25(6H，d);MS(ESI+)=345.12(M+H)+,4-溴代-2-(4-異丙基苯基V2/Z-2,3-二氮雜萘-l-酮:將4-羥基-2-(4-異丙基苯基)-2/f-2,3-二氮雜萘-I-酮(O.IOg，0.36mmo1),三溴氧化磷(0.41g，1.4mmol)和2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(0.02g，0.09mmol)在150。C攪拌30分鐘。在冷卻到室溫后加入H2O(100ml)。用DCM提取，通過Na2S04干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生需要的化合物(0.05g,41。/。)，不經(jīng)過進(jìn)一步純化使用它。接著，將該物質(zhì)用在與l-(叔丁基)-3-甲基-lH-吡唑-5-基胺進(jìn)行的Buchwald反應(yīng)中，隨后進(jìn)行酸催化叔丁基的去保護(hù)，如在方法O中所述，以得到相應(yīng)的2-(4-異丙基-苯基)-4-(5-甲基-2//-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-l-酮(實(shí)施例P-l)。2-(4-異丙基-苯基)-4-(5-甲基-2樂吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:產(chǎn)率(0廁g，21%);'H-畫R:(400MHz,CDCl3/MeOD),8.50(1H,d),8.22(1H,d),7.97(1H,t),7.91(1H，t)，7.63(2H,d)，7.38(2H,d)，6.25(1H,s)，3.01(1H，m)，2.26(3H，s)，1.28(6H,d)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法P)和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>方法Q-用2-(碘苯基)-2，3-二氮雜萘酮進(jìn)行的Simiki偶聯(lián)實(shí)施例Q-l:2-聯(lián)苯基-4-基-4-(5-甲基-l界吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮4-羥基-2-(4-碘苯基)-2樂2,3-二氮雜萘-1-酮:在室溫下，以一份將4-碘苯基肼(8.97g，36.4mmol)加入鄰苯二甲酸酐(5.0g，33mmol)在HOAc(40ml)中的攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到125。C達(dá)2小時(shí)，接著容許冷卻到室溫。將所述混懸液傾入H2O(100ml)中，并通過過濾去除得到的固體。用濃HC1酸化母液。通過過濾收集得到的固體并在真空中干燥以得到標(biāo)題化合物(l,0g，8。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)11.91(1H,br.s),8.30(1H，d)，7.91-8.03(3H，m),7.83(2H,d),7.51(2H,d);MS(ESI+)=365.0(M+H)+.2-聯(lián)苯基-4-基-4-羥基-2/7-2,3-二氮雜萘(phtalazin)-1-酮:將4-羥基-2-(4-碘苯基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(O.lg,0.3mmo1),苯基硼酸(0.04g，3mmo1)，鈀黑(0.02g，0.2mmol)和KF(O,lg，18mmol)溶解在MeOH(2ml)中并在回流下加熱7小時(shí)。通過過濾去除浮在上層的鈀，用水提取并隨后過濾沉淀的固體，產(chǎn)生需要的標(biāo)題化合物(0.07g，78M產(chǎn)率)，其為白色固體。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)11.88(1H,s)，8.33(1H，d)，7.89-8.03(3H，m),7.78-7.86(6H，m)，7.50(2H,t)，7.39(1H,t)，；MS(ESI+)=315.3(M+H)+.接著，將該物質(zhì)用純?nèi)逖趸走M(jìn)行溴化，如在方法R所述，并隨后用在Buchwald反應(yīng)中，如在方法A中所述，以得到相應(yīng)的2-聯(lián)苯基-4-基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例Q-l)。2-聯(lián)苯基-4-基-4-f5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:產(chǎn)率(0.03g，29%);'H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)，9.36(1H，s)，8.58(1H，d)，8.45(1H,d)，7.95(3H,m),7.87-7.92(6H，m)，7.56(2H，t)，7.46(1H，t)6.35(1H,s),2.26(3H,s);MS(ESI+)=394.6(M+H)+,實(shí)施例Q-2:2-(2'-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮4-〖1-叔丁基-5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2-(2，-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮使4-溴代-2-(2，-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(以類似于方法Q-l的方法從適合的原材料制備)與l-叔丁基-5-甲基-l/7-吡唑-3-基胺在如方法O所述的Buchwald反應(yīng)中偶聯(lián)，以得到標(biāo)題化合物(0.049g，31%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400顧z，D6-DMSO)8.44(1H，s)，8.40(1H，d),8.33(1H，d)，8.05(1H，t),7.97(1H，t)，7.62(2H,d),7.40(2H，d),7.30(2H，d)，7.24(2H,d)，6.00(1H,s),2.28(3H,s),2.12(3H,s),1.57(9H，s);MS(ESI+)=464.36(M+H)+.2-(2'-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2.3-二氮雜萘-1-服將4-(1-叔丁基-5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2-(2'-甲基-聯(lián)苯基-4-基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮用甲酸如方法O中所述進(jìn)行去保護(hù)以得到標(biāo)題化合物(0.036g,83%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)9.29(1H，s),8.52(1H，d),8.40(1H,d),8.17(1H，s)，7.97(1H,t)，7.93(1H，t),7.82(2H，d)，7.48(2H，d),7.30(4H，m)，6.29(1H，s),2.33(3H,s)，2.20(3H，s);MS(ESI+)=408.16(M+H)+,方法R-在純的POBr3中溴化實(shí)施例R-l:4-(5-甲基-1仏吡哇-3-基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮4-羥基-2-(3-三氟甲基苯基V2i/-2,3-二氮雜萘-1-酮:4-羥基-2-(3-三氟甲基苯基)-27/-2,3-二氮雜萘-1-酮如方法B所述制備自3-三氟甲基苯基肼。!H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)11.95(1H,s),8.31(1H，d)，7.91-8.10(5H,m)，7.74(2H,d);MS(ESI+)=307.14(M+H)+,4-溴代-2-(3-三氟甲基苯基)-2F-2,3-二氮雜萘-l-酮:將4-羥基-2-(3-三氟甲基苯基)-2/Z-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.50g,1.6mmol)和三溴氧化磷(1.9g,6.5mmol)在150。C攪拌2小時(shí)。在冷卻到室溫后，加入H20(lOOml)。通過過濾收集沉淀的固體并將其用H20洗滌。在真空中干燥固體以得到標(biāo)題化合物(0.4g，66%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)8.39(1H,d),7.95-8,12(5H，m),7.79-7.99(2H,m);MS(ESI+)=370.98(M+H)+,接著，將該物質(zhì)用在如方法A中所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的4-(5-甲基-1仏吡唑-3-基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例R-l)。4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2-〖3-三氟甲基-苯基)-2仏2,3-二氮雜萘-l-酮:產(chǎn)率(0.078g，19%);!H畫畫R:(400MHz，D6-DMSO)11.95(1H，s),9.38(1H，s),8.53(1H，d)，8.41(1H,d),8.20(2H，s)，7.98(2H，t),7.94(2H,t),7.69-7.74(2H,m)，6.27(1H，s),2.19(3H，s)。使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法R和如在方法A中所述的Buchwald反應(yīng))和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>方法s實(shí)施例S-l:N-甲基-4-[4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-l-氧代-l好-2，3-二氮雜萘-2-基卜苯甲酰胺4-(4-溴代-1-氧代-1//-2,3-二氮雜萘-2-基)苯甲酸:使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法R)從適合的原材料獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率(0.65g，33%);H-麗R:(400MHz,D6-DMSO)13.10(1H，s)，8.39(1H，d),8.01-8.12(5H，m),7.80(2H，d);MS(ESI+)=345.13(M+H)+,4-(4-溴代-1-氧代-1//-2,3-二氮雜萘-2-基)-:^-甲基-苯甲酰胺:在室溫下，將4-(4-溴代-l-氧代-l/Z-2，3-二氮雜萘-2-基)苯甲酸(0.15g，0.43mmol)和U，-羰二咪唑(0.10g，0.65mmol)溶解于DMF(10ml)中。加入甲基胺(0.33ml的在THF中的2M溶液，0.65mmol)并持續(xù)攪拌4小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，用DCM稀釋，用飽和的NaHC03水溶液提取并且在真空中蒸發(fā)溶劑以得到標(biāo)題化合物(0.12g,77%產(chǎn)率yH-NMR:(400MHz,D6-DMSO)8.55(1H，d),8.38(1H，d)，8.10(1H,t)，8.03(2H，d),8.02(2H，d)，7.73(2H，d)，2.82(3H:d)。接著，將該物質(zhì)用在如在方法A中所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的1^-甲基-4-[4-(5-甲基-111-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-111-2,3-二氮雜萘-2-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例S-l)。N_甲基-4-[4-〖5-甲基-m-吡唑-3-基氨基Vl-氧代-l/Z-2,3-二氮雜萘-2-基l-苯甲酰胺:產(chǎn)率(0.005g，10%);'H畫NMR:(400MHz，D6-DMSO)11.95(1H，s)，9.33(1H,s),8.52(2H，d),8.50(1H，d),7.84-8.03(6H,m)，6.27(1H，s)，2.74(3H，s)，2.20(3H,s)。方法T實(shí)施例T-l:N-(4-[4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-l-氧代-lH-2，3-二氮雜萘-2-基1-苯基}-乙酰胺在0°C將2-(4-氨基-苯基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2樂2,3-二氮雜萘-l-酮(C-2，0.050g，0.15mmol)溶解于吡啶(lml)。加入乙酰氯(0.024ml，0.33mmol)并且在0°C持續(xù)攪拌30分鐘之后使所述混合物加溫到室溫。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后蒸發(fā)溶劑。將殘余物稀釋在MeOH(lml)中并用濃NH3(lml)處理。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后獲得標(biāo)題化合物，在真空中蒸發(fā)溶劑(0.016g，29%)。，H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)11.93(1H，s),10.08(1H,s),9.26(1H，s),8.49(1H，d),8.36(1H,d)，7.88-7.98(2H，m)，7.61-7.69(4H,m)，6.24(1H，s)，2.19(3H，s)，2.08(3H,s);MS(API+)=375(M+H)+,使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>方法u實(shí)施例U-l'.4-(5-甲基-1好-吡唑-3-基氨基)-2-(4-苯基氨基-苯基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮在氬氣下，將2-(4-氯-苯基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮(B畫l,0.10g,0.28mmo1),苯胺(0.034g,0.37mmo1),NaOtBu(0.041g，0.43mmo1),三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(0.026g，0.028mmol)和2-(二叔丁基膦)-聯(lián)苯基(0.017g,0.057mmol)加熱到100°C達(dá)17小時(shí)并接著容許冷卻到室溫。將溶劑在真空中蒸發(fā)，將殘余物用H20(50ml)稀釋并通過過濾收集得到的固體。通過用DCM:MeOH(20:l)在硅膠上進(jìn)行柱色譜法純化粗制產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物(0.002g,2%產(chǎn)率)，其為白色固體(實(shí)施例U-l)。'H-固R:(400MHz，D6-DMSO)12.0(1H，s),9.23(1H，s),8.49(1H，d),8.33-8.37(2H，m)，7.88-7.97(2H，m)，7.54(2H，d)，7.28(2H，t)，7.15(4H，m)，6.86(1H，t)，6.25(1H，s)，2.19(3H，s);MS(API+)=409.0(M+H)+,使用上述報(bào)道的實(shí)驗(yàn)條件(方法U)和適合的原材料，制備下列衍生物<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>方法v實(shí)施例V-l:4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-l-基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-氯-苯基V2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:在100。C，在氮?dú)庀拢瑢⒃?ml無水二噁院中的200mg4-溴代-2-(4-氯-苯基)-211畫2，3國二氮雜萘-1陽酮(如在方法R中所述制備)，91mg1-叔丁基-3-甲基-lH-吡唑-5-基胺，310mg碳酸銫，21mg4，5-雙(二苯基膦)-9，9陽二甲基卩占噸和16.4mg三-(二亞芐基丙酮)-二鈀攪拌18小時(shí)。將溶劑在真空下去除并將殘余物用50ml水?dāng)嚢?。通過過濾分離粗制產(chǎn)物，用水洗滌并通過在硅膠上進(jìn)行色譜分離純化，用庚烷，DCM和最后DCM/MeOH60:1順序洗脫。產(chǎn)率180mg(74n/。)的標(biāo)題產(chǎn)物。4-(2-叔丁基-5-甲基-27/-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮:在氬氣下，將4-(2-叔丁基-5-甲基-27/-吡唑-3-基氨基)-2-(4-氯苯基)-2/Z-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.10g，0.25mmo1),哌啶(0.025g,0.29mmo1),NaOtBu(0.033g，0.34mmo1)，三-(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀(0.06g,0,008mmol)和2-(二叔丁基膦)-聯(lián)苯基(0.004g，0.014mmol)加熱到100。C達(dá)19小時(shí),并接著容許冷卻到室溫。將溶劑在真空中蒸發(fā)，殘余物在H2O(30ml)中稀釋并通過過濾收集得到的固體。通過制備HPLC純化粗制產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物(0.014g，13%產(chǎn)率)。！H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)8.35(1H,d),重疊8.34(1H，s),8.29(1H，d),8.01(1H,t),7,92(1H,t)，7.31(2H，d),6.92(2H，d),5.94(1H，s)，3.16(4H，m)，1.61(4H,m)，1.55(9H,s)，重疊1.54(2H，m);MS(ESI+)=457.16(M+H)+4-(5-甲基-277-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-l-基-苯基)-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮將4-(2-叔丁基-5-甲基-2//-吡唑-3-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基-苯基)-277-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.012g，0.026mmol)溶解于甲酸(lml)并在95°C加熱4小時(shí)。在蒸發(fā)甲酸后，將得到的粗制產(chǎn)物溶解于DCM。用飽和的NaHC03水溶液提取，合并有機(jī)相，在真空中蒸發(fā)溶劑并通過在硅膠上用DCM:MeOH(20:1)進(jìn)行色譜分離純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.006g，57°/。)。'H-畫R:(400MHz，D6-DMSO)11.81(1H，s),9.21(1H,s),8.48(1H，d),8.35(1H,d)，7.87-7.96(2H,m)，7.50(2H，d)，7.01(2H，d),6.25(1H,s)，3.21(4H,m)，2.19(3H，s)，1.64(4H,m),1,60(2H,m);MS(ESI+)=401.29(M+H)+.方法w-與Boc-保護(hù)的氨基吡唑進(jìn)行Buchwald偶聯(lián)實(shí)施例W-1:2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(5-甲基-IH陽吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮2_^氯_4_三氟甲基_苯基)_2,3_二氫_2,3-二氮雜萘-1,4-二酮:用347mg的乙醇鈉處理在80ml無水EtOH中的1.74g2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-異吲哚-l，3-二酮(以類似于方法A的方式制備自2-氯-4-三氟甲基-苯基肼)并將所述混合物在85C攪拌2小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)所述混合物并將其溶解于水。濾去沉淀物，并用水洗滌數(shù)次。通過加入濃鹽酸酸化合并的濾出物，隨后沉淀產(chǎn)物。其通過過濾分離并通過在硅膠上用庚烷/EtOAc(50:50)到純EtOAc的梯度洗脫進(jìn)行色譜分離來進(jìn)行純化。產(chǎn)率250mg(14%)3-氨基-5-甲基-吡唑-l-羧酸叔丁酯:將NaH(95%,0.57g，22.7mmol)緩慢加入3-氨基-5-甲基吡唑(2.0g，20.6mmol)在THF(40ml)中的0°C溶液。30分鐘后加入Boc20(4.94g，22.7mmol)并使混合物加熱到室溫。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物傾入飽和的NaHC03水溶液。用CHCl3提取水相。通過Na2S04干燥合并的有機(jī)相。在真空中去除溶劑以得到標(biāo)題化合物的粗制混合物及其2-羧酸叔丁酯異構(gòu)體，將其通過在EtOAc/庚烷2:1中在硅膠上進(jìn)行色譜分離來分離。產(chǎn)率2.4g，59%.!H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)5.60(1H，s)，5.27(2H,s)，2.34(3H,s),1.51(9H,s);MS(ESI+)=198.26(M+H)+.與叔丁氧羰基保護(hù)的吡唑進(jìn)行Buchwald反應(yīng)的典型方法2-〖2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮:在氮?dú)庀?，將?ml無水二噁烷中的4-溴代-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-歐以如上報(bào)道的，類似于方法R的方式，通過用POBr3溴化獲自上述2,3-二氮雜萘-l,4-二酮)(0.15g，0.37mmo1)，3-氨基-5-甲基-卩比唑-l-羧酸叔丁酯(0，080g,0.41mmol)，Cs2CO3(0.033g，0.34mmol),三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(0.017g，0.019mmol)禾卩4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基口占噸(0.022g,0.037mmol)加熱到100。C達(dá)18小時(shí)，接著容許其冷卻到室溫。加入H20并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過過濾收集得到的固體。通過制備HPLC純化粗制產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物(0.069g,44Q/。產(chǎn)率)。'H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)11.92(1H,s)，9.34(1H,s),8.54(1H，d),8.35(1H,d)，8.14(1H，s)，8.01(1H,t),7.92(3H，m)，6.06(1H,s)，2.14(3H，s);MS(ESr)=420.23(M+H)+,類似地，4-溴代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮，4-溴代-2-(4-硝基苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮和4-溴代-2-(4-環(huán)已基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(按照方法R獲自相應(yīng)的苯基胼)與3-氨基-5-甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯偶聯(lián)以得到<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>雜萘-l-酮2.59(1H，m),2.19(3H,s)，1.90-1.78(4H，m),1.78-1.61(1H，m),1.55-1.20(5H，m)。方法X-與氨基吡唑和4，5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基卩占噸(Xanthphos)進(jìn)行Buchwald偶聯(lián)實(shí)施例X-h4-(5-甲基-l界吡唑-3-基氨基)-2-吡啶-4-基-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮在氮?dú)庀?，?-溴代-2-吡啶-4-基-27/-2，3-二氮雜萘-1-酮(如上述報(bào)道，以類似于方法R的方式獲自適合的原材料)(0.20g,0.66mmo1)，3-氨基-5-甲基陽吡唑(0.093g,0.93mmol),Cs2C03(0.30g,0.93mmo1),三-(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀(0.030g，0.033mmol)和4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基咕噸(Xanthphos)(0.039g,0.066mmol)加熱到100。C達(dá)20小時(shí)，并接著容許其冷卻到室溫。加入&0并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過過濾收集得到的固體。通過色譜法在硅膠上進(jìn)行色譜分離純化粗制產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物(0.015g,7%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)12.0(1H,s)，9.38(1H，s),8.67(2H,d)，8.53(1H,d)，8.40(1H，d),7.91-8.02(4H，m)，6.31(1H，s),2.24(3H,s);MS(ESI+)=319.2(M+H)+.實(shí)施例X-2:2-(3-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮在氮?dú)庀?，?-溴代-2-(3-叔丁基苯基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(如上述報(bào)道以類似于方法R的方式獲自適合的原材料)(O.lOg,0.28mmo1),3-氨基一5-甲基-卩比唑(0.038g，0.39mmol),Cs2C03(0.13g，0.39mmo1),三-(二亞芐基-丙酮)-二鈀(0.013g,0.014mmol)和4,5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基P占噸(0.016g，0.028mmol)加熱到100°C達(dá)10小時(shí)并接著容許冷卻到室溫。加入H20并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過過濾收集得到的固體。通過在硅膠上進(jìn)行色譜分離純化粗制產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物(0.020g，19%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)9.32(1H,s),8.50(1H,d)，8.38(1H，d)，7.95(1H,t),7.90(1H，t),7.78(1H,s)，7.63(1H，d),7,37-7.40(2H,m),6.38(1H,s)，2,18(3H,s)，1.22(9H，s);MS(ESI+)=374,27(M+H)+.類似于如上所述的實(shí)施例，將4-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(如方法R獲得)與適合的氨基-吡唑偶聯(lián)以得到實(shí)施例號(hào).系統(tǒng)命名'H-畫RMS(API+,M+H^X-32《4-叔丁基-苯基)-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(400畫z，D6-DMSO)11.95(1H，s)，9.23(1H,s)，8.50(1H,d)，8.37(1H，d)，8.03-7.88(2H，m)，7.66(2H，d),7,50(2H，d),6.21(1H，s)，1.88(1H，m),1.35(9H，s),0.91(2H，m),0.64(2H，m)。概21X-42-(4-叔丁基-苯基》4-(lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(400MHz,D6-DMSO)，12.29(1H，s)，9.39(1H，s),8.54(1H，d),8.38(1H,d)，7.96(1H，m)，7.91(1H,m)，7.64(3H，m)，7.51(2H，d)，6.53(1H，s)，1.35(9H，s)。360.19方法Y實(shí)施例Y-l:iY-乙基-AM4-[4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-l-氧代-l好-2，3-二氮雜萘-2-基-苯基}-乙酰胺2-(4-氨基-苯基)-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:在室溫下，將4-溴代-2-(4-硝基-苯基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(見方法B)(l.Og，2.9mmol)和PtO2(0.13g,0.58mmol)溶解在EtOAc(40ml)中。在環(huán)境壓力下將混合物氫化2小時(shí)，之后濾去催化劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.61g，67%產(chǎn)率)。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)8.34(1H，d),8.07(1H，t)，7.99(2H，t),7.18(2H，d)，6.63(2H，d),5,35(2H,s);MS(ESI+)=318.42(M+H)+,叢「4-(4-溴代-1-氧代-1//-2,3-二氮雜萘-2-基)-苯基1乙酰胺:在室溫將乙酰氯(0.15g,1.90mmol)加入2-(4-氨基-苯基)-4-溴代-2/f-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.30g,0.95mmol)在吡啶(3ml)中的攪拌溶液。持續(xù)攪拌12小時(shí)，之后在真空中蒸發(fā)溶劑。將得到的粗制產(chǎn)物溶解于H20中并通過過濾收集標(biāo)題化合物(0.22g,65%產(chǎn)率)。^-NMR:(400MHz，D6-DMSO)10.16(1H，s),8.37(1H，d),8.08(1H，t)，8.00-8.03(2H，m)，7.72(2H，d)，7.52(2H，d),2.05(3H，s);MS(ESI+)=358.15(M+H)+.^-「4-〖4-溴代-1-氧代-1//-2,3-二氮雜萘-2-基)-苯基1-^乙基-乙酰胺:在室溫下，將NaH(95%，0.005g,0.21mmol)緩慢加入A44-(4-溴代-l-氧代-1樂2，3-二氮雜萘-2-基)-苯基]乙酰胺(0.07(^,0.20mmol)在DMF(2ml)中的溶液。持續(xù)攪拌1小時(shí)，之后加入乙基碘(0.046g，0.29mmo1)。持續(xù)攪拌12小時(shí)，之后在真空中蒸發(fā)溶劑。通過用庚垸:EtOAc(3:1至ljl:l)在硅膠上進(jìn)行色譜分離純化得到的粗制產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物(0.010g，14%產(chǎn)率)。MS(ESI+)=388.22(M+H)+.^-乙基-^44-「4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-1-氧代-1/7-2,3-二氮雜萘-2-基1-苯基}-乙酰胺:在氮?dú)庀拢瑢44-(4-溴代-l-氧代-lH-2,3-二氮雜萘-2-基)-苯基]-^-乙基-乙酰胺(0.1(^，0.027mmol),3-氨基-5-甲基-卩比唑-l-羧酸叔丁酯(0.006g，0.03mmol)，Cs2CO3(0.01g,0.03mmol)，三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(O.OOlg,O.OOlmmol)和4，5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基咕噸(0.002g，0.003mmol)加熱到100°C達(dá)18小時(shí),并接著容許其冷卻到室溫。加入H20并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過色譜法純化來得到標(biāo)題化合物(0.003g，23%產(chǎn)率)。！H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)9.28(1H，s),8.51(1H，d)，8.38(1H，d),7,99(1H，t)，7.91(1H，t)，7.87(2H，d),7.41(2H,d)，6.25(1H，s)，3.69(2H,q)，2.20(3H，s)，1.81(3H，s),1.07(3H,t);MS(ESI+)=403.34(M+H)+.類似于實(shí)施例Y-l，用適合的氯甲酸酯?；?-(4-氨基-苯基)-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮以產(chǎn)生相應(yīng)的氨基甲酸酯。在如對(duì)于Y-l所述的Buchwald條件下，將這些直接與Boc-保護(hù)的氨基-吡唑偶聯(lián)，或首先烷基化并接著用于Buchwald偶聯(lián)，如對(duì)于Y-l所述。因此，獲得下列類似物<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>方法z:根據(jù)如在方法ZB下所述的類似方法，使用適合的原材料，可以制備下列實(shí)施例實(shí)施例號(hào)系統(tǒng)命名!H-畫RMS(API+，Z-l6-氨基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2-苯基-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮方法ZA-來自2-(碘苯基)2，3-二氮雜萘酮的硫烷基取代的2-苯基2，3-二氮雜萘酮實(shí)施例ZA-1.'2-[4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-苯基-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-2/T-2，3-二氮雜萘-l-酮2-〖4-叔丁硫基-苯基V2,3-二氫-2,3-二氮雜萘-l,4-二酮:將4-羥基-2-(4-碘苯基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(見方法Q)(0.30g,0.8mmo1)，2-甲基-丙烷-2-硫醇鈉(0.094g，0.8mmo1)，Cul(0.011g,0.06mmol)和乙二醇(0.10g,1.6mmo1)溶解于N-甲基-卩比咯烷酮(NMP)(0.5ml)并加熱到150°C。在該溫度持續(xù)攪拌4天之后使混合物加溫到室溫。加入H20(50ml)并通過過濾收集沉淀的固體。在通過在硅膠上用DCM(0.21g，78%)進(jìn)行色譜分離純化粗制產(chǎn)物后獲得標(biāo)題混合物？H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)12.35(1H,s),8.73(1H,d),8.33-8.41(3H，m),8.14(2H，d)，8.01(2H,d)，1.70(9H，s);MS(ESI+)=327.14(M+H)+.2-「4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-苯基1-2,3-二氫-2,3-二氮雜萘-1,4-二酮將2-(4-叔丁硫基-苯基)-2，3-二氫-2,3-二氮雜萘-l，4-二酮(0.20g，0.61mmo1)和MCPBA(0.28g，1.2mmol)在DCM(3ml)中在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑并隨后通過在硅膠上用庚烷:DCM(1:1直到0:1)進(jìn)行色譜分離純化粗制產(chǎn)物后獲得標(biāo)題化合物(0.21g,98%)。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)13.30(1H，s)，8.34(1H，d)，7.85-8.12(3H，m)，7.72(2H,d)，7,55(2H,t),1.28(9H，s);MS(ESI+)=359.16(M+H)+.4-溴代-2-f4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；鵙苯基l-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮:將2-[4-(2-甲基-丙垸-2-磺?；?-苯基]-2,3-二氫-2，3-二氮雜萘-l，4-二酮(0.20g,0.56mmol)和三溴氧化磷(0.48g，1.7mmol)在150。C攪拌1小時(shí)。在冷卻到室溫后加入H20(50ml)。用DCM提取，通過Na2S04干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑并且通過制備HPLC純化粗制產(chǎn)物產(chǎn)生需要的化合物(0.06g，18%)。'H-畫R:(400MHz,D6-DMSO)8.41(1H，d)，8.07(1H，d)，8.03-8.10(4H,m),7.80(2H，d)，1.30(9H，s);MS(API+)=423.0(M+H)+.接著，將該物質(zhì)用在如在方法A中所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-[4-(2-甲基-丙垸-2-磺?；?-苯基]-4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(實(shí)施例ZA-1)。2-「4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；鵙苯基1-4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)-2/7-2,3-二氮雜萘-1-酮:產(chǎn)率(0.003g，8%);^隱NMR:(400MHz,D6-DMSO)9.40(1H,s)，8.52(1H，d)，8.39(1H，d),8.13(2H,d)，7.99(1H,t),7.92(2H，d)，重疊7.91(1H,t)，6.29(1H,s),1.30(9H，s);MS(API+)=438.3(M+H)+.實(shí)施例ZA-2:2-(4-苯亞磺?；?苯基)-4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮2-(4-苯硫基-苯基V2,3-二氫-2,3-二氮雜萘-l,4-二酮:在氬氣下，將4-羥基-2-(4-碘代苯基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(見方法Q)(0.20g，0.55mmo1)，苯硫酚(0.061g，0.55mmo1),Cul(0.006g，0.03mmo1)和乙二醇(0.070g，I.lmmol)溶解于N-甲基-卩比咯烷酮(NMP)(lml)中并加熱到90°C。在該溫度下持續(xù)攪拌26小時(shí)，之后使所述混合物加溫到室溫。加入1120(50ml)并用DCM提取得到的溶液。在通過在硅膠上用DCM(O.lOg,54%)進(jìn)行色譜分離純化粗制產(chǎn)物后獲得標(biāo)題化合物。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)II.91(1H,s),8,30(1H，s)，7.91-8.06(3H,m)，7.69(2H，d),7.34-7.45(7H，m);MS(ESI+)=347.26(M+H)+.4-溴代-2-(4-苯硫基-苯基)-2界2，3-二氮雜萘-l-酮:將2-(4-苯硫基-苯基)-2,3-二氫-2,3-二氮雜萘-l,4-二酮(0.10g，0.29mmol)和三溴氧化磷(0.33g，12mmol)在150°C攪拌40分鐘。在冷卻到室溫后加入H20(50ml)。用DCM提取，通過Na2S04干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑并通過在硅膠上用庚烷:DCM(2:1到0:1)進(jìn)行色譜分離純化粗制產(chǎn)物以得到需要的化合物(0.10g，86%)。'H-麗R:(400MHz,D6-DMSO)8.36(1H，d),8.11(1H,d)，8.00(2H，m)，7.65(2H，d),7.44(7H，m);MS(ESI+)=411.2(M+H)+2-〖4-苯亞磺酰基-苯基)-4-溴代-277-2,3-二氮雜萘-l-酮:4每4-溴<戈-2-(4-苯硫基-苯基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(0.095&0.23mmol)和MCPBA(0.052g,0.23mmol)在室溫在DCM(lml)中攪拌1小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑并隨后通過在硅膠上用庚烷:DCM(1:1直到0:1)進(jìn)行色譜分離純化粗制產(chǎn)物后獲得標(biāo)題化合物。'H-NMR:(400MHz，CDC13)8.49(1H，d)，7.80-7.99(5H，m)，7.76(2H，d),7.69(2H,d)，7.48(3H，m);MS(ESI+)=427.22(M+H)+.接著，將該物質(zhì)用在如在方法A中所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-(4-苯亞磺?；?苯基)-4-(5-甲基-li7-吡唑-3-基氨基)-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮(實(shí)施例ZA-2)。2-(4-苯亞磺?；?苯基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-277-2,3-二氮雜萘-l-酮:產(chǎn)率(0.003g，9%);^-NMR:(400MHz，D6-DMSO)9.31(1H，s)，8.50(1H，d),8.36(1H,d),7.89-8.00(4H，m),7.83(2H，d)，7.80(2H，d)，7.54(3H,m)，6.22(1H,s)，2.20(3H,s);MS(ESI+)=440.33(M-H)+,方法ZB:6-和7-取代的2-苯基-4-吡唑基氨基-2，3-二氮雜萘酮實(shí)施例ZB-1:N-[3-(4-叔丁基-苯基)-l-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-萄-甲酰胺4-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-6-硝基-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮和4-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-7-硝基-211-2.3-二氮雜萘-1-酮和4,6-二溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-2^2,3-二氮雜萘-1-酮:以類似于方法B的方法使4-硝基鄰苯二甲酸酐和4-叔丁基苯基肼反應(yīng)以得到2-(4-叔丁基-苯基)-6-硝基-2,3-二氫-2,3-二氮雜萘-l，4-二酮和2-(4-叔丁基-苯基)-7-硝基-2，3-二氫-2，3-二氮雜萘-1,4-二酮的1:1混合物。向1.60g的該混合物中，加入6.47g三溴氧化磷并將其加熱到150C，伴隨攪拌。l小時(shí)后，HPLC顯示徹底的轉(zhuǎn)化，并且所述混合物被冷卻到室溫，用100ml水稀釋并攪拌15分鐘。通過過濾分離粗制產(chǎn)物并通過在硅膠上的色譜法進(jìn)行純化，首先用庚烷隨后用庚垸/EtOAc1:1進(jìn)行洗脫。首先洗脫的物質(zhì)是4,6-二溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(121mg)，其次是4-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-6-硝基-211-2，3-二氮雜萘-l-酮和4-溴代畫2-(4畫叔丁基-苯基)畫7-硝基-2H誦2，3-二氮雜萘-l-酮的1:1混合物(720mg)。6-硝基-4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮和7-硝基-4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:在氮?dú)庀略?0C，將4.56g的4-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-6-硝基-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮和4-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-7-硝基-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮在45ml無水二噁垸中的1:1混合物與2.605gl-(叔丁基)-3-甲基-lH-吡唑-5-基胺，5.526g碳酸銫，311mg三-(二亞芐基丙酮)-二鈀和393mg4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基咕噸反應(yīng)。2小時(shí)后，HPLC顯示徹底的轉(zhuǎn)化并且將混合物冷卻到室溫，用150mlDCM稀釋，并用稀釋的HC1洗滌兩次。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，首先用庚烷隨后用庚垸/EtOAc8:2進(jìn)行洗脫。首先洗脫的產(chǎn)物是6-硝基異構(gòu)體(1.82g)，其次洗脫的產(chǎn)物是7-硝基異構(gòu)體(2.05g)。7-氨基-4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:在室溫將2.00g的7-硝基-4-(2-叔丁基-5-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基畫苯基)-211扁2,3-二氮雜萘-1-酮在MeOH/THF1:1中在披鈀碳上進(jìn)行氫化。反應(yīng)結(jié)束后，將催化劑濾去，并蒸發(fā)濾出物。將殘余物溶解于50mlDCM中并用水/濃HC1的3:1混合物提取三次。將合并的水相通過加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)到pH8并用DCM提取。去除溶劑產(chǎn)生1.25g的標(biāo)題產(chǎn)物。N-r3"4-叔丁基-苯基H-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基1-甲酰胺:將15mg的上述叔丁基保護(hù)的吡唑在lml甲酸中加熱到90°C達(dá)6小時(shí)。在真空下去除過量的甲酸并且將所述殘余物溶解在DCM中并用碳酸氫鈉溶液洗滌。用DCM蒸發(fā)產(chǎn)生12mg的標(biāo)題產(chǎn)物。)H-NMR:(400MHz,D6-DMSO)12.00(1H,s),10.77(1H，s)，9.17(1H，s)，8.61(1H，s)，8.50(2H,m)，8.10(1H，m),7.63(2H，d)，7.51(2H,d)，6.22(1H，s),2.19(3H，s),1.35(9H,s);MS(ESI+)=417.25(M+H)+,實(shí)施例ZB-2:7-氨基-2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮將在0，5mlMeOH和0，5ml濃HC1的混合物中的9mg的N-[3-(4-叔丁基-苯基)-1-(5-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基]-甲酰胺(ZB-l)在5(TC攪拌2小時(shí)。將混合物在真空下蒸發(fā)并將所述殘余物溶解于DCM中。用碳酸氫鈉溶液洗滌DCM溶液并蒸發(fā)以產(chǎn)生4mg的標(biāo)題產(chǎn)物。!H-固R:(400MHz，D6-DMSO)11.8(1H,brs)，8.81(1H,s),8.02(1H，d)，7,52(2H，d)，7.40(2H，d),7.34(1H,d),6.99(1H,dd),6,10(brs,2H),2.10(3H,s),1.27(9H,s);MS(ESI+)=389.21(M+H)+,實(shí)施例ZB-3:2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-7-硝基-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮將15mg7-硝基-4-(2-叔丁基-5-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(制備見ZB-l)通過在甲酸中加熱進(jìn)行去保護(hù)，如關(guān)于ZA-1所述。蒸發(fā)過量甲酸并將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用DCM洗脫，接著用DCM/MeOH20:1洗脫，得到7mg的標(biāo)題產(chǎn)物。'H-麗R:(400MHz,D6-DMSO)11.9(1H,brs),9.53(1H,brs)，8.98(1H，s),8.80(1H,d)，8,71(1H,d),7.65(2H,d)，7.54(2H，d)，6.25(1H,s)，2.20(3H,s)，1.35(9H,s);MS(ESI+)=418.31(M+H)+.實(shí)施例ZB-4:2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-硝基-211-2，3-二氮雜萘-1-酮將12mg6-硝基-4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(制備見ZB-1)通過在甲酸中如關(guān)于ZB-1所述加熱進(jìn)行去保護(hù)。蒸發(fā)過量甲酸并將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用DCM洗脫，接著用DCM/MeOH20:1洗脫得到5mg的標(biāo)題產(chǎn)物。'H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)11.9(1H,brs)，9.78(1H,s)，9.52(1H，s)，8.65-8.56(2H,m)，7.65(2H,d)，7.53(2H,d)，6,26(1H，s)，2.20(3H,s)，1.35(9H，s);MS(ESI+)=418.32(M+H)+.實(shí)施例ZB-5:6-氨基-2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮6_氨基-4_(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基V2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:如關(guān)于在ZB-1下的7-硝基異構(gòu)體所述，對(duì)1.80g6_硝基_4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(制備見ZB-1)進(jìn)行氫化，以得到1.11g的6-氨基2,3-二氮雜萘酮。6-氨基-2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基V2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將30mg6-氨基-4-(2-叔丁基-5-甲基-211-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮溶解在0.5mlMeOH中。加入2ml濃HC1并將所述混合物加熱到80。C達(dá)7小時(shí)。將混合物在真空下蒸發(fā)，將殘余物溶解在DCM中，并用碳酸氫鈉溶液洗滌。去除DCM產(chǎn)生12mg的標(biāo)題產(chǎn)物。！H-NMR:(400MHz，D6-DMSO)11.75(1H，brs),8.75(1H，brs),8.00(1H,d)，7.59(2H，d)，7.46(2H,d),7.27(1H，s)，7.05(1H，d)，6.16(brs，2H)，2.17(3H,s)，1.33(9H,s);MS(ESI+)=389.22(M+H)+,實(shí)施例ZB-6:6-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-4-(5-甲基-2H-吡哇-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮6-溴代-4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:在氬氣下，在100°C，使11mg4，6-二溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(制備見ZA-1)與39.0mg的1-叔丁基-3-甲基-lH-吡唑-5-基胺，132mg碳酸銫，7.0mg三-(二亞芐基丙酮)-二鈀和8.8mg4，5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基P占噸攪拌反應(yīng)直到HPLC顯示徹底轉(zhuǎn)化。將溶劑在真空下去除，使殘余物置于DCM中并用稀HC1洗滌。去除DCM，并以首先庚烷接著庚烷/EtOAc8:2在硅膠上進(jìn)行色譜分離產(chǎn)生25mg的標(biāo)題產(chǎn)物。6-溴代-2-(4-叔丁基-苯基〗-4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基V2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:在90。C，將15mg的6-溴代-4-(2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮在甲酸中加熱5小時(shí)，接著蒸發(fā)并在硅膠上進(jìn)行色譜分離(DCM，接著DCM/MeOH40:l)。產(chǎn)率10mg.'H-畫R:(400MHz，D6-DMSO)9.33(1H,brs)，8.86(1H,brs)，8.26(1H:d),8,80(1H，d)7.62(2H，d)，7.51(2H，d),6.26(1H,s)，2.20(3H，s),1.35(9H，s);MS(ESI+)=452.35(M+H)+,方法ZC實(shí)施例ZC-1:2-(4-叔丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮4-溴代-2-(4-叔丁基-2-氯-苯基)-211-2.3-二氮雜萘-1-酮:將54mg4-溴代-2-(4-叔丁基-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(按照方法R制備)溶解于5mlMeOH中。在室溫下，將氯氣鼓泡通過溶液2分鐘。停止加入氯并將所述混合物攪拌3天。通過過濾得到的混懸液分離29mg的標(biāo)題產(chǎn)物。在蒸發(fā)和制備HPLC/MS色譜法后從濾出物中獲得另外的11mg。2-(4-叔丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:如在方法O中所述，通過4-溴代-2-(4-叔丁基-2-氯-苯基)-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮與l-叔丁基-3-甲基-lH-吡唑-5-基胺的Buchwald反應(yīng)并且隨后裂解N-叔丁基獲得2-(4-叔丁基-2-氯-苯基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮。，H-NMR:(400MHz,CDC13/CD3OD)8,53(1H,d),8.13(1H，d),7.94(1H，t)，7.88(1H，t)7.58(1H，s)，7.46(2H,s),6.17(1H,s)，2.24(3H,s),1.39(9H,s);MS(ESI+)=408.4(M+H)+,實(shí)施例ZD-1:2-異丙基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮7-硝基-2,3-二氫-2,3-二氮雜萘-1,4-二酮:在室溫下，將肼水合物(26.6g,0.53mol)以一份加入4-硝基鄰苯二甲酸酐(100g，0.52mol)在HOAc(1.0L)中的攪拌混合物。將所述混合物加熱到120°C達(dá)2小時(shí)并接著容許其冷卻到室溫。過濾所述固體，用水(250ml)洗滌，并在50°C在真空下干燥20小時(shí)以得到硝基2，3-二氮雜萘酮(95g,88%產(chǎn)率)。Tr=0.85minw/z(ES+)(M+H^2086-硝基-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮和7-硝基-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮:將7-硝基-2,3-二氫-2，3-二氮雜萘-l,4-二酮(95.0g,0.46mol)懸浮在DCE(1.0L)中，并將五溴化磷(789.0g，1.83mol)分三份加入并將反應(yīng)物加熱到回流達(dá)24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并傾倒在冰上(2.5kg)，將得到的沉淀物過濾并用水洗滌以得到粗制產(chǎn)物(160.0g)。將該粗制物質(zhì)懸浮在HOAc(1.60L)中并加熱到125°C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫并傾倒在冰上(1.5kg)，將得到的沉淀物過濾。用水洗滌所述固體并干燥以得到標(biāo)題化合物(84g，68%產(chǎn)率，異構(gòu)體的1:1混合物)，其為黃色固體。7-硝基5H(400MHz，DMSO)，13.29(1H),8.83(1H，d)，8.79(1H,dd),8,61(1H，dd),8.54(1H，d)，8.46(1H,d)，8,16(d)Tr=1.11min，m/z(ES+)(M+H)+269&2717-硝基-2-異丙基-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:將6-硝基-4-溴代-2/f-2，3-二氮雜萘-1-酮和7-硝基-4-溴代-2//-2，3-二氮雜萘小酮(84g,0.31mol)的混合物溶解于DMF(400ml)。向其中加入作為DMF混懸液(200ml)的NaH(60%，7.5g，0.31mol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在DMF(250ml)中的溶液的2-溴代-丙烷(7.7g,62mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，LC-MS顯示40%的原材料剩余。向其中加入NaH(3.75g,0.15mol)并將反應(yīng)物再攪拌24小時(shí)。在真空下去除DMF，將得到的粗制物質(zhì)通過連續(xù)的柱色譜法純化(洗脫:92%庚烷，8%EtOAc)以得到標(biāo)題化合物(38.8g,40%產(chǎn)率)，其為淺黃色固體。5H(400MHz,DMSO)，8.88(1H,d)，8.87(1H，dd),8.16(1H，d),5.19(1H,m),1.13(6H,d)。7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將7-硝基-2-異丙基一4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮(4.6g，0.015mol)溶解于EtOH和水(150ml)的5:1混合物。向該溶液中加入鐵粉(2.14g，0.039mol)和濃HCl(lml)，將所述混合物加熱到80°C達(dá)3小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并通過硅藻土墊過濾，將硅藻土用EtOH(100ml)洗滌，并將所述溶液在真空下濃縮以得到標(biāo)題混合物(4,2g,98%產(chǎn)率)，其為白色固體。SH(400MHz,DMSO),7.56(1H,d)，7.28(1H,s)，7.13(1H，d)，6.47(2H，s)，5.24-5.09(1H,m)，1.23(6H，d)Tr=1.34minm/z(ES+)(M+H)+282，2847-羥基-2-異丙基-4-溴代-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將濃硫酸(17ml)緩慢加入7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(4.6g，0.016mol)在HOAc(50ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到0°C并逐滴加入亞硝酸鈉(L52g，0.022mol)在水(10ml)中的溶液。在0°C，再將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，之后加入脲(0.55g,0.009mol)和冷水(50ml)。接著，小心將反應(yīng)混合物加入硫酸(28ml)在水(115ml沖的回流混合物中，并在回流下將反應(yīng)物再攪拌10分鐘，之后使其冷卻到室溫。靜止后，觀察到橙色的沉淀物，通過過濾收集其并用水洗滌以得到標(biāo)題化合物(4，22g,93%產(chǎn)率)，其為橙色粉末。SH(400MHz，DMSO),11.18(1H,brs)，7.93(1H,d)，7.71(1H，d)，7.53(1H，dd),5.34-5,26(1H,m)，1.42(6H,d)4-溴代-2-異丙基-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:向7-羥基-2-異丙基-4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.8g，0.0028mol)在DMF(8ml)中的溶液中加入碳酸鉀Pg,0.014mol)。5分鐘后，加入2-氯乙基甲基硫(0.34g，0.0028mol)并將溶液加熱到100。C達(dá)24小時(shí)。此后LC-MS顯示原材料的徹底消耗，將混合物冷卻，在真空下濃縮，通過急驟柱色譜法(洗脫70%庚烷，30。/。EtOAc)純化以得到標(biāo)題化合物(0.3g,24。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。2-異丙基-4-(5-甲基-17/-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2,3-二氮雜萘-l-酮(ZD-1):在氮?dú)庀?，將脫氣的甲?6ml)和EtOH(3ml)以一份加入4-溴代-2-異丙基-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(0.3g，0.8mmo1)，叔丁醇鈉(0.112g，1.2mmo1)，3-氨基-5-甲基吡唑(0.107g，1.2mmo1)，三-(二亞節(jié)基丙酮)-二鈀(0.038g，0.042mmol)和2-(二叔丁基膦)-聯(lián)苯基(0.025g，0.084mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到100°C達(dá)20小時(shí)，伴隨攪拌，接著冷卻到室溫。加入二乙醚(10ml)并過濾沉淀的固體以得到作為灰色固體的粗制產(chǎn)物。進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫95%EtOAc，5%MeOH)提供標(biāo)題化合物作為白色固體(0.070g，7%產(chǎn)率)。實(shí)施例ZD-1:2-異丙基-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮5H(400MHz,畫SO)11.95-11.83(1H,m),9.10(1H,s)，8,39(1H,d),7.68(1H，d)，7,46(1H,dd)，6.33(1H,s)，5.29-5.20(1H，m)，4.33(2H，t)，2.91(2H，t)，2.24(3H,s),2.18(3H，s)，1.32(6H，d)Tr=1.77min，Wz(ES+)(M+H)+374.26.實(shí)施例ZD-2:2-異丙基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮SH(400MHz，DMSO)9.18(1H，s),8.36(1H，d),7.68(1H，d),7.47(1H,dd),6.34(IH,s)，5.30-5.18(1H，m)，4.28(2H,t)，3.72(2H，t)，3.33(3H，s),2.25(3H,s)，1.32(6H，d)Tr=1.12min，w/z(ES+)(M+H)+358.39.實(shí)施例ZD-3:3-[3-異丙基-l-(5-甲基-l仏吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基氧基-丙烷-1-磺酸二甲基酰胺SH(400MHz,DMSO)11.89(1H，brs)，9.10(1H，s),8.39(1H，d)，7.68(1H，d):7.47(1H，dd)，6,33(1H，s),5.29-5.19(1H，m),4.27(2H，t),3.27-3.21(2H,m)，2.80(6H，s)，2.24(3H,s),2.21-2.14(2H，m),1.31(6H，d)Tr=1.23min，w/z(ES+)(M+H)+449.19.實(shí)施例ZD-4:2-異丙基-4-(5-甲基-l及-吡唑-3-基氨基)-7-[3-(嗎啉-4-磺?；?-丙氧基-2仏2，3-二氮雜萘-1-酮.5H(400MHz,DMSO)11.88(1H，brs)，9,10(1H,s)，8.39(1H，d)，7.68(1H，d),7.47(1H，dd),6.33(1H，s),5.30-5.18(1H，m)，4.27(2H，t),3.66-3.62(4H,m)，3.31-3.25(2H，m),2.24(3H,s),2.22-2.15(2H，m),1.32(6H，d)Tr=1.60min，附/z(ES+)(M+H)十491.22,實(shí)施例ZD-5:7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙基-4-(5-甲基-1樂吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮SH(400MHz，DMSO)8.41(1H，d)，7.67(1H，d)，7.45(1H，dd)，6.32(1H，s)，5.32-5.16(IH,m),4.23(2H，t),2.68(2H，t),2.23(9H,s),1.32(6H，d)Tr=1.38min，m/z(ES+)(M+H)+371.28.實(shí)施例ZD-6:2-異丙基-7-(2-甲烷亞磺酰基-乙氧基)-4-(5-甲基-l仏吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-1-酮向2-異丙基-4-(5-甲基畫1/7-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2/7-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.077g,0.23mmol)在DCM(2ml)的溶液中逐份加入間氯過苯甲酸(0.040g，0.23mmo1)。將所述溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后LC-MS顯示原材料的徹底消耗并將溶劑在真空下去除。制備薄層色譜法(洗脫50%EtOAc，50%EtOH)提供標(biāo)題化合物(0.015g，14%產(chǎn)率)，其為淺黃色固體。SH(400MHz,DMSO)11.93(1H,brs),9.16(1H,brs)，8.42(1H，d)，7.72(1H，d)，7.50(1H,dd)，6.33(1H,s)，5.29-5.20(1H,m)，4.62-4.55(1H，m)，4.52-4.43(1H,m),3.17-3.09(2H，m),2.67(3H,s),2.23(3H，s)，1.32(6H,d)Tr=1.02min，m/z(ES+)(M+H)十390.26.實(shí)施例ZD-7:2-異丙基-7-(2-甲磺?；?乙氧基)-4-(5-甲基-1樂吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮向2-異丙基-4-(5-甲基-1/7-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙氧基)-2/7-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.077g,0.23mmol)在DCM(2ml)的溶液中逐份加入間氯過苯甲酸(0.080g,0.46mmo1)。將所述溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。此后LC-MS顯示原材料的徹底消耗并將溶劑在真空下去除。制備薄層色譜法(洗脫50。/。EtOAc,50。/。EtOH)提供標(biāo)題化合物(0.010g,9%產(chǎn)率)，其為白色固體。SH(400MHz，固SO)11.90(1H,s),9.12(1H,s)，8.42(1H,d)，7.72(1H，d),7.53(1H,dd)，6.35(1H,s)，5.31-5.16(1H,m)，4.54(2H，t)，3.70(2H，t),3.11(3H，s)，2.24(3H，s),1.32(6H，d)Tr=1.59min，m/z(ES+)(M+H)+406.22.方法ZE:實(shí)施例ZE-1:2-異丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮(l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基V氨基甲酸叔丁酯將7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2/7-2，3-二氮雜萘-l-酮(1.88g，6.7mmol)溶解于DMF(20ml)。向其中加入作為在DMF(5ml)中的混懸液的NaH(60%,0.8g，20.1mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘接著以一份加入作為在DMF(5ml)中的溶液的Boc20(4,36g，20.1mmo1)，并將反應(yīng)混合物加熱到70。C達(dá)3小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心加入水(20ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x50ml)，合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空中濃縮。將所述殘余物溶解于THF/EtOH(10ml)的1:1混合物并以一份加入NaOH水溶液(50重量％溶液，10ml)，將所述反應(yīng)混合物劇烈攪拌30分鐘。此后，將所述混合物在水(20ml)和EtOAc(50ml)之間進(jìn)行分配。干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾并濃縮以得到標(biāo)題化合物(2.2g，88。/。產(chǎn)率)，其為淺棕色固體。SH(400MHz，DMSO)，8.32(1H，d)，8.19(1H,s)，7.88(1H,d)，7.41(1H,s)，5.46-5.31(1H，m),1.52(9H,s),1.41(6H，d)Tr=1.73min，m/z(ES+)(M+H)十382.22.4-溴代-2-異丙基-7-甲基氨基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:將(l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.7mmo1)溶解于THF(10ml)。向其中加入作為在THF(5ml)中的混懸液的NaH(60%，0.34g，8.6mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在THF(5ml)中的溶液的甲基碘(1.4ml，23.0mmol)并將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心加入水(20ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x50ml)，合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空中濃縮。將所述殘余物溶解于20%TFA/DCM溶液(10ml)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物以提供棕色的油。加入庚烷(20ml)并在真空下濃縮混合物。將乙醚(10ml)加入殘余物并將得到的沉淀物過濾并且在真空下干燥以得到標(biāo)題化合物(1.14g,68%產(chǎn)率)，其為淺棕色固體。Tr=1.50min，m/z(ES+)(M+H)+296.16.4-溴代-2-異丙基-7-「甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基1-2//-2,3-二氮雜萘-1-亂將4-溴代-2-異丙基-7-甲基氨基-2/Z-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.095g,0.32mmol)溶解于DMF(5ml)。向其中加入作為在DMF(2ml)中混懸液的NaH(60%，0.015g,0.38mmol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在DMF(lml)中的溶液的氯乙基甲基硫(0.042g，0.38mmo1)，并將所述反應(yīng)混合物加熱到70。C達(dá)24小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心加入水(IOml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x10ml),合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮。進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫:70%已烷，30。/。EtOAc)以得到標(biāo)題化合物(0.021g，18%產(chǎn)率)，其為白色固體。5H(400MHz，CDC13)，7.73(IH,d),7.48(IH,d)，7.13(1H，d),5.41-5.29(1H，m),3.71(2H，t)，3.18(3H,s)，3.15(3H,s),2.73(2H，t)，1.41(6H，d)。接著，將該物質(zhì)用在如方法ZD所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-異丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-l仏吡唑-3-基氨基)-2/Z-2,3-二氮雜萘-l-酮(B-l)。實(shí)施例ZE-1:2-異丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-1樂吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮5H(400廳z，DMSO),9.11(IH,s)，8.19(1H，d)，7.35(1H,d)，7.28(IH,dd)，6.34(IH,s),5.29-5.19(1H，m)，3.71(2H,t)，3.09(3H，s)，2.69(2H,t),2.25(3H，s),2.14(3H,s),1.31(6H,d)Tr=1.80min,m/z(ES+)(M+H)+387.26.實(shí)施例ZE-2:2-異丙基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2/T-2，3-二氮雜萘-l-酮5H(400MHz,DMSO)，11.83(1H，s)，8.87(IH,s)，8.21(IH,d)，7.34(1H，d),7.25(1H，d),6.34(IH,s)，5.30-5.18(IH,m),3.66(2H，t)，3.53(2H,t),3.25(3H，s),3.06(3H,s)，2.23(3H,s),1.30(6H，d)Tr=1.69min,w/z(ES+)(M+H)+371.32.實(shí)施例ZE-3:7-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基-2-異丙基-4-(5-甲基-1^/-吡唑-3-基氨基)-2好-2，3-二氮雜萘-l-酮SH(400MHz,DMSO),11.83(IH,brs)，8.90(IH,brs)，8.21(1H，d),7.33(1H:d),7.22(IH,d)，6.33(IH，brs)，5.29-5,17(IH,m),3.61-3.52(2H，m)，3.05(3H，t)，2.41(2H,t),2,23(3H，s),2.20(6H,s)，1.30(6H，d)Tr=1.01min，w/z(ES+)(M+H)+384.22.方法ZF:實(shí)施例ZF-1:2-異丙基-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮7-巰基-2-異丙基-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:將濃硫酸(5ml)逐滴加入7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(1.5g，5.3mmol)在HOAc(15ml)中的溶液并將所述溶液冷卻到0°C。逐滴加入亞硝酸鈉(0.5g，7.4mmol)在水(2.5ml)中的溶液并將所述反應(yīng)混合物在0°C攪拌20分鐘，隨后以一份加入脲(0.17g,2.8mmo1)。接著，將所述反應(yīng)混合物逐滴加入到乙基黃原酸鉀(6g,37.7mmol)在水(7.5ml)的溶液中并將所述混合物加熱到80。C達(dá)30分鐘。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入DCM(100ml)。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空中濃縮。使殘余物吸收在THF(10ml)中，以一份加入NaOH(4,95g,0.12mmol)并將所述混合物加熱到回流達(dá)24小時(shí)。接著，將所述混合物冷卻到室溫并將所述混懸液用濃HC1酸化到pH2。加入DCM(100ml)，分離有機(jī)層并隨后用HC1(1M,20ml)和水(20ml)進(jìn)行洗滌。用NaOH(1M,200ml)提取有機(jī)層，分離水層，并用濃HCl酸化到pHl。將所述混合物用DCM(2x50ml)提取，合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.77g,48。/。產(chǎn)率)，其為淺棕色固體，將其不經(jīng)過進(jìn)一步純化直接使用。4-溴代-2-異丙基-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2//-2、3-二氮雜萘-1-酮向粗制7-巰基-2-異丙基-4-溴代-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.40g，1.3mmo1)在DMF(8ml)中的溶液中，逐份加入NaH(60Q/。，0.064g,1.6mmo1)。在攪拌5分鐘后，逐滴加入氯乙基甲基硫(0.17g,1.6mmo1)。將所述混合物加熱到60°C達(dá)2小時(shí)，隨后在真空下濃縮所述混合物并將所述殘余物進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫90%庚烷，10%EtOAc)以得到標(biāo)題化合物(0.44g,54%產(chǎn)率)，其為白色固體。SH(400MHz,DMSO),8.03(1H，d),7.92(1H，d)，7.81(1H,d)，5.26-5.15(1H,m),3.41(2H，t),2.78(2H，t),2.15(3H,s)，1.36(6H，d)。接著，將該物質(zhì)用在如方法ZD所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2//-2，3-二氮雜萘-l-酮(ZF-1)。實(shí)施例ZF-1:2-異丙基-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮Tr=1.33min，m/z(ES十)(M+Hf390.23.實(shí)施例ZF-2:2-異丙基-7-(2-甲磺?；?乙磺酰基)-4-(5-甲基-1好-吡唑-3-基氨基)-2H-2，3-二氮雜萘-l-酮將過一硫酸氫鉀(oxone)(0.12g，0.07mmol)以一份加入2-異丙基-4-(5隱甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-(2-甲硫基-乙硫基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(0.013g，0.03mmol)在二噁烷/水(1.2ml)的4:1混合物的攪拌溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物用水(5ml)稀釋，并將所述溶液用EtOAc提取(3x75ml),合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空下中濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.008g，57。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。SH(400MHz,DMSO)9.69(1H，brs),8.75(1H,d)，8.71(1H，d)，8.47(IH,dd)，6.40(IH，s),5.31-5.22(IH，m)，3.95-3.89(2H,m)，3.48-3.42(2H，m)，3.06(3H,s),2.29(3H，s)，1.36(6H，d)Tr=1.61min,m/z(ES+)(M+H)+454.10.方法ZG:實(shí)施例ZG-1:7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2i7-2，3-二氮雜萘-l-酮(1-溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯將7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2/7-2，3-二氮雜萘-l-酮(l,88g,6.7mmol)溶解于DMF(20ml)。向其中加入作為在DMF(5ml)中的混懸液的NaH(60%，0.8g，20.1mmol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘接著以一份加入在DMF(5ml)中的溶液的Boc20(4.36g,20.1mmol)并將反應(yīng)混合物加熱到70°C達(dá)3小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心加入水(20ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x50ml),合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮。將所述殘余物溶解于THF/EtOH(10ml)的1:1混合物，并以一份加入NaOH水溶液(50重量％的溶液,10ml)，將所述反應(yīng)混合物劇烈攪拌30分鐘。此后，將所述混合物在水(20ml)和EtOH(50ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并濃縮以得到標(biāo)題化合物(2.2g,88%產(chǎn)率)，其為淺棕色固體。5h(MHz，DMSO)，8.32(1H，d)，8.19(1H，s)，7.88(1H,d)，7.41(1H，s),5.46-5.31(1H,m)，1.52(9H,s),1,41(6H,d)Tr=1.73min,m/z(ES+)(M+H)+382.22.7-〖2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙基-4-(5-甲基-l/f-吡唑-3-基氨基)-2i7-2,3-二氮雜萘-l-酮:將(1-溴代-3-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.96mmol)溶解于DMF(10ml)。向其中加入作為在DMF(5ml)中的混懸液的NaH(60%，0.2g,4.9mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在DMF(5ml)中的溶液的l-溴代-2-甲氧基乙烷(0.4g,2.9mmo1)，并將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并小心加入水(20ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x50ml),合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾，在真空下濃縮并將所述殘余物進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫60%庚烷，40%EtOAc)以提供(l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基)-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g,23。/。產(chǎn)率)，其為白色固體。接著，將該物質(zhì)用在如方法ZD所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-異丙基-7-[甲基-(2-甲硫基-乙基)-氨基]-4-(5-甲基-17/-吡唑-3-基氨基)-2/f-2，3-二氮雜萘-l-酮。將所述殘余物溶解于20%TFA/DCM溶液(5ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物以提供棕色的油。加入庚烷(2ml)并在真空下濃縮混合物。將乙醚(lml)加入殘余物并將得到的沉淀物過濾，在真空下干燥以提供標(biāo)題化合物(0.061g,6%產(chǎn)率)，其為淺黃色固體。實(shí)施例ZG-1:7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-異丙基-4-(5-甲基-m-吡唑-3-基氨基)-2仏2，3-二氮雜萘-l-酮SH(400MHz，DMSO)，9.41(1H,brs),8.95(1H，s)，8.18(1H,d)，7.35(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.33(1H，s),5.29-5.17(1H,m),3,60-3.53(2H，m)，3.33-3,26(2H，m)，2.88-2.84(6H,m)，2.24(3H，s)，1.31(6H,d)Tr=1.50min,w/z(ES+)(M+H)+370.38.方法ZH:實(shí)施例ZH-1:7-環(huán)丙基甲氧基甲基-2-異丙基-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-2i7-2，3-二氮雜萘-l-酮1,4-二氧代-1.2,3,4-四氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸:在室溫下，將肼水合物(26g，0.52mol)以一份加入1，2，4-苯三羧酸酐(100g，0.52mol)在HOAc(1.0L)中的攪拌混合物。將所述混合物加熱到120。C達(dá)2小時(shí)并接著容許冷卻到室溫。過濾所述固體，用水(250ml)洗滌并在真空下，在50。C干燥20小時(shí)以得到標(biāo)題化合物(91g,85%產(chǎn)率)。l-溴代-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸:將1，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸(91.0g,0.44mol)懸浮在DCE(1.0L)中，以三份加入五溴化磷(761.0g，1.77mol)并將反應(yīng)物加熱到回流達(dá)24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫并傾倒在冰上(2.5kg)并將得到的沉淀物過濾，用水洗滌以得到粗制產(chǎn)物(130.0g)。將該粗制物質(zhì)懸浮在HOAc(1.6L)中并加熱到125°C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并傾倒在冰上(1.5kg)，將得到的沉淀物過濾。用水洗滌所述固體并干燥以得到標(biāo)題化合物(85g，73。/。產(chǎn)率)，其為淺黃色固體。Tr=0.94min,m/z(ES+)(M+H)+310&312l-溴代-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯:將濃硫酸(40ml)力口入l-溴代-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸(85g，0.32mol)在EtOH(500ml)的攪拌溶液中，并將所述混合物加熱到回流達(dá)48小時(shí)。此后，冷卻反應(yīng)混合物并過濾得到的沉淀物。將沉淀物在EtOAc(lL)和飽和的NaHC03(500ml)之間分配，分離有機(jī)層并用水洗滌(500ml)之后進(jìn)行干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮以得到標(biāo)題化合物(30g,31%產(chǎn)率)，其為白色固體。Tr=1.23min,m/z(ES+)(M+H)+297&299l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯:將1-溴代-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯(6g，0.02mol)溶解于DMF(60ml)。向其中加入作為DMF混懸液(5ml)的NaH(60%，0.97g,0.024mol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著以一份加入作為在DMF(5ml)中的溶液的2-溴代-丙醇(3.7g,O.(Bmol)。將所述反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，隨后LC-MS顯示原材料的徹底消耗。在真空下去除DMF并將得到的殘余物在DCM(100ml)和水(100ml)之間進(jìn)行分配，干燥有機(jī)層(MgS04)，過濾并在真空下濃縮。將得到的黃色的油從MeOH中再結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物(2.3g,34%產(chǎn)率)，其為白色固體。Tr=1.75min，m/z(ES+)(M+H)+339&3414-溴代-7-羥甲基-2-異丙基-2W-2,3-二氮雜萘-l-酮:將l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-羧酸乙酯(2.38,6.8mmol)懸浮在THF(50ml)中并冷卻到0。C。向所述混懸液中逐滴加入LiBH4(5.1ml的在THF中的2M溶液，10.2mmo1),使所述混懸液加溫到室溫并攪拌24小時(shí)。此后，LC-MS顯示50%原材料剩余。向其中加入LiBH4(1.7ml的在THF中的2M溶液，3.4mmol)并將所述反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)。將所述反應(yīng)物冷卻到0。C，加入飽和的NH4C1(40ml)并接著將反應(yīng)混合物在水(50ml)和DCM(150ml)之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)，過濾并在真空下濃縮。接著，將得到的殘余物通過急驟柱色譜法(洗脫50%甲苯，30%EtOAc，20%DCM)進(jìn)行純化以得到標(biāo)題化合物(0.9g，43%產(chǎn)率)，其為白色固體。5H(400MHz，DMSO)，8.28(1H，s)，7.96(1H,d)，7.88(1H，d)，5.64(1H，t),5.31-5.18(1H，m),4.78(2H,d),1.35(6H,d)Tr=1.31min,m/z(ES+)(M+H)十297&2994-溴代-7-溴代甲基-2-異丙基-2/f-2,3-二氮雜萘-l-酮:將4-溴代-7-羥甲基-2-異丙基-2iZ-2,3-二氮雜萘-l-酮(0.74g,2.5mmol)在MeCN(5ml)中的溶液逐滴加入TMSBr(0.9g,6.3mmol)和LiBr(0.41g,5mmol)在MeCN(15ml)的攪拌混懸液中。將所述反應(yīng)混合物加熱到80。C達(dá)24小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并將所述溶劑在真空下去除。將得到的殘余物通過急驟柱色譜法(洗脫:85%庚烷，15%EtOAc)純化以得到標(biāo)題化合物(0.4g,44%產(chǎn)率)，其為白色固體。Sh(250MHz，DMSO)，8.37(1H，s),8.03(1H，d),7.94(1H，d),5.26-5.09(1H，m),4.93(2H,s)，1.35(6H,d)。4-溴代-7-環(huán)丙基甲氧基甲基-2-異丙基-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮:將環(huán)丙基甲醇(0.05ml，0.67mmol)溶解于THF(lml)。向其中加入一份NaH(60%，0.028g，0.72mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?分鐘接著以一份加入在THF(lml)中的4-溴代-7-溴代甲基-2-異丙基-27/-2，3-二氮雜萘-1-酮(0.2&0.56mmo1)并將所述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。隨后LC-MS顯示原材料的徹底消耗，將溶劑在真空下去除并將殘余物通過急驟柱色譜法(洗脫80%庚烷，20%EtOAc)純化以得到標(biāo)題化合物(0.17g，87%產(chǎn)率)，其為淺黃色油。Tr^1.80min，m/z(ES+)(M+H)十351&353接著，將該物質(zhì)用在如方法ZD所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的7-環(huán)丙基甲氧基甲基-2-異丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2/f-2,3-二氮雜萘-l-酮(E-l)。實(shí)施例ZH-1:7-環(huán)丙基甲氧基甲基-2-異丙基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘-l-酮SH(400MHz，DMSO),11.92(1H,brs)，9,15(1H，s),8.42(1H，d),8.24(1H，s)，7.80(m，d),6.36(1H，s),5.29-5.21(1H，m)，4.68(2H，s)，2.25(2H,s)，1.32(6H,d)，U2-1.03(1H,m)，0.53-0.47(2H，m)Tr=1.80min,m/z(ES+)(M+H)+368.35.實(shí)施例ZH-2:2-異丙基-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮5H(400MHz，畫SO),11.92(1H，s)，9,17(1H，s)，8.55-8.53(1H,m)，8.45(1H,d),8.31-8.29(1H，m)，7.89-7.81(2H,m),7.52(1H,d),7.34-7.30(1H,m)，6.37(1H,s)，5.29-5.21(1H，m),4.83(2H，s)，4.68(2H，s),2.25(3H,s)，1.32(6H,d)Tr=1.55min，w/z(ES+)(M+H)十405.31.方法ZI:實(shí)施例ZI-1:2-異丙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-2樂2，3-二氮雜萘-1-酮4-溴代-2-異丙基-7-甲硫基甲基-2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:將甲垸硫醇鈉(0.23g,3.33mmol)溶解于THF(lml)并逐滴加入4-溴代-7-溴代甲基-2-異丙基-2/Z-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.4g,Ulmmol)在THF(10ml)中的溶液中。將所述混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后LC-MS顯示原材料的徹底消耗。將反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋并用EtOAc(50ml)提取。分離有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空中濃縮。將殘余物進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫80%庚垸，20%￡10八(0以得到標(biāo)題化合物(0.298，79%產(chǎn)率)，其為白色固體。接著，將該物質(zhì)用在如方法ZD所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-2//-2，3-二氮雜萘-l-酮(F-l)。實(shí)施例ZI-1:2-異丙基-4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-27/-2，3-二氮雜萘-1-酮5H(400MHz，DMSO),9.15(1H,s)，8.41(1H，d),8.20(1H，d)，7.82(1H，d),6.36(1H,s)，5.31-5.19(1H，m)，3.90(2H,s),2.24(3H，s),1.95-1.93(3H,m),1.32(6H，d)Tr=1.75min，aw/z(ES+)(M+H)+344.29.實(shí)施例ZI-2:2-異丙基-7-甲磺酰基甲基-4-(5-甲基-l樂吡唑-3-基氨基)-2樂2，3-二氮雜萘小酮將過一硫酸氫鉀(0.43g，0.7mmol)以一份加入2-異丙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-7-甲硫基甲基-2//-2，3-二氮雜萘-1-酮(0.06g,0.17mmol)在二噁烷冰(1.2ml)的4:l混合物中的攪拌溶液中并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物用水(5ml)稀釋并將所述溶液用EtOAc提取(3x75ml)，合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空中濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.013g，20%產(chǎn)率)，其為白色固體。5H(400MHz，DMSO)9.23(1H,s),8.48(1H，d)，8.38(1H，d)，7.89(1H，dd),6.36(1H,s)，5.33-5.20(1H，m),4.77(2H,s),2.96(3H，s)，2.25(3H,s),1.33(6H，d)Tr=1.58min,m/z(ES+)(M+H)+376.24。方法ZJ:實(shí)施例ZJ-1:7V-3-異丙基-l-(5-甲基-l仏吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基1-2-甲氧基-^甲基-乙酰胺A^l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3,4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基)-2-甲氧基-A^甲基-乙酰胺:將4-溴代-2-異丙基-7-甲基氨基-2/Z-2，3-二氮雜萘-l-酮(0.5g，1.69mmol)溶解于DMF(5ml)。向其中加入作為在DMF(2ml)中的混懸液的NaH(60%,0.19g，5.1mmol)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著逐滴加入甲氧基乙酰氯(0.27g,2.5mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。此后，小心加入水(10ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3xl0ml),合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮。進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫50%已垸，50%EtOAc)得到標(biāo)題化合物(0.47g,76%產(chǎn)率)，其為白色固體。接著，將該物質(zhì)用在如方法ZC所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的2-異丙基-7-甲基氨基-4-(5-甲基-1樂吡唑-3-基氨基)-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮。將2-異丙基-7-甲基氨基-4-(5-甲基-li7-吡唑-3-基氨基)-2/f-2,3-二氮雜蔡—l-嗣(0.4g，1.3mmol)溶解于DMF(5ml)。向其中加入作為在DMF(2ml)中的混懸液的NaH(60。/。，O.lg,2.6mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?分鐘接著逐滴加入甲氧基乙酰氯(0.28&2.6mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，小心加入水(10ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3x10ml):合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮。將所述殘余物溶解于THF(5ml)并在存在固體氫氧化鈉(100mg)的情況下在60eC中加熱2小時(shí)。此后，在真空下濃縮混合物并進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫95%EtOAc,5%MeOH)以得到A43-異丙基-l-(5-甲基-l/Z-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3,4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-萄-2-甲氧基#甲基-乙酰胺(0.06&12%產(chǎn)率)，其為白色固體。實(shí)施例ZJ-1:7V-[3-異丙基-l-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-萄-2-甲氧基-^-甲基-乙酰胺5H(400固z，DMSO),9.25(1H，s)，8.48(1H，d)，8.17(1H，d)，7.89(1H,dd)，6.35(1H，s),5.32-5.17(1H，m),4.05-3.92(2H，m)，3.28(3H，s),3.22(3H,s)，2.25(3H,s),1.32(6H，d)Tr=1.56min,附/z(ES+)(M+H)十385.29.實(shí)施例ZJ-2:7V-[3-(3，5-二氟-芐基)-l-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基]-2-甲氧基-7V-甲基-乙酰胺SH(400MHz，DMSO)，9.32(1H,brs),8.49(1H,d)，8.20(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.22-7.02(3H，m),6.06(1H,brs),5.26(2H，s)，4.01(2H，brs)，3.29(3H,s)，3.22(3H,s)，2.17(1H，s)Tr=1.80min,附/z(ES+)(M+H)+468.95.實(shí)施例ZJ-3:7V-[3-異丙基-l-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-萄善甲基-2-苯氧基-乙酰胺5H(400MHz，DMSO),9.41(1H，s),8.50(1H，d),8.26(1H，s)，7.99(1H，d)，7.31-7.13(4H,m),7.10-7.05(1H,m),6.91(1H,t),6.87-6.78(2H，m),6.08(1H，s)，5.28(2H，s),4.78(2H，brs)，2.19(3H，s)Tr=2.07min,w/z(ES+)(M+H)+530.97.方法ZK:實(shí)施例ZK-1:4-[3-異丙基-l-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基氨基-丁酸4-溴代-2-異丙基-7-(2-氧代-卩比咯烷-l-基V2H-2,3-二氮雜萘-l-酮:向7-氨基-2-異丙基-4-溴代-2//-2,3-二氮雜萘-1-酮(0.58,1.8mmol)在DMF(8ml)的溶液中，加入TEA(0.28ml,1.98mmo1)。5分鐘后，加入4-氯丁酰氯(0.22ml，2.0mmo1)，將所述溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后LC-MS顯示原材料的徹底消耗，并將所述混合物用DCM(30ml)稀釋，用HC1(1M，20ml)洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgS04)并在真空下濃縮。使殘余物進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫60%庚垸，40%EtOAc)以得到iV-(l-溴代-3-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2,3-二氮雜萘-6-基)-4-氯-丁酰胺(0.468，67%產(chǎn)率)，其為白色固體。將該物質(zhì)溶解于DMF(5ml)。向其中加入作為在DMF(2ml)中的混懸液的NaH(60n/。，0.05g,1.3mmo1)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后,小心加入水(10ml)，將所述混合物用EtOAc提取(3xl0ml)并合并有機(jī)層，干燥(MgS04),過濾并在真空下濃縮。使殘余物進(jìn)行急驟柱色譜法(洗脫:60%庚垸，40%EtOAc)以得到標(biāo)題化合物(0.15g，36%產(chǎn)率)，其為淺黃色固體。接著，將該物質(zhì)用在如方法ZD所述的Buchwald反應(yīng)中以得到相應(yīng)的4-[3-異丙基-1-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基氨基]-丁酸(H-l)。實(shí)施例ZK-1:4-[3-異丙基小(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)-4-氧代-3，4-二氫-2，3-二氮雜萘-6-基氨基-丁酸5H(400MHz,DMSO)8.10(1H,s)，7.08(1H，d)，7.02-6.83(2H,m),6.16(1H，s)，5.27-5.01(1H，m),3.02(2H,d),2.08(3H，s)，1.99(2H，t),1.78-1.54(2H，m)，1.19(6H，d)Tr=1,60min,m/z(ES+)(M+H)+385.43.如果適合，在前述說明書中，或以它們具體形式表示的下述權(quán)利要求或在進(jìn)行公開的功能的方式方面，或用于實(shí)現(xiàn)公開的結(jié)果的方法或工藝中公開的特征可以單獨(dú)地或以這些特征的任何組合用于實(shí)現(xiàn)不同形式的本發(fā)明。已經(jīng)通過舉例說明和實(shí)施例的方式詳細(xì)描述了上述發(fā)明，以用于闡述和理解的目的。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和改進(jìn)。因此，應(yīng)該理解上述說明是舉例說明性的而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)該參考上述說明書而確定，而應(yīng)該參考下列后附的權(quán)利要求以及由權(quán)利要求授權(quán)的等價(jià)物的全部范圍而確定。特此，將本申請(qǐng)中引用的全部專利，專利申請(qǐng)和出版物的全部內(nèi)容通過參考并入本文以滿足全部目的到這樣的程度，就如同每個(gè)專利，專利申請(qǐng)或出版物是分別指明的一樣。權(quán)利要求1.一種治療由酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中所述酪氨酸激酶是BTK或SYK，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物，其中R1，R2和R4獨(dú)立地表示R8-X-，C3-7環(huán)烷基-T1-，雜環(huán)基-T2-，氫，鹵素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，-C(O)NH-O-C1-6烷基，-C(O)N(C1-6烷基)-O-C1-6烷基，-NHC(O)NH-O-C1-6烷基，-NHC(O)N(C1-6烷基)-O-C1-6烷基，-S(O)2NH-O-C1-6烷基，-S(O)2N(C1-6烷基)-O-C1-6烷基，或任選地被鹵素、羥基或烷氧基取代一次或三次的C1-6烷基；R3是R8-X-，R9-X1-，R8-X1(CH2)m-，R9-X1(CH2)m-，C3-7環(huán)烷基-T1-，雜環(huán)基-T2-，氫，鹵素，硝基，氰基，-OH，-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-NHC(O)NH2，-C(O)NH-O-C1-6烷基，-C(O)N(C1-6烷基)-O-C1-6烷基，-NHC(O)NH-O-C1-6烷基，-NHC(O)N(C1-6烷基)-O-C1-6烷基，-S(O)2NH-O-C1-6烷基，-S(O)2N(C1-6烷基)-O-C1-6烷基，或任選地被鹵素、羥基或烷氧基取代一次或三次的C1-6烷基；R8是C3-7環(huán)烷基-T1-，雜環(huán)基-T2-，芳基-T3-，雜芳基-T4-，或任選地被鹵素取代一次到五次的C1-6烷基；R9是C1-6烷基，其中所述烷基被下列取代一次到三次羥基，烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?，C1-6二烷基氨磺?；珻1-6烷基磺?；被螂s環(huán)基磺酰基；X是-C(O)NH-，-C(O)N(C1-6烷基)-，-N(C1-6烷基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)N(C1-6烷基)-，-OC(O)N(C1-6烷基)-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(C1-6烷基)-，-S(O)2-，-S(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(C1-6烷基)-，-O-或-S-；X1是-S(O)2-，-S(O)-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(C1-6烷基)-，-O-或-S-；T1，T2，T3和T4獨(dú)立地表示單鍵或任選地被羥基取代一次或兩次的亞烷基；R5是氫，任選地被鹵素或烷氧基取代一次或數(shù)次的C1-6烷基，雜芳基，或苯基，該苯基被下列各項(xiàng)任選地取代一次或兩次鹵素，-NO2，-OH，-C(O)OH，-C(O)NH-芳基，-C(O)NH2，-C(O)NH-C1-6烷基，-C(O)N(C1-6烷基)2，-C(O)-雜環(huán)基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-C3-7環(huán)烷基，-NHC(O)-C1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基，-NHC(O)O-C1-6烷基，-N(C1-6烷基)C(O)O-C1-6烷基，-NHC(O)-C1-6烷氧基烷基，-NH-S(O)2-芳基，-NH-S(O)2-C1-6烷基，-C(O)NH-S(O)2-芳基，-C(O)NH-S(O)2-C1-6烷基，-S(O)2-烷基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基，芳基，雜環(huán)基，C3-7環(huán)烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，所述烷基、烷氧基和烷硫基任選地被以下取代一次或三次鹵素；任選地獨(dú)立地被一到三個(gè)鹵素取代的萘基，獨(dú)立地被三個(gè)鹵素取代的苯基；1，3-二氫-異苯并呋喃基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，C3-7環(huán)烷基或C1-6烯基；Y是亞烷基，亞烷基-C(O)-或亞烷基-CH(OH)-；m是1-5；n是0或1；R6是氫，C1-6烷基，氰基或鹵素；且R7是氫，C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；或其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述酪氨酸激酶是BTK。3.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述酪氨酸激酶是SYK。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述疾病是變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病，例如哮喘或多發(fā)性硬化。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。6.式I的化合物或其藥用鹽用于制備治療由酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的藥物的應(yīng)用，其中所述酪氨酸激酶是BTK或SYK:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R',I^和I^獨(dú)立地表示RS-X-，C3-7環(huán)烷基-T、雜環(huán)基-T2-，氫，卣氣硝基,氰基，-OH，-NH2,-麗-C(O)H,-C(O)OH，-C(0)NH2,-S(0)2NH2,-NHC(0)NH2，-CXCONH-O-Cw烷基，-CXC^NCCw烷基)-0-C卜6垸基,-麗C(0)NH-0-C卜6烷基,-NHCXOMC"烷基)-0畫C卜6烷基，-s(o)2NH-o-c，-6垸基，-3(0)2:^((:，-6烷基)-0-(:1_6烷基，或任選地被鹵素、羥基或烷氧基取代一次或三次的d—6烷基；R3是R8-X-,R9-XL，R8-X、CH2)m-,R9-X、CH2)nr，C3.7環(huán)烷基-T1-,雜環(huán)基-T2-，氫，鹵素，硝基，氰基，-OH,-NH2，-NH-C(O)H，-C(O)OH，-C(0)NH2，-S(0)2NH2,-NHC(0)NH2，-(3(0),-0漏(:1.6烷基，-C(0)N(d-6垸基)-0-C,.6垸基，-NHC(O)NH-O-Cw烷基，-NHCCCONCC^烷基)-o-Cw垸基，-s^hNH-o-Cw烷基，-3(0)2]^((:1_6垸基)-0-(:1_6烷基，或任選地被鹵素、羥基或烷氧基取代一次或三次的Cl6院基；R8是C3-7環(huán)烷基-T1-，雜環(huán)基-T2-，芳基-T3-，雜芳基-T4-，或任選地被鹵素取代一次到五次的QV烷基；RS是C^烷基，其中所述烷基被下列取代一次到三次羥基，烷氧基，氨基，CL6烷基氨基，CL6二烷基氨基，Cw烷硫基，CL6烷基亞磺?；琩.6烷基磺?；?，C,—6烷基氨磺酰基，Cw二烷基氨磺?；?，c,v烷基磺?；被螂s環(huán)基磺?；?；X是-C(O)NH-，-C(O)N(Cw烷基)-,-N(d.6垸基)C(O)-，-NHC(O)-，-NHC(O)NH-，-NHC(0)N(d.6烷基)-，-0(:(0)1^((:1.6垸基)-，-NHS(0)2-，-S(0)2NH-，-S(0)2N(C"烷基)-,-S(0)2-，-S(O)畫，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)-，-NH-，-N(C卜6烷基)-，-O-或畫S-;X1是-S(0)2-,-S(O)-,-OC(O)-，畫C(O)-,-NH-，^((31.6垸基)匿，-O-或曙S-;T'，T2，f和f獨(dú)立地表示單鍵或任選地被羥基取代一次或兩次的亞烷基；RS是氫，任選地被鹵素或烷氧基取代一次或數(shù)次的d-6烷基，雜芳基，或苯基，該苯基被下列各項(xiàng)任選地取代一次或兩次卣素，-N02，-OH，-C(O)OH，-C(O)NH-芳基，-C(0)NH2，-C(0)NH-d.6烷基，-C(0)N(d-6烷基)2，-C(O)-雜環(huán)基，-NH2，-NHC(O)-芳基，-NHC(0)-C3-7環(huán)烷基，-NHCCCO-C"烷基，-N(d.6垸基)C(0)-C,.6烷基，-NHCCCOO-C"烷基，->1((^1_6烷基)0:(0)0-(:1.6垸基，-,<:(0)-(:1.6烷氧基烷基，-nh-s(o)2-芳基，->^1-8(0)2-(:1.6烷基，《(0),-8(0)2-芳基，-C(0)NH-S(0)2-d.6烷基-S(0)2-烷基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)-芳基芳基雜環(huán)基，Cw環(huán)垸基，Cw烷基，C,-6烷氧基或d-6烷硫基，所述烷基，烷氧基和烷硫基任選地被以下取代一次或三次鹵素；任選地獨(dú)立地被一到三個(gè)卣素取代的萘基，獨(dú)立地被三個(gè)鹵素取代的苯基；1,3-二氫-異苯并呋喃基,苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，Cw環(huán)垸基或C"6烯基；Y是亞烷基，亞烷基-C(O)-或亞烷基-CH(OH)-;m是l畫5;n是0或1;R6是氫，C,-6烷基，氰基或鹵素；且R7是氫,QV烷基或C3.7環(huán)烷基。7.上述本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明公開抑制酪氨酸激酶的方法，其中所述酪氨酸激酶是BTK或SYK，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的根據(jù)式(I)的化合物。所述化合物有效用于治療自身免疫疾病和炎性疾病。文檔編號(hào)A61K31/502GK101405001SQ200780010035公開日2009年4月8日申請(qǐng)日期2007年3月12日優(yōu)先權(quán)日2006年3月20日發(fā)明者大衛(wèi)·邁克爾·戈?duì)柎奶?馬蒂亞斯·呂特申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司