專利名稱：：用于治療認知障礙及其他障礙的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用于治療與5HT2C調控相關的障礙的化合物。
背景技術：
：認知是人腦思考、處理和存儲信息以及解決問題的能力。認知能力包括記憶、語言、注意力、感覺和推理。認知是人類獨有的高水平行為。很多認知障礙影響老年人，如阿爾茨海默病與記憶缺失(memorydeficit)。然而，也有很多認知障礙影響兒童、青少年和青年人。有多種防止嬰兒和兒童^Jl正常社交和/或認知技能的腦異常。基本心理過程的障礙可以影響兒童/青少年學習的方式。很多學習無能(learningdisability)的兒童/青少年具有平均或高于平均的智力。但是，學習無能可以導致聽、思考、說、讀、寫、拼寫或運算的困難。這種學習無能包括知覺障礙、閱讀障礙、計算障礙、書寫困難和t艮性失語癥。注意力缺陷障礙(ADD),也稱為注意力缺陷多動障礙(ADHD),是眾所周知的影響兒童及以同樣方式影響成人的認知障礙。據(jù)估計，所有兒童的3。/。至8。/。具有ADD。ADD的特征為癥狀如多動、沖動、隨境轉移和在一段時間內保持注意力困難。每個具有ADD的人的癥狀可能不同。一些人可能有注意力無法集中的問題，而其他人可能在沖動方面最為困難?？衫盟幬镏委烝DD,例如經常以如Ritalin、Adderal和Strattera的興奮劑形式。然而，有一些與這種治療相關的副作用，包括食欲降低和睡眠問題。因此，需要開發(fā)用于影響所有年齡段患者的各種認知障礙的治療。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物認知障礙的方法，尤其包括治療學習障礙、注意力缺陷障礙、沖動障礙或行為成癮的方法。特別地，根據(jù)本發(fā)明，式I化合物或其藥學上可接受的鹽，I作為5HT2c受體的高特異性激動劑或部分激動劑，可用于治療本文所述的《人知障礙和其他障礙，其中^指單鍵或雙鍵；n是l或2;m是0或1;Ri和RZ各自獨立地為卣素、-cn、-r、-or、-(:1.6全氟烷基或-0<:1.6全氟烷基；每個R獨立地為氫或d_6烷基；W和W與連接它們的碳原子一起形成飽和或不飽和4-8元環(huán)，其中所迷環(huán)任選被l-3個獨立地選自卣素、-R或OR的基團取代；且R5和R6各自獨立地為-R。尤其，本發(fā)明提供了通過對有需要的個體施用藥學有效量的式I化合物來治療認知障礙的方法。本發(fā)明還提供了配制及給藥用于治療認知障礙的式I化合物的藥物組合物，以及式I化合物與一種或多種其他可用于治療患有認知障礙的個體遭受的認知障礙或其他障礙和/或疾病的活性劑的組合。通過瀏覽本說明書和權利要求，本發(fā)明的另外其他方面對本領域技術人員將是顯而易見的。圖1顯示化合物1在性功能評價測定法中的作用。圖2顯示化合物1(3-17mg/kgIP)逆轉d-苯丙胺(4mg/kgSC)誘導的PPI缺陷的作用。圖3顯示化合物1(3-30mg/kgIP)逆轉DOI(3mg/kgIP)誘導的PPI缺陷的作用。圖4顯示化合物1(3-30mg/kgIP)逆轉MK-801(0.15mg/kgSC)誘導的PPI缺陷的作用。圖5顯示化合物1對程序誘導的煩渴行為的作用。圖6顯示化合物1對內側額葉前皮質中乙酰膽堿的作用。圖7顯示化合物1對內側額葉前皮質中谷氨酸的作用。圖8顯示化合物1對新物體識別的作用。圖9顯示化合物l對5項選擇連續(xù)反應時間試驗中沖動反應的作用。本發(fā)明的某些實施方案詳述1.化合物根據(jù)本發(fā)明，可用于治療認知障礙和其他障礙的化合物包括式I化合物或其藥學上可接受的鹽，附圖簡要i兌明其中:指單鍵或雙鍵；n是l或2;m是0或1;W和R2各自獨立地為鹵素、-CN、-R、-or、-(:1.6全氟烷基或-0<:1_6全氟烷基；每個R獨立地為氫或Cw烷基；W和R"與連接它們的碳原子一起形成飽和或不飽和4-8元環(huán)，其中所述環(huán)任選被l-3個獨立地選自囟素、-R或OR的基團取代；且RS和I^各自獨立地為-R。本文所用的術語"烷基"包括但不限于直鏈或支鏈如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。本文所用的術語"鹵素，，或"鹵代"是指氯、溴、氟或碘。本文所用的術語"全氟烷基，，是指本文所定義的烷基，其中所述烷基的每個氫原子被氟原子替代。這種全氟烷基包括-CF3。本文所用的術語"有效量"和"治療有效量"是指當對個體施用時有效治療、預防、延緩或降低患者所遭受病癥嚴重性的化合物或組合的量。特別地，根據(jù)本發(fā)明的治療有效量U以治療、預防、延緩發(fā)病或以其他方式減輕至少一種本文所述認知障礙或其他障礙癥狀的量。術語"藥學上可接受的鹽類"或"藥學上可接受的鹽"是指由用有機酸或無機酸處理式i化合物而衍生的鹽，所述有機酸或無機酸例如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸或類似已知的可接受的酸。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式i化合物的鹽酸鹽。本文所用的術語"患者"是指哺乳動物。在某些實施方案中，術語"患者"是指人。本文所用的術語"施用，，是指對患者直接施用化合物或組合物或對患者施用化合物的前體藥物衍生物或類似物，所述前體藥物衍生物或類似物在患者體內形成當量的活性化合物或物質。如上所定義或如本文所述類或亞類的式I化合物對腦5-羥色胺受體2C亞型具有親和力和激動劑或部分激動劑活性。2.示例性化合物的描述在某些實施方案中，=指單鍵。在某些實施方案中，^指雙鍵。在某些實施方案中，式I的W基團是R、OR、囟素、M或-Cl3全氟烷基。在其他的實施方案中，式I的W基團是氫、卣素、H&、-OR，其中R是Cw烷基，或三氟甲基。根據(jù)另一個實施方案，式I的W基團是氫。在某些實施方案中，式I的ie基團是R、OR、卣素、M或-d.3全氟烷基。在其他的實施方案中，式I的W基團是氫、鹵素、氰基、-OR，其中R是氫，Cw烷基，或三氟曱基。根據(jù)另一個實施方案，式I的R2基團是氫。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，式I的R'和W基團的至少一個是-OH。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式I的Ri和I^基團都是-OH。根據(jù)另一個實施方案，式I的每個R，和W基團是氫。根據(jù)又一個實施方案，式I的每個RS和RS基團是氫。如上文一般定義，式I的R"和W基團一起形成飽和或不飽和4-8元環(huán)，其中所述環(huán)任選被l-3個獨立地選自鹵素、-R或OR的基團取代。根據(jù)一個實施方案，式I的W和W基團一起形成飽和或不飽和5-8元環(huán)，其中所述環(huán)任選被l-3個獨立地選自鹵素、-R或OR的基團取代。在某些實施方案中，式I的113和114基團一起形成飽和或不飽和5-6元環(huán)，其中所述環(huán)任選被1-3個獨立地選自卣素、-R或OR的基團取代。所述4-8元(優(yōu)選5-8元、更優(yōu)選5-6元)環(huán)優(yōu)選為碳環(huán)。所述4-8元(優(yōu)選5-8元、更優(yōu)選5-6元)環(huán)優(yōu)選為飽和的。但是，如果所述4-8元(優(yōu)選5-8元、更優(yōu)選5-6元)環(huán)是不飽和的，則不飽和情況可以是烯屬或芳香族的。如上文一般定義，n是l或2。相應地，本發(fā)明提供了式I-a和I-b的化合物或其藥學上可接受的鹽，I-aI國b其中每個m、R1、R2、R3、R4、W和W如上文對式I化合物所定義以及如此處和上文的類和亞類中所述。如上文一般定義，m是0或l。相應地，本發(fā)明提供了式I-c和I-d的化合物或其藥學上可接受的鹽，I陽cI-d其中每個n、R1、R2、R3、R4、R5和I^如上文對式I化合物所定義以及如此處和上文的類和亞類中所述。在其他的實施方案中，n是l，m是l，且式I的ie和I^基團一起形成飽和5元環(huán)，且所述化合物是式II化合物或其藥學上可接受的鹽，II其中每個R1、R2、115和116如上文對式1化合物所定義以及如此處和上文的類和亞類中所述。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了化合物，其中n是l，m是0，且式I的W和R"基團一起形成飽和5元環(huán)，且所述化合物是式III化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1、R2、115和116如上文對式1化合物所定義以及如此處和上文的類和亞類中所述。本發(fā)明的化合物包含不對稱碳原子，因而產生立體異構體，包括對映體和非對映體。相應地，應理解，本發(fā)明涉及所有這些立體異構體以及立體異構體的混合物。在本申請的通篇中，其中未指出不對稱中心絕對構型的本發(fā)明產物的名稱旨在包括單個立體異構體以及立體異構體的混合物。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供了式I-e或I-f的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個n、m、R1、R2、R3、R4、115和議6如上文對式I化合物所定義以及如此處和上文的類和亞類中所述。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式IV或V的化合物或其藥學上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>IVV其中每個R1、R2、R5和I^如上文對式I化合物所定義以及如此處和上文的類和亞類中所迷。當優(yōu)選一種對映體時，在一些實施方案中，它可以基本上不含相應的對映體。因此，基本上不含相應對映體的對映體是指經由分離技術分離的或制備的不含相應對映體的化合物。本文所用的"基本上不含"是指化合物由占顯著較大比例的一種對映體組成。在某些實施方案中，化合物由至少約90%重量的優(yōu)選對映體組成。在本發(fā)明其他的實施方案中，化合物由至少約99%重量的優(yōu)選對映體組成。優(yōu)選的對映體可以通過任何本領域才支術人員已知的方法、包括手性高效液相色鐠法(HPLC)和生成和結晶手性鹽而從外消旋混合物分離，或通過本文所述方法制備。參見例如Jacques等，￡>iflftV>/wers，iace附fltes1tffiflf及eso/"ft》fis1(WileyInterscience，紐約，1981);Wilen,S.H.等，7",flA^/謂33:2725(1977);Eliel，E丄.tom^e附/勿Ow^wC頻/;謂必(McGraw-Hill,NY，1962);Wilen，S.H.r"6/es及eso/Wwg及e5^/Mf/0wsp.268(E.L.Eliel編4辱，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)?？捎糜诒景l(fā)明方法的示例性化合物列于下表1。表l.示例性的式I化合物2-溴-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[cI[l,4二氮雜萆并[6，7，H/]會啉；2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12,13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并cj[l，4二氮雜萆并[6，7，1-叨眚啉；2-氯-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c[l，4二氮雜萆并6，7，l-,〉]會啉；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，l-W會啉；2-苯基-4,5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并cl，4二氮雜革并[6，7，l-,〉'會啉；2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c[1,4二氮雜萆并[6，7，l-W會啉；l-氟-4，5，6,7，9,9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，l誦W會啉；l國氟-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[cl[l，4二氮雜萆并[6，7，l畫《〉]會啉；l國三氟曱基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][l，4二氮雜萆并6，7，1-贈啉；l-氟-2-甲氧基-4，5，6,7，9，9a，10，ll,12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[cl，4二氮雜萆并6，7，1-々1壹啉；l-氟-2-甲氧基陽4,5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c[l，4二氮雜萆并6,7，l-別會啉；4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][l，4]二氮雜萆并[6,7，l-!〉'會啉；4，5,6，7，9，9a，10，ll，12，13，14,14a-十二氫環(huán)庚三烯并c[1，4]二氮雜萆并[6，7，l-《;/會啉；(國)-4，5，6,7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7,l-,〉]喹啉；(9aR，14aS)-4，5，6，7，9,9a，10,ll，12，13,14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，l-切全啉；或(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c[l，4二氮雜萆并[6,7，l-切全啉；4，5，6，7，9a，10，ll，12，13,13a畫十氫-9H-1，4二氮雜萆并[6，7,1-糾菲啶;1，2，3,4，9，10-六氫-8H-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并6，7，-闊丐|咪;1，2，3,4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[bjl，4二氮雜萆并6,7，l-^]吲哚；(7bS，10aS)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氬-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并6，7，闊舊；(7bR，10aR)-l，2，3,4，8,9，10，10a-八氫-71>11-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并[6，7，l-A/]吲咮；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并[6,7,l-闊p引哚；6-曱基-l,2，3，4，9，10-六氫-8H-環(huán)戊二烯并bl，4二氮雜萆并[6，7，l-A/]吲哚；(2SHrel畫7bR，10aR)-2-甲基畫l，2，3,4，8,9，10，10a-八氫國7bH-環(huán)戊二烯并[bni，4二氮雜萆并6，7，1-/^/]吲哚；(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-甲基畫l，2,3，4，8，9,10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[bH1,4二氮雜萆并6，7，l-A/]吲哚；(2S)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基畫l,2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，41二氮雜萆并6，7，l-Zi/]吲哚；(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜革并[6，7，1^/J吲哚；(2R)-(rel畫7bR，10aR)-2-甲基畫l，2,3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b1[1，41二氮雜萆并6，7，l-A/]吲哚；(2R)腸(rel-7bS，10aS)國2-甲基畫l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并[6，7，lA/]吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并6，7，1A/I吲哚；rel誦(4S，7bS，10aS)-4誦甲基-l，2，3，4，8，9，10,10a畫八氫-7bH-環(huán)戊二烯并bH1，4二氮雜萆并[6，7，1-/^]吲哚；rd-(4R，7bS，10aS)陽4-甲基畫l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并[6，7，lA/]吲哚；9畫甲基-l，2，3，4，8,9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[bl，4]二氮雜萆并6，7，l-;i/1丐l咮；(7bR，9R，10aR)-9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并b][l，4二氮雜萆并[6，7，i-;^y引咮；9，9-二甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[1,4二氮雜革并[6，7，l-A/]吲咮；(7bR，10aR)-9，9-甲基-l，2，3，4,8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[bl[l，4I二氮雜萆并[6，7，l-闊吲味；和(7bS，10aS)-9，9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并bl，4二氮雜革并6，7，1-A/I吲咮；或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個方面提供了每個上述化合物的鹽酸鹽。同時，本領域技術人員應理解，本文對化合物的提及意欲包括對任何和所有相關形式的提及，如多晶型物、水合物等。此外，化合物可以以前體藥物或其他在制造、加工、配制、遞送期間或在體內轉化成活性劑的形式提供。此外應理解，本發(fā)明的原理應用所有本文引用化合物的放射性標記形式，其包括例如其中放射性標記選自3H、"C、"C、18F、1231和1251的那些。這類放射性標記的化合物可用作人和動物的代謝動力學研究和結合測定中的研究和診斷工具。根據(jù)本發(fā)明使用的式I化合物可以根據(jù)任何可用的方法獲得或制備，包括美國專利7，129，237(于2003年4月24日提交的美國專利申請序號10/422，524)和WO2006/052768(要求于2004年11月5日提交的美國臨時專利申請序號60/625,300的優(yōu)先權)中詳述的方法，由此每個專利申請的全部內容引用在此作為參考。不希望受限于任何特定理論，本發(fā)明人注意到，式I化合物是5HT2C受體的高特異性激動劑或部分激動劑。本發(fā)明包括如下認識由式I化合物顯示的獨特親和力和選擇性使它們特別可用于治療認知障礙和其他障礙。本發(fā)明還考察了式I化合物與作用的快速開始相關。此外，式I化合物沒有性功能障礙的副作用。2.藥物組合物根據(jù)本發(fā)明，式I化合物可以以純形式施用以^更治療認知障礙或其他障礙。然而，更通常地，它們在藥物組合物環(huán)境中施用，所述藥物組合物包含治療有效量的一種或多種式I化合物和一種或多種本領域技術人員已知用于配制藥物組合物的其他成分。本文所用的術語"藥學有效量"或"治療有效量"是指藥物組合物或方法的每種活性劑的總量，其足以顯示有意義的患者利益，即治療、預防或減輕認知障礙或其他障礙。當應用至單個活性成分時，單獨施用，則該術語是指單獨的成分。當應用至組合時，不論組合施用、連續(xù)施用或同時施用，則該術語是指產生治療效應的活性成分的組合量。在本發(fā)明的某些實施方案中，式I化合物以約0.5至約500mg或約lmg至約500mg范圍內的日劑量施用。劑量可以以單次方案如僅在睡覺前或旅行前施用，或以連續(xù)方案分為一天時間內的兩個或更多個劑量施用。該劑量水平和本文其他劑量水平是針對體重約65至70kg的平均人受試者。本領域技術人員能容易地確定體重超出該范圍的受試者如兒童和老年人所需的劑量水平。在這類制劑中本發(fā)明組合的劑量取決于其效力，但是可以期望在1至500mg5-HT2c受體激動劑的范圍內，每天最多施用三次。在一些實施方案中，該劑量可以在10至100mg(例如10、25、50和100mg)5-HT2c受體激動劑的范圍內，其可以每天施用一次、兩次或三次(優(yōu)選一次)。但是，精確的劑量由開處方的醫(yī)生確定，且取決于受試者的年齡和體重以及癥狀的嚴重性。根據(jù)本發(fā)明，可用于制備藥物組合物的其他成分包括例如載體(例如以固體或液體形式)、調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、助壓劑、粘合劑、片劑崩解劑、包封材料、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調節(jié)劑或其組合。固體藥物組合物優(yōu)選含有一種或多種固體載體，以及任選的一種或多種其他添加劑，如調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、助壓劑、粘合劑或片劑崩解劑或包封材料。適合的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟類或離子交換樹脂或其組合。在粉末藥物組合物中，載體優(yōu)選是與細碎的活性成分混合的細碎的固體。在片劑中，活性成分通常與具有必需壓縮特性的載體以適合比例和任選其他添加劑混合，并壓制成所需形狀和大小。固體藥物組合物如粉末和片劑優(yōu)選含有多達99%的活性成分。在某些實施方案中，在適于兒科施用的崩解片制劑中提供式I化合物。液體藥物組合物優(yōu)選含有一種或多種式I化合物和一種或多種液體載體以形成溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑、酏劑或加壓組合物。藥學上可接受的液體載體包括例如水、有機溶劑、藥學上可接受的油類或脂肪或其組合。液體栽體可以含有其他適合的藥物添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、調味劑、懸浮液、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調節(jié)劑或其組合。如果液體制劑預期用于兒科應用，那么通常希望避免包含醇。適于口服或胃腸外施用的液體載體的實例包括水(優(yōu)選包含添加劑，如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉)、醇或其矛汴生物(包括單羥基醇或多元醇，如二醇類)或油類(例如分餾椰子油和花生油)。對于胃腸外施用，載體還可以是油酯類，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。用于加壓組合物的液體栽體可以是卣代烴或其他藥學上可接受的推進劑。在某些實施方案中，提供液體藥物組合物，其中所述組合物適于兒科施用。在其他實施方案中，液體組合物是糖漿劑或混懸劑。無菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可以胃腸外施用，例如通過肌內、腹膜內、硬膜外、鞘內、靜脈內或皮下注射。用于口服或跨粘膜施用的藥物組合物可以是液體或固體組合物形式。在本發(fā)明的一些實施方案中，以單位劑量形式如片劑或膠嚢提供藥物組合物。在這種形式中，組合物被細分為包含適當量活性成分的單位劑量。所述單位劑量形式可以是帶包裝的組合物，例如帶包裝的粉末、小瓶、安瓿、預填充注射器或含有液體的嚢劑(sachet)。單位劑量形式可以是例如膠嚢或片劑本身，或它可以是適當數(shù)目的任何這種帶包裝形式的組合物。因此，本發(fā)明還提供用于患者的認知障礙或其他障礙的單位劑量形式的藥物組合物，其中所述組合物包含治療有效單位劑量的至少一種式I化合物。本領域技術人員應認識，優(yōu)選的治療有效單位劑量取決于例如施用方法。例如，口服施用的單位劑量的范圍通常是約0.5mg至約500mg、更通常約lmg至約500mg式I化合物。本發(fā)明還提供了用于對因如本文所述的認知障礙或其他障礙而治療的患者分配式I化合物的治療包裝。在一些實施方案中，所述治療包裝包含一種或多種單位劑量的式I化合物、包含一種或多種單位劑量的容器和指示使用包裝用于治療患者認知障礙或其他障礙的標簽。在某些實施方案中，所述單位劑量是片劑或膠嚢形式。在一些情況下，每一單位劑量是治療有效量。3.其他藥學活性劑根據(jù)本發(fā)明，式I化合物可以單獨施用以治療一種或多種認知障礙或其他障礙，或可選地，可以與一種或多種可用于治療一種或多種如本文所述認知障礙或其他障礙的其他藥學活性劑組合施用(不論同時或相繼)?？蛇x地或另外地，式I化合物可以與一種或多種其他藥學活性劑組合，所述藥學活性劑可用于治療或預防由需要治療一種或多種如本文所述認知障礙或其他障礙的個體遭受的一種或多種其他癥狀、障礙或疾病?？膳c一種或多種根據(jù)本發(fā)明的式I化合物結合施用的藥學活性劑的示例性列表可見于由MedicalEconomicsCo.,Inc.,Montvale，NJ出版的Physicians'DeskReference,第55版，2001中。對于很多這些列出的活性劑，藥學上有效的劑量和給藥方案是本領域已知的；很多在Physicians'DeskReference中給出。4.用途本發(fā)明的方法可用于治療患者的如本文所述的一種或多種i人知障礙或其他障礙。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療一種或多種智力缺陷障礙的方法，其包括施用本發(fā)明的化合物。在其他的實施方案中，這類智力缺陷障礙包括癡呆，如老年癡呆、血管性癡呆、輕度認知損害、年齡相關的認知衰退和輕度神經認知障礙；阿爾茨海默病和記憶缺陷、兒童和成人的注意力缺陷障礙(ADD，也稱為注意力缺陷多動障礙或ADHD)。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療兒科患者的ADD和/或ADHD的方法，其包括對所述患者施用式I化合物或其藥物組合物。在其他的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療一種或多種認知障礙的方法。根據(jù)另一個方面，認知障礙是學習障礙。這類學習障礙是本領域已知的，包括自閉癥、閱讀障礙、阿斯波哥兒綜合征(Asperger，ssyndrome),與自閉癥類似且以社交和交流技能嚴重缺陷為特征的神經生物障礙；特定學習無能，即一種或多種涉及理解和使用口語或書面語言的基本生理過程的障礙，其可表明現(xiàn)為聽、思考、說、讀、寫、拼寫或數(shù)學計算的能力有缺陷；書寫障礙，即導致在限定的空間內形成字母或書寫困難的障礙；計算障礙，即導致人們做運算和理解數(shù)學概念有問題的障礙；運用障礙，即機體運動系統(tǒng)的問題，其妨礙人們在特定情況下作出控制或協(xié)調的身體反應的能力；視覺缺陷(visualperc印tualdeficit),即從視力感覺接受和/或處理準確信息的困難，盡管視力沒有任何問題；和聽覺缺陷，即通過聽覺手段接受準確信息的困難，即使聽力沒有問題。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療一種或多種沖動障礙(例如邊緣性人格障礙)、破壞性行為障礙或沖動控制障礙的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療圖雷特綜合征(Tourette，ssyndrome)(TS)即一種以反復和無意識的軀體運動(抽搐)和/或無法控制的語聲為特征的遺傳的神經障礙的方法。在其他的實施方案中，本發(fā)明提供了治療拔毛痺的方法。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了用于治療一種或多種行為成癮和成癮障礙的方法。行為成癮和成癮障礙源自對某種活動期間腦化學品(例如5-羥色胺、腎上腺素(adrenaline)、腎上腺素(epinepherine)等)釋放所致的感覺中毒。這類障礙是本領域已知的，且包括例如賭博、性成癮、進食障礙、消費成癮、暴怒/生氣、工作狂、運動成癮、冒險成癮(例如盜竊痺和縱火痺)和完美主義。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物與一種或多種認知改進劑組合施用。這類活性劑是本領域眾所周知的，包括鹽酸多奈哌齊(AirceptTM)和其他乙酰膽堿酯酶抑制劑；加蘭他敏、神經保護劑(例如美金剛)；ADD/ADHD劑(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和艱甲酯(methylphenidate)。作為5-HT2c調節(jié)劑，本發(fā)明的化合物可用于治療多種障礙。這類障礙包括經前期綜合征(PMS)、經前期焦慮障礙(PMDD)或黃體后期綜合征、運動或活動障礙如帕金森??；慢性疲勞綜合征、神經性厭食癥、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)和緘默癥。經前期焦慮障礙或PMDD是PMS的嚴重形式。像PMS—樣，PMDD通常在月經開始前一周發(fā)生，并在月經開始幾天后消失。PMDD的特征在于干擾日常生活、特別是女性與其家庭和朋友關系的每月一次嚴重的心情波動和身體癥狀。PMDD癥狀遠遠超過認為是易控制或正常的經前期癥狀。PMDD是癥狀的組合，可包括易激惹、抑郁情緒、焦慮、睡眠紊亂、難以集中精神、憤怒爆發(fā)、乳房壓痛(breasttenderness)和胃氣脹。診斷標準強調抑郁情緒、焦慮、心情波動或易激惹的癥狀。該病癥影響著多達1/20有規(guī)律月經期的美國婦女。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療一種或多種與PMDD相關癥狀的方法。選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)是目前優(yōu)選的用于治療與PMDD相關的癥狀的方法。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了通g用式I化合物與SSRI的組合治療PMDD或一種或多種與PMDD相關的癥狀的方法。在某些實施方案中，該SSRI是氟西汀、文拉法辛、帕羅西汀、度洛西汀或舍曲林。本發(fā)明的方法包括通過任何適當?shù)氖┯猛緩竭f送式I化合物，所述施24用途徑包括例如口服、頰、舌下、直腸、鼻、胃腸外、靜脈內或其他方式。通常，該化合物可以配制用于立即釋放、延遲釋放、改良釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放或控制辨，放遞送。對于利用口服遞送的本發(fā)明方法，這類遞送可使用固體或液體制劑來實現(xiàn)，例如以片劑、膠嚢、多微粒(multiparticulate)、凝膠、薄膜、珠粒(ovules)、酏劑、溶液或混懸液形式。在某些實施方案中，該化合物以口服片劑或膠嚢、或純化合物、或粉末狀或顆粒狀藥物制劑施用。如有需要，這類制劑可以是混合可咀嚼或液體制劑或食物材料或液體，例如便于施用于兒童、吞咽片劑能力受損害的個體或動物。包含在硬明膠膠嚢中的口服制劑的實例可包括其中活性化合物構成約45%至50%制劑重量的那些。微晶纖維素占約43%至約47%，聚維酮占約3%至約4%，二氧化硅和硬脂酸鎂各自占約0.3%至約0.7%，每種按重量計。改良的釋放和脈沖式釋放口服劑型可包含賦形劑如針對立即釋放劑型詳述的那些以及其他用作釋放速率調節(jié)劑的賦形劑，這些賦形劑被包衣在所述裝置本體上和/或包含在所述裝置本體中。釋放速率調節(jié)劑包括但不排外限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚氧化乙烯、黃原膠、卡波姆、甲基丙烯酸銨(ammoniomethacrylate)共聚物、氬化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、醋酸纖維素鄰苯二曱酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改良的釋放和脈沖式釋放口服劑型可以包含一種或組合的改良釋放速率的賦形劑。改良釋放速率的賦形劑可存在于所述劑型內即在基質內和/或在所述劑型上即在表面或包衣上?？焖俳檐浕蛉芙鈩┝靠诜苿?FDDF)可以包含以下成分阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸鉀(acesulfamepotassium)、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、雙抗血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷香料、聚乙二醇、煙霧硅膠(fumedsilica)、二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酰富馬酸鈉、山梨醇、；Mt醇。本文用于描述FDDF的術語"分軟或溶解"依賴于所用藥物物質的溶解度，即當藥物物質不溶時可以制備快速^t劑型，而當藥物物質可溶時可以制備快速溶解劑型。對于利用靜脈內遞送的本發(fā)明方法，這類施用可以是例如海綿竇內(intracavernous)、靜脈內、動脈內、^J^內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下、或通過輸注或無針注射技術。對于這類胃腸外施用，式I化合物可以被制備并保持在常規(guī)的凍干制劑中，并且在施用前用靜脈內可接受的鹽水溶液如0.9。/。鹽水溶液復原。如本領域已知，可以用靜脈內和藥學上可接受的酸如甲磺酸調節(jié)靜脈制劑的pH。式I化合物還可以鼻內施用或通過吸入施用，且以干粉吸入劑或氣溶膠噴霧形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(atomizer)或噴灑器(nebuliser)中方便地遞送，其中使用或不使用適合的推進劑，例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷(hydrofluoroalkane)如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134AT"或1，1，1,2，3,3，3-七氟丙烷(HFA227EAT")、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過，沒置遞送計量量的閥來測定。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可以包含活性化合物的溶液或懸液，例如使用乙醇和推進劑的混合物作為溶劑，其可另外包含潤滑劑、例如脫水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或^v器中的膠嚢和藥筒(cartridge)(例如由明膠制備)可以配制成包含本發(fā)明化合物和適合的粉末基質如乳糖或淀粉的粉末混合物。氣溶膠或干粉制劑優(yōu)選布置以使每次計量或"噴射"包含l.mu.g至50mg本發(fā)明化合物以遞送至患者。氣溶膠的總日劑量在l.mu.g至50mg范圍內，其可以以單次劑量或更通常以全天分劑量施用。可選地，式I化合物可以以栓劑或陰道栓形式施用，或它們可以以凝膠、7JC凝膠、洗劑、溶液、乳青、軟膏或撒粉形式局部施用。本發(fā)明的化合物還可以真皮或經皮施用，例如通過使用皮膚貼劑、貯庫(depot)或皮下注射。它們還可以通過肺或直腸途徑施用。對于局部施用于皮膚，式I化合物可配制成適合的包含活性化合物的軟膏，所述活性化合物混懸或溶解于例如一種或多種以下物質的混合物中礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？蛇x地，它們可配制成適合的洗劑或乳骨，混懸或溶解于例如一種或多種以下物質的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。式I化合物還可以與環(huán)糊精組合。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包合配合物和非包合配合物。藥物-環(huán)糊精配合物的形成可改良藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精配合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型和施用途徑。作為與藥物直接配合的替代性方案，環(huán)糊精可以用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。最經常使用a-、p-和環(huán)糊精，且適合的實例在公布的國際專利申請W091/11172、WO94/02518和W098/55148中描迷。化合物1^用來示例本發(fā)明化合物對性功能的作用。概括來說，允許雄性大鼠在單個通宵交配期間接近性感知雌性大鼠，然后施用具有不同程度臨床報道性缺陷的抗抑郁藥。在抗抑郁藥治療后，在試驗區(qū)域中不可接觸但用作視覺、聽覺和嗅覺刺激的性感知雌性大鼠存在時，觀察大鼠的陰莖勃起。本測定細節(jié)和由此獲得的結果在以下陳述。完整雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver實驗室)到時7周齡，在性體驗或行為測試前允許它們適應一周。將大鼠分組關養(yǎng)在同性別群體房間內，食物和水隨意可取。所有動物保持在12:12光照-黑暗周期下(光照開始于6:00am)，行為試驗在始于中午的光照時間期間進行。實施例對性功能的作用的評價卵巢切除的雌性Long-Evans大鼠(CharlesRiver實驗室)單獨關養(yǎng)，且每周通過在測試前48小時皮下注射O.lml玉米油中的25ug17-B苯甲酸雌二醇、隨后在測試前4至6小時皮下施用O.lml玉米油中的2.5mg孕酮，使其i^行為動情期。基線條件的建立進行第一組試驗以確定能增加非接觸陰莖勃起的基線水平以允許更寬的治療窗來評價潛在缺陷的條件。因此，在沒有或存在雌性刺激下，在無性經歷和有性經歷大鼠中評價非接觸陰莖勃起(n-5預治療組)。對于分配至有性經歷組的受試者，進行下述操作。將單個雄性大鼠置于性感知雌性大鼠的家籠中以進行通宵交配期?；\子是10x12英寸的Plexiglas籠，食物和水自由獲取。隨機分配交配對。于第一個小時觀察雄性和雌性之間的互相作用。僅將在成對交配期的第一個小時內觀察到插入的雄性包括在行為研究中。在通宵交配期后，將雄性和雌性彼此分離，放回至同性別群體房間內，在那里它們被分組關養(yǎng)直至行為測試時。為測定雌性刺激對非接觸陰莖勃起的作用，在開始行為測試前30分鐘，將性感知雌性帶至測試室，以便為雄性提供雌性視覺、嗅覺和聽覺刺激。用于觀察雄性大鼠非接觸陰莖勃起的測試場所由大鼠尺寸的空Plexiglas籠(llxlO英寸)組成，該籠不含寢具且具有充氣的塑料蓋，總屋頂高度12英寸。觀察在各個測試籠中雄性的非接觸陰莖勃起。陰莖勃起由雄性大鼠于弓背位置用前爪抓握陰莖、繼而連續(xù)的骨盆插刺的觀察組成。歷經30分鐘觀察期定量陰莖勃起的次數(shù)。在與如上所述相同的測試場所中觀察分配至非刺激組的受試者，但是在測試房間中沒有雌性大鼠。施用化合物在性經歷后(如上所述)，對雄性受試者(每組11=8)施用10mg/kg/天氟西汀或鹽水載體14天。在第14天，在分別的試驗中共同施用氟西汀治療與鹽水或阿樸嗎啡(0.1-(Umg/kg，皮下(s.c))或育亨賓(0.1-0.3mg/kg，皮下)或西地那非(0,l-0.3mg/kg，皮下)。在性感知雌性大鼠存在下在30分鐘試驗期內評價非接觸陰莖勃起。將鹽酸氟西汀(Tocris)、地昔帕明(Sigma，St.Louis,MO)和鹽酸安非他酮(TorontoResearchChemicals,加拿大)溶解于0.9。/。無菌鹽水載體中，每天自內(i.p.)注射一次。在行為測試當天，自內施用抗抑郁藥作為l小時預治療。對于逆轉實驗，使用阿樸嗎啡(Sigma，St.Louis,MO)、育亨賓(Sigma,St.Louis,MO)或西地那非(TorontoResearchChemicals,加拿大)。將阿樸嗎啡溶解于0.9%無菌鹽水載體中，皮下注射。將育亨賓溶解于(11120，用1NHC1促進，然后加入lNNaOH用于滴定(pHK7)，^M內施用。將西地那非溶解于0.9。/。無菌鹽水載體中，腹膜內施用。除氟西汀以2ml/kg的劑量體積施用之外，所有其他測試化合物以lml/kg劑量體積施用。在行為測試當天，共同施用氟西汀和逆轉劑(阿樸嗎啡、育亨賓或西地那非)作為0分鐘預治療。以水或鹽水溶'液形式、以3mg/kg和10mg/kg皮下施用化合物1。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)以每個治療組非接觸陰莖勃起的平均次數(shù)表示，計算為載體對照%±S.E.M.。對于統(tǒng)計分析，對數(shù)據(jù)進行單向方差分析(ANOVA)，酌情用最小顯著差異(LSD)post-hoc檢驗。當pO.05時，則獲得統(tǒng)計顯著性。在沒有或存在雌性刺激下有性經歷或無性經歷對雄性大鼠非接觸陰莖勃起的作用在沒有雌性刺激下，評價非接觸陰莖勃起的無性經歷大鼠顯示出平均1.33±0.33次非接觸陰莖勃起，如圖l所示。存在雌性刺激或通宵性經歷沒有顯著增加非接觸陰莖勃起的次數(shù)。然而，在存在雌性刺激下有性經歷的大鼠與沒有雌性刺激下無性經歷的大鼠比較，導致非接觸陰莖勃起的次數(shù)增加58%，達3.17+0.75次(pO.05)(F[3，23-1.77;p-0.186)。增加的非接觸陰莖勃起基線水平允許足夠的治療窗來評價潛在的缺陷，所有其他研究使用沒有雌性刺激下的有性經歷雄性進行。與載體治療的動物比較，多巴胺與去甲腎上腺素重攝取抑制劑(D/NRI)安非他酮、三環(huán)抗抑郁藥(TCA)地昔帕明和選擇性5-羥色胺重才聶取抑制劑(SSRI)氟西汀分別減少陰莖勃起的次數(shù)9。/。、43%和72%。該化合物減少陰莖勃起次數(shù)的傾向等級次序與臨床上化合物產生性功能障礙能力的等級次序相當。此外，臨床上用于治療抗抑郁藥誘導的性缺陷的不同作用機理的化合物可有效逆轉此模型中由于長期氟西汀治療引起的缺陷。下表2總結了觀察到抗抑郁劑樣作用的劑量、性功能障礙發(fā)生的劑量以及治療窗。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>如表2所述，這些數(shù)據(jù)顯示產生抗抑郁劑樣作用的DMI或氟西汀的劑量等于產生性副作用的劑量。對于化合物1，產生性副作用的劑量是抗抑郁劑樣作用所需劑量的至少30倍。對于安非他酮，治療窗約為2倍。實施例2對注意力的作用的評價化合物lS用于示例本發(fā)明化合物對注意力的作用;^f究的目的是表征化合物1減弱由多種破壞劑引起的PPI的藥理學破壞的能力，其已顯示對典型和非典型抗精神病藥物的作用有差異敏感性。在我們實驗室內得到的數(shù)據(jù)已顯示典型抗精神病藥氟哌咬醇，即一種選擇性D2拮抗劑，將減弱d-苯丙胺誘導的PPI缺陷，而非典型抗精神病藥利培酮、奧氮平和氯氮平將減弱由DOI和MK-801引起的PPI缺陷以及由d-苯丙胺引起的PPI缺陷?；衔飈目前研究的結果證明了以化合物l單獨施用時對基線PPI沒有作用的劑量范圍減弱d-苯丙胺和DOI誘導的門控缺陷(gatingdeficit)的能力。盡管我們不能證實化合物1減弱MK-801誘導的PPI缺陷的能力，但是化合物1的確減弱了由MK-801誘導的增強的驚恐反應性，且這種作用類似于用其他抗精神病藥所見。在本實施例中給出的前脈沖(Pre-pulse)數(shù)據(jù)支持本化合物的非典型抗精神病藥樣特征。簡介前脈沖抑制(PPI)是指當弱的非驚恐刺激(前脈沖)與較高強度的引起驚恐的脈沖配對時發(fā)生的驚恐響應的減弱。PPI是一種跨物種現(xiàn)象，可在人和嚙齒動物中觀察到，且廣泛:^艮道其在精神分裂癥患者中有缺陷。已經建立理論，即感覺信息門控中的缺陷有助于陽性癥狀學和認知斷裂(cognitivefragmentation),而后二者是此疾病的標志。在大鼠中，PPI通過全身施用多巴胺激動劑、5-羥色胺激動劑和谷氨酸拮抗劑而破壞。通過藥理學方法逆轉這些缺陷被提出作為預測新化合物抗精神病活性的模型。典型和非典型抗精神病藥都治療精神病癥狀，但是非典型抗精神病藥具有減少的錐體束外運動癥狀易感性。典型抗精神病藥如氟哌啶醇，其主要是選擇性D2拮抗劑，在逆轉由多巴胺激動劑在動物中引起的PPI破壞中有效。由于它們對多種受體的活性，非典型抗精神病藥應該不僅阻斷多巴胺誘導的PPI缺陷，而且阻斷由其他類破壞劑引起的PPI缺陷。公開的數(shù)據(jù)表明精神分裂癥的PPI缺陷可被藥物治療影響，其中非典型抗精神病藥的PPI作用不同于典型抗精神病藥，這依賴于試驗設計。典型抗精神病藥(氟哌啶醇)和非典型抗精神病藥(利培酮、奧氮平和氯氮平)對逆轉藥理學誘導的PPI缺陷顯示差別能力，其中所有非典型抗精神病藥顯示逆轉或減弱苯丙胺(間接多巴胺激動劑)、DOI(S-HT2A激動劑)和MK-柳1(非竟爭性NMDA拮抗劑)誘導的PPI缺陷，而典型抗精神病藥氟哌啶醇僅對苯丙胺PPI缺陷有效。M究的目的是評價化合物1---種有效且選擇性的5-HT2c激動劑一一在下述才莫型中的作用其中典型和非典型抗精神病藥在使藥理學誘導的感覺運動門控響應缺陷正?；酗@示差別有效性。材料動物對于所有研究，使用重250-400g的雄性SpragueDawleyCD大鼠(CharksRiver)。將大鼠分組關養(yǎng)，允許任意獲取食物和水。施加12小時光照/黑暗周期，其中光照在06:00至18:00之間進行。所有PPI測試在光照階段進行，通常在08:00至13:00之間。M究中使用的動物在表3中列出。表3:受試動物概述目錄描述物種大鼠品系SpragueDawleyCD來源CharlesRiver每組動物數(shù)8只動物總數(shù)每次試驗40-48只年齡和性別未知和雄性重量約300g接受日期不同，通常在研究前2周適應期l周藥物將化合物1溶解在0.25%吐溫80中，以2ml/kg的體積注射。將MK-801(S-1319-A隱2或S-1319-A-10)、DOI和d-笨丙胺(S-204-A-2)都溶解在鹽水中，以lml/kg的體積注射。所有劑量是指活性部分。方法測試裝置每個測試室(SR-LAB系統(tǒng)，SanDiegoInstruments)由Plexiglas圓柱體(直徑為8.8cm)組成，安裝在框架上并由四根金屬針定位于基座單元上。大鼠在圓柱體內的移動通過連接在框架下的壓電加速計檢領'J。安裝在圓柱體上方24cm處的擴音器提供背景白噪音、聽覺突發(fā)噪音和聽覺前脈沖。整個裝置放在通風外殼(39x38x56cm)內。聽覺脈沖和前脈沖刺激的呈遞由SR-LAB軟件和界面系統(tǒng)控制，其還對加速計的響應進行數(shù)字化、校正和記錄。通過對IOO個從脈沖刺激啟動開始獲取的1毫秒讀數(shù)求平均來測定平均驚恐幅度。出于校準目的，聲級用Quest聲級計來測量，刻度為"A"，在Plexiglas圓柱體內放置麥克風。測試期當大鼠被放置在驚恐室中適應5分鐘64dB(A)背景白噪音時，測試期開始。適應階段后，將大鼠暴露至四種類型的刺激。引起驚恐的刺激是以120dB(A)聲壓水平的20毫秒寬帶爆發(fā)。利用三種不同強度的聽覺前脈沖刺激。這些由69、74或79dB(A)的20毫秒寬帶爆發(fā)組成，在驚恐脈沖前呈遞100毫秒(發(fā)作至發(fā)作)。針對恒定的64dB(A)背景白色噪音，進行這四種試驗類型。對于全部61個試驗，測試期由初始脈沖刺激、15序列的假隨機次序呈遞的四種刺激類型組成。試驗間間隔平均15秒。預治療間隔化合物1在測試前30分鐘通過腹膜內(IP)施用途徑施用。MK-801(0.15mg/kg)和d-苯丙胺(4mg/kg)在測試前10分鐘通過皮下(SC)施用途徑施用，而DOI(3mg/kg)在測試前15分鐘通過IP施用途徑施用。結果評價驚恐幅度被定義為單獨脈沖試驗(pulsealonetrial)的平均值。為評價藥物治療對驚恐響應的作用，單獨脈沖試驗的數(shù)據(jù)使用單因素ANOVA(單因素隨機區(qū)組設計)分析，繼而最小顯著差別(LSD)post-hoc檢驗(與載體/破壞劑對照和化合物1單獨研究的載體對照進行比較)。前脈沖抑制被定義為100-[(前脈沖試驗的驚恐幅勿單獨脈沖試驗的驚恐幅度)x100。盡管產生了三種不同前脈沖強度下的門控數(shù)據(jù)，但仍然計算了所有前脈沖強度的平均門控得分，并且通過重復測量的單因素ANOVA(單因素隨機區(qū)組設計)進行分析。B進行LSDpost-hoc檢驗(與載體/破壞試劑對照和化合物1單獨研究的載體對照進行比較)。驚恐幅度和PPI變化的顯著性標準設定在P<0.05。結果與討論化合物1(3-17mg/kg)在所有測試劑量下顯著減弱(圖2)苯丙胺誘導的PPI缺陷[F(4,34"5.913，P=0.0010，而對單獨驚恐響應沒有顯著作用[F(4，34)=1.175，P=0.3394。當對DOI請導的缺陷測試時，化合物1(3-30mg/kg)在17mg/kg劑量下顯著減弱門控破壞[F(5，60)-5.612，P-0.0002(圖3)。那些接受化合物1的10mg/kg和17mg/kg劑量的動物相對于栽體/DOI對照組，驚恐強度顯著下降[F(5，69)-3.423，P-0.0080。針對MK-801測試的最高劑量(0.15mg/kg),化合物1(3-30mg/kg)在任何測試劑量下都沒有顯示出顯著減弱MK-801誘導的門控破壞的能力[F(5，79)=21.078，P〈0.001(圖4)，但是在所有測試劑量下確實顯著減少了由MK-801引起的驚恐的增加[F(5，79)-15.456，P<0.001]。實施例3對強迫性/沖動性的作用的評價化合物lB用于示例使用程序誘導的大鼠煩渴行為測定法、本發(fā)明化合物對強迫性(compulsivity)/沖動性的作用。4^研究的目的是表征化合物1(l-10mg/kg，腹膜內)對程序誘導的大鼠煩渴行為的作用。腹膜內施用后，化合物1引起輔助飲水的劑量依賴性下降，MED為3mg/kg，EDso為3.16mg/kgip(95%CI:2.03陽4.92mg/kg，腹膜內；圖5)。這些結果表明化合物1可以是強迫癥障礙和沖動性障礙的有效治療。介紹化合物1是5-HT2c受體的強效完全激動劑(Ki-3nM;EC5。=8nM)?；衔飈代表了治療精神分裂癥和抑郁的新治療方法。此外，幾方面的證據(jù)表明5-HT2c激動劑可以是強迫癥障礙的有效治療。例如，已顯示5-HT2C激動劑在強迫性行為動物模型中有效，如程序誘導的煩渴行為(SIP)、8畫OH-DPAT-誘導的松鼠猴(squirrelmonkey)搔抓、大理石埋葬(marbleburying)和過量進食可口食物。此外，5-HT2c敲除的小鼠顯示強迫樣行為。進行^Mf究來評價化合物1在大鼠SIP模型中的作用。SIP是強迫癥模型。在此模型中，每分鐘一次遞送食物彈丸，進行兩小時。在室中有可獲取的水瓶。在此程序下，相對于在試驗期開始接受120個食物彈丸且給予2小時進行吃喝的動物，水攝取驚人地增加。這種正常行為(喝)的過度表現(xiàn)提供了該模型的表面有效性(facevalidity)。此外，由于動物沒有禁水，所以輔助飲水不起生理功能的作用。最重要的是，用于治療強迫癥的臨床有效藥物減少了輔助喝水。材料與方法動物重275-325g的雄性Sprague-Dawley大鼠各自關養(yǎng)在金屬絲懸掛的籠中。每個籠子配置有與自動化供水系統(tǒng)連接的水龍頭，在任何時間允許自由獲取水。通過限制試驗期后喂養(yǎng)，使體重逐漸減至85%的基線重方法將大鼠放置在配置有彈丸分配器、食物容器、房燈和含有100ml水的水瓶的操作室中(MedAssociates),打開室中房燈，根據(jù)固定時間60秒程序遞送食物彈丸(Bioserve，45mg),以使在2小時試驗期間每分鐘遞送一個彈丸。在試驗期結束時，測量水4聶取。通過在2小時試驗期開始時放置120顆彈丸于食物容器中，進行程序和基線水攝取的對照試驗。打開房燈，但沒有遞送其他食物彈丸。在試驗期結束時，測量水4聶取?；衔锸┯脤⒒衔?溶解在0.9%鹽水中，以lml/kg的體積腹膜內施用，立即開始2小時試驗期。劑量計算基于活性部分。結果評價使用單向ANOVA分析數(shù)據(jù)。使用最小二乘法模型對比，進行比較載體與化合物1劑量的post-hoc檢驗。使用非線性回歸模型計算EDso值(使煩渴行為攝取降至載體值50%的劑量)。結果在鹽水施用后，大鼠在食物彈丸每分鐘遞送一次的2小時試驗期間飲水54.0士4.6ml。化合物1(l-10mg/kg，腹膜內)在程序誘導的煩渴行為方法中引起過量7j^聶取的劑量依賴性下降(F(3，39)-28.53;p<0.001)。Post-hoc檢驗表明3mg/kg(-43%;p-0.0003)和10mg/kg(-87%;pO.0001)引起過量水攝取的顯著下降。EDso值是3.16mg/kg，^J^內(95。/。CI:2.03-4.92mg/kg，腹膜內)。在最高劑量下，10只大鼠中的3只在2小時試驗期間沒有食用所有它們的食物彈丸。本實施例證實內施用后，化合物l引起輔助飲水的劑量依賴性下降，MED為3mg/kg,ED5。為3.16mg/kg(95%CI:2.03畫4.92mg/kg，腹膜內)?；衔飈對SIP的抗OCD樣作用在急性施用后發(fā)生。相對比，5-羥色胺重攝取抑制劑的作用需要在此模型中長期施用?；衔?"用于示例本發(fā)明化合物對大鼠腦乙酰膽堿和谷氨酸的作用，其中使用體內微透析，以及用于評價化合物l對大鼠新物體識別(NOR)的促認知(pro-cognitive)作用?；衔?是選擇性5-HT2C受體激動劑，其在預測抗抑郁和抗精神病樣活性的動物^f莫型中有效。此外，先前才艮道化合物l增加內側額葉前皮質中的谷氨酸，表明潛在的促認知作用。為了測定化合物l是否可引起與促認知作用一致的進一步神經化學變化，測試了化合物l對自由活動大鼠的內側額葉前皮質中乙酰膽堿和谷氨酸的作用。還在大鼠新物體識別(NOR)任務中測試了化合物1，以便測定它是否改良了嚙齒動物學習和記憶模型的i人知功能。材料與方法動物4吏用手術時重280-350g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver,Wilmington,MA)用于所有微透析試驗。重180-220g的成年雄性Long-Evans大鼠(CharlesRiver,Wilmington,MA)用于NOR研究。大鼠各自關養(yǎng)用于i人知記憶研究。所有動物可自由獲取食物和水，且分組實施例4對乙酰膽堿水平的作用的評價說明書第29/35頁關養(yǎng)在AAALAC公認的設備內，所述設備在手術和行為測試前保持12小時光照/黑暗周期(光照在06:00點開始)至少l周。根據(jù)NationalInstitutesofHealth(Pub.85-23，1985)采用且頒布的"GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals"進行所有體內研究。用于微透析的動物在表4.1中列出。用于NOR的動物在表4.2中列出。表0-l:用于微透析的測試系統(tǒng)物種口，系時來源每組動物數(shù):動物總數(shù)年齡和性別重量適應期大鼠CDCharlesRiver6-8只80只60-75天齡；雄性250畫400g>6天表0-2:用于NOR的測試系統(tǒng)物種品系來源每組動物數(shù):動物總數(shù)年齡和性別重量適應期大鼠Long-Ev肌sCharlesRiver10-15只68只50-60天齡；雄性180-220g26天立體定位手術在用3%氟烷(氟烷；Zeneca，Cheshire,UK)麻醉誘導后，將動物固定在具有耳性把握(ear)和門齒桿(incisorbar)的立體定位架(DavidKopf，Tujunga，CA)中。當將微透析導向管(guidecaimula)(CMA/12，CMAMicrodialysis,Stockholm,瑞典)植入在內側額葉前皮質(AP:3.2mmML:-0.6mmDV:-3.8mm)上時，通過連續(xù)施用氟烷(1-2%)維持麻醉。使用牙科用丙烯酸(Plasticsone,Roanoke，VA，USA)和兩個小不銹鋼螺絲(Plasticsone,Roanoke,VA,USA)將導向管固定至顱骨。手術后，將動物各自關養(yǎng)在Plexiglas籠子(45cmsq.)中，自由獲取食物和水。次曰使用大鼠進行微透析試驗。微透析根據(jù)制造商的說明書平衡微透析探針(CMA12/02;CMAMicrodialysis,Stockholm,瑞典)。在插入導向管中之前，用人工腦脊液(aCSF:125mMNaCl，3mMKCl，0.8mMMgCl2,1.85mMCaCl2，1.54mMNazHP04和0.225mMNaH2P04;pH7.4)灌注微透析探針。然后經由導向管將微透析探針插至背海馬和內側額葉前皮質，用aCSF以0.5nl/min流速灌注。在插入探針之后、透析液取樣開始之前允許3小時穩(wěn)定期。每40分鐘收集樣品用于乙酰膽堿分析，收集后立即在干冰上冷凍?；€樣品收集后(2小時)，給予大鼠化合物1和載體(—0)。給藥后，收集透析樣品200分鐘。試驗結束時，處死動物并在組織結構上mt探針放置。棄去探針放置不正確的動物的數(shù)據(jù)。乙酰膽堿分析乙酰膽堿的透析液水平使用LC/MS/MS測定。使用下述M和裝備儀器與AgilentHP1100偶聯(lián)的WatersMicro質i普儀柱SupelcoLC畫SCX，2.1xl50mm，5mM流動相A:60/20/20H20/緩沖'^7CAN;B:20/80緩沖'^/ACN緩沖液79.5mM醋酸銨，63.5mM甲酸銨，pH4.0離子化方式(+)ESIMRM:乙酰膽堿(ACh):146—87Cone=20，CID=15eVIso-Ach:146—87Cone=20，CID=15eV(3-羧丙基三甲基銨)IS:b-甲基-ACh:160—101Cone=20，CID=15eV乙酰膽堿數(shù)據(jù)使用相對內標物的峰面積定量，使用Masslynx軟件(Micromass，Beverly,MA，USA)獲得。計算基線樣品濃度的平均值，表示為0%。所有樣品值表示為相對預注射平均基線值的變化百分比沐對基線的變化％)。除預注射值之外的神經化學數(shù)據(jù)通過重復測量(時間)的雙向方差分析(ANOVA)分析。所有統(tǒng)計分析使用Excel(Microsoft)的SAS(v1.03)進行。高效液相色i普法(HPLC)分析收集和分析透析液(10nL)的細胞外谷氨酸濃度。HPLC方法使用下述方法進行10nL含有谷氨酸的透析液通過HPLC分離。這些單位由兩個作為梯度的JascoPU-980泵(JascoLtd,Essex,U.K.)、BASsentinel自動進樣器(BAS)和448nm激發(fā)波長的JascoPF-920熒光計組成。發(fā)射波長是485nm。流動相A是含有20。/。甲醇(V:V)的0.05M醋酸鹽緩沖液(pH6.5)，流動相B是含有80。/。甲醇(V:V)的0.05M醋酸鹽緩沖液(pH6.5)。梯度由18分鐘內80%流動相A至0%的線性過渡組成。在每次注射前，使柱重新平衡10分鐘。每個樣品用含有2.5ftMa-氨基己二酸的正常Krebs溶液1:1稀釋GAA;最終濃度1.25jiM;內標物)。含有《AA的樣品用萘2，3-二曱醛(NDA)衍生。將樣品或標準物與含有20jiM氰化物的30mM硼酸緩沖液(pH9.5)和30jiMNDA曱醇溶液混合(l:1:0.25;樣品:硼酸鹽:NDA)，在熒光檢測前允許它們在10'C反應10分鐘。數(shù)據(jù)使用用于PC的Atlas軟件包(Labsystems，GulphMills,PA)獲得。結果統(tǒng)計分析將在基線樣品期間fmol濃度的谷氨酸平均且將此值表示為100%。隨后的樣品值表示為此預注射基線值的百分比(對照的％)。除預注射數(shù)值之外的神經化學數(shù)據(jù)通過重復測量(時間)的雙向方差分析(ANOVA)分析。使用用于多重比較的Bonferroni/Dunns調節(jié)進行post-hoc分析。使用用于PC的Statviewsoftwareapplication(AbacusConceptsInc.,Berkeley,CA)進行所有統(tǒng)計計算。新物體識別新物體識別(NOR)訓練和測試在由塑料構成且具有寢具的圓形場地(直徑70cm，高30cm)中進行。該場地用黑幕圍繞以遮掩場地外信號，且位于存在白噪音(65dB)的燈光灰暗(面積水平101ux)的房間中。動物的表現(xiàn)通過視頻跟蹤，且通過位于測試房間外的實驗人員監(jiān)控。將用Duplo(Lego)構鍵的物體放置在場所地面上四個環(huán)繞場地平均間隔且離場地邊緣約10cm的位置中。為避免可能的嗅覺暗示，在研究期間于動物之間使用該物體的多個復制品，并用30%乙醇溶液清洗。如果兩個物體同時出現(xiàn)，則大鼠未顯示對任一物體的偏愛或厭惡且花費相等的時間探察物體(數(shù)據(jù)未顯示)。視覺識別任務分為3個階段-適應、樣品試驗和選擇試驗。在適應期間，將動物放置在含有2個相同黃色立方體(10xl0xl0cm)的場地，且允許它們探察場地十分種。在適應后，使大鼠返回它們的家籠。適應后一天，對動物給藥，在預治療間隔后，開始樣品試驗。在樣品試驗期間，允許大鼠探察場地5分鐘，此時場地含有兩個位于相對羅經點的相同物體。記錄整個試驗中探察物體的時間量。探察定義為用大鼠鼻子向物體定位至物體的2cm內。在樣品試驗后，使大鼠返回它們的家籠，保持48小時保持間隔，然后在選擇試驗中測試識別記憶。選擇試驗由5分鐘探察含有熟悉的原先探測過的物體和新物體的場地組成，研究人員再次記錄其接觸時間。在適應、樣品試驗和選擇試驗期間，經治療組間平衡的物體位置對每個動物保持恒定。在樣品試驗期間治療對物體探察的作用使用關于總接觸時間的單向ANOVA、繼而Fisher'sLSD組平均配對比較來測定。治療組間探察新物體和熟悉物體的時間量使用重復測量ANOVA、繼而Fisher'sLSDposthoc比較來分析。在選擇試驗期間探測新物體比熟悉的物體花費顯著更多的時間，這表明該治療組的完整的識別記憶。48小時延遲后，載體對照和未治療動物顯示在熟悉物體和新物體探察之間沒有顯著差異，顯示沒有樣品試驗的記憶。在樣品試驗前60分鐘，口服施用化合物1(0.3-10mg/kg)以測定其是否可改善任務的保持能力。結果與討論化合物1對內側額葉前皮質中乙酰膽堿的作用化合物l(17mg/kg，皮下)引起內側額葉前皮質中乙酰膽堿的顯著增加(Fl，14=12.03;P=0.004)。最大增加相對于基線為63%(圖6)。圖7顯示化合物l(17mg/kg，皮下)對大鼠mPFC的細胞外谷氨酸水平的作用。我們發(fā)現(xiàn)急性施用選擇性5-HT2C激動劑與載體治療的動物比較顯著(F(l，15)-4.76，P-0.0454)提高谷氨酸水平(21(T/o)(圖7)。新物體識別用lmg/kg化合物1治療導致探察新物體比熟悉物體花費顯著更多的時間，這證實先前學習經歷的增加保持(圖8)。載體治療的動物對沒有顯示對兩個物體的優(yōu)先探察，這表明對原先物體的最初記憶自然衰退。在lmg/kg劑量組中新物體和熟悉物體探察之間的顯著差異的維持，與短延遲(即1小時)后在對照動物中觀察到的類似，這表明識別記憶的增加保持。在此劑量下，觀察到在樣品試驗期間化合物1對探察沒有顯著作用(數(shù)據(jù)未顯示)。結論5-HT2c激動劑化合物1引起牽涉認知功能的腦區(qū)域內側額葉前皮質中乙酰膽堿和谷氨酸的增加。這些數(shù)據(jù)表明化合物1的促認知神經化學特征。此外，證實化合物1在使用時間誘導的記憶表現(xiàn)障礙的大鼠新物體識別模型中有效。實施例5化合物1對沖動響應的作用5項選擇連續(xù)反應時間試驗("5CSRT")5項選擇連續(xù)反應時間任務是用于測量大鼠注意力和沖動性的行為測定法。訓練大鼠，以對經食物獎賞強化的小孔照明正確響應，直至它們在30分鐘基線期間達到>70%的正確響應。一旦動物達到基線標準，則可以使用可變刺激時間(SD)和可變試驗間隔(ITI)試驗以操縱正常的基線性能。當SD降低時，正確響應次數(shù)即注意力的量度則顯著下降。當ITI比在基線訓練期間使用的增加時，則過早響應所量度的沖動性增加。改善注意力的化合物和操作將改善表現(xiàn)，減少沖動性的那些則將減少過早反應。5CSRT:試驗裝置由十個25x25cm鋁制隔室(MedAssociatesInc.,St.Albans，VT)組成。每個隔室的后壁凹形彎曲，含有五個可接近的孔，每個孔2.5平方厘米且4cm深，位于地面水平上2cm。位于每個孔后面的標準3瓦特LED用作刺激光照。孔的對面是存放食物獎勵的盒分配器。十個隔室各自放置在聲音減弱的柜子內，且通過低水平噪音風扇通風，其也用于遮掩外部背景噪音。每個隔室通過裝在頂部中央、與通用小揚聲器并排的3W房燈來照明。控制軟件的程序由ConclusiveSolutions(UK)開發(fā)。5CSRT訓練在藥物治療前，訓練大鼠以辨別在五個空間位置之一隨機呈遞的短暫視覺刺激光照。在每個試驗期開始時，房燈照明，單個食物彈丸自由遞送分配至食物盒。當大鼠打開盒去獲取此彈丸時，觸發(fā)試驗啟動。在固定的5秒試驗間間隔(ITI)后，使五個孔之一背面的燈照明500毫秒。在照明期間(信號階段)或在其后5秒期間(限定保持)此孔的單次碰鼻響應通過遞送食物彈丸來強化，記錄正確的響應。在信號期間非照明孔的響應(不正確響應)和在限定保持期內未能響應(失敗試驗)之后是黑暗階段(休息)，且沒有食物彈丸遞送。過早響應，定義為在照明前的ITI階，鼻，即重新i殳定ITI。當動物已經訓練成才艮據(jù)標準程序(500毫秒光照時間，5秒ITI)以75%正確水平完成時，試驗在ITI程序中開始，其中使動物暴露于可變的試驗間間隔(ITI)持續(xù)時間(IO、7、5和4秒)。在100次試驗期隨即呈遞相同數(shù)量的4個ITI中的每個。使用受試者內方案以使所有動物以完全平衡方案接受所有治療。所有受試者接受藥物治療，每周進行兩次試驗，最少2天清除期。被治療天數(shù)分歉的那些是標準訓練天數(shù)(500毫秒刺'^/5秒ITI)，其恢復基線表現(xiàn)，直至所有受試者的表現(xiàn)回到>75%正確反應百分比。使用其中每只大鼠接受每個劑量化合物的Latin-square給藥方案，在10天試驗期間收集ITI數(shù)據(jù)?；衔?的結果在圖9中描繪?；衔?以lmg/kg腹膜內劑量在更長ITI條件(IO和7秒)下引起過早響應的劑量依賴性下降，產生過早響應的統(tǒng)計學顯著下降(在10和7秒ITI條件時，對于載體p〈0.05)。結論化合物l減少了5項選擇連續(xù)反應時間任務中的過早響應，指示了在沖動性障礙中的效力。權利要求1.治療患者的認知障礙的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中id="icf0002"file="A2007800105930002C2.tif"wi="9"he="2"top="101"left="27"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>指單鍵或雙鍵；n是1或2；m是0或1；R1和R2各自獨立地為鹵素、-CN、-R、-OR、-C1-6全氟烷基或-OC1-6全氟烷基；每個R獨立地為氫或C1-6烷基；R3和R4與連接它們的碳原子一起形成飽和或不飽和4-8元環(huán)，其中所述環(huán)任選被1-3個獨立地選自鹵素、-R或OR的基團取代；且R5和R6各自獨立地為-R。2.根據(jù)權利要求1的方法，其中^指單鍵。3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中R'是R、OR、鹵素、氰基或Cw全氟烷基；且R2是R、OR、卣素、氰基或C"全氟烷基。4.根據(jù)權利要求3的方法，其中至少W和I^之一是-OH。5.根據(jù)權利要求l至3任一項的方法，其中R"和I^與連接它們的碳原子一起形成飽和或不飽和5-8元環(huán)，其中所述環(huán)任選被1-3個獨立地選自囟素、-R或OR的基團取代。6.根據(jù)權利要求1至5任一項的方法，其中所述化合物是式I-a或I-b化合物或其藥學上可接受的鹽，其中:I-aI畫b7.根據(jù)權利要求1至5任一項的方法，其中所述化合物是式I-c或I-d化合物或其藥學上可接受的鹽，8.根據(jù)權利要求7的方法，其中所述化合物是式II或III化合物或其藥學上可接受的鹽，IIIII9.根據(jù)權利要求1至5任一項的方法，其中所述化合物是式I-e或I-f化合物或其藥學上可接受的鹽，10.根據(jù)權利要求9的方法,其中所述化合物是式IV或V化合物或其藥學上可接受的鹽,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>11.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述化合物選自2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c[l，4]二氮雜萆并6，7，H/]會啉；2-溴-4,5，6，7，9，9a，10,ll，12，13，14,14a-十二氫環(huán)庚三烯并c[l，4二氮雜萆并[6，7，l畫,〉]壹啉；2國氯-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并cni，4二氮雜萆并[6，7，l-,;/查啉；2國氯-4，5,6，7，9，9a，10,ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[cl[l，4I二氮雜萆并[6，7,l-々,啉；2-苯基-4，5，6,7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[cHl，4二氮雜萆并[6，7，l力會啉；2-甲氧基-4，5，6，7，9，93，10，11，12，123-十氫環(huán)戊二烯并[c1，4二氮雜萆并[6，7，1-,〉]全啉；l-氟-4，5,6，7,9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[cI[l，4二氮雜萆并[6，7,l-W會啉；l-氟-4，5，6，7，9，9a,10，ll,12，13,14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，l畫〃奮啉；l-(三氟曱基)-4，5，6，7，9，9a，10,ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，l-,;/奮啉；l-氟-2-甲氧基-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12,12a-十氫環(huán)戊二烯并[cI[l，4二氮雜萆并[6，7，l-叨會啉；l陽氟-2-甲氧基-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，1-W會啉；4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并c[l，4二氮雜萆并[6，7，l-,〉']會啉；4,5，6，7，9，9a,10，ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并,，4二氮雜萆并[6，7，l畫,〉，會啉；(-)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，l-,7]喹啉；(9aR，14aS)-4，5，6，7,9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c[l，4二氮雜萆并[6，7，1-W會啉；或(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a曙十二氫環(huán)庚三烯并[c[1,4二氮雜萆并[6，7，l-!7]全啉；4，5，6，7，9a，10，ll，12，13，13a-十氫-9H-[1，4二氮雜革并[6，7，1-剩菲啶;1，2，3，4，9，10-六氫-8H-環(huán)戊二烯并[bj[1，4二氮雜萆并[6，7,-A/]吲哚；1，2，3，4,8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[l，41二氮雜萆并6,7，l-;^吲哚；(7bS，10aS)-l，2，3,4，8，9,10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并[6，7，l-A/]吲咮；(7bR，10aR)-l，2，3,4，8,9，10，10a-八氫-7bH國環(huán)戊二烯并[b[1,4二氮雜萆并[6，7，1-闊吲咮；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1,4二氮雜萆并6，7，l畫闊丐l咪；6誦曱基-l，2，3，4，9，10-六氫-8H-環(huán)戊二烯并[b[l，41二氮雜萆并[6，7，l-闊吲哚；(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-l,2，3，4，8,9，10，10a-八氫國7bH-環(huán)戊二烯并b[1，4]二氮雜萆并[6，7，1-M吲哚；(2S)-(rel國7bR，10aR)-2-曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫陽7bH國環(huán)戊二烯并[b][1，4二氮雜萆并[6，7，l-閣吲哚；(2S)-(rel-7bS，10aS)曙2-曱基-l,2，3，4，8，9,10，10a-八氫-7bH畫環(huán)戊二烯并[b][1,4]二氮雜萆并[6，7，l-Zi/]吲哚；(2RHrel-7bR，10aR)畫2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫畫7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4]二氮雜萆并[6，7，l-A/]吲哚；(2R)-(rel畫7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b[1，4二氮雜萆并[6，7，l一/]吲哚；(2R)-(rel-7bS，10aS)-2-甲基誦l,2，3，4，8,9，10，10a畫八氫國7bH-環(huán)戊二烯并[b][1,4二氮雜萆并[6，7，1-Af]吲哚；rd-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫國7bH-環(huán)戊二烯并[b[1,4二氮雜萆并[6，7，l-閣吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)-4誦甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[bH1，4]二氮雜萆并[6,7,1-Zh]吲哚；rd-(4R，7bS，10aS)-4-甲基畫l，2，3，4,8,9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b1[1,4二氮雜萆并[6，7，l-A/]吲9-曱基-l，2，3，4，81010a-八氬-7bH-環(huán)戊二烯并[bl，4]二氮雜革并[6，7，l-^！舊；(7bR，9R，10aR)-9-甲基-l，2，3,4，8,9，10,10a畫八氫國7bH-環(huán)戊二烯并[b[l，4二氮雜萆并[6，7，l-A/]吲哚；9，9-二甲基-l，210，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[1，4二氮雜萆并[6，7，1-闊吲哚；(7bR，10aR)-9，9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氫-7bH-環(huán)戊二烯并[b][l，41二氮雜萆并[6，7，1-A/]丐1咪；和(7bS，10aS)國9，9-甲基-l，2，3,4，8，9，10，10a畫八氬誦7bH誦環(huán)戊二烯并b[l，4]二氮雜萆并[6，7，1臂引咪；或其藥學上可接受的鹽。12.權利要求ll的方法，其中所述化合物是鹽酸鹽。13.權利要求1至12任一項的方法，其中認知障礙是ADD或ADHD。14.權利要求13的方法，其中哺乳動物是兒科患者。15.權利要求1至12任一項的方法，其中認知障礙是學習障礙。16.權利要求15的方法，其中學習障礙是自閉癥、閱讀障礙、阿斯波哥兒綜合征、特定學習無能、書寫障礙、計算障礙、運用障礙、視覺缺陷或聽覺缺陷。17.權利要求1至12任一項的方法，其中認知障礙是沖動障礙。18.權利要求17的方法，其中沖動障礙是邊緣性人格障礙、破壞性行為障礙、沖動控制障礙或圖雷特綜合征。19.權利要求1至12任一項的方法，其中認知障礙是行為成癮或成癮障礙。20.權利要求19的方法，其中行為成癮或成癮障礙是賭博、性成癮、進食障礙、消費成癮、暴怒/生氣、工作狂、運動成癮、冒險成癮或完美主義。21.權利要求1至12任一項的方法，進一步包括施用其他治療劑，選自乙酰膽堿酯酶抑制劑、加蘭他敏、神經保護劑、治療ADD/ADHD的治療劑。22.權利要求21的方法，其中其他活性劑選自鹽酸多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛、哌甲酯、托莫西汀或苯丙胺/右旋苯丙胺。23.治療患者的PMS或PMDD或一種或多種與PMS或PMDD相關的癥狀的方法，包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1至12任一項定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。24.權利要求23的方法，其中所述癥狀是易激惹、抑郁情緒、焦慮、睡眠紊亂、難以集中精神、憤怒爆發(fā)、乳房壓痛和胃氣脹的一種或多種。權利要求23的方法，進一步包括對所述患者施用選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑。25.權利要求24的方法，其中所述選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑是氟西汀、文拉法辛、帕羅西汀、度洛西汀或舍曲林。26.權利要求1至12任一項定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療患者的認知障礙的藥物中的用途。27.權利要求1至12任一項定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療患者的PMS或PMDD或一種或多種與PMS或PMDD相關的癥狀的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了用于治療認知障礙如學習障礙和ADD/ADHD以及其他障礙的方法和藥物組合物。文檔編號A61K31/47GK101410113SQ200780010593公開日2009年4月15日申請日期2007年3月23日優(yōu)先權日2006年3月24日發(fā)明者S·羅森茨維希-利普森申請人:惠氏公司