專利名稱：：丁丙諾啡衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及丁丙諾啡衍生物及其應(yīng)用。技術(shù)背景通過(guò)以一種更安全、更長(zhǎng)效的類阿片物質(zhì)(opioid)代替所濫用的阿片劑(opiate)來(lái)治療阿片濫用和阿片依賴通常是一種成功的藥物治療干預(yù)策略。廣泛濫用的阿片劑海洛因起^阿片受體(MOR)的激動(dòng)劑的作用。海洛因通常采用靜脈注射而濫用，往往導(dǎo)致成癮者間的針具共用，這通常是造成諸如丙型肝炎和HIV/AID等危及生命的傳染病的傳播的原因。已將美沙酮用作MOR激動(dòng)劑的替代品。美沙酮是口服活性劑，并且具有足夠長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，使其能夠以每天一次的劑量給藥。最近，已將一種MOR部分激動(dòng)劑丁丙諾啡1，即21-(環(huán)丙基-7a-[(S)-l-羥基-l,2，2-三甲基丙基]-6,14-橋亞乙基-6,7，8，14-四氫-東罌粟堿，用作藥物療法(參見(jiàn)例如美國(guó)專利第4935428號(hào))。作為MOR部分激動(dòng)劑，丁丙諾啡與MOR完全激動(dòng)劑(例如，美沙酮)相比，對(duì)其MOR介導(dǎo)的效果具有較低的最高限度。結(jié)果，丁丙諾啡的安全范圍比MOR完全激動(dòng)劑大。此外，丁丙諾啡還具有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。丁丙諾啡可以提高安全性并延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間，使得其能夠以較長(zhǎng)的間隔給藥，通常為每24小時(shí)給藥一次，但可將此間隔延長(zhǎng)至每72小時(shí)以上給藥一次。與美沙酮相比，丁丙諾啡具有較有利的安全性，使其能由診所醫(yī)師開列處方，這大大降低了治療費(fèi)用，并增加了采用藥物療法治療的成癮者的數(shù)量。對(duì)于阿片劑濫用和阿片依賴的治療而言，丁丙諾啡可以作為配制成用于舌下含服(sublingual)的片劑得至lj，并以商標(biāo)Subutex⑧出售。Subutex的日維持劑量為4mg16mg。Subute^易溶于水性介質(zhì)，使成癮者可能通過(guò)將此片劑溶解在水中，然后注射所得溶液而濫用該制劑。為遏止此濫用，已將丁丙諾啡配制成與MOR拮抗劑納洛酮的4:1比率的混合物(Suboxone)。舌下含服丁丙諾啡具有幾個(gè)缺點(diǎn)，特別是需要避免吞咽該片劑，因?yàn)榭诜r(shí)丁丙諾啡的生物利用度較低(約5%)。比較而言，舌下吸收時(shí)丁丙諾啡的生物利用度為約50%(參見(jiàn)，例如Jasinski禾BPreston的Buprenorphine，編輯ACowan，JWLewis,Wiley-Lis，紐約，第189211頁(yè))。Stinchcomb等在尸/2"rm.及"(1995)，12，1526-1529中描述了幾種丁丙諾啡的酯衍生物。描述了該酯的物化性質(zhì)，并與丁丙諾啡鹽酸鹽和其游離堿的物化性質(zhì)進(jìn)行了比較。Stinchcomb等還在所o/.5w〃.(1996),19,263-267和尸/z畫.L(1996),13，1519-1523中描述了這些酯的透皮吸收。Wang的已公布的美國(guó)專利申請(qǐng)第2005/0075361也描述了一些丁丙諾啡衍生物，所述丁丙諾啡衍生物當(dāng)肌肉內(nèi)遞送或舌下遞送時(shí)可用于顯著緩解疼痛。
發(fā)明內(nèi)容在此描述丁丙諾啡1(結(jié)構(gòu)如上所示)的酚羥基的酯衍生物。一般而言，此衍生物包含結(jié)合在之前的酚羥基的氧上的部分。該部分可包含，例如，末端羧酸基團(tuán)或該羧酸基團(tuán)的酯。如同本文所述，許多此類衍生物可通過(guò)使丁丙諾啡與二元羧酸、其相應(yīng)的酸酐或等同物(例如，具有如甲苯磺酸酯(tosylate)、碘、溴或氯等良好的離去基團(tuán)的二元羧酸的酯)反應(yīng)而制得。例如，固體劑型的該新型酯可用于治療對(duì)阿片劑有身體依賴性或經(jīng)受疼痛(例如，重度或慢性疼痛)的患者。固體劑型可具有優(yōu)異的安全性、延長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間和降低的濫用可能性。一方面，本發(fā)明的特征在于結(jié)構(gòu)I的化合物，或其鹽；Ri是(1)QCn)直鏈或支化的亞垸基，該亞烷基可以取代有芳環(huán)，(2)-(CH2)pCH=CH(CH2)p-，其中各個(gè)p獨(dú)立地是04的整數(shù)，(3)-(CH2)nX(CH2)n-，其中，各個(gè)n是02的整數(shù)，X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，具有1,2-取代、1，3-取代或1,4-取代的\Z，其中Y是O、S或具有1,2-取代、1,3-取代或1，4-取代的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>，其中m是14的整數(shù)；R2是H或QC6直鏈或支化垸基。另一方面，本發(fā)明的特征在于結(jié)構(gòu)IA的化合物，或其鹽;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R,是(1)C,do直鏈亞烷基，(2)取代有苯基或l4個(gè)甲基的dQ直鏈烷基，(3)-(CH2)pCH=CH(CH2)p-，其中各個(gè)p獨(dú)立地是03的整數(shù)。另一方面，本發(fā)明的特征在于結(jié)構(gòu)IA1的化合物，或其鹽；IA1另一方面，本發(fā)明的特征在于結(jié)構(gòu)IA2的化合物，或其鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>IA2再一方面，本發(fā)明的特征在于結(jié)構(gòu)II的化合物，或其鹽;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>II各個(gè)n是02的整數(shù)；X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，具有1，2-取代、1，3-取代或1,4-取代的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>，具有1,2-取代、1，3-取代或1，4-取代的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>，其中Y是O、S或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>，其中m是14的整數(shù)。此處所述的化合物和/或組合物包括能吞服、舌下含服和/或口腔給藥的固體劑型。此處所述的化合物和/或組合物也可通過(guò)其他途徑施用，例如靜脈施用、肌肉內(nèi)施用或透皮施用。另一方面，本發(fā)明的特征在于通過(guò)給對(duì)象施用治療有效量的一種或多種此處所述的化合物和/或組合物而治療所述對(duì)象的阿片劑濫用和/或阿片依賴的方法。另一方面，本發(fā)明的特征在于通過(guò)給對(duì)象(例如人類對(duì)象)施用治療有效量的一種或多種此處所述的化合物和/或組合物而緩解或治療所述對(duì)象的疼痛的方法。各方案或?qū)嵤┓绞娇赡芫哂邢率鰞?yōu)點(diǎn)的任何一種或下述優(yōu)點(diǎn)的組合。此處所述的化合物和/或組合物可用于治療阿片依賴。一些化合物和/或組合物可具有降低的濫用可能性，這至少部分是因?yàn)槠浣档偷挠H水性和降低的水溶性。治療簡(jiǎn)單易行且不易誤操作?？梢栽卺t(yī)院外的治療中使用所述化合物和/或組合物。所述化合物和/或組合物是強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥，可緩解中度到重度疼痛。可通過(guò)各種常規(guī)途徑施用所述化合物和/或組合物，包括口服、舌下含服、口腔給藥、靜脈注射、肌肉內(nèi)注射或透皮給藥?？梢砸远喾N不同狀態(tài)(包括固態(tài)和液態(tài))提供所述化合物和/或組合物。可以以多種常規(guī)形式(包括片劑、粉劑和帖劑)提供所述化合物和/或組合物?？墒顾龌衔锖?或組合物具有水溶性或水不溶性。所述組合物可以提高口服生物利用度并延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間。與丁丙諾啡相比，所述化合物禾口/或組合物的起效時(shí)間(onsetofaction)可以較慢。除非另外指出，否則此處所用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。在此描述本發(fā)明所用的方法和材料；也可使用本領(lǐng)域已知的其他合適的方法和材料。材料、方法和實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，并非意在進(jìn)行限制。在此通過(guò)參考將此處提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)的全文引入本文。如果存在沖突，則以本說(shuō)明書(包括定義)為準(zhǔn)。從下述詳細(xì)描述和附圖以及權(quán)利要求書中可以明了本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢(shì)。圖1A是顯示第一組畢格狗(beagledog)以1mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡半己二酸酯后，丁丙諾啡半己二酸酯和水解產(chǎn)物丁丙諾啡的平均血漿濃度(averageplasmaconcentration,ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。圖IB是顯示第二組畢格狗以0.8mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡后，丁丙諾啡的平均血槳濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。圖2A是顯示第一組畢格狗以1mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡半戊二酸酯后丁丙諾啡半戊二酸酯和水解產(chǎn)物丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。圖2B是顯示第二組畢格狗以0.8mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡后，丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。圖3A是顯示第一組畢格狗以63mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡半己二酸酯后，丁丙諾啡半己二酸酯和水解產(chǎn)物丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/m)隨時(shí)間變化的曲線圖。圖3B是顯示第二組畢格狗以50mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡后，丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。圖4是顯示以高口服劑量給畢格狗施用丁丙諾啡半己二酸酯28天的藥動(dòng)學(xué)的曲線圖。具體實(shí)施例方式在此描述丁丙諾啡的酚羥基的新型酯衍生物。所述新型酯衍生物可用于，例如治療身體對(duì)阿片劑具有依賴性的人?？梢蕴峁┌环N或多種所述新型酯的各種固體劑型。所述固體劑型可以是，例如吞服劑或舌下含服劑。丁丙諾啡衍生物所述酯衍生物通常可表示為結(jié)構(gòu)I的化合物或結(jié)構(gòu)I的化合物的鹽。在結(jié)構(gòu)I中，Ri是(l)ddo直鏈或支化的亞烷基部分，該亞烷基部分可以取代有芳環(huán)，例如碳環(huán)芳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)；(2)-(CH2)pCHK:H(CH2)p-部分，其中各個(gè)p獨(dú)立地是04的整數(shù)；或(3)-(CH2)nX(CH2V部分，其中各個(gè)n是02的整數(shù)；X是O，S，NH，下述結(jié)構(gòu)2代表的5-元環(huán)，該5-元環(huán)具有1，2-取代(下述結(jié)構(gòu)2A)、1，3-取代(下述結(jié)構(gòu)2B)或1，4-取代(下述結(jié)構(gòu)2C)(其中Y是O、S或NH)，下述結(jié)構(gòu)3代表的苯環(huán)，該苯環(huán)具有l(wèi)，2-取代(下述結(jié)構(gòu)3A)、1，3-取代(下述結(jié)構(gòu)3B)或l，4-取代(下述結(jié)構(gòu)3C)，或下述結(jié)構(gòu)4代表的5-元烷基環(huán)、6-元烷基環(huán)、7-元烷基環(huán)或8-元垸基環(huán)，在X是5-元烷基環(huán)、6-元烷基環(huán)、7-元垸基環(huán)或8-元垸基環(huán)的各種情況中，可以使用各個(gè)相應(yīng)環(huán)體系的所有位置的異構(gòu)體，例如1，2-取代的5-元環(huán)和1,3-取代的5-元環(huán)。在結(jié)構(gòu)I中，R2是H或dC6直鏈或支化烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>QCu)直鏈或支化的垸基部分的一些實(shí)例包括，例如-CHr、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-。112(:112012012(:^12-和下述結(jié)構(gòu)5、6、7禾口8'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>取代有芳環(huán)的Qdo直鏈或支化的烷基部分的一些實(shí)例包括下述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>12所述芳環(huán)可以是，例如，單環(huán)或稠環(huán)。所述芳環(huán)可以是碳環(huán)(例如，苯環(huán)或萘環(huán)體系)、雜環(huán)(例如噻吩衍生物、呋喃衍生物或吡咯衍生物)或稠合碳環(huán)和稠合雜環(huán)。在具體實(shí)施方式中，是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、畫CH2NHCH2-或-CH2N(COOCH2Ph)CH2隱。在R2是QC6直鏈或支化烷基部分的各情況中，R2可以是，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊基、己基、4-甲基戊基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、l，l-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基和1,1,2-三甲基丙基。在一些實(shí)施方式中，R2是H，從而提供結(jié)構(gòu)IA的化合物，或其鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在此類情況中，結(jié)構(gòu)IA中R,是(l)QCn)直鏈亞垸基部分；(2)取代有碳環(huán)芳環(huán)(例如苯環(huán))或14個(gè)甲基的dC8直鏈亞烷基部分；或(3)-(<:112)1)(:11=(^1(<^12)1)-部分，其中各個(gè)p獨(dú)立地是03的整數(shù)。在一些實(shí)施方式中，結(jié)構(gòu)IA的化合物或鹽是其中&為C2Cs直鏈亞垸基，例如國(guó)CH2CH2CH2曙、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-的那些化合物或鹽。在特定實(shí)施方式中，所述化合物是結(jié)構(gòu)IA1或IA2的化合物或其鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在一些實(shí)施方式中，R2是H，且R4是-(CH2)nX(CH2)n-，從而提供結(jié)構(gòu)II的化合物，或其鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在這種情況中，-(CH2)nX(CH2)n-可以是如上所述的任何部分。在具體實(shí)施方式中，n在每次出現(xiàn)時(shí)都是l，且X是S、NH、N(COOCH2Ph)或O。制備丁丙諾啡衍生物的方法結(jié)構(gòu)I的化合物可通過(guò)，例如下述方法由酸/游離堿(IA)制備將所述酸/游離堿溶解在醇(例如甲醇或乙醇)中，然后以所需的R2的重氮垸(R2-H)N213處理所述酸/游離堿溶液。在一些實(shí)施方式中，使用過(guò)量的重氮垸。在一些實(shí)施方式中，將重氮烷溶解在醚(例如乙醚)中。在一些實(shí)施方式中，在低溫(例如，低于5(TC)下將重氮垸添加到所述酸/游離堿中，并在添加后，將溶液溫?zé)嶂潦覝?。在Furrow，《/C7zem.5bc.，126，12222-12223(2004)中討論了采用重氮化合物進(jìn)行羧酸的酯化?？墒勾种品磻?yīng)混合物通過(guò)含吸附劑(例如氧化鋁或二氧化硅)的色譜柱，然后重結(jié)晶所得物質(zhì)來(lái)進(jìn)行酯的純化。一般而言，結(jié)構(gòu)IA的化合物可以由，例如丁丙諾啡1或丁丙諾啡的苯氧基金屬鹽1A(例如，鈉鹽)與二元羧酸14或其酸酐15制備。例如，所述二元羧酸可以是丙二酸、丁二酸、戊二酸、3-甲基戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、二乙醇酸、亞硫基二乙酸、亞氨基二乙酸、N-芐氧基羰基亞氨基二乙酸、對(duì)苯二甲酸、間苯二甲酸、1,2-萘-二羧酸、1H-吡咯-2，5-二羧酸、噻吩-2，5-二羧酸和呋喃-2,5-二羧酸。1A特別而言，結(jié)構(gòu)I的化合物可通過(guò)，例如，下述三種方法中的一種方法制備。在第一種方法中，制備并分離諸如丁丙諾啡的鈉鹽等苯氧基鹽1A。例如，丁丙諾啡的鈉鹽可通過(guò)使溶解在諸如乙醇/水等溶劑中的丁丙諾啡與氫化鈉反應(yīng)而制得。然后使苯氧基鹽1A與所需的酸酐反應(yīng)。通過(guò)以稀鹽酸(例如，1M的鹽酸)處理而將這樣得到的粗鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽?？赏ㄟ^(guò)中和由所述鹽酸鹽獲得酸/游離堿I。在第二種方法中，丁丙諾啡在干燥溶劑(例如，乙醚和乙腈的混合物)中與所需的酸酐反應(yīng)。通常在室溫放置過(guò)夜后，得到所需的半酯。在第三種方法中，采用所需的二元羧酸通過(guò)使大大過(guò)量(例如，該過(guò)量為大于5摩爾)的所述二元羧酸與丁丙諾啡在過(guò)量的諸如N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)等偶聯(lián)劑的存在下在諸如四氫呋喃等干燥溶劑中結(jié)合而得到半酯。丁丙諾啡衍生物的作用方式不希望受特定理論的束縛，據(jù)信此處所述的半酯化合物及其鹽是在體內(nèi)釋放活性藥物丁丙諾啡的前藥?？蓪⑶八幎x為一種母體藥物遞送體系，前藥在吸收后經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，例如，釋放活性藥物的生物轉(zhuǎn)化(例如水解)而轉(zhuǎn)化為母體藥物。一般而言，前藥可避免母體藥物過(guò)早失活和在到達(dá)作用部位之前排泄。例如，海洛因(3,6-二乙酰基嗎啡)是前藥，但最初并非嗎啡的前藥，而是6-乙酰基嗎啡的前藥。在該實(shí)例中，6-乙酰氧基通常比3-乙酰氧基對(duì)代謝更穩(wěn)定。特別而言，據(jù)信所公開的半酯是在對(duì)象體內(nèi)水解后釋放丁丙諾啡的前藥(如下所示)。>=。可通過(guò)調(diào)整半酯的親水性來(lái)控制水解速率。因而，與相等劑量的丁丙諾啡所產(chǎn)生的血漿濃度相比，結(jié)構(gòu)I的化合物在被對(duì)象口服(通過(guò)吞服)時(shí)可產(chǎn)生更高的丁丙諾啡血漿濃度。與丁丙諾啡相比，這一特征也可提供增長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間和更慢的起效時(shí)間?，F(xiàn)在參考圖1A、1B、2A和2B，采用氚代半己二酸酯16和氚代半戊二酸酯17在畢格狗上進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>圖1A是顯示第一組畢格狗以1mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡半己二酸酯后，丁丙諾啡半己二酸酯和水解產(chǎn)物丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。作為比較，圖1B是顯示第二組畢格狗以0.8mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡后，丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。圖2A是顯示第一組畢格狗以lmg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡半戊二酸酯后，丁丙諾啡半戊二酸酯和水解產(chǎn)物丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。作為比較，圖2B是顯示第二組畢格狗以0.8mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡后，丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。這些研究表明，在施用1mg/kg的丁丙諾啡半酯(丁丙諾啡半己二酸酯或丁丙諾啡半戊二酸酯)后長(zhǎng)達(dá)1小時(shí)，血漿中存在高濃度的完整的酯。這些濃度水平比所釋放出的丁丙諾啡的濃度水平高，但2小時(shí)內(nèi)快速下降至低于丁丙諾啡的水平。在每次研究(圖1B和圖2B)中，另一組動(dòng)物接受相等劑量的未酯化的丁丙諾啡。在經(jīng)口服施用幾乎與畢格狗中所述半酯的劑量相等的劑量的丁丙諾啡之后，丁丙諾啡的血漿水平明顯低于施用所述半酯所得的血漿水平。因而，所述半酯各自提供比由母體藥物所獲得的丁丙諾啡的血液水平高2倍3倍的血液水平。藥物組合物一般而言，藥物組合物是包含至少一種此處所述的丁丙諾啡半酯和/或至少一種所述丁丙諾啡半酯的鹽作為活性成分的那些組合物。所述藥物組合物通常包含藥用載體。此處所用的術(shù)語(yǔ)"藥用載體"包括諸如鹽水、溶劑、分散介質(zhì)、包衣、片劑賦形劑、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等與藥物施用相容的物質(zhì)。也可將輔助活性化合物添加至所述組合物中。所述輔助活性化合物的實(shí)例是納洛酮、納曲酮和納美芬。通常將藥物組合物配制成與其預(yù)期的施用途徑相適應(yīng)的制劑。施用途徑的實(shí)例包括胃腸外給藥，例如靜脈給藥、皮內(nèi)給藥或皮下給藥；口服給藥；透皮給藥(局部給藥)；和透粘膜給藥(例如舌下含服、吸入給藥或直腸給藥)。配制合適的藥物組合物的方法在，例如DrugsandthePharmaceuticalSciences:aSeriesofTextbooksandMonographs(Deker，紐約)系歹U中進(jìn)行了描述。例如，用于胃腸外給藥、皮內(nèi)給藥或皮下給藥的溶液或懸浮液可包含下述組分諸如注射用水、鹽水溶液、固定油(fixedoil)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑等無(wú)菌稀釋劑；諸如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯等抗菌劑；諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉等抗氧化劑；諸如乙二胺四乙酸等螯合劑；諸如乙酸鹽、擰檬酸鹽或磷酸鹽等緩沖劑；和諸如氯化鈉或葡萄糖等用于調(diào)節(jié)滲透壓(tonidty)的試劑。可以用諸如鹽酸或氫氧化鈉等酸或堿調(diào)節(jié)pH?？蓪⑽改c外制劑裝入安瓿瓶、一次性注射器或者玻璃或塑料制多劑量瓶中。適于注射使用的藥物組合物可包含無(wú)菌水性溶液(如果是水溶的話)或者分散液和用于即時(shí)配制無(wú)菌注射溶液或注射分散液的無(wú)菌粉末。對(duì)于靜脈給藥而言，合適的載體包括生理鹽水、抑菌水、CremophorEL(BASF,帕瑟伯尼(Parsippany)，新澤西州)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在所有的情況中，所述組合物都必須是無(wú)菌的并且應(yīng)當(dāng)是具有易注射性的流體。所述組合物在制備條件和儲(chǔ)存條件下應(yīng)當(dāng)穩(wěn)定，并且必須使其免受諸如細(xì)菌和真菌等微生物的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)，和其合適的混合物?？赏ㄟ^(guò)，例如使用諸如卵磷脂等包衣、在分散體的情況中保持所需的粒徑和使用表面活性劑來(lái)保持合適的流動(dòng)性。可通過(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸和乙基汞硫代水楊酸鈉)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)微生物作用的預(yù)防。在許多情況中，所述組合物中優(yōu)選包含等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨糖醇等多元醇和/或氯化鈉。可通過(guò)在注射組合物中包含延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來(lái)實(shí)現(xiàn)所述組合物的延長(zhǎng)吸收?？赏ㄟ^(guò)下述方法配制無(wú)菌注射溶液將所需量的活性化合物添加到含有上面列舉的成分中的一種或其組合(如果需要的話)的適當(dāng)?shù)娜軇┲校筮M(jìn)行過(guò)濾滅菌。一般而言，分散體可通過(guò)將活性化合物添加至包含基本分散介質(zhì)和選自上面列舉的那些成分的所需其他成分的無(wú)菌載體中而制得。在用于配制無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末的情況中，優(yōu)選的制備方法是真空干燥法和冷凍干燥法，從活性成分和任何附加的所需成分之前的過(guò)濾滅菌溶液中得到該活性成分和任何附加的所需成分的粉末。在一些實(shí)施方式中，此處所述的組合物特別適合于口服施用。為口服治療給藥目的，可將一種或多種半酯活性化合物(或其鹽)與賦形劑混合，并以片劑、錠劑或膠囊(例如，明膠膠囊)等形式使用；這樣的組合物通常將包含惰性稀釋劑或食用載體?？诜M合物也可采用作為漱劑使用的流體載體而制備?？砂幱玫南嗳菡澈蟿┖?或輔料作為所述組合物的一部分。片劑、丸劑、膠囊和錠劑等可包含任何下述成分或具有相似性質(zhì)的化合物諸如微晶纖維素、黃芪樹膠或明膠等粘合劑；諸如淀粉或乳糖等賦形劑；諸如褐藻酸或玉米淀粉等崩解劑；諸如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑；諸如膠體二氧化硅等助流劑；諸如蔗糖或糖精等甜味劑；或諸如薄荷、水楊酸甲酯或柑桔香精(omngeflavoring)等增香劑。也可通過(guò)透粘膜或透皮方式對(duì)此處所述的治療用化合物進(jìn)行全身施用。對(duì)于透粘膜給藥或透皮給藥而言，將與待滲透的阻擋層相適應(yīng)的滲透劑用在制劑中。對(duì)透粘膜給藥而言，這樣的滲透劑包括，例如清潔劑、膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。可通過(guò)使用鼻腔噴霧劑或栓劑實(shí)現(xiàn)透粘膜施用。對(duì)于透皮給藥而言，可將一種或多種半酯活性化合物(和/或其鹽)配制成軟膏劑、藥膏、凝膠劑或乳膏劑。對(duì)于吸入給藥而言，將一種或多種半酯活性化合物(和/或其鹽)配制成氣溶膠噴霧劑形式，所述噴霧劑噴自包含合適的推進(jìn)劑(例如，諸如二氧化碳等氣體)的加壓容器或分配器，或者噴霧器。也可使用通常用在干粉制劑中的載體材料，例如，諸如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖等單糖或二糖，諸如甘露醇或木糖醇等糖醇，聚乳酸或環(huán)糊精、葡萄糖、海藻糖，特別是乳糖一水合物。在一些實(shí)施方式中，所述制劑也可包含兩種以上的載體材料。如果需要，除了不可吸入的載體顆粒外，所述制劑還可包含一定比例的可吸入的載體顆粒；例如除了較粗的乳糖一水合物載體顆粒外，所述制劑可包含一定比例(例如，0.1重量％10重量％)的微粉化乳糖一水合物，所述微粉化乳糖一水合物中至少有50%的顆粒的粒徑可以為例如至多10^1111，優(yōu)選為至多5pm。包含此處所述的化合物的干粉制劑可在本領(lǐng)域已知的干粉吸入器中使用，例如，如WO97/20589中所述的包括粉末儲(chǔ)蓄器的多劑量干粉吸入器。在美國(guó)專利第6645466號(hào)中描述了許多適合用于通過(guò)吸入來(lái)遞送化合物的其他方法和裝置。也可將藥物組合物制備成栓劑形式(例如，與諸如可可脂和其他甘油酯等常規(guī)的栓劑基質(zhì)一起制備)或用于直腸遞送的保留灌腸劑形式。在一些實(shí)施方式中，將治療用化合物與防止所述治療用化合物從體內(nèi)快速消除的載體一起制備，例如，控釋制劑，包括植入物和微囊遞送體系?？墒褂每缮锝到庑浴⑸锵嗳菪缘木酆衔?，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備這樣的制劑。所述材料也可以從，例如AlzaCorporation和NovaPharmaceuticals,Inc.商購(gòu)獲得。治療方法此處所述的方法包括治療阿片濫用和阿片依賴的方法。在一些實(shí)施方式中，所濫用的阿片是海洛因。一般而言，所述方法包括給需要這樣的治療或已確定為需要這樣的治療的對(duì)象施用治療有效量的此處所述的丁丙諾啡半酯。上下文中所用的"治療"阿片濫用和阿片依賴是指降低或消除對(duì)象對(duì)濫用藥物的依賴，以從成癮對(duì)象體內(nèi)清除成癮性藥物，并且，一定程度上阻止所述對(duì)象重建對(duì)該藥物的依賴。治療還意味著通過(guò)，例如采用保持給藥療法防止或使所述對(duì)象經(jīng)受的戒除癥狀或?qū)E用藥物的渴望最小化。此處還描述了治療疼痛(例如重度疼痛或慢性疼痛)的方法。一般而言，所述方法包括給需要這樣的治療或已確定為需要這樣的治療的對(duì)象(例如，患有如重度疼痛或慢性疼痛的對(duì)象)施用治療有效量的此處所述的丁丙諾啡半酯。上下文中所用的"治療"疼痛是指改善、減輕或消除所述對(duì)象對(duì)疼痛的感知?？赏ㄟ^(guò)，例如，在細(xì)胞培養(yǎng)物和/或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中進(jìn)行的用于測(cè)定例如LD50(半數(shù)致死劑量)和ED50(半數(shù)有效劑量)的標(biāo)準(zhǔn)藥物程序來(lái)測(cè)定所述化合物的劑量、毒性和療效。毒性和療效之間的劑量比為治療指數(shù)，可將其表示為L(zhǎng)D50/ED50比。動(dòng)物研究中所獲得的數(shù)據(jù)可用于確定用于人的劑量范圍。這樣的化合物的劑量?jī)?yōu)選位于毒性較小或沒(méi)有毒性的、包括ED50的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。該劑量可隨所使用的劑型和所采用的施用途徑而在該范圍內(nèi)變化。對(duì)此處所述的方法中所用的任何化合物而言，最初都可由細(xì)胞培養(yǎng)檢驗(yàn)估算治療有效劑量。可在動(dòng)物模型中確定劑量，以獲得包括在細(xì)胞培養(yǎng)中所測(cè)得的IC50(g卩，測(cè)試化合物達(dá)到癥狀的最大抑制的一半時(shí)的濃度，即半數(shù)抑制濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍?？墒褂眠@樣的信息更準(zhǔn)確地測(cè)定人的可用劑量?？赏ㄟ^(guò)，例如，具有合適的檢測(cè)系統(tǒng)的高效液相色譜來(lái)測(cè)量血漿水平，并利用該數(shù)據(jù)確定將丁丙諾啡保持在防止戒斷作用并與通過(guò)舌下含服丁丙諾啡片劑所遞送的臨床可接受水平相一致的水平的合適的劑量以及給藥周期(inter-doseperiod)。"有效量"是足以達(dá)到有益效果或所期望的結(jié)果的量。例如，治療量是實(shí)現(xiàn)所期望的療效的量?？稍谝淮位蚨啻问┯谩⒔o藥或劑量中施用有效量。例如，所述組合物可每天施用一次或多次每周施用一次或多次;包括每隔一天施用一次。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解某些因素會(huì)影響有效治療對(duì)象所需的劑量和時(shí)機(jī)，這些因素包括但不局限于疾病或不適的嚴(yán)重性、先前的治療、對(duì)象的總體健康狀況和/或年齡，以及存在的其他疾病。此外，以治療有效量的此處所述的組合物對(duì)對(duì)象進(jìn)行治療可包括單次治療或一系列治療。一般而言，每天施用所述組合物，從而使治療中的患者一旦穩(wěn)定，就有可能增加給藥周期。不過(guò)，可指導(dǎo)性地規(guī)定，在進(jìn)行藥物依賴治療的人中，需要約2mg30mg劑量的結(jié)構(gòu)I的化合物以提供潛在的有益效果?？纱嬖谥T如納曲酮或納美芬等輔助活性化合物以避免濫用所述組合物。結(jié)構(gòu)I的化合物與為了避免濫用所述組合物而存在的輔助活性化合物(例如納洛酮、納曲酮或納美芬)的重量比適當(dāng)?shù)貫?:1至8:1，優(yōu)選為2.5:1至6:1，優(yōu)選為3:1至5:1，優(yōu)選為3.5:1至4.5:1。下述實(shí)施例是說(shuō)明性的，而非旨在進(jìn)行限定。實(shí)施例實(shí)施例A:丁丙諾啡半丁二酸酯的合成苯氧基鈉法-將丁丙諾啡(2.35g，0.005mol)添加到氫化鈉(50y。的在油中的分散體；0.24g，0.005molNaH)在2:1的乙醇:1120(9ml)中的溫?zé)崛芤褐小嚢?0分鐘后，通過(guò)與苯反復(fù)共沸來(lái)除去溶劑。最后以五氧化二磷在真空中干燥殘余物。將此粗制的鈉鹽溶解在干燥的苯(30ml)中，然后添加丁二酸酐(0.5g,0.005mol)，并將混合物攪拌1.5小時(shí)。除去苯后，殘余物與2N的鹽酸(50ml)—起搖動(dòng)2小時(shí)。將由此獲得的鹽酸鹽過(guò)濾、以水洗滌并干燥。以異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，然后以熱甲醇洗滌經(jīng)過(guò)濾的產(chǎn)物，從而得到純凈的鹽(1.0g)，熔點(diǎn)為214。C216'C(分解)。測(cè)定值(百分比)C，64.95;H,7.6;N,2.2;Cl，6.25。CbHoNCKHCIX^1120)需要C，64.84;H，7.4;N,2.3;C15.8;3480(OH),1757和1735(cm-1)。酸酐法將丁丙諾啡(1.7g,0.0036mol)和丁二酸酐(Ug，0.011mol)溶解在溫?zé)岬母稍镆颐?乙腈的3:5的混合物(40ml)中。放置過(guò)夜后，將所需的半丁二酸酯(1.65g)過(guò)濾并干燥，熔點(diǎn)為195。C19^C(分解)。將母液再放置24小時(shí)后從母液中得到另一些物質(zhì)(O.lg)。測(cè)定值(百分比)C，69.9;H，7.8;N，2.4。C33H49NO7需要C,70.0;H，7.65;N,2.5;3460(OH),1760和1733(cm-1)。實(shí)施例B:丁丙諾啡半戊二酸酯的合成將丁丙諾啡(2.1g，0.0045mol)和戊二酸酐(1.6g,0.014mol)在干燥乙醚:乙腈(3:5，50ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?天，在此期間丁丙諾啡半戊二酸酯戊二酸鹽作為致密的白色固體析出。將所述固體濾出并以干燥乙醚(40ml)洗滌。此洗滌得到作為白色結(jié)晶固體的鹽(1.4g)，熔點(diǎn)為16(TC161.5°C。將所述鹽溶解在最小量的冷甲醇(12ml)中，然后添加過(guò)量的干燥乙醚(60ml)，而后添加HC1的乙醚溶液(etherealHC1)。這樣使得白色固體析出，將該白色固體濾出并以干燥乙醚洗滌。從甲醇/乙醚中重結(jié)晶得到作為鹽酸一水合物的純凈的丁丙諾啡半戊二酸酯(0.9g)，熔點(diǎn)為214。C215。C(分解)。測(cè)定值(百分比):C63.85;H7,75;N2.08。Q4H47N07(HC1)(H20)需要C64.18;H7.92;N2.20;3340(OH),1750和1720(cm")。實(shí)施例C:丁丙諾啡半己二酸酯的合成將丁丙諾啡(96g，0.2mol)溶解在新干燥的四氫呋喃中。向其中添加己二酸(129.2g，0.8mol)和DCCI(100g,0.48mol)。將所述混合物攪拌6天，然后再添加另外的己二酸(30g)和DECI(25g)。將此反應(yīng)混合物攪拌三天。此后，停止攪拌并將所述混合物靜置三天。濾出固體，然后從可溶性物質(zhì)中除去溶劑。將所得固體溶解在最小量的甲醇中，而后添加乙醇/HCl，得到丁丙諾啡半己二酸酯的鹽酸鹽固體(86g)，通過(guò)從乙醇中重結(jié)晶而將該固體純化。經(jīng)純化的物質(zhì)的熔點(diǎn)為270。C272'C(分解)。測(cè)定值(百分比)C，66.49;H，8.12;N,2.23;Cl,5.53。C35H5。N07C1需要C，66.49;H，7.97;N，2.22;Cl，5.61;3440(OH)，1762和1739(cm-1)。候選方法將丁丙諾啡游離堿(93.534g,0.20mol)添加到4-二甲基氨基吡啶(1.232g，0.010mol，?；呋瘎?的四氫呋喃(1.5L,THF)的攪拌溶液中，然后添加己二酸(239.952g,1.64mol)。將所述懸浮液攪拌20分鐘，并在以冷水冷卻保持內(nèi)部溫度為16'C2rC的同時(shí)用約30分鐘添加二環(huán)己基碳二亞胺(45.409g,0.22mol)。繼續(xù)攪拌過(guò)夜。通過(guò)在真空下過(guò)濾除去不溶的沉淀物(大部分為二環(huán)己基脲)，并以更多的THF洗滌。在真空下從濾液中除去溶劑(收回960ml)。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀物(主要是己二酸)，以稍多的THF洗滌，并在空氣中干燥。將合并的濾液在室溫?cái)嚢?，并以濃鹽酸(20.606g,0.20mol)處理。通過(guò)過(guò)濾除去所得的沉淀物，以THF洗滌，并在空氣中干燥。通過(guò)熱過(guò)濾并在真空下除去溶劑以濃縮懸浮液而使該粗制產(chǎn)物在乙醇/二氯甲垸中結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾除去固體，以乙醇洗滌并干燥，從而得到丁丙諾啡半己二酸酯鹽酸鹽(87.525g)。通過(guò)5HNMR譜和13CNMR譜的完全歸屬并將這些譜圖與丁丙諾啡鹽酸鹽的NMR譜比較而對(duì)所述物質(zhì)的鑒別進(jìn)行了確認(rèn)。實(shí)施例D:丁丙諾啡半-3-甲基戊二酸酯的合成將丁丙諾啡(6.8g,0.0146mol)和3-甲基戊二酸酐(5.13g,0.04mol)的溶液在干燥乙醚:乙腈的混合物(3:5，160ml)中于室溫?cái)嚢鑳商欤S后TLC(Si02,甲醇/乙酸乙酯/880氨水25:74.5:0.5)顯示有相當(dāng)數(shù)量的丁丙諾啡剩余。添加更多量的酸酐，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入干燥乙醚(600ml)中，然后添加HC1的乙醚溶液。將所得的沉淀過(guò)濾，并以甲醇/乙醚重結(jié)晶。由此得到白色結(jié)晶固體丁丙諾啡半3-甲基戊二酸酯鹽酸鹽(4.5g)。將所述固體再重結(jié)晶三遍，得到1.8g物質(zhì)，熔點(diǎn)為213°C-126°C(分解)。測(cè)定值(百分比)C63.73;H8.16;N2.10;C3sH47N06(HCl)(H20)需要C64.65;H8.06;N2.15。實(shí)施例E:丁丙諾啡半-3，3-二甲基戊二酸酯的合成將氫化鈉(0.72g，0.015mol,50%的在油中的分散體)添加在丁丙諾啡(7.05g,0.015mol)的干燥乙醚/苯混合物(l:3，200mL)溶液中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，添加3,3-二甲基戊二酸酐(4.26g，0.03mol)。繼續(xù)攪拌7小時(shí)后，進(jìn)一步添加氫化鈉(0.72g，0.015mol)和3，3-二甲基戊二酸酐(4.0g，0.028mol)。室溫下放置兩天后，將混合物蒸發(fā)至干，并添加甲醇(20ml)。將此溶液用乙酸乙酯/0.5%880氨水從硅膠柱上洗脫下來(lái)。最初的三個(gè)級(jí)分包含純的丁丙諾啡；剩余級(jí)分含有所需的半酯。將這些級(jí)分合并，溶解在最小量的甲醇(10ml)中，并添加過(guò)量的乙醚，接著添加HC1的乙醚溶液。將沉淀出的固體過(guò)濾，并從乙醇/乙醚中重結(jié)晶5遍，得到白色結(jié)晶固體丁丙諾啡半-3,3-二甲基戊二酸酯鹽酸鹽(1.5g)，熔點(diǎn)為216°C-219°C(分解)。測(cè)定值(百分比)C66.39;H，8.50;N，2.16;C36HmN07(HC1)需要C,66.91;H,8.11;N,2.17;3300(OH)，1730和1720(cm—1)。實(shí)施例F:丁丙諾啡半二乙醇酸酯(buprenorphinehemidiglycolate)的合成將丁丙諾啡(6.8g，0.0146mol)和二乙醇酸酐(5.1g，0.044mol)在干燥乙醚/乙腈混合物(3:5,100ml)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。添加HCl的乙醚溶液，接著添加干燥乙醚(500ml)，生成致密的白色沉淀物，過(guò)濾，以干燥乙醚洗滌并干燥。以乙醇/乙醚重結(jié)晶兩次，得到作為鹽酸鹽一水合物的丁丙諾啡半二乙醇酸酯(4.5g)，熔點(diǎn)為186°C-189°C(分解)。測(cè)定值(百分比)C，62.04;H，7.73;N，2.10;C33H4sN08(HCl)(H20)需要C,62.10;H,7.78，N,2.19;1780,1760和1720(cm國(guó)1)。實(shí)施例G:丁丙諾啡半亞硫基二乙酸酯(buprenorphinehemithiodiglycolate)的合成按照Morril等(《/C&m.,26,4103(1961))的方法制備亞硫基二乙酸酐。將亞硫基二乙酸(32.4g，0.216mol)和三氯化磷(9.2g,5.5ml，0.065mol)在氯仿(40ml)中于55°C攪拌至無(wú)HC1氣體產(chǎn)生為止。然后將該混合物加熱回流1小時(shí)，添加額外量(4.6g，2.9ml，0.033mol)的三氯化磷。加完后，有油狀物析出，再繼續(xù)回流1小時(shí)。然后將熱氯仿溶液從油中傾析出來(lái)，放置一旁冷卻。析出白色結(jié)晶固體，將其過(guò)濾并干燥(24.6g)。TLC(Si02，氯仿/甲醇4:1)顯示有一個(gè)主要成分，和極少量的起始原料二酸。將丁丙諾啡(6.8g，0.0146mol)和亞硫基二乙酸酐(11.6g,0.088mol)在干燥乙醚/乙腈混合物(3:5，160ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。有油狀物析出，停止攪拌。將該混合物放置48小時(shí)。形成白色固體，將其濾出，并溶于熱甲醇(25ml)中。添加干燥乙醚(500ml)，隨后添加HC1的乙醚溶液。析出白色固體(6.4g)。將其中的2.5g以甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到所需的丁丙諾啡半亞硫基二乙酸酯鹽酸鹽一水合物(2.1g)，熔點(diǎn)為225。C-226。C(分解)。測(cè)定值(百分比)C，60.50;H，7.30;N,2.03;C33H4sN07S(HCl)(H20)需要C，60.57;H,7.39;N,2.14;3300(OH),1745和1710—")。實(shí)施例H:丁丙諾啡半亞氨基二乙酸酯的合成將N-芐氧羰基亞氨基二乙酸二環(huán)己基胺鹽置于10%的檸檬酸和乙酸乙酯的混合物中，并劇烈震蕩。添加固體檸檬酸直至明顯分成兩層為止；分離出乙酸乙酯層，以水和鹽水(brine)洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)，從而得到黃色油狀物。所述油狀物的一部分與等摩爾量的N，N，-二環(huán)己基-碳化二亞胺在二氯甲烷中在0°C反應(yīng)1小時(shí)，然后在室溫反應(yīng)2小時(shí)。濾出二環(huán)己基脲并蒸除二氯甲烷，從而得到白色固體的酸酐。以乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體N-芐氧羰基亞氨基二乙酸酐。1800，1770,1680(cm-1)。將N-芐氧羰基亞氨基二乙酸酐(5.9g，0.025mol)和丁丙諾啡(4.3g，0.009mol)在干燥乙醚/乙腈混合物(3:5,102ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。析出丁丙諾啡半-N-芐氧羰基-亞氨基二乙酸酯，將其濾出，然后以乙醚洗滌(7.2g)，熔點(diǎn)為133°C-137°C;測(cè)定值(百分比)C66.64;H,7.44;N，4.29;(:411152&09(1^20)需要C，67.00;H,7.41;N,3.81.3400(OH),1770和1700(cm")。將丁丙諾啡半-N-芐氧羰基-亞氨基二乙酸酯(2.0g,0.0028mol)溶于干燥四氫呋喃(100ml)中，添加10。/。Pd/C(活性炭上鈀，Pdoncharcoal,0.25g)。將該懸浮液在室溫下攪拌，鼓入氫氣。四小時(shí)后，TLC顯示剩余很少的原料。將Pd/C濾除，并將干燥乙醚(600ml)添加到濾液中。加入HC1的乙醚溶液，刮擦燒瓶壁，析出白色固體。將該白色固體濾出，并在真空中用五氧化二磷干燥。所述固體(1.2g)較不溶于乙醇，但易溶于甲醇。以乙醇洗滌后，將所述產(chǎn)物溶于甲醇中(濾除少量不溶固體)并添加乙醚。經(jīng)過(guò)濾，得到白色結(jié)晶固體(0.25§)。LC(Si02，CM20)顯示一個(gè)主要產(chǎn)物和少量的丁丙諾啡雜質(zhì)。再經(jīng)兩次的甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到純化的丁丙諾啡半亞氨基二乙酸酯二鹽酸鹽一水合物(0.1g)，熔點(diǎn)為214°C;測(cè)定值(百分比)C，58.96;H，7.59;N，3.17，C33H46N207(2HC1)(H20)需要C，58.83;H，7.48;N,4.16。3450(OH)，1770和1630(cm國(guó)1)。實(shí)施例I:3-(3-羰基甲氧基丙酰基)丁丙諾啡(3-(3-carbomethyloxypropionyl)buprenorphine)的合成將丁丙諾啡半丁二酸酯(2.1g)(參見(jiàn)實(shí)施例A)在甲醇(50ml)中攪拌，并用過(guò)量的重氮甲垸(新蒸出的)的乙醚溶液(etherealdiazomethane)處理。除去甲醇后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，并經(jīng)氧化鋁柱過(guò)濾(I級(jí)，9"xl")。將濾液蒸發(fā)，并將殘余物以乙醚/輕石油醚重結(jié)晶，得到1.58g物質(zhì)，熔點(diǎn)為119.5°C121°C;測(cè)定值(百分比)C,70.3;H，7.8;N，2.5.C33H45N07需要C，70.45;H,7.8;N，2.4。3440(OH)，1766和1750(cm-1)。以HCl/乙醚制得鹽酸鹽，熔點(diǎn)為254i:254.5。C。測(cè)定值(百分比)C,66.0;H，7.8;N，2.4;Cl，5.9。(:34114^07(1^1)需要C，66.3;H,7.5;N，2.3;Cl，5.57。3450(OH),1763,1735和1618(cm-1)。實(shí)施例J:體外藥動(dòng)學(xué)在各種物種的血漿或血液中對(duì)丁丙諾啡半酯的體外水解進(jìn)行了測(cè)量(結(jié)果參見(jiàn)下表l)。a.放射化學(xué)采用上述酯化方法由[15,16」H]丁丙諾啡18制備了放射性標(biāo)記的丁丙諾啡半酯，例如，通過(guò)使18與合適的酸酐反應(yīng)而得到所需的半酯。比活性在20pCi/mg800i^Ci/mg范圍內(nèi)變化。b.血液和血漿通過(guò)靜脈穿刺從人類志愿者、畢格狗或狒狒中獲得血液，通過(guò)末端心臟穿刺(terminalcardiacpuncture)從其他物種中獲得血液。將血液收集在經(jīng)肝素化的塑料管中，如果需要的話，通過(guò)離心(3000g，IO分鐘)獲得血漿。如果不立即使用，則將血漿保存在-2(TC。c.體外孵育采用恒溫調(diào)節(jié)的水浴搖床在37'C進(jìn)行研究。使血漿或血液樣品(添加或不添加緩沖液)在錐形玻璃管中溫?zé)嶂?7°C，然后通過(guò)添加半酯鹽酸鹽的水溶液的合適的等分試樣(3(al30pl)而開始孵育。在0.1嗎/ml30(ig/ml的初始濃度進(jìn)行孵育。在孵育過(guò)程中的不同時(shí)間，將血漿或血液的等分試樣(IOOpl)移入[15,16-3司丁丙諾啡18的結(jié)構(gòu)；T=氚Eppendorf塑料管中，在干冰(cardice)/丙酮浴中快速冷凍并添加甲醇(100pl)。渦旋振蕩試管，然后在Eppendorf3200離心機(jī)中離心1分鐘，上清液的色譜分析如下所述d.薄層色譜在Merck硅膠60F254板(0.25mm厚)上進(jìn)行TLC。采用下述溶劑體系i.含0.5°/。v/v(體積比)NH40H的氯仿/甲醇20:1(v/v)(比重為0.88)。ii.含1%v/vNH4OH的乙酸乙酯/甲醇75:25(v/v)(比重為0.88)。將前述甲醇上清液涂在20cmx5cm板的基線處，干燥并在合適的體系中洗提。酯和丁丙諾啡的可靠標(biāo)記樣品一起進(jìn)行色譜分析，稍后將其在短波紫外光下可視化。洗提之后，除去1cm的硅膠帶放入閃爍管中，并與2ml水和5mlES299(Parkard)或同類閃爍體一起搖動(dòng)。在Parkard2450或IntertechniqueSL4221閃爍譜儀中對(duì)閃爍管的3H進(jìn)行計(jì)數(shù)(單位為cpm)。e.結(jié)果處理將放射性色譜圖結(jié)果表示為殘留的完整酯相對(duì)于所回收的總放射活性的百分比。將所述結(jié)果與時(shí)間的關(guān)系以曲線圖形式表示在半對(duì)數(shù)紙上，并由所得的直線獲得一級(jí)半衰期值。f.結(jié)果所述結(jié)果如表1所示。表1丁丙諾啡半己二酸酯在各種物種的血漿和緩沖血液中的一級(jí)體外半衰期值。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>這些結(jié)果表明，丁丙諾啡半己二酸酯能在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)存在于血漿中并釋放丁丙諾啡。實(shí)施例K:體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)在畢格狗口服丁丙諾啡半己二酸酯和丁丙諾啡半戊二酸酯之后，采用氣相色譜/質(zhì)譜分析法(gc/ms)對(duì)畢格狗中的丁丙諾啡和丁丙諾啡半酯的血漿水平進(jìn)行了測(cè)定。a.體內(nèi)給藥選擇畢格狗作為酯酶活性的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的模型，該酯酶活性使半酯在體內(nèi)水解為丁丙諾啡。在幾個(gè)動(dòng)物物種的全血和血漿中對(duì)幾種酯進(jìn)行了大量的體外研究，并與人血液和血漿比較后做出該選擇。發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物物種(大鼠、小鼠、豚鼠和兔子)的血液具有較高的酯酶活性，快速水解半酯；而高等物種(狗和狒狒)的血液則與人的血液一樣，水解要慢得多(參見(jiàn)表l)。因而，選擇狗作為優(yōu)選的試驗(yàn)動(dòng)物。對(duì)于己二酸半酯而言，以非常高的劑量(63mg/kg)將其經(jīng)口服施用于畢格狗，并與母體藥物丁丙諾啡相當(dāng)?shù)膭┝?50mg/kg)進(jìn)行比較來(lái)重復(fù)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。b.血液取樣和保存在施用所述劑量后的0.5小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、5小時(shí)、8小時(shí)和24小時(shí)通過(guò)靜脈穿刺取得血液樣品(2ml)。為了使所述半酯的任何可能的水解降至最低，收集之后將血液樣品立即保存在冰上，在冷凍離心機(jī)中分離血漿，將其轉(zhuǎn)移到光滑管(plaintube)中并保存在-2(TC直至檢測(cè)。c.分析方法游離丁丙諾啡在通過(guò)以甲苯中的5。/。的三甲基氯硅垸(TMCS)處理而硅烷化的玻璃器皿中進(jìn)行所有的提取和衍生化操作。在15ml的錐形離心管中將血漿(0.25ml)與10(al(1pg)的內(nèi)標(biāo)(甲醇中的N-正丙基降丁丙諾啡)混合。添加重蒸的AR乙醚(5ml)，將所述離心管渦旋混合1分鐘，并在2000rpm離心10分鐘。將醚層轉(zhuǎn)移到干凈的離心管中，并以4ml乙醚重復(fù)該過(guò)程。將合并的醚層在N2氣流下蒸發(fā)至干，并將裝有提取出的殘余物的離心管放置在干燥器中，以五氧化二磷干燥16小時(shí)24小時(shí)以除去痕量的水。將甲苯(重蒸AR，20pl)、甲苯中的三乙胺(O.lM，20W)和七氟丁酸酐(HFBA,10pl)添加至干燥的殘余物中。徹底混合l分鐘后，將所述溶液在室溫放置15分鐘。添加磷酸鹽緩沖液(0.5M，pH6.0，50pl)以水解任何未反應(yīng)的HFBA，并將試管混合30秒。在2000rpm離心10分鐘后，取出上層有機(jī)相的一部分(5pl)進(jìn)行g(shù)c/ms分析?？偠”Z啡在15ml的錐形離心管中將血漿(0.25ml)與10pl(1嗎)的內(nèi)標(biāo)溶液和甘氨酸-氫氧化鈉緩沖液(以乙醚洗滌，0.2M,pH10.4,0.25ml)混合?；旌?0秒后，將所述離心管塞住并在室溫放置18小時(shí)以水解任何未變化的丁丙諾啡己二酸酯。水解后，將血漿樣品轉(zhuǎn)移到Clin-Elut管(CE1003，ScientificMarketingAssociates,倫敦)中，并將其吸附在床(bed)上。經(jīng)由該離心管中傾倒三份重蒸乙醚(3x5ml)，并將其收集在干凈的錐形離心管中。在N2氣流下蒸發(fā)所述醚，并將離心管轉(zhuǎn)移到利用五氧化二磷進(jìn)行干燥的干燥箱中。將甲苯(20pl)和七氟丁?；溥?HFBI,20pl)添加至干燥的殘余物中，混合1分鐘并在室溫放置15分鐘。在氮?dú)庀掠谑覝貙⑺龇磻?yīng)混合物蒸發(fā)至干，并以甲苯(30pl)處理殘余物。取出該提取物的一部分進(jìn)行g(shù)c/ms分析。校準(zhǔn)曲線在對(duì)當(dāng)天來(lái)自接受相同劑量的三只狗的所有樣品進(jìn)行分析之前，每天以儲(chǔ)備液進(jìn)行校準(zhǔn)曲線的繪制。對(duì)于0.4mg/kg和4.0mg/kg劑量而言，校準(zhǔn)范圍是2ng/0.25ml血漿20ng/0.25ml血漿；對(duì)于40mg/kg劑量而言，校準(zhǔn)范圍是5ng/0.25ml50ng/0.25ml。在整個(gè)水解過(guò)程中采用相同的校準(zhǔn)線。對(duì)于每天的分析，都對(duì)峰高度比相對(duì)于所添加的丁丙諾啡的量作圖，并將所作的圖用于定量當(dāng)天處理樣品的結(jié)果。d.儀器采用經(jīng)由不銹鋼兩階段式噴射分離器與LKB2091質(zhì)譜儀連接在一起的Pye104氣相色譜儀進(jìn)行氣相色譜/質(zhì)譜組合分析(gc/ms)。以3%的OV-l(Gas-Ch腿QTM，100目120目，JJ，sChromatography,KingsLynn)填充玻璃柱(lmx4mm(內(nèi)徑))，在30(TC調(diào)制過(guò)夜。氦氣載氣的流速為30ml/分鐘。氣相色譜柱、分離器和離子源的操作溫度分別為29(TC、28(rC和290。C。采用20eV的電離電壓和50pA的燈絲電流。采用LKB2091-710M丄D附件通過(guò)加速電壓的快速切換進(jìn)行m/e562(內(nèi)標(biāo)HFB衍生物的基峰)的選擇性離子監(jiān)測(cè)。m/e562的3.5KV電壓的校準(zhǔn)常數(shù)為52620。其他M.I.D操作參數(shù)如下前置放大器增益設(shè)定為3，倍增器電壓設(shè)定為800，峰持續(xù)時(shí)間為64秒，M丄D增益范圍為10500。來(lái)自檢測(cè)通道的信號(hào)記錄在SE3006UV示波記錄儀上，記錄紙速為lcm/分鐘。計(jì)算各離子的峰高比并參考每天的校準(zhǔn)線進(jìn)行定量。e.結(jié)果圖3A是顯示第一組畢格狗以63mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡半己二酸酯后，丁丙諾啡半己二酸酯和水解產(chǎn)物丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖；圖3B是顯示第二組畢格狗以50mg/kg的劑量口服(吞服)丁丙諾啡后，丁丙諾啡的平均血漿濃度(ng/ml)隨時(shí)間變化的曲線圖。這是上述結(jié)果(參見(jiàn)圖1A和圖1B)的重復(fù)，只是采用了高得多的劑量(63mg/kg，圖3A)經(jīng)口服施用于畢格狗，并與幾乎相當(dāng)劑量(50mg/kg，圖3B)的母體藥物丁丙諾啡進(jìn)行比較。與較低劑量的情況相同，完整的酯(未水解的酯)的血漿水平大大高于所釋放的丁丙諾啡的血漿水平，并且完整的酯的血漿濃度維持了6個(gè)小時(shí)。l小時(shí)后來(lái)自所述酯的丁丙諾啡達(dá)到峰值水平，并且該峰值水平是未酯化的丁丙諾啡所達(dá)到的峰值水平的約兩倍。每天以較高的口服劑量給畢格狗施用丁丙諾啡半己二酸酯，歷時(shí)28天，其藥動(dòng)學(xué)曲線如圖4所示。在第28天，從所述酯釋放出的丁丙諾啡的血漿水平維持了24小時(shí)，而完整的酯的水平則在2小時(shí)后快速下降。雖然雄性畢格狗和雌性畢格狗的數(shù)量值并不相等，但它們都顯示出了這些曲線。這些藥動(dòng)學(xué)曲線顯示，丁丙諾啡半己二酸酯的口服生物利用度比單獨(dú)由丁丙諾啡獲得的口服生物利用度高。在用于治療阿片濫用的較高劑量，此處所述的半酯(或其鹽)的作用持續(xù)時(shí)間有望比相當(dāng)劑量的丁丙諾啡所達(dá)到的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，如同上述半己二酸酯的持續(xù)血漿水平中所反映的那樣。此外，此處所述的半酯(或其鹽)獲得峰值血漿水平的時(shí)間明顯晚于相當(dāng)劑量的丁丙諾啡獲得峰值血漿水平的時(shí)間。其他實(shí)施方式應(yīng)當(dāng)理解，雖然已結(jié)合本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明而對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但前述描述旨在說(shuō)明而不是限定本發(fā)明的范圍(本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求的范圍所界定)。其他方面、優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)都在下述權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.具有以下結(jié)構(gòu)I的化合物或其鹽其中R1是(1)C1～C10直鏈或支化的亞烷基，該亞烷基可以取代有芳環(huán)，(2)-(CH2)pCH＝CH(CH2)p-，其中各個(gè)p獨(dú)立地是0～4的整數(shù)，(3)-(CH2)nX(CH2)n-，其中，各個(gè)n是0～2的整數(shù)，X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的并且其中Y是O、S或NH的id="icf0002"file="A2007800108110002C2.tif"wi="19"he="12"top="134"left="159"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代的id="icf0003"file="A2007800108110002C3.tif"wi="20"he="12"top="147"left="116"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或其中m是1～4的整數(shù)的id="icf0004"file="A2007800108110002C4.tif"wi="18"he="12"top="161"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R2是H或C1～C6直鏈或支化烷基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri選自由下述基團(tuán)組成的組-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2SCH2-，-CH2NHCH2-禾口-CH2N(COOCH2Ph)CH2-。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是H。4.具有結(jié)構(gòu)IA的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R,是(1)dCu)直鏈亞烷基，(2)取代有苯基或l4個(gè)甲基的dC8直鏈亞烷基，(3)-(CH2)pCH=CH(CH2)p-，其中各個(gè)p獨(dú)立地是03的整數(shù)。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ri是C2C5直鏈亞烷基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R!選自有下述基團(tuán)組成的組-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2,-CH2CH2CH2CH2CH2-。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中&是-CH2CH2CH2-。8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R!是-CH2CH2CH2CH2-。9.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R,是-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-。10.具有以下結(jié)構(gòu)n的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，各個(gè)n是02的整數(shù)，并且X是O，S，NH，N(COOCH2Ph)，具有1,2-取代、1,3-取代或1,4-取代的并且其中Y是0、S或NH的、具有1，2-取代、1,3-取代或1,4-取代的V_J^，或其中m是14的整數(shù)11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中各個(gè)n是l。12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中X是S、NH或N(COOCH2Ph)。13.如權(quán)利要求ll所述的化合物，其中X是O。14.具有以下結(jié)構(gòu)IA1的化合物或其鹽IA115.具有結(jié)構(gòu)IA2的化合物或其鹽:OHIA216.—種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1、4、10、14或15所述的化合物。17.—種治療對(duì)象中的阿片濫用和/或阿片依賴的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用治療有效量的一種或多種權(quán)利要求l、4、10、14或15所述的化合物。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述一種或多種化合物通過(guò)口服或舌下含服施用。19.一種緩解或治療對(duì)象中的中度疼痛到重度疼痛的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1、4、10、14或15所述的化合物。20.丁丙諾啡的酚羥基的衍生物或其鹽，所述衍生物包含結(jié)合到先前的酚羥基的氧上的部分，所述部分包括末端羧酸基團(tuán)。21.具有結(jié)構(gòu)式l、IA、II、IA1或IA2的化合物作為向患者釋放治療量的丁丙諾啡的手段的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及丁丙諾啡的酚羥基的酯衍生物，所述衍生物可以用于治療阿片依賴和/或中度疼痛到重度疼痛。所述酯能夠提高生物利用度、延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間并降低濫用可能性。文檔編號(hào)A61K31/485GK101410402SQ200780010811公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年3月27日優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日發(fā)明者克利斯托弗·波恩·夏普利奧,約翰·威廉·劉易斯申請(qǐng)人:雷克特本克斯?fàn)柋＝?英國(guó))有限公司