專利名稱：：用于治療癌癥的治療劑的組合的制作方法用于治療癌癥的治療劑的組合本發(fā)明涉及包含mTOR抑制劑和一種或多種藥學(xué)活性劑的藥物組合；包含所述組合的藥物組合物；包括所述組合的治療方法；制備所述組合的方法；和包含所述組合的商業(yè)包裝。
背景技術(shù)：
：雷帕霉素和雷帕霉素衍生物是mTOR活性抑制劑且顯示寬范圍的生物學(xué)活性。還已知不同活性劑的組合可增加抗癌性能。因此，不斷地需要新的雷帕霉素和雷帕霉素衍生物、尤其40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素的組合。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供一種組合，包含(a)mTOR抑制劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，包含(a)mTOR抑制劑；(b)藥學(xué)活性劑；和(c)藥學(xué)可接受的栽體。另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供商業(yè)包裝或產(chǎn)品，包含(a)mTOR抑制劑的藥物制劑；和(b)藥學(xué)活性劑的藥物制劑，用于同時(shí)、并行、分別或相繼使用。組合伴侶(a)和(b)可以一起、相繼或分別在一個(gè)組合的單位劑型中或在兩個(gè)單獨(dú)的單位劑型中施用。單位劑型也可以是固定的組合。根據(jù)本發(fā)明的組合包括固定組合，其中mTOR抑制劑化合物和一種或多種藥學(xué)活性劑處于同一制劑中；試劑盒，其中處于單獨(dú)制劑中的mTOR抑制劑化合物和一種或多種藥學(xué)活性劑在同一包裝中提供，例如含有用于共同施用的說明書；和自由組合，其中mTOR抑制劑化合物和一種或多種藥學(xué)活性劑分別包裝，但給出用于并行或相繼施用的說明書。另一方面，本發(fā)明提供-藥物包裝，除包含mTOR抑制劑化合物和一種或多種藥學(xué)活性劑外，還包含用于組合施用的說明書；-藥物包裝，除包含mTOR抑制劑化合物外，還包含用于與一種或多種藥學(xué)活性劑組合施用的說明書；-藥物包裝，除包含一種或多種藥學(xué)活性劑外，還包含用于與mTOR抑制劑化合物組合施用的說明書；其是商業(yè)包裝或產(chǎn)品。另一方面，本發(fā)明提供使用組合預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物、特別是人的增殖性疾病或與持續(xù)的血管生成相關(guān)或由其觸發(fā)的疾病的方法，所述組合包含(a)mTOR抑制劑；和(b)—種或多種藥學(xué)活性劑。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明所提供的組合、藥物組合或商業(yè)包裝在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物增殖性疾病或與持續(xù)血管生成相關(guān)或由其觸發(fā)的疾病。附圖簡(jiǎn)介圖1:顯示A549細(xì)胞中40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素和長(zhǎng)春瑞賓的組合的81-點(diǎn)9x9劑量方針的抑制百分比。圖2:顯示與Loewe加合模型相比，A549細(xì)胞中40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素和長(zhǎng)春瑞賓的組合的每一劑量點(diǎn)的協(xié)同作用。圖3:顯示A549細(xì)胞中40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素和長(zhǎng)春瑞賓的組合的30Q/。抑制等效線圖(isobologramcontour)。圖4:顯示A549細(xì)胞中40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素和8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮的組合的81-點(diǎn)9x9劑量方陣的抑制百分比。圖5:顯示與Loewe加合模型相比，A549細(xì)胞中40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素和8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮的組合的每一劑量點(diǎn)的協(xié)同作用。圖6:顯示A549細(xì)胞中40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素和8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮的組合的25%抑制等效線圖。I.mTOR抑制劑該抑制劑的詳細(xì)描述本文所用的短語"mTOR抑制劑"包括但不限于靶向/抑制mTOR激酶家族成員活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，mTOR活性抑制劑例如包括下式的雷帕霉素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>和雷帕霉素衍生物，例如包括40-O-取代的雷帕霉素衍生物，如40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，如40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(everolimus);32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，如32-脫氧雷帕霹素；16-0-取代的雷帕霉素衍生物，如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、發(fā)明詳述16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素；40位氧基被?；睦着撩顾匮苌?，例如40-[3-羥基-2-(羥基-曱基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779);40位被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578);所謂的雷帕霉素類似物，例如如WO9802441或WO0114387所公開，例如40-O-含磷(phosphor-containing)雷帕霉素衍生物，例如40-O-二曱基氧膦基-雷帕霉素，包括AP23573;和40-O-烷氧基-烷基-雷帕霉素衍生物，如以名稱biolimus(biolimusA9)公開的化合物，包括40-O-(2-乙氧基)-乙基-雷帕霉素，和以名稱TAFA-93、AP23464、AP23675或AP23841公開的化合物；優(yōu)選40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573，更優(yōu)選40-0-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(everolimus)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，一組優(yōu)選的雷帕霉素衍生物包括下式化合物其中Ri是CH3或C3-6炔基，R2是H或-CH2-CH2-OH，且X是-O、(H，H)或(H,OH)條件是當(dāng)X是=0且&是CH3時(shí)，R2不是H。優(yōu)選的化合物是32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫一40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，更優(yōu)選40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素?；谒^察到的活性，例如結(jié)合于macrophilin-12(也稱為FK-506結(jié)合蛋白或FKBP-12)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物可用作免疫抑制劑，例如治療急性同種異體移植排斥，且具有強(qiáng)抗增殖特性，使得它們可用于癌癥化療、特別是實(shí)體腫瘤、尤其晚期實(shí)體腫瘤。II.藥學(xué)活性劑術(shù)語"藥學(xué)活性劑，，是一個(gè)寬泛的術(shù)語，覆蓋許多具有不同作用機(jī)制的藥學(xué)活性劑。它們中的一些與mTOR抑制劑的組合可導(dǎo)致癌癥療法的改善。一般而言，藥學(xué)活性劑才艮據(jù)作用機(jī)制分類。許多可利用的活性劑是各種胂瘤t艮通路的抗代謝物或與腫瘤細(xì)胞的DNA反應(yīng)。還有的活性劑抑制酶如拓樸異構(gòu)酶I和拓樸異構(gòu)酶II，或是抗有絲分裂劑。術(shù)語"藥學(xué)活性劑"尤其意指任意不同于mTOR抑制劑或其衍生物的藥學(xué)活性劑。其包括但不限于i.類固醇；ii.腺苷激酶抑制劑；iii.佐劑；iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；v.AKT通i^制劑；vi.烷化劑；vii.血管生成抑制劑；viii.抗雄激酶劑；ix.抗雌激素劑；x.抗高釣血癥劑；xi.抗代謝物；xii.細(xì)胞凋亡i秀導(dǎo)劑；xiii.極光(aurora)激酶抑制劑；xiv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制劑；xv.鈣依賴磷酸酶抑制劑；xvi.CalVr激酶n抑制劑；xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；xix.CHK激酶抑制劑；xx.調(diào)節(jié)染料木黃酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑;xxi.環(huán)加氧酶抑制劑；xxii.cRAF激酶抑制劑；xxiii.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxv.DNA嵌入劑；xxvi.DNA鏈斷裂劑；xxvii.E3連接酶抑制劑；xxviii.內(nèi)分泌激素；xxix.耙向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子家族活性的化合物；xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxxi.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xxxii.Flk-l激酶抑制劑；xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxiv.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；xxxv.HSP90抑制劑；xxxvi.I-kB-a激酶抑制劑(IKK);xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxviii.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xxxix.微管結(jié)合劑；xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；xli.MDM2抑制劑；xlii.MEK抑制劑；xliii.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；xliv.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlv.p38激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；xlix.磷酸酶抑制劑；1.鉑活性劑；li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；lii，PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑；liii.多胺合成抑制劑；liv.蛋白體抑制劑；lv.PTP1B抑制劑；lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lvii.類碎見黃醇；lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lix.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；lx.甾醇生物合成抑制劑；lxi.拓樸異構(gòu)酶抑制劑；lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，lxiii.促性腺激素釋放因子(gonadorelin)激動(dòng)劑，lxiv.誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物，lxv.雙膦酸類化合物，lxvi.類肝素酶抑制，lxvii.生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑，lxviii.端粒酶抑制劑，lxix.兒茶酚-O-曱基轉(zhuǎn)移酶的介體如抑制劑，Ixx:免疫抑制單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體的單克隆抗體，lxxi促生長(zhǎng)素抑制素或促生長(zhǎng)素抑制素類似物，lxxii.生長(zhǎng)激素-受體拮抗劑，lxxiii.抗用于白血病(AML)治療的單克隆抗體，lxxiv.癌胚抗原(CEA)抗體，lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，lxxvi.癌癥疫苗，lxxvii.驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白(KSP)抑制劑，lxxviii.與腫瘤生長(zhǎng)和血管生成相關(guān)的多重受體酪氨酸激酶抑制劑，lxxix.合成非甾類雌激素，lxxx.細(xì)胞毒性抗腫瘤劑，lxxxi.具有至少部分CTLA4或其突變體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的重組結(jié)合分子。本文所用的術(shù)語"類固醇"涉及潑尼松。本文所用的術(shù)語"腺苷激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制核堿基(nudeobase)、核苷、核苷酸和核酸代謝的化合物。腺苷激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于5-殃殺結(jié)核菌素(Iodotubercidin)，其也稱為7H-吡咯并[2，3-d]嗜咬-4-胺，5-珙-7-(5-D-吹喃核糖基。本文所用的術(shù)語"佐劑"涉及增強(qiáng)5-FU-TS鍵的化合物以及靶向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物。佐劑的實(shí)例包括但不限于甲酰四氫葉酸和左旋咪唑。本文所用的術(shù)語"腎上腺皮質(zhì)拮抗劑"涉及靶向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)活性且改變皮質(zhì)類固醇外周代謝、從而導(dǎo)致17-羥基皮質(zhì)類固醇減少的化合物。腎上腺皮質(zhì)拮抗劑的實(shí)例包括但不限于米托坦。本文所用的術(shù)語"AKT通路抑制劑"涉及耙向、降低或抑制細(xì)胞增殖的化合物。Akt，也稱為蛋白激酶B(PKB)，一種絲氨l蘇氨酸激酶，在幾種涉及于糖尿病的信號(hào)傳導(dǎo)通路中是重要的酶。細(xì)胞中Akt的主要作用是促進(jìn)生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的細(xì)胞存活且阻斷細(xì)胞凋亡性細(xì)胞死亡。AKT通路抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于Pi3K/AKT。AKT通路抑制劑的實(shí)例包括但不限于魚藤素，其也稱為3H-二[l]苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-e]吡喃-7(7aH)-酮，13,13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基，(7aS，13aS)-(9Cl);和曲西瑞賓，其也稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊-3-胺，l，5-二氫-5-曱基-l-p-D-呋喃核糖基，和KP372-1(QLT394)。本文所用的術(shù)語"烷化劑"涉及引起DNA烷化且導(dǎo)致DNA分子斷裂以及雙鏈交聯(lián)、由此千擾DNA復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄的化合物。烷化劑的實(shí)例包括但不限于苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌莫司??；亞硝基脲類，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星(鏈脲霉素，STZ)、BCNU;Gliadel;達(dá)卡巴溱、氮芥(mechlorethamine)，例如鹽酸鹽形式；丙卡巴肼，例如鹽酸鹽形式；塞替派、替莫唑胺、氮芥(nitrogenmustard)、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌莫司汀、烏拉氮芥。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式施用，例如商標(biāo)CYCLOSTIN;異環(huán)磷酰胺以HOLOXAN⑧形式施用，替莫唑胺以TEMODAR⑧形式施用，氮芥(nitrogenmustard)以MUSTARGEN⑧形式施用，雌莫司汀以EMYCT⑧形式施用，鏈佐星以ZANOSAR⑧形式施用。本文所用的術(shù)語"血管生成抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-卩、脂肪氧合酶、環(huán)加氧酶和拓樸異構(gòu)酶。血管生成抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于p21、p53、CDK2和膠原合成。血管生成抑制劑的實(shí)例包括但不限于煙曲霉素，其稱為2，4，6，8-十四烯二酸，單[(311，48，58，611)-5-甲氧基-4-[(211，311)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙基1-1-氧雜螺[2.51辛-6-基I酯，(2E，4E，6E，8E);紫草素，其也稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(lR)-l-羥基一4-甲基_3_戊蹄基；曲尼司特，其也稱為苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙稀基]氨基]-(9Cl);熊果酸；蘇拉明；bengamide或其衍生物、TNP-470和沙利度胺。本文所用的術(shù)語"抗雄激素劑"涉及阻斷刺激正常和惡性前列腺組織生成的腎上腺和睪丸來源的雄激素作用的化合物?？剐奂に貏┑膶?shí)例包括但不限于尼魯米特；比卡魯胺(CASODEX)，其可以如U.S.專利號(hào)4，636，505中所/>開配制。本文所用的術(shù)語"抗雌激素劑"涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合物?？勾萍に貏┑膶?shí)例包括但不限于，例如包括阿他美坦(atamestaiie)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、氛魯米特、p比魯米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、ketokonazole、伏羅唑、法曲唑、阿那曲峻、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式施用，例如NOLVADEX;鹽酸雷洛昔芬作為EVISTA⑧銷售。氟維司群可以如US4659516所z〉開配制且作為FASLODEX⑧銷售。包含抗雌激素劑藥學(xué)活性劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺肺瘤。本文所用的術(shù)語"抗高鈣血癥劑，，涉及用于治療高鈣血癥的化合物。抗高釣血癥劑的實(shí)例包括但不限于硝酸鎵(III)水合物；和帕米膦酸二鈉。本文所用的術(shù)語"抗代謝物"涉及抑制或破壞DNA合成、導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物?？勾x物的實(shí)例包括但不限于DNA脫曱基化劑和葉酸拮抗劑，例如甲氨蝶呤、培美曲塞(pemetrexed/permetrexed)、Alimta、雷替曲塞；嘌呤類，例如6-巰基嘌呤、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine);氟達(dá)拉濱、硫鳥噪呤(tioguanine)、6-硫鳥嘌呤、奈拉濱(ndarabine)(化合物506)、嚷峻羧胺核普(tiazofurin)(抑制肌苷以磷酸脫氫酶和鳥苷三磷酸類)、噴司他丁(脫氧助間型霉素)；阿糖胞苷；flexuridine;氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲(例如Hydrea);DNA脫甲基化劑，如5-氮胞苷(Vidaza⑧)和地西他濱；氟亞甲基脫氧胞苷(FmdC)、5-氮雜-2，-脫氧胞苷、曲沙他濱(troxacitabine)(L-異構(gòu)體胞嘧啶類似物)、依達(dá)曲沙；卡培他濱和吉西他濱可以例如以市售形式施用，如XELODA⑧和GEMZAR。本文所用的術(shù)語"細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑"涉及誘導(dǎo)細(xì)胞中導(dǎo)致死亡的正常連續(xù)事件的化合物。本發(fā)明的細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑可選擇性誘導(dǎo)X連接的哺乳類細(xì)胞調(diào)亡蛋白XIAP抑制劑。本發(fā)明的細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑可以下調(diào)BCL-xL。細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑的實(shí)例包括但不限于乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基M]-(9C1);藤黃酸；酸藤子素，其也稱為2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基-(9CI);和三氧化二砷。本文所用的術(shù)語"極光激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制從G2/M關(guān)卡直至有絲分裂關(guān)卡和后期有絲分裂的細(xì)胞周期后期的化合物。極光激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于Binucleine2，其也稱為Methanimidamide，N'-[l-(3-氯-4-氟苯基)-4-絲-lH-吡唑-5-基-N，N-二甲基。本文所用的術(shù)語"酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制劑"涉及靶向、降低或抑制人和鼠B細(xì)胞t艮的化合物。BTK抑制劑包括但不限于土曲霉酸。本文所用的術(shù)語"鈣依賴磷酸酶抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制T細(xì)胞活化通路的化合物。鈣依賴磷酸酶抑制劑的靶點(diǎn)包括包括蛋白磷酸酶2B。鈣依賴磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于氯氰菊酯，其也稱為環(huán)丙烷甲酸3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-氰基(3-苯氧基苯基)曱酯；溴氰菊酯，其也稱為環(huán)丙烷甲酸3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(l苯氧基苯基)甲酯(1R，3R)-(9C1);氰戊菊酯，其也稱為苯乙酸4-氯告(1-曱基乙基)-氛基(3-苯氧基苯基)甲酯；和酪氨酸磷酸化抑制劑8。本文所用的術(shù)語"CaM激酶II抑制劑"涉及靶向、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶構(gòu)成一族結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，包括磷酸化酶激酶、lMl蛋白輕鏈激酶和CaM激酶-IV。CaM激酶II是一種深入研究的多功能酶，以高濃度見于神經(jīng)元突觸中，在腦的一些區(qū)域中它可構(gòu)成高達(dá)2%的總蛋白含量。CaM激酶II的活化已經(jīng)與脊推動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的記憶和學(xué)習(xí)過程相聯(lián)系。CaM激酶II抑制劑的靶點(diǎn)包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制劑的實(shí)例包括但不限于5-異會(huì)體璜酸，4-[(2S)-2-[(5-異會(huì)#^?；?甲絲]-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌噪基)丙基]苯酯；和糾酰胺，N-P-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基絲]甲基苯基I-N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-。本文所用的術(shù)語"CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的去磷酸化調(diào)節(jié)性pTyr殘基的化合物，它有助于治療多種炎性和免疫障礙。CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基羥甲基-。本文所用的術(shù)語"CDC25磷酸酯抑制劑"涉及靶向、降低或抑制腫瘤中過度表達(dá)的去磷酸化細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的化合物。CDC25磷酸酯抑制劑的實(shí)例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥乙基)硫代-。本文所用的術(shù)語"CHK激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制抗細(xì)胞調(diào)亡蛋白Bcl-2過度表達(dá)的化合物。CHK激酶抑制劑的靶點(diǎn)是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于Debromohymenialdisine。"用于調(diào)節(jié)染料木黃酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑，，的實(shí)例包括但不限于大豆黃素，其也稱為4H-l-苯并呋喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)-(90);異-抑激酶素和酪氨酸磷酸化抑制劑1。本文所用的術(shù)語"環(huán)加氧酶抑制劑"包括但不限于例如Cox-2抑制劑。本文所用的術(shù)語"COX-2抑制劑"涉及靼向、降^[氐或抑制cox-2酶(環(huán)加氧酶-2)的化合物。COX-2抑制劑的實(shí)例包括但不限于111-丐1咮-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)-;5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，如塞來昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib);或5_烷基-2-芳基氛基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米考昔和塞來昔布。本文所用的術(shù)語"cRAF激酶抑制劑"涉及靶向、降4氐或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋白和血管粘附分子-l的上調(diào)的化合物。Raf激酶作為細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞分化、增殖和細(xì)胞調(diào)亡中起重要作用。cRAF激酶抑制劑的乾點(diǎn)包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羥基苯亞甲基)-5-碘-l，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-H(4-羥基苯曱?；?氨基I-4-甲基苯基。RAF激酶抑制劑例如包括WO2005028444或WO0009495所述的化合物。本文所用的術(shù)語"細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑"涉及靶向、降低合物。細(xì)胞周期#通過一連串連續(xù)事件調(diào)節(jié)，這包括活化和隨后滅活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)和細(xì)胞周期蛋白。Cdk是一族通過結(jié)合于它們調(diào)節(jié)性亞單位細(xì)胞周期蛋白而形成活性異二聚體復(fù)合物的絲氨酸/蘇氨酸激酶。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3(J和ERK。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于N9-異丙基-抑激酶素；抑激酶素；PurvalanolB,其也稱為苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基卜9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-;Roascovitine;靛玉紅，其也稱為2H-丐l咮-2-酮，3-(l，3-二氫-3-氧代-2H-丐l咪-2-亞基)-l，3-二氫-;Kenpaullone，其也稱為吲哚并[3，2-d[l苯并氮雜萆-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-;purvalanolA,其也稱為l-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基-9-(l-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨基-3-甲基-(2R)-;和靛玉紅-3，-單肟。本文所用的術(shù)語"半胱氨酸蛋白酶抑制劑"涉及粑向、降低或抑制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞周轉(zhuǎn)(turnover)和細(xì)胞調(diào)亡中起關(guān)鍵作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于4-嗎啉甲酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯乙基)丙基絲I-2-氧代-l-(苯甲基)乙基-。本文所用的術(shù)語"DNA嵌入劑，，涉及結(jié)合DNA且抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌入劑的實(shí)例包括但不限于普卡霉素和更生霉素。本文所用的術(shù)語"DNA鏈斷裂劑"涉及引起DNA鏈切斷、導(dǎo)致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制的化合物。DNA鏈斷裂劑的實(shí)例包括但不限于博來霉素。本文所用的術(shù)語"E3連接酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制E3連接酶的化合物，所述E3連接酶抑制泛素鏈轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)，標(biāo)記它們?cè)诘鞍左w中降解。E3連接酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。本文所用的術(shù)語"內(nèi)分泌激素"涉及通過主要作用于垂體而引起雄性激素抑制的化合物，凈效應(yīng)是減少睪酮至去雄(castration)水平。在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均被抑制。內(nèi)分泌激素的實(shí)例包括但不限于亮丙瑞林(Leuprolide)、甲地孕酮和醋酸曱地孕酮。本文所用的術(shù)語"靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子家族活性的化合物"涉及靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長(zhǎng)因子家族(以均-或雜二聚體形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如乾向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子受體家族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員、例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者結(jié)合于EGF或EGF相關(guān)配體的化合物、蛋白或抗體，且特別是那些化合物、蛋白或單克隆抗體，其一般且具體地公開在WO97/02266中，例如EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、U.S.5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983且尤其WO96/30347中的化合物，例如^皮稱為CP358774的化合物，WO96/33980，例如化合物ZD1839;和WO95/03283，例如化合物ZM105180,例如包括雙重作用酪氨酸激酶抑制劑(ErbBl和ErbB2)lapatinib(GSK572016),例如lapatinib二甲^t酸鹽；panituzumab、曲妥珠單抗(HERCEPTIN逸)、西妥昔單抗、易瑞沙(Iressa)、OSI-774、CI畫1033、EKB畫569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3,和WO03/013541中公開的7H-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物，vatanalib、厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)。厄洛替尼可以以市售形式、例如TARCEVA⑧施用，吉非替尼以IRESSA⑧施用，即包括ABX-EGFR的表皮生長(zhǎng)因子受體的人單克隆抗體。EGFR激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于鳥苷酸環(huán)化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于zalutumumab、酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG825。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-絲-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E)-;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;和3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基卜(aZ)-(9Cl)。EGFR、本文所用的術(shù)語"法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制在癌中通常具有異?；钚缘腞as蛋白的化合物。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于RAS。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-^-3-巰丙基]氨基-3-甲基戊基]氧基-l-氧代-3-苯丙基絲-4-(甲基磺?；?-l-曱基乙酯，(2S);手霉素A;L誦744,832或DK8G557、tipifarnib(Rl15777)、SCH66336(lonafarnib)和BMS-214662。本文所用的術(shù)語"Flk-l激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-l激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于KDR。Flk-l激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-(2E)。本文所用的術(shù)語"糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑"涉及靶向、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合酶激酶-3(GSK-3;tau蛋白激酶I)是高度保守且廣泛表達(dá)的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，其涉及于多種細(xì)胞過程的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，其已顯示涉及于多種系列細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，包括蛋白合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管裝配/解聚和細(xì)胞調(diào)亡。GSK3抑制劑的實(shí)例包括但不限于靛玉紅-3，-單肟。本文所用的術(shù)語"組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑"涉及抑制組蛋白脫乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。它包括但不限于WO02/22577中公開的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(lH-吲咮-3-基)乙基-IL^曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-M]曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。它進(jìn)一步包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA);[4-(2-M-苯基氨基甲?；?-芐基-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、制滴菌素A、Oxamflatin、apicidin、縮酚肽(depsipeptide);和trapoxin。其它實(shí)例包括depudecin;trapoxin、HC毒素，其是環(huán)狀四肽(環(huán)[脯氨酰-alynyl-丙氨?；?2-氨基-8陽氧代-9，10-環(huán)氧癸?；?；苯丁酸鈉、辛二酰二羥肟酸、制滴菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228和丙戊酸。本文所用的術(shù)語"HSP卯抑制劑"涉及靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；以及通過泛素蛋白體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP卯客戶蛋白(clientprotdn)的化合物。HSP卯抑制劑的潛在間接靼點(diǎn)包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。耙向、酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如格爾德霉素衍生物17-烯丙基M，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG);其他格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤殼素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實(shí)例包括格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙稀基#^)-(9<:1);和格爾德霉素。Nilotinib是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的一個(gè)實(shí)例。本文所用的術(shù)語"I-KB-a激酶抑制劑(IKK)"涉及粑向、降低或抑制NF-kB的化合物。IKK抑制劑的實(shí)例包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-曱基苯基)磺酰基]-，(2E)。本文所用的術(shù)語"胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑"涉及調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、微管相關(guān)蛋白和S6激酶活性的化合物。胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于羥基-2-萘基甲基膦酸和LY294002。本文所用的術(shù)語"c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制劑"涉及靼向、降低或抑制JunN末端激酶的化合物。JunN-末端激酶(JNK)，一種絲氨酸定向的蛋白激酶，涉及于c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，且在代謝、生長(zhǎng)、細(xì)胞分化或細(xì)胞調(diào)亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶精沒食子酸酯。本文所用的術(shù)語"微管結(jié)合劑"是指通過破壞對(duì)有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)來起作用的化合物。微管結(jié)合劑的實(shí)例包括但不限于長(zhǎng)春花生物堿類，如長(zhǎng)春喊、；危酸長(zhǎng)春喊；長(zhǎng)春新堿、硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春瑞賓；紫杉烷類，如多西他賽；紫杉醇；盤皮海綿內(nèi)酯；秋7jc仙堿和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL⑧市售；多西他賽以TAXOTERE⑧市售；石克酸長(zhǎng)春堿以VINBLASTINR.P⑧市售；硫酸長(zhǎng)春新堿以FARMISTIN⑧市售。也包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的通用形式包括但不限于鹽酸倍他洛爾。各種劑型的紫杉醇包括但不限于以ABRAXANE⑧市售的白蛋白納米顆粒紫杉醇；ONXOL、CYTOTAX⑧。盤皮海綿內(nèi)酯可以如U.S.5，010，099所公開獲得。還包括U.S.6,194,181、WO98/10121、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選埃坡霉素A和/或B。本文所用的術(shù)語"促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一組蛋白絲氨^/蘇氨酸激酶，它們響應(yīng)多種細(xì)胞外刺激而活化并介導(dǎo)從細(xì)胞表面至細(xì)胞核的信號(hào)傳導(dǎo)。它們調(diào)節(jié)數(shù)種生理和病理細(xì)胞現(xiàn)象，包括炎癥、細(xì)胞調(diào)亡性細(xì)胞死亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移。MAP激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基I甲基M甲基l苯基]-N-(2-羥乙基)-4-甲氧基國(guó)。本文所用的術(shù)語"MDM2抑制劑"涉及靶向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制基因相互作用的化合物。MDM2抑制劑的實(shí)例包括但不限于反式-4-碘，4，-硼烷-查耳酮。本文所用的術(shù)語"MEK抑制劑"涉及靶向、降低或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于細(xì)胞周期蛋白Dl。MEK抑制劑的實(shí)例包括但不限于sorafenib(索拉非尼)，例如Nexavar(索拉非尼甲笨璜酸鹽)、丁二腈，二[M[2-絲苯基)硫代亞曱基。本文所用的術(shù)語"MMP抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制一類選擇性催化多肽鍵水解的蛋白酶的化合物，所述蛋白酶包括涉及于加速腫瘤周圍組織結(jié)構(gòu)損失和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移的酶MMP-2和MMP-9。MMP抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于多肽脫甲酰酶。MMP抑制劑的實(shí)例包括但不限于放線酰胺素，其也稱為丁二酰胺，N4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥甲基)-l-吡咯烷基]羰基-2-甲基丙基]-2-戊基-(2R);表沒食子兒茶精沒食子酸酯；膠原擬肽和非擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如氧將酸酯(hydroxamate)擬態(tài)抑制劑巴馬司他；及其口月l生物可利用類似物馬立馬司他、普啉司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、新4戈司他(neovastat)、坦諾司他(tanomastat)、TAA211、MMI270B、BMS-279251、BAY12-9566或AAJ996。本文所用的術(shù)語"NGFR酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子依賴性pl40""酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸激酶抑制劑的耙點(diǎn)包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接耙點(diǎn)抑制RAF1的表達(dá)。NGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG879。本文所用的術(shù)語"p38MAP激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制p38-MAPK的化合物，其MAPK家族成員。MAPK家族成員是通過酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化活化的絲氨^/蘇氨酸激酶。該激酶被很多細(xì)胞應(yīng)激和炎性刺激磷酸化和活化，被認(rèn)為涉及于重要的細(xì)胞響應(yīng)的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞調(diào)亡和炎性發(fā)應(yīng)。p38MAP激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^&)-lH-咪唑-2-基。SAPK2/p38激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲酰基)氨基卜4-甲基苯基I。本文所用的術(shù)語"p56酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，其是對(duì)T細(xì)胞發(fā)展和活化關(guān)鍵的淋巴細(xì)胞特異性Scr家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8和IL-2受體p鏈的胞質(zhì)域相關(guān)，被認(rèn)為涉及于TCR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化的早期步驟。p56酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于虎刺醛，其也稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-l-甲氧基-9，10-二氧代和/或酪氨酸磷酸化抑制劑46。本文所用的術(shù)語"PDGFR酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)活性的化合物，如靼向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，特別是抑制c-Kit受體的化合物。PDGF在調(diào)節(jié)正常細(xì)胞細(xì)胞增殖、趨化作用和存活以及各種疾病狀態(tài)如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和纖維化疾病中起重要作用。PDGF家族由二聚亞型(PDGF扁AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF國(guó)CC和PDGF-DD)組成，其通過差別地結(jié)合至兩個(gè)受體酪氨酸激酶來發(fā)揮它們的細(xì)胞效應(yīng)。PDGFR-a和PDGFR-(5分別具有約170和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT。1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-#^-4-(111-吲咮-5-基)；伊馬替尼和IRESSA。本文所用的術(shù)語"磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制PI3-激酶的化合物。已顯示PI3-激酶活性響應(yīng)于多種激素和生長(zhǎng)因子刺激而增加，包括胰島素、血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、集落刺激因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，并且已經(jīng)牽涉于細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化相關(guān)過程中。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Pi3K。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于渥曼青霉素，其也稱為3H-呋喃并4，3，2-de茚并[4，5-h-2-苯并吡喃-3,6,9-三酮，11-(乙酰氧基)-l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氫甲氧基甲基)-9a，llb-二曱基-(lS，6bR，9aS，llR，llbR);8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素，例如槲皮素二水化物。本文所用的術(shù)語"磷酸酶抑制劑"涉及靶向、降低或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶去除磷?；⒒謴?fù)蛋白至其最初去磷酸化狀態(tài)。因此，磷酸化-去磷酸化周期可以認(rèn)為是分子"通-斷"開關(guān)。磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于斑鰲酸；斑鰲素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基I甘氨?；?L-a-谷氨?；?(E)。本文所用的術(shù)語"鉑活性劑"涉及包含鉑且通過形成DNA分子鏈間與鏈間交聯(lián)來抑制DNA合成的化合物。鉑活性劑的實(shí)例包括但不限于卡鉑；順鉑；奧沙利柏；順鉑(cisplatinum);沙鉑(satraplatin)和鉑活性劑如ZD0473BBR3464?？ㄣK例如可以以其市售形式、例如CARBOPLAT⑧施用；奧利沙柏以ELOXATIN⑧施用。本文所用的術(shù)語"蛋白磷酸酶抑制劑"涉及靼向、降低或抑制蛋白磷酸酶的化合物。本文所用的術(shù)語"PP1或PP2抑制劑"涉及靶向、降低或抑制絲氨^/蘇氨酸蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可被兩種稱為抑制劑-l(I-l)和抑制劑-2(I-2)的熱穩(wěn)定蛋白所抑制。它們優(yōu)先4吏磷酸化酶激酶的口-亞單位去磷酸化。II型磷酸酶再分成自發(fā)活性(PP2A)、CA2+-依賴性(PP2B)和Mg2、依賴性(PP2C)類的磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實(shí)例包括但不限于斑鰲酸和/或斑鰲素。本文所用的術(shù)語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"涉及靶向、減少和抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)最近新加入磷酸酶家族。它們從蛋白的磷酸化酪氨酸殘基去除磷酸基。PTP顯示多種結(jié)構(gòu)特征且在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞支架功能中發(fā)揮重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、類肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于L-P-溴四咪唑(bromotetramisole:草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥甲基)-3-(l-氧代十六基)-，(5R)-(9Cl);和千基膦酸。本文所用的術(shù)語"PKC抑制劑"涉及靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一種遍在磷脂依賴性酶，其涉及于與細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)。PKC抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實(shí)例包括但不限于l-H-吡咯-2，5-二酮，3-[l-[3-(二甲氨基)丙基HH-吲哚-3-基]-4-(lH-吲哚國(guó)3-基)；二吲咮基馬來酰亞胺IX;鞘氨醇，其稱為4-十八烯-l，3-二醇，2-M-，(2S,3R，4E);星形孢菌素，其也稱為9，13-環(huán)氧-111，911-二吲哚并[1，2，3-gh:3'，2'，l'-lm]吡咯并[3，4-j[l，7苯并二氮雜環(huán)壬四烯(benzodiazonin)-l-酮，2，3，10，11，12，13-六氫-lO-甲氧基-9-甲基-ll-(甲氨基)-，(9S,10R，llR，13R);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，其也稱為菲并[l，10，9，8-opqral;-7，14-二酮，l，3,4，6，8，13-六羥基-10，ll-二甲基-立體異構(gòu)體、UCN-Ol、沙芬戈(safingol)、BAY43-卯06、莒蘚蟲素1、派立福辛(perifosine);llmofosine;RO318220、RO320432;GO6976;Isis3521;和LY333531/LY379196。本文所用的術(shù)語"PKCS激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制PKC6同工酶的化合物。3同工酶是常規(guī)的PKC同工酶且是Ca"-依賴性的。PKC6激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于粗糠柴毒素，其也稱為2-丙烯-1-酮，l-[6-(3-乙?；?2，4，6-三羥基-5-甲基苯基)甲基卜5，7-二羥基-2，2-二甲基誦2H-l-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-(2E)。本文所用的術(shù)語"多胺合成抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制多胺亞精胺的化合物。多胺亞精胺和精胺對(duì)細(xì)胞增殖極其重要，盡管它們精確的作用機(jī)理尚不清楚。腫瘤細(xì)胞具有改變的多胺內(nèi)穩(wěn)態(tài)，反映為生物合成酶的活性增加和多胺類(polyaminepool)升高。多胺合成抑制劑的實(shí)例包括但不限于DMFO，其也稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸，Nl，N12-二乙基精胺4HC1。本文所用的術(shù)語"蛋白體抑制劑"涉及靶向、降低或抑制蛋白體的化合物。蛋白體抑制劑的耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于產(chǎn)生0(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-kB和/或法尼基轉(zhuǎn)移酶、忙牛兒基忙牛兒基轉(zhuǎn)移酶I。蛋白體抑制劑的實(shí)例包括但不限于阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米(bortezomib)(Velcade⑧)。本文所用的術(shù)語"PTP1B抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制PTP1B即蛋白酪氨酸激酶抑制劑的化合物。PTP1B抑制劑的實(shí)例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基l甘氨?；?L-a-谷氨?；?，(E)。本文所用的術(shù)語"蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，，涉及靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。'蛋白氨酸激酶(PTK)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、遷移和存活中起關(guān)鍵作用。它們分為受體PTK和非受體PTK。受體PTK包含具有跨膜片段的單個(gè)多肽鏈。此片段的細(xì)胞外末端包含高親和性配體結(jié)合域，而胞質(zhì)末端包含催化核心和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶抑制劑的革巴點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。間接耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl288;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl295;格爾德霉素；和染料木黃酮。非受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成員。它們位于胞質(zhì)以及細(xì)胞核中。它們顯示不同的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化和功能。這些激酶的失調(diào)也與幾種人類疾病相聯(lián)系。本文所用的術(shù)語"SRC家族酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于PP1，其也稱為lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-胺，l-(l，l-二甲基乙基)-3-(l-萘基)-(9CI);和PP2，其也稱為lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二曱基乙基)。本文所用的術(shù)語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"涉及靼向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于四羥反式芪(Piceatannol)，其也稱為1，2-苯二酚，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基。本文所用的術(shù)語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制劑顯示為具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制特性的抗白血病劑。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;和2-萘基乙烯基酮。靶向、降低或抑制c-Abl家族成員和其基因融合產(chǎn)物活性的化合物例如包括PD180970;AG957;或NSC680410。本文所用的術(shù)語"類視黃醇"是指靶向、降低或抑制類視黃醇依賴性受體的化合物。實(shí)例包括但不限于異維甲酸、維甲酸、阿利維甲酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)，例如包括與DNA上浮見黃酸響應(yīng)元件相互作用的活性劑，如異維甲酸(13-順-視黃酸)。本文所用的術(shù)語"RNA聚合酶II延伸抑制劑"涉及靶向、降低或抑制CHO細(xì)胞中胰島素刺激的核和胞漿p70S6激酶；靶向、降低或抑制可依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄；和靶向、降低或抑制牛卵母細(xì)胞中胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延伸抑制劑的實(shí)例包括但不限于5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。本文所用的術(shù)語"絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑"涉及抑制絲氨^/蘇氨酸激酶的化合物。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的間接靼點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MCP畫1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF畫1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS畫1、HIF-1、促紅細(xì)胞生成素和/或CYP1A1。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于嘌呤，其也稱為1H-噤呤-2-胺。本文所用的術(shù)語"甾醇生物合成抑制劑"涉及抑制甾醇如膽固醇生物合成的化合物。齒醇生物合成抑制劑的耙點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于篁烯環(huán)氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制劑的實(shí)例包括但不限于特比萘芬。本文所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶抑制劑"包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實(shí)例包括但不限于托泊替康、吉馬替康(gimatecan)、依立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共輒物PNU-166148(WO99/17804中的化合物Al);10-羥基喜樹堿醋酸鹽；依托泊苷；鹽酸伊達(dá)比星；鹽酸依立替康；替尼泊苷；托泊替康、鹽酸托泊替康；阿霉素；表柔比星、鹽^柔比星；4，-表阿霉素、米托蒽醌、鹽酸米托蒽醌；柔紅霉素、鹽酸柔紅霉素、戊柔比星和dasatinib(BMS-354825)。依立替康例如可以以其市售形式、例如以商標(biāo)CAMPTOSAR⑧施用。托泊替康例如可以以其市售形式、例如以商標(biāo)HYCAMTIN⑧施用。本文所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"包括但不限于蒽環(huán)類，如阿霉素，包括脂質(zhì)體制劑，如CAELYX⑧；柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如DAUNOSOME;表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星(nemorubicin);蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS⑧市售；替尼泊苷以VM26-BRISTOL⑧市售；阿霉素以ADRIBLASTIN⑧或ADRIAMYCIN⑧市售；表柔比星以FARMORUBICIN⑧市售；伊達(dá)比星以ZAVEDOS⑧市售；米托蒽醌以NOVANTRON⑧市售。本文所用的術(shù)語"VEGFR酪氨酸激酶抑制劑"涉及耙向、降低和/或抑制已知的牽涉于正常和病理血管生成調(diào)節(jié)的血管生成生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的化合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)和它們相應(yīng)的受體酪氨酸激酶[VEGFR-l(Flt-l)、VEGFR-2(Flk-l、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)在調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成過程的多個(gè)方面中起最重要且必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于3-(4-二曱M苯亞曱基)-2-吲哚滿酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或結(jié)合于VEGF的化合物、蛋白或抗體，且特別是那些化合物、蛋白或單克隆抗體，其一般且具體公開在W09835958中，例如l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡咬基甲基)酞溱或其藥學(xué)可接受的鹽，例如琥珀酸鹽，或公開在WO0009495、WO0027820、WO0059509、W09811223、WO0027819和EP0769947;例如M.Prewett等在CancerResearch59(1999)5209-5218中、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93巻14765-14770頁，1996年12月中、Z.Zhu等在CancerRes.58,1998,3209-3214中以及J.Mordenti等在ToxicologicPathology,Vol.27,no.1，14-21,1999中描述的那些；WO0037502和WO9410202中的那些；制管張素，由M.S.O'Reilly等，Cell79,1994,315-328描述；內(nèi)皮抑制素，由M.S.O'Reilly等，Cell88，1997，277-285描述；鄰氨基苯甲酸酰胺類；ZD41卯；ZD6474(vandetanib);SU5416;SU6668、AZD2171(Recentin);和抗陽VEGF抗體，如抗-VEGF-a抗體tanibizumab(Lucentis),和抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗，Avastin)?？贵w意指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩個(gè)完整的抗體形成的多特異性抗體，和抗體片斷，只要它們顯示所需生物學(xué)活性即可。VEGF-R2抑制劑的實(shí)例例如包括axitinib。術(shù)語"促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑"例如包括化合物如阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林、醋酸性瑞林(ZOLADEX⑧)。術(shù)語"誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物"包括化合物如視黃酸、a-、，或S-生育酚或a-、y-或3-生育三烯酸(tocotrieno1)。術(shù)語"雙膦酸類化合物"包括但不限于依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。術(shù)語"類肝素酶抑制劑"是防止硫酸乙酰肝素降解的化合物，包括但不限于PI-88。術(shù)語"生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑"包括但不限于ymphokines或干擾素，例如a干擾素。術(shù)語"端粒酶抑制劑"包括端粒酶活性抑制劑，包括但不限于telomestatin。端粒酶作為抗癌研究的靶點(diǎn)正在吸引極大關(guān)注，因?yàn)槎肆Ｃ富钚源嬖谟诖蠖鄶?shù)惡性細(xì)胞中。術(shù)語"兒茶酚-O-曱基轉(zhuǎn)移酶的介體如抑制劑"包括但不限于恩他卡朋。術(shù)語"免疫抑制單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體或它們的配體的單克隆抗體"包括但不限于針對(duì)以下的抗體-CD20，如利妥?，?Rituxan⑧)、與mIn或9°Y綴合的替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)(Zevalin⑥)，131Itositumumab(Bexxar)、ofatumumab、ocrelizumab、hA20(Immunomedics)，-CD22，長(zhǎng)口依帕珠單抗(epratuzumab)、inotizumabozogamicin(CMC544)、CAT-3888,-CD33，如吉妥珠單抗(gemtuzumab)(Mylotarg)，國(guó)CD52，如阿侖珠單抗(alemtuzumab)(Campath-I)，-CDlla,如依法珠單抗(efalizumab)(Raptiva),和-CD3，如visillzumab。術(shù)語"促生長(zhǎng)素抑制素或促生長(zhǎng)素抑制素類似物"包括但不限于生長(zhǎng)抑素八肽(Sandostatin⑧或SandostatinLAR)。術(shù)語"生長(zhǎng)激素-受體拮抗劑"包括但不限于培維索孟(pegvisomant)、非格司亭或培非司亭(pegfilgrasthn)，或a干擾素。術(shù)語"可用于白血病(AML)治療的單克隆抗體"包括但不限于阿侖珠單抗(Campath)、利妥希瑪(Rituxan)、吉妥珠單抗(ozogamicin，Mylotarg)、依帕珠單抗。術(shù)語"癌胚抗原(CEA)抗體"包括但不限于lapetuzumab，例如lapetuzumab畫釔卯、KSB-303、MFECP1、MFE國(guó)23。術(shù)語"磷酸二酯酶抑制劑"包括但不限于阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid)。術(shù)語"癌癥疫苗"包括可用于癌癥治療/預(yù)防的疫苗，包括但不限于MDX-1379。術(shù)語"驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白(KSP)抑制劑"包括但不限于ispinesib。術(shù)語"與肺瘤生長(zhǎng)和血管生成相關(guān)的多重受體酪氨酸激酶抑制劑，，包括但不限于舒尼替尼(sunitinib)(SU11248)。術(shù)語"合成非甾類雌激素"包括但不限于己烯雌酚(DES，Stilboestrol))。術(shù)語"細(xì)胞毒性抗腫瘤劑"包括但不限于六甲蜜胺、安吖啶、天冬酰胺酶(Elspar⑧)、培加帕酶(PEG-L-天冬酰胺酶，Oncaspar))、地尼白介素2(denileukindiftitox)(Ontak⑧))和馬丙考(masoprocol)。術(shù)語"具有至少部分CTLA4或其突變體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的重組結(jié)合分子或抗-CLA4活性劑"，例如包括連接至非-CTLA4蛋白序列的CTLA4或其突變體的至少細(xì)胞外部分，如CTLA4Ig(例如命名為ATCC68629)或其突變體，包括但不限于LEA29Y(belatacept);抗-CTLA4活性劑包括但不限于ipilimumab、ticilimumab。在給出專利申請(qǐng)或科學(xué)出版物引用的每一情況下，尤其關(guān)于各個(gè)化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的最終產(chǎn)物，終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題在此卩I入本申請(qǐng)作為參考。同樣還包括相應(yīng)的立體異構(gòu)體和相應(yīng)的晶體變形，例如其中公開的溶劑化物和多晶型物。在本文公開的組合中用作活性成分的化合物可以分別如所引用文獻(xiàn)中所述進(jìn)行制備和施用。通過代碼、通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可得自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要"默克索引"或得自數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational,例如IMSWorldPublications,或上下文提及的出版物。因此其相應(yīng)的內(nèi)容引用在此作為參考。應(yīng)該理解對(duì)于組分(a)和(b)的稱謂也意指包括^f壬意活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的鹽。如果組分(a)和/或(b)包括的活性物質(zhì)具有例如至少一個(gè)堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。相應(yīng)的酸加成鹽也可以具有形成，如果需要具有額外存在的堿性中心。具有酸性基團(tuán)例如COOH的活性物質(zhì)可以與堿形成鹽。組分(a)和/或(b)包括的活性物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽也可以以溶劑合物形式使用，如水合物或其他源自用于結(jié)晶溶劑的溶劑合物。40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素是最優(yōu)選的組合伙伴(a)。III.組合本發(fā)明涉及(a)mTOR抑制劑化合物；和(b)藥學(xué)活性劑的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合，包含(a)mTOR抑制劑化合物；和(b)選自下組的一種或多種藥學(xué)活性劑類固醇；腺苷激酶抑制劑；佐劑；腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；AKT通路抑制劑；烷化劑；血管生成抑制劑；抗雄激酶劑；抗雌激素劑；抗高鈣血癥劑；抗代謝物；細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；極光激酶抑制劑；酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制劑；釣依賴磷酸酶抑制劑；CaM激酶II抑制劑；CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；CDC25磷酸酶抑制劑；CHK激酶抑制劑；調(diào)節(jié)染料木黃酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；環(huán)加氧酶抑制劑；cRAF激酶抑制劑；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；半胱氨酸蛋白酶抑制劑；DNA嵌入劑；DNA鏈斷裂劑；E3連接酶抑制劑；內(nèi)分泌激素；靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；Flk-l激酶抑制劑；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；HSP90抑制劑；I-KB-or激酶抑制劑(IKK);胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；微管結(jié)合劑；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；MDM2抑制劑；MEK抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；NGFR酪氨酸激酶抑制劑；p38激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；p56酪氨酸激酶抑制劑；PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；砩脂酰肌醇3-激酶抑制劑；磷酸酶抑制劑；鉑活性劑；蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；PKC抑制劑和PKC3激酶抑制劑；多胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑；PTP1B抑制劑；蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；類視黃醇；RNA聚合酶II延伸抑制劑；絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；齒醇生物合成抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；和VEGFR酪氨酸激酶抑制劑、促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑、誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物、雙膦酸類化合物、類肝素酶抑制劑、生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑、端粒酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的介體如抑制劑、免疫抑制單克隆抗體，例如白細(xì)胞受體的單克隆抗體、促生長(zhǎng)素抑制素或促生長(zhǎng)素抑制素類似物、生長(zhǎng)激素-受體拮抗劑、可用于白血病(AML)治療的單克隆抗體、癌胚抗原(CEA)抗體、磷酸二酯酶抑制劑、癌癥疫苗、驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白(KSP)抑制劑、與腫瘤生長(zhǎng)和血管生成相關(guān)的多重受體酪氨酸激酶抑制劑、合成非甾類雌激素、細(xì)胞毒性抗腫瘤劑和具有至少部分CTLA4或其變體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的重組結(jié)合分子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，，本發(fā)明提供一種組合，包含(a)mTOR抑制劑化合物；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑潑尼松、5-碘殺結(jié)核菌素、甲酰四氫葉酸；左旋咪唑；米托坦；魚藤素；曲西瑞賓；KP372-1(QLT394)、苯丁酸氮芥；氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌莫司?。豢就?；福莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、鏈脲霉素、達(dá)卡巴溱；丙卡巴肼；鹽酸丙卡巴肼、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氮芥、塞替派；替莫唑胺；絲裂霉素；六甲蜜胺；白消安；亞硝基脲；雌莫司汀、烏拉氮芥、Gliadel;氮芥(nitrogenmustard)、煙曲霉素；紫草素；曲尼司特；熊果酸；蘇拉明；bengamide、TNP-470、沙利度胺、尼魯米特；比卡魯胺；托瑞米芬；來曲唑；睪內(nèi)酯；阿那曲唑；比卡魯胺；氟他胺；他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬；依西美坦；氟維司群；雷洛昔芬；鹽酸雷洛昔芬；阿他美坦、福美坦、氨魯米特、p比魯米特(roglethimide)、處魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、ketokonazole、伏羅唑、法曲唑、硝酸鎵(III)水合物；帕米膦酸二鈉；6-巰基嘌呤；阿糖胞苷；氟達(dá)拉濱；Flexuridine;氟尿嘧啶；5-氟尿嘧咬、氟尿苷、卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤、6-硫鳥嘌呤、羥基脲；5-氮胞苷、地西他濱；依達(dá)曲沙；Permetrexed、培美曲塞、氯法拉濱；奈拉濱、噻唑羧胺核苷、噴司他丁、脫氧助間型霉素；氟亞甲基脫氧胞苷、5-氮雜-2'-脫氧胞苷、曲沙他濱、乙醇，2-[[3_(2，3-二氯苯氧基)丙基氨基；藤黃酸；酸藤子素；三氧化二砷；Binucldne2;土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制劑8;5-異喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺酰基)甲基氨基卜3-氧代-3-(4_苯基-1-哌溱基)丙基苯基酉旨；糾酰胺，N-p-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基l甲基氨基甲基苯基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基；膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基羥基甲基；1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥基乙基)硫代；Debromohymenialdisine;大豆黃素；異-抑激酶素、酪氨酸砩酸化抑制劑1、1H-吲哚-3-乙酰胺，l-(4-氯苯甲?；?-5-曱氧基-2-曱基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳基^苯基乙酸及衍生物、塞來昔布、洛芬昔布、艾托考昔、伐地考昔；5-烷基-2-芳基M苯基乙酸、5-曱基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)-苯基乙酸、lumiracoxib;3-(3，5-二溴-4-羥基亞千基)-5-碘-1，3畫二氫口引哚-2曙酮；和苯甲酰胺,3-(二甲基絲)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?絲-4-曱基苯基I;N9-異丙基-抑激酶素；抑激酶素；PurvalanolB、Roascovitine;欷玉紅、Kenpaullone、purvalanolA、靛玉紅-3，-單肟、4-嗎啉曱酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-l-(苯基曱基)乙基、普卡霉素；更生霉素；博來霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙?；?磺胺；亮丙瑞林；甲地孕酮、醋酸曱地孕酮；lapatinib、lapatinib二甲笨璜酸鹽；panituzumab、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、7H畫吡咯并-[2，3-d]嘧咬、vatanalib、厄洛替尼、吉非替尼、zalutumumab、酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG825、2-丙烯酰胺，2-M-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-，(2E);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;3-吡啶乙腈，a-[(3,5-二氯苯基)亞甲基-，(aZ)、酪氨酸磷酸化抑制劑46、羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基I氨基-3-甲基戊基氧基]-l-氧代-3-苯基丙基]氨基-4-(甲基磺?；?1-甲基乙基酯，(2S);手霉素A;L-744,832、DK8G557、tipifarnib、lonafarnib、BMS-214662、2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-，(2E);靛玉紅-3，-單肟；N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-叼l咮國(guó)3-基)乙基]-^J^甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-^J^甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺、辛二酰苯胺異羥將酸；[4-(2-M-苯基氨基甲酰基)-節(jié)基-氨基甲酸吡咬-3-基甲基酯和其衍生物；丁酸、pyroxamide、Oxamflatin、apicidin、縮酚酞；trapoxin、depudecin;trapoxin、環(huán)狀四肽(環(huán)-[輔氨?；?alynyl-丙氨?；?2-氨基-8-氧代-9，10-環(huán)氧癸?；鵠);HCToxin、苯丁酸鈉、辛二酰二羥將酸、制滴菌素A、BMS-27275、pyroxamide、FR-901228、丙戊酸、格爾德霉素、格爾德審素衍生物；17-烯丙基氛基，17-脫甲M格爾德霉素(17AAG)、17-脫甲氧基-n-P-丙稀基^JO-格爾德霉素、根赤殼素、nilotinib、2-丙烯腈，3-[(4-曱基苯基)磺?；?2E)，羥基-2-萘基甲基膦酸；LY294002、吡唑蒽酮；表沒食子兒茶精沒食子酸酯；長(zhǎng)春喊、硫酸長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春新堿、硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春瑞賓；多西他賽；紫杉醇；盤皮海綿內(nèi)酯；秋7jc仙堿和埃坡霉素及其衍生物、埃坡霉素B或其衍生物；笨璜酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基I曱基]氨基甲基l苯基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基；反式-4-碘，4，-硼烷-查耳酮；索拉非尼、索拉非尼甲苯磺酸鹽、丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫代亞甲基、放線酰胺素、表沒食子兒茶精沒食子酸酯；巴馬司他；馬立馬司他、普啉司他、美他司他、新伐司他、坦諾司他、TAA211、MMI270B、BMS-279251、BAY12-9566、AAJ996、MMI270B;酪氨酸褲酸化抑制劑AG879;苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^i0-lH-咪唑-2-基；苯曱酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯曱?；?氨基]-4-甲基苯基；2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-l-甲氧基-9，10-二氧代、酪氨酸磷酸化抑制劑46;酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(lH-吲哚-5-基)；伊馬替尼、IRESSA、渥曼青霉素、槲皮素、槲皮素二水合物、斑鰲酸；斑鰲素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯曱?；鵌甘氨?；?L-a-谷氨?；?，(E)、卡鉑；順鉑；奧利沙鉑；順鉑；沙柏ZD0473、BBR3464、L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基曱基)-3-(l-氧代十六基)-，(5R)、芐基膦酸；l-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[l-[3-(二曱基氨基)丙基-lH-吲咮-3-基-4-(lH-吲咮-3-基)；二吲咮基馬來酰亞胺IX;鞘氨醇、星形孢菌素、酪氨酸磷酸化抑制劑51;金絲桃素、UCN-Ol、沙芬戈、BAY43-9006、苔蘚蟲素1、哌立福辛；llmofosine;RO318220、RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196、粗糠柴毒素；DMFO;阿克拉霉素A;膠霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米、Velcade;L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；鵌甘氨酰基-L-a-谷氨酖基-，(E);酪氨酸褲酸化抑制劑AG126;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1288;酪氨酸磷酸化抑制劑AgU95;格爾德霉素；染料木黃酮、PP1;PP2;四羥反式芪、酪氨酸磷酸化抑制劑AG490;2-萘基乙烯基酮；PD180970;AG957;NSC680410、異維甲酸、維甲酸、阿利維甲酸、貝沙羅汀、異維甲酸(13-順-視黃酸),S，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；特比萘芬；吉馬替康、依立替康、喜樹堿、9-硝基喜樹堿PNU-166148、10-羥基喜樹堿醋酸鹽；依托泊苷；伊達(dá)比星、鹽酸伊達(dá)比星；依立替康、鹽酸依立替康；替尼泊苷；托泊替康、鹽酸托泊替康；阿霉素；表柔比星、鹽酸表柔比星；4'-表阿霉素、米托蒽醌、鹽酸米托蒽醌；柔紅霉素、鹽酸柔紅霉素、戊柔比星、dasatinib、BMS-354825、阿霉素、CAELYX、AUNOSOME、奈莫柔比星；米托蒽醌；洛索蒽醌；依托泊苷；替尼泊苷；3-(4-二曱基氨基亞千基)-2-吲哚滿酮、l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡t基甲基)酜噪、制管張素、ZD4190;ZD6474、vandetanib;SU5416;SU6668、AZD2171、Recentin⑧；tanibizumab、bevacizumab、Avastin⑧)、阿巴瑞克、性瑞林、醋酸性瑞林、視黃酸、a-、Y-或8-生育酚或a-、，或&-生育三烯酸、依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸、PI-88、a干擾素、telomestatin、恩他卡朋、利妥?，?、綴合至川In或90Y的替伊莫單抗、1311tositumumab、ofatumumab、ocrelizumab、來自Immunomedics的hA20、依帕珠單抗、inotizumabozogamicin、CAT-3888、吉妥珠單抗、阿侖珠單抗、依法珠單抗、visillzumab、生長(zhǎng)抑素八肽、Sandostatin、SandostatinLAR⑧)、培維索孟、非格司亭或培非司亭、阿侖珠單抗、依帕珠單抗、lapetuzumab、lapetuzumab-釔卯、KSB-303、MFECP1、MFE-23、阿那格雷、MDX-1379、ispinesib、舒尼替尼、己烯雌酚、六甲蜜胺、安吖啶、天冬酰胺酶、培加帕酶、地尼白介素2、馬丙考、LEA29Y、belatacept;ipilimumab和ticilimumab。在優(yōu)選的實(shí)施方案種，本發(fā)明提供一種組合，包含(a)式I的mTOR抑制劑化合物；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑類固醇；烷化劑；抗代謝物；微管結(jié)合劑；磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；鉑活性劑；多胺合成抑制劑；SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合，包含(a)式I的mTOR抑制劑化合物；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑潑尼松、塞替派；Nl，N12-二乙基精胺4HC1、8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮、111-吡唑并-[3，4-(1嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9CI)、阿糖胞苷；克拉屈濱；疏酸長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春瑞賓；卡鉑；鹽酸伊達(dá)比星；和鹽酸米托蒽醌。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合，包含(aM0-O-(孓羥基乙基)-雷帕霉素；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑類固醇、烷化劑；抗代謝物；微管結(jié)合劑；磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；鉑活性劑；多胺合成抑制劑；SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合，包含(a)鄰-0-p-羥基乙基)雷帕霉素；和(b)—種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑潑尼松、塞替派；Nl，N12-二乙基精胺4HC1、8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮、1H-吡唑并-[3，4-d嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9CI)、阿糖胞苷；克拉屈濱；疏酸長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春瑞賓；卡鉑；鹽酸伊達(dá)比星；和鹽酸米托蒽醌。所有以上定義和提及的任意組分(a)和(b)的組合、包括施用這兩種組分的治療溫血?jiǎng)游锏姆椒?、用于同時(shí)、分別或連續(xù)使用、包含這兩種組分的藥物組合物、該組合用于延緩進(jìn)程或治療增殖性疾病或用于制備為這些目的的藥物制劑的用途或包含組分(a)和(b)的這種組合的商業(yè)產(chǎn)品隨后也稱為"本發(fā)明的組合"(由此該術(shù)語指各個(gè)這些實(shí)施方案，其酌情可替換該術(shù)語)。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明所提供組合的用途。IV.施用同時(shí)施用例如可以以具有兩種或更多種活性成分的一種固定組合形式進(jìn)行，或通過同時(shí)施用獨(dú)立配制的兩種或更多種活性成分而進(jìn)行。連續(xù)使用(施用)優(yōu)選指在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)施用組合的一種(或多種)組分而在不同時(shí)間點(diǎn)施用其他組分，即以時(shí)間上交錯(cuò)的方式，優(yōu)選以使該組合比單個(gè)化合物獨(dú)立施用顯示更有效力(特別顯示協(xié)同效應(yīng))。分別使用(施用)優(yōu)選指在不同時(shí)間點(diǎn)彼此獨(dú)立地施用組合的組分，優(yōu)選指施用組分(a)和(b)以使得不存在兩種化合物的可測(cè)量血液水平以重疊方式(同時(shí))重疊。兩種或更多種連續(xù)、分別和同時(shí)施用的組合也是可能的，優(yōu)選以使組合成分_藥物顯示聯(lián)合治療效應(yīng)，其超過當(dāng)組合成分-藥物以如此大的時(shí)間間隔獨(dú)立使用而不能發(fā)現(xiàn)其治療效果的相互作用時(shí)產(chǎn)生的效應(yīng)，特別優(yōu)選協(xié)同效應(yīng)。本文所用的術(shù)語"延緩逸艮"是指對(duì)處于待治療疾病首次發(fā)作或復(fù)發(fā)的前期或早期的患者施用組合，其中患者例如在相應(yīng)疾病的前期4皮診斷，或者患者處于例如醫(yī)學(xué)治療期間的狀態(tài)或處于由可能M相應(yīng)疾病的事故的狀態(tài)。"聯(lián)合治療活性，，或"聯(lián)合治療效應(yīng)"指可以以這樣時(shí)間間隔分別給予化合物(以時(shí)間上交錯(cuò)的方式，特別是順序特異性方式)，以使它們優(yōu)選在待治療的溫血?jiǎng)游锾貏e是人中還顯示(優(yōu)選協(xié)同)相互作用(聯(lián)合治療效應(yīng))。不論怎樣的情況，都可以尤其通過跟蹤血液水平來測(cè)定，顯示兩種化合物至少在某段時(shí)間間隔期間存在于待治療人的血液中。"藥學(xué)有效"優(yōu)選是指對(duì)增殖性疾病的進(jìn)展在治療上有效或廣義而言在預(yù)防上有效的量。V.商業(yè)包裝本文所用的術(shù)語"商業(yè)包裝，，或"產(chǎn)品，，或"藥物包裝"尤其定義了"組分包(kitsofparts)"，即如上定義的組分(a)和(b)可以獨(dú)立給藥或通過使用具有不同量組合伴倡(a)和(b)的不同固定組合即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。而且，這些術(shù)語包括商業(yè)包裝，其包含(特別組合)作為活性成分的組分(a)和(b)以及用于在延緩*或治療增殖性疾病中同時(shí)、連續(xù)(時(shí)間上交錯(cuò)、以時(shí)間特定性序列、優(yōu)先)或(次優(yōu)選)分別使用的說明書。由此，組分包的各部分例如可同時(shí)或在時(shí)間上交錯(cuò)施用，即將組分包的任何部分以相同或不同的時(shí)間間隔在不同的時(shí)間點(diǎn)施用。非常優(yōu)選地，所選擇的時(shí)間間隔以使組合使用各部分對(duì)所治療疾病的效應(yīng)大于僅使用組合伴倡(a)和(b)任何一個(gè)所獲得的效應(yīng)(如可依照標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定)。在組合制劑中施用的組合伴侶(a)對(duì)組合伴侶(b)的總量的比率可變化，例如以〗更應(yīng)對(duì)待治療患者亞群的需要或單個(gè)患者的需要，其中不同的需要可以是由于所述患者的具體疾病、年齡、性別、體重等。優(yōu)選地，至少有一種有益效應(yīng)，例如組合伴倡(a)和(b)的效應(yīng)互相增強(qiáng)，尤其高于加合的效應(yīng)，因此該效應(yīng)可用較4氐劑量的每一組合藥物獲得，所述劑量低于僅用未組合的單獨(dú)藥物治療的情況下可耐受的劑量，產(chǎn)生另外的有益效應(yīng)，例如更小的副作用或一個(gè)或兩個(gè)組合伴倡(組份)(a)和(b)的非有效劑量的組合的治療效應(yīng)，非常優(yōu)選組合伴倡(a)和(b)的強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。在使用組分(a)和(b)的組合和商業(yè)包裝的兩種情況下，同時(shí)、連續(xù)和分別使用任何組合也是可能的，意思是組分(a)和(b)可以在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)施用，然后在較后時(shí)間點(diǎn)長(zhǎng)期、例如每天給藥超過3-4周僅施用一種具有更低宿主毒性的組分，且隨后在再后的時(shí)間點(diǎn)施用另一種組分或兩種組分的組合(在隨后用于最佳抗胂瘤效應(yīng)的藥物組合治療過程中)等。本發(fā)明的組合還可以與其他治療組合應(yīng)用，例如通常用于預(yù)防或治療增殖性疾病的治療，例如手術(shù)干預(yù)、過熱療法和/或放射治療。VI.藥物組合物和制劑根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過常規(guī)方法制備，且是適用于腸內(nèi)如口服或直腸和胃腸外施用至哺乳動(dòng)物、包括人的那些，該藥物組合物包含單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、尤其適合于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的那些組合的治療有效量的VEGF抑制劑和至少一種藥學(xué)活性劑。藥物組合物包含約0.00002至約100%、特別是例如在待用輸注稀釋液情況下0.0001至0.02%或例如在注射液或輸注濃縮劑或特別是胃腸外制劑情況下約0.1%至約95%、優(yōu)選約1%至約卯％、更優(yōu)選約20%至約60%活性成分(在每種情況下重量/重量)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單位劑型，如安瓿、管形瓶、糖衣丸、片劑、輸注袋或膠嚢的形式。本發(fā)明制劑中使用的每種組合伴侶的有效劑量可以根據(jù)使用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、待治療病癥和待治療病癥的嚴(yán)重性而異。一般的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定預(yù)防、治療或抑制所述病癥*所需的每種活性成分的有效量。但是，通常對(duì)于較大哺乳動(dòng)物如人的令人滿意的結(jié)果，適用的日劑量包括以下范圍-約O.OOOlg至約1.5g，如0.001g至1.5g;畫約0.001mg/kg體重至約20mg/kg體重，如0.01mg/kg體重至20mg/kg體重，例如以每天不超過四次的分劑量施用。在本發(fā)明的組合中，雷帕霉素或雷帕霉素衍生物可以酌情例如以對(duì)于本發(fā)明化合物已知的劑量、通過任一施用途徑例如腸內(nèi)、例如口服或胃腸外施用。例如，everolimus可如下施用例如口月良，以劑量O.lmg至15mg，如O.lmg至10mg，例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、lmg、2.5mg、5mg或10mg，更優(yōu)選0.5mg至10mg，例如以(^L)片劑形式；例如包含固體^"ft體形式的everolimus;例如每周劑量可以包括至多70mg,例如10至70mg，如30至50mg,例如取決于所治療的疾病。用于腸內(nèi)或胃腸外施用的組合治療的藥物制劑是例如單位劑型的那些，如糖包衣片、膠囊或栓劑以及進(jìn)一步是安瓿。如果沒有另外指示，這些制劑通過常規(guī)方法、例如借助于常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或凍干過程制得。應(yīng)理解，包含在每一劑型單個(gè)劑量中的組合伴倡的單位含量本身并不需要構(gòu)成有效量，因?yàn)樗栌行Я靠赏ㄟ^施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到。本領(lǐng)域技術(shù)人員具有確定組合組分的適當(dāng)藥學(xué)有效量的能力。優(yōu)選地，化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為口服藥物制劑、以片劑、膠嚢或糖漿形式施用；或如果適合以胃腸外注射劑施用。在制備用于口服施用的組合物中，可使用任何藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，如水、二醇累、油類、醇累、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑。藥學(xué)上可接受的載體包括淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑?；钚猿煞值娜芤阂约皯乙骸⑻貏e是等滲水溶液或懸液可用于活性成分的胃腸外施用，例如在包含單獨(dú)的活性成分或與藥學(xué)上可接受的載體例如甘露醇一起的凍干組合物的情況下，可能在使用前制備這種溶液或懸液。藥物組合物可以是滅菌的和/或可包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，且以本身已知的方式、例如借助于常規(guī)的溶解或凍干過程制得。溶液或懸液可包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在油中的懸液包含作為油組分的、通常用于注射用途的植物油、合成油或半合成油。等滲劑可選自任何本領(lǐng)域已知的那些，例如甘露醇、葡糖、葡萄糖和氯化鈉。輸注制劑可用水性介質(zhì)稀釋。用作稀釋劑的水性介質(zhì)的量依照輸注溶液中活性成分的所需濃度來選擇。輸注溶液可包含通常用于靜脈內(nèi)施用制劑的其他賦形劑，如抗氧化劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及"組合制劑"，用在本文尤其定義"組分包"，即如上所定義的組合伴侶(a)和(b)可獨(dú)立給藥或通過使用具有不同量組合伴倡(a)和(b)的不同固定組合即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。由此，組分包的各部分例如可同時(shí)或在時(shí)間上交錯(cuò)施用，即將組分包的任何部分以相同或不同的時(shí)間間隔在不同的時(shí)間點(diǎn)施用。在組合制劑中施用的組合伴倡(a)對(duì)組合伴侶(b)的總量的比率可變化，例如以便基于患者所經(jīng)歷任何副作用的嚴(yán)重性應(yīng)對(duì)待治療患者亞群的需要或單個(gè)患者的需要。本發(fā)明特別涉及組合制劑，其包含(a)—種或多種單位劑型的mTOR抑制劑；和(b)—種或多種單位劑型的藥學(xué)活性劑。VII.待治療的疾病本發(fā)明的組合物可用于治療增殖性疾病或由持續(xù)血管生成觸發(fā)或與持續(xù)血管生成相關(guān)的疾病。增殖性疾病主要是腫瘤疾病(或癌癥)(和/或任何轉(zhuǎn)移)。本發(fā)明組合物特別可用于治療下列腫瘤乳腺癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭和/或頸癌或膀胱癌、或廣義上的腎、腦或胃癌。特別地，本發(fā)明組合物特別可用于治療(i)乳腺癌；肺腫瘤，例如小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺腫瘤；黑素瘤；或(ii)對(duì)用其他化學(xué)療法的治療不顯療效的增殖性疾病；或(iii)由于多藥耐受性而對(duì)其他化學(xué)療法的治療不顯療效的腫瘤。當(dāng)提及肺瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌時(shí)，也可選地或另外涵蓋在起源器官或組織和/或在任何其他部位中的轉(zhuǎn)移，無論腫瘤和/或轉(zhuǎn)移的部位。組合物對(duì)快速增殖的細(xì)胞比對(duì)正常細(xì)胞具有選擇性毒性或更多的毒性，特別在人癌細(xì)胞中，例如癌性腫瘤，化合物具有顯著的抗增殖作用并促進(jìn)分化，例如細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞調(diào)亡。本發(fā)明通過以下實(shí)施例闡述。以下實(shí)施例示例了顯示協(xié)同效應(yīng)的40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素的組合。作為這種協(xié)作的部分，在下列三種不同的細(xì)胞系中測(cè)試所有組合A549，非小細(xì)胞肺癌模型；SKOV-3，卵巢癌才莫型；和SKMEL-28，惡性黑素癌模型。一個(gè)實(shí)施例是A549細(xì)胞中觀察到的40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素和長(zhǎng)春瑞賓之間的協(xié)同效應(yīng)。在該組合中，觀察到與任一單獨(dú)的單一活性劑相比最大效應(yīng)的增加。另一個(gè)實(shí)施例是AM9細(xì)胞中觀察到的40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素和8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮之間的協(xié)同效應(yīng)。通過加入40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，存在8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮的顯著效力移動(dòng)。所有組合以相同方式制備用于測(cè)定。測(cè)定條件和實(shí)驗(yàn)i殳計(jì)第1天細(xì)胞制備在37。C和5%C02下將細(xì)胞于完全培養(yǎng)基(RPMI-1640、10%FBS、1%Penn/Strep)中于T-l"燒瓶中培養(yǎng)。通過用0.25%胰蛋白酶簡(jiǎn)單處理，將細(xì)胞從燒瓶中移除。用介質(zhì)滅活胰蛋白酶，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整細(xì)胞計(jì)數(shù)。然后在添加化合物用于一般篩選前16-24小時(shí)，使用多頭滴管(multi-drop)將細(xì)胞以1500(A549)或3，000(SKOV-3、SKMEL-28)細(xì)胞/孔接種至384孔微量滴定板(35ftL)。將接種的板孵育(37。C/5。/。C02)過夜以允許回收和重新粘附。第2天添加化合物用每孔100jaL完全培養(yǎng)基、未經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)處理的聚丙烯3糾孔板制備稀釋板。使用Mini-Trak(l|LiL添加液)將化合物添加至稀釋板進(jìn)行1:101稀釋，然后混合。對(duì)于單一活性劑劑量反應(yīng)曲線，將來自稀釋板的5|iiL等份試樣添加至測(cè)定板以產(chǎn)生ll-點(diǎn)劑量反應(yīng)曲線(終體積鄰nL)。最終稀釋度為1:808，總?cè)軇舛葉0.1%。對(duì)于組合方陣，將來自正交滴定主板(masterplate)的稀釋板的4.5pL等份試樣添加至相同測(cè)定板，以產(chǎn)生劑量反應(yīng)方陣(終體積44pL)。每種化合物的最終稀釋度為1:988,總?cè)軇舛?.2%。添加化合物后，在37。C/5。/。C02將板孵育72小時(shí)。第5天測(cè)量細(xì)胞存成活力使用多頭滴管或384孔吸液器將5%CellTiter-Blue(Promega)成活力染料在完全培養(yǎng)基中的溶液分配至測(cè)定板。添加適當(dāng)?shù)捏w積，最終染料濃度2.5%。取決于細(xì)胞類型，在37。C/5。/。C02下將成活力反應(yīng)物賻育4至6小時(shí)，以使成活力染料還原。將板冷卻至室溫達(dá)1小時(shí)，然后在WallacVictor-V板讀數(shù)器中于540nm激發(fā)之后于590nm讀取熒光強(qiáng)度。表III:細(xì)胞系、介質(zhì)和試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>基本培養(yǎng)基是形成完全培養(yǎng)基-10%FBS、青霉素/鏈霉素(l:100)的補(bǔ)充，如果ATCC培養(yǎng)基在到貨后三個(gè)月內(nèi)使用，則不需要加入L-谷氨酰胺。QC標(biāo)準(zhǔn)初MjtlOC狀態(tài)cHTS板格式包含用于自動(dòng)質(zhì)量控制的陽性和陰性板間對(duì)照孔組。在數(shù)據(jù)采集后通過LIM系統(tǒng)對(duì)所有測(cè)定板分配自動(dòng)QC值。使用標(biāo)準(zhǔn)因素Z=1-3(_V+_U)/(V-U)、基于使用板內(nèi)對(duì)照計(jì)算的Z-因素，進(jìn)行自動(dòng)質(zhì)量控制請(qǐng)求(qualitycontrolcall),其中V、U是平均賦形劑(經(jīng)處理)和介質(zhì)(未經(jīng)處理)對(duì)照水平，且JV、_U是相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差估計(jì)。通過經(jīng)驗(yàn)沒定Z-因素閾值而將板分組成三類自動(dòng)接受(ZX).6)、自動(dòng)舍棄(Z《.4)和需要視覺評(píng)價(jià)的未確定板(0.化Z《.6)。必要時(shí)，基于板質(zhì)量的視覺檢查、轉(zhuǎn)移對(duì)照(transfercontrol)或其他次級(jí)QC標(biāo)準(zhǔn)，可將接受板的QC狀態(tài)重新分配至舍棄狀態(tài)。從進(jìn)一步分析中排除自動(dòng)舍棄或通過視覺檢查舍棄的板，并預(yù)定進(jìn)行重復(fù)。轉(zhuǎn)移對(duì)照在所有主板上包括陽性對(duì)照化合物(GentianViolet)。這為篩選科學(xué)家提供了視覺檢查，以驗(yàn)證化合物從主板列與行轉(zhuǎn)移至測(cè)定板。次級(jí)OC次級(jí)QC包括數(shù)據(jù)質(zhì)量的附加手動(dòng)檢查，包括視覺檢查板質(zhì)量和轉(zhuǎn)移對(duì)照、標(biāo)記數(shù)據(jù)峰(dataspike)和檢查單一活性劑的細(xì)胞系適當(dāng)行為。將顯示不可接受板梯度的初級(jí)QC具有可接受狀態(tài)的板調(diào)整至舍棄狀態(tài)，并等待重復(fù)。還對(duì)板進(jìn)行視覺檢查偶然的壞孔，或數(shù)據(jù)值非常不同于它們的直接鄰域者(在相同處理類別內(nèi))的"峰，，。將這些數(shù)據(jù)峰在數(shù)據(jù)庫標(biāo)記，并從隨后分析中排除。最后，包含與過去經(jīng)歷不一致的單一活性劑活性的劑量反應(yīng)方陣將標(biāo)記為舍棄狀態(tài)，并等待重復(fù)。將沒有獲得截?cái)嚅撝?cut-offthreshold)的數(shù)據(jù)塊在數(shù)據(jù)庫標(biāo)記，并從隨后分析中排除，必要時(shí)等待重復(fù)。測(cè)量抗增殖活性效果的量度是使用alamarblue測(cè)定法、細(xì)胞成活力相對(duì)于未處理水平(單獨(dú)的賦形劑)的抑制作用。對(duì)于未處理和經(jīng)處理水平U和T，計(jì)算分級(jí)抑制(fractionalinhibition)I=1-T/U。抑制作用從未處理水平的0%至T=0時(shí)的100%。將每個(gè)經(jīng)處理的水平T與中值未處理的水平U±oU比較，對(duì)于每個(gè)孔其通過在板中排列的未處理對(duì)照孔中尋找中值alamarblue水平(其相關(guān)不確定性，如上所述)來確定。將標(biāo)準(zhǔn)誤差傳遞規(guī)律應(yīng)用至I的公式，估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤差ol(crU/U)sqrt(l-I)。進(jìn)一步增加誤差估計(jì)，以說明復(fù)制組合塊之間的差異以及_1^11~3%的最小假定分級(jí)不確定性(minimumassumedfractionaluncertainty).因此對(duì)于抑制作用，該標(biāo)準(zhǔn)誤差估計(jì)為(jI~sqrt{(oU/U)2(1-1)+orep2+omin2。中值和誤差估計(jì)使用中值而不是平均值來減少偶然異常值(outlier)對(duì)一致性的影響。盡管中值比異常值更有力，但它們對(duì)統(tǒng)計(jì)噪音更敏感，產(chǎn)生~30%更大的偏差。從中值絕對(duì)偏差(MAD)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，其中對(duì)于正態(tài)分布，樣品偏差(Tdat1.5MAD。中值本身的標(biāo)準(zhǔn)誤差是(rmedtydat/sqrt(N-l)，給定N數(shù)據(jù)值。單一活性劑劑量曲線單一活性劑活性如下表征使用DownhillSimplex算法、用最小二乘法擬合式I-Imax/[l+(C/EC50)。l的S形函數(shù)。這里，C是濃度，EC50是50%抑制時(shí)的有效濃度，且o是S形性(sigmoidicity)。每種擬合參數(shù)的不確定性從一定范圍估計(jì)以考慮低估的(Tl誤差，在所述范圍內(nèi)，減少的卡方X2的變化小于1，或如果最小值超過1則小于最小減少的X2。為確保最佳濃度，測(cè)定EC50和每種提議的增殖測(cè)定中的最大效應(yīng)水平。使用384孔板，獲得投藥比f=2、3或4的12步稀釋的重復(fù)劑量反應(yīng)曲線，以至覆蓋3-7數(shù)量級(jí)。選擇最佳濃度我們使用單一活性劑曲線數(shù)據(jù)來定義用于組合篩選的每種化合物的稀釋系列。使用稀釋因子f為2、3或4，取決于單一活性劑曲線的S形性，我們選擇5種劑量水平，中間濃度接近擬合的EC50。對(duì)于不具有可檢測(cè)的單一活性劑活性的化合物，我們從最高可達(dá)到濃度開始，使用f-4。組合劑量方陣和參考模型cHTS篩選產(chǎn)生劑量方陣，其包含一系列濃度、包括零的兩種單一活性劑的所有配對(duì)組合。每一劑量方陣包含用作組合效應(yīng)參考的單一活性劑曲線的內(nèi)在拷貝。重復(fù)劑量方陣可通過求相應(yīng)數(shù)據(jù)點(diǎn)的中值而合并在一起，且當(dāng)濃度系列不同時(shí)，使用雙線性內(nèi)插法發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的值。使用上述公式計(jì)算每個(gè)抑制值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。組合效應(yīng)最容易通過將每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的抑制作用與從單一活性劑曲線中得到的組合參考模型的抑制作用比較來表征。通常使用三種模型(l)最高單一活性劑模型IHSA(CX，CY"max(IX，IY)是簡(jiǎn)單參考模型，其中CX、Y是X和Y化合物的濃度，且IX、Y是單一活性劑在CX、Y時(shí)的抑制作用；(2)Bliss獨(dú)立性IBliss(CX，CY)=IX+IY-IXIY表示對(duì)獨(dú)立竟?fàn)幮砸种苿┑慕y(tǒng)計(jì)預(yù)期；和(3)Loewe加合性，其中ILoewe(CX，CY)是滿足(CX/ECX)+(CY/ECY)=1的抑制作用，且ECX、Y是對(duì)于單一活性劑曲線在ILoewe下的有效濃度。Loewe加合性是協(xié)同作用的普遍接受的才莫型[4，因?yàn)槿绻鸛和Y是相同化合物，其代表產(chǎn)生的組合反應(yīng)。IHSA和IBliss都易于從IX、Y計(jì)算，但測(cè)定ILoewe需要內(nèi)插法和數(shù)值尋根(numericalroot)。9x9再檢驗(yàn)選擇組合為選擇所需的腫瘤學(xué)組合用于使用高分辨率9x9劑量方陣的重復(fù)測(cè)定，評(píng)價(jià)三種重要的因素(l)對(duì)加合模型的顯著協(xié)同效應(yīng)；(2)發(fā)生協(xié)同效應(yīng)的實(shí)質(zhì)活性；和(3)充足的效力轉(zhuǎn)換。使用"協(xié)同效應(yīng)得分"，其中S=logfXlogfY—Idata(Idata-ILoewe)，對(duì)所有非單一活性劑濃度對(duì)求和，且其中l(wèi)ogfX、Y是用于每種單一活性劑的稀釋因子的自然對(duì)數(shù)。這有效地計(jì)算了測(cè)量的和Loewe加合反應(yīng)表面之間的容積，經(jīng)高抑制作用加權(quán)并對(duì)不同稀釋因子校正。這種容積得分強(qiáng)調(diào)組合的總協(xié)同或拮抗效應(yīng)，由此使異常數(shù)據(jù)峰的作用最小化，并識(shí)別寬范圍濃度和高效應(yīng)水平的強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)的組合。S對(duì)于大多數(shù)協(xié)同效應(yīng)組合是正的，對(duì)拮抗效應(yīng)是負(fù)的。在協(xié)同和拮抗效應(yīng)都以不同濃度存在的情況下，加權(quán)有利于高抑制水平的效應(yīng)?；贗data值的測(cè)量誤差和標(biāo)準(zhǔn)誤差傳遞，計(jì)算每一協(xié)同效應(yīng)得分的不確定性(tS。使用協(xié)同效應(yīng)得分和其誤差以定義適當(dāng)?shù)倪x擇截?cái)嘀?。例如，假定正態(tài)分布，S>2—S的組合在95%置信度時(shí)顯著。同時(shí)，為確保充分的效力轉(zhuǎn)換，在所選效應(yīng)水平下的組合指數(shù)CI=(CX/ECX)+(CY/ECY)小至足以代表有用的協(xié)同效應(yīng)。在體外觀察到的目前所用臨床組合的Cl測(cè)量值(CI0.5-0.7)可用作設(shè)定截?cái)嘀档闹笇?dǎo)。下表列出了顯示與40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素的最佳協(xié)同效應(yīng)的組合。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>基)-(9CI)40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素+鹽酸伊達(dá)比星0.953A54940-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素+克拉屈濱0.872SKMEL28和A54940-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素+阿糖胞苷0.940A54910-羥基喜樹堿1.268A549卡鉑+多西他賽1.054A549長(zhǎng)春瑞賓0.887SKOV3A549硫酸長(zhǎng)春新堿2.351SKME28星形孢菌素0.983SKOV權(quán)利要求1.一種組合，其包含(a)mTOR抑制劑化合物；和(b)一種或多種選自下組的藥學(xué)活性劑i.類固醇；ii.腺苷激酶抑制劑；iii.佐劑；iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；v.AKT通路抑制劑；vi.烷化劑；vii.血管生成抑制劑；viii.抗雄激酶劑；ix.抗雌激素劑；x.抗高鈣血癥劑；xi.抗代謝物；xii.細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；xiii.極光激酶抑制劑；xiv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制劑；xv.鈣依賴磷酸酶抑制劑；xvi.CaM激酶II抑制劑；xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；xix.CHK激酶抑制劑；xx.調(diào)節(jié)染料木黃酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制劑的控制劑；xxi.環(huán)加氧酶抑制劑；xxii.cRAF激酶抑制劑；xxiii.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；xxv.DNA嵌入劑；xxvi.DNA鏈斷裂劑；xxvii.E3連接酶抑制劑；xxviii.內(nèi)分泌激素；xxix.靶向、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子家族活性的化合物；xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xxxi.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；xxxii.Flk-1激酶抑制劑；xxxiii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；xxxiv.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；xxxv.HSP90抑制劑；xxxvi.I-кB-α激酶抑制劑(IKK)；xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；xxxviii.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；xxxix.微管結(jié)合劑；xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑；xli.MDM2抑制劑；xlii.MEK抑制劑；xliii.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；xliv.NGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlv.p38激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；xlix.磷酸酶抑制劑；l.鉑活性劑；li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑；lii.PKC抑制劑和PKCδ激酶抑制劑；liii.多胺合成抑制劑；liv.蛋白體抑制劑；lv.PTP1B抑制劑；lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；lvii.類視黃醇；lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；lix.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；lx.甾醇生物合成抑制劑；lxi.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；lxiii.促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑，lxiv.誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物，lxv.雙膦酸類化合物，lxvi.類肝素酶抑制，lxvii.生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑，lxviii.端粒酶抑制劑，lxix.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，lxx.白細(xì)胞受體的免疫抑制單克隆抗體，lxxi.促生長(zhǎng)素抑制素或促生長(zhǎng)素抑制素類似物，lxxii.生長(zhǎng)激素-受體拮抗劑，lxxiii.可用于白血病(AML)治療的單克隆抗體，lxxiv.癌胚抗原(CEA)抗體，lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，lxxvi.癌癥疫苗，lxxvii.驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白(KSP)抑制劑，lxxviii.與腫瘤生長(zhǎng)和血管生成相關(guān)的多重受體酪氨酸激酶抑制劑，lxxix.合成非甾類雌激素，lxxx.細(xì)胞毒性抗腫瘤劑，lxxxi.具有至少部分CTLA4或其突變體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的重組結(jié)合分子，用于同時(shí)、同步、分別或相繼使用以預(yù)防或治療增殖性疾病。2.權(quán)利要求l的組合，其中一種或多種藥學(xué)活性劑選自i至lxii.。3.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的組合，其中一種或多種藥學(xué)活性劑選自類固醇、烷化劑；抗代謝物；微管結(jié)合劑；磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；鉑活性劑；多胺合成抑制劑；SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；及其混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求l的組合，其中一種或多種藥學(xué)活性劑選自潑尼松、塞替派；Nl，N12-二乙基精胺4HC1、8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮、1H-吡唑并-[3，4-d嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9CI)、阿糖胞苷；克拉屈濱；硫酸長(zhǎng)春地辛；長(zhǎng)春瑞賓；卡鉑；鹽酸伊達(dá)比星；和鹽酸米托蒽醌，及其混合物。5.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的組合。6.商業(yè)包裝，包含權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的組合。7.權(quán)利要求6的商業(yè)包裝，其中單位劑型是固定組合。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的組合、藥物組合物或商業(yè)包裝在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物增殖性疾病或與持續(xù)血管生成相關(guān)或由其觸發(fā)的疾病的藥物中的用途。9.預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，包括權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的組合、根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求6或7任一項(xiàng)的商業(yè)包裝。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的組合、藥物組合物、商業(yè)包裝、用途或方法，其中增殖性疾病選自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的組合、藥物組合物、商業(yè)包裝、用途或方法，其中mTOR抑制劑化合物選自雷帕霉素、40-O-烷基-雷帕霉素衍生物、40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物、40-O-烷氧基烷基-雷帕霉素衍生物、32-脫氧-雷帕霉素和32-羥基-雷帕霉素衍生物、16-0-取代的雷帕霉素衍生物、40位氧基被?；睦着撩顾匮苌?、40位被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物和40-O-含磷雷帕霉素衍生物。12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的組合、藥物組合物、商業(yè)包裝、用途或方法，其中mTOR抑制劑化合物選自40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573。13.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的組合、藥物組合物、商業(yè)包裝、用途或方法，其中mTOR抑制劑化合物是40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素。14.根據(jù)權(quán)利要求l至ll任一項(xiàng)的組合、藥物組合物、商業(yè)包裝、用途或方法，其中mTOR抑制劑化合物是下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Rj是CH3或C3—6炔基，R2是H或-CH2-CH2-OH，且X是O、(H，H)或(H，OH)條件是當(dāng)X是=0且R，是CH3時(shí)，R2不是H,全文摘要本發(fā)明涉及mTOR抑制劑化合物與一種或多種藥學(xué)活性劑的組合，用于同時(shí)、同步、分別或相繼使用以預(yù)防或治療增殖性疾病。文檔編號(hào)A61K31/136GK101415409SQ200780012275公開日2009年4月22日申請(qǐng)日期2007年4月5日優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日發(fā)明者G·伯克,H·萊恩,R·R·林納茲,R·W·弗塞斯申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司