專利名稱：：Pi3激酶拮抗劑的制作方法PI3激酶拮抗劑相關申請的交叉引用本申請要求2006年4月4日提交的美國臨時專利申請第60/744,269號和2006年4月4日提交的美國臨時專利申請第60/744,270號的優(yōu)先權，這兩份申請的內容納入本文作為參考。由聯(lián)邦政府資助的研究和開發(fā)所作發(fā)明的權利聲明本發(fā)明受到國家衛(wèi)生研究院授權支持(AI44009)。美國政府對本發(fā)明享有一定權利。
背景技術：
：磷酸肌醇3-激酶(PI3-Ks)催化磷脂酰肌醇(PI)第二信使PI(3)P、PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3(PIP3)的合成(Fruman等，1998)。在適當?shù)募毎h(huán)境下，這三種脂質控制多種生理學過程，包括細胞生長、存活、分化和趨化作用(Katso等，2001)。PI3-K家族包括15種具有獨特的底物特異性、表達模式和調節(jié)模式的激酶(Katso等，2001)。I類PI3-K(p110、p110、p110和pllO)由酪氨酸激酶或G-蛋白偶聯(lián)受體活化產(chǎn)生PIP3，參與下游效應器如Akt/PDK1途徑、Tec族激酶和Rho族GTP酶。II和III類PI3-K通過合成PI(3)P和PI(3,4)P2在胞內運輸過程中起關鍵作用。PIKK是控制細胞生長(mTORCl)或檢測基因組完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。這些酶在許多病理生理學過程中的重要性使得PI3-K家族作為新一類藥物耙標而成為興趣的焦點(Ward等，2003)。這種興趣來自最近在原發(fā)性腫瘤中發(fā)現(xiàn)pi10a常常突變(Samuels等，2004)以及脂質磷酸酶PTEN(—種PI3-K信號轉導的抑制劑)是通常呈失活狀態(tài)的腫瘤抑制物的證據(jù)(Cantley和Neel，1999)。正在努力開發(fā)用于治療炎癥和自身免疫病(pllOS、pllOY和mTOR)，血栓形成(pllOp)，病毒感染(PIKK)和癌癥(pllOa、mTOR等)的小分子PI3-K抑制劑。近來，報道了第一種這些酶的選擇性抑制劑(Camps等，2005;Condliffe等，2005;Jackson等，2005;Knight等，2004;Lau等，2005;Sadhu等，2003)。本發(fā)明通過提供一種新型PI3-激酶拮抗劑而滿足了這些和其他需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了發(fā)現(xiàn)是有效的PI3-激酶拮抗劑的新化合物。一方面，本發(fā)明提供了下式(I)所示的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑(例如，PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑)或PI3-激酶拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供了降低PI3-激酶催化活性的方法。該方法包括使PI3-激酶與降低活性用量的通式(I)的PI3-激酶親和口袋結合拮抗齊I」(例如，PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑)或PI3-激酶拮抗劑相接觸的步驟。在另一方面，本發(fā)明提供了治療疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的對象治療PI3-激酶活性介導的疾病。該方法包括給予對象治療有效量的通式(I)的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑(例如，PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑)或PI3-激酶拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供了破壞白細胞功能或破壞破骨細胞功能的方法。該方法包括使白細胞或破骨細胞與破壞功能用量的通式(I)的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑(例如，PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑)或PI3-激酶拮抗劑相接觸。附圖簡要說明圖1顯示了來自PI3-K抑制劑的11種化學型的代表性化合物的結構。圖2顯示了同種型選擇性PI3-K抑制劑的結構。A:pllOy活性位點中ATP的結構，突出顯示了ATP結合口袋的不同區(qū)域。B:所有報道的PI3-K抑制劑共結晶結構的排列。除PIK-39外，所有結構中Met804都采取向上的構象。C:同種型選擇性PI3-K抑制劑與pll0Y結合的結構或模型。D:多靶點PI3-K抑制劑與pllOy結合的結構或模型。圖3顯示了選擇性探測和PI3-激酶親和口袋。A:PIK-39與pll0y結合的結構提示了IC87114結合的模型。PIK-293和PIK-294是IC87114的吡唑并嘧啶類似物。PIK-294的間酚伸入親和口袋，該化合物對I類PI3-K的作用更強。B:(左圖)突變型和野生型p1105抑制劑與pllOa/多靶點抑制劑之間IC50值的比率。(中圖)兩種pllOS抑制劑與野生型、M752I和M752Vp畫結合的劑量反應曲線。(右圖)提示pllOS中M752I和M752V突變對不同類型抑制劑結合的影響的模型。圖4:其他PI3-K抑制劑和無活性類似物的結構。圖5:選擇性PI3-K抑制劑抗脂質激酶的IC50值OM)。圖6:PB-K抑制劑對蛋白激酶的抑制。數(shù)值代表10pM抑制劑存在下剩余的％活性。數(shù)值是三個重復測定的平均值。適當時，將IC50值記錄在括號內(降圖7示出了人pl1(^激酶的序列。圖8示出了人pi10Y激酶的序列。圖9示出了人pll0gt激酶的序列。圖10示出了人pll0p激酶的序列。發(fā)明詳述I.定義本文所用的縮寫具有化學和生物學領域內常規(guī)的涵義。當從左到右書寫，通過其常規(guī)化學通式指出取代基團時，它們同樣包括從右到左書寫結構得到的化學等同取代基，例如，《1120-等同于-0012-。除非另有說明，術語"烷基"本身或作為另一取代基的一部分表示直鏈(即無支鏈)或支鏈、或環(huán)狀烴基團，或其組合，它們可完全飽和，單或多不飽和，可包括二價或多價基團，具有指定的碳原子數(shù)目(g卩Crdo表示l-10個碳原子)。飽和烴基的例子包括但不限于基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的類似物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵。不飽和烷基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及它們的類似物和異構體。術語"亞烷基"本身或作為另一取代基的一部分，表示烷基衍生的二價基14團，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、—CH2OCCH2-、隱CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。通常，烷基(或亞烷基)具有1-24個碳原子，本發(fā)明優(yōu)選具有10個或更少碳原子的基團。"低級烷基"或"低級亞烷基"是較短鏈的烷基或亞垸基，通常具有8個或更少碳原子。"亞炔基"是亞烷基的亞類，這種亞烷基包含至少一個相鄰碳原子之間的三鍵。除非另有說明，術語"雜烷基"本身或與其他術語組合表示由至少一個碳原子和至少一個選自o、n、P、Si和S的雜原子構成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈，或環(huán)狀烴基團，或其組合，其中氮、磷和硫原子可任選地氧化，氮雜原子可任選地季銨化。雜原子O、N、P和S和Si可位于雜烷基的任何內部位置或者位于烷基與分子其余部分相連的位置。例子包括但不限于-CH2-CH2-0-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CHrS-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(0>CH3、-CH2-CHrS(0)2-CH3、-CH=CH-0-CH3、-Si(CH3)3、-CHrCH=N-OCH3、—CH=CH-N(CH3)-CH3、0-CH3、-0-CH2-CH3禾口—CN。至多可以連續(xù)出現(xiàn)兩個或三個雜原子，例如，-CH2-NH-OCH^n~CH2-0-Si(CH3)3。類似地，術語"雜亞烷基"本身或作為另一取代基的一部分，表示雜垸基衍生的二價基團，例如但不限于-CHrCHrS-CHrCH24P—CHrS-CHrCH2-NH-CHr。對于雜亞烷基基團，雜原子可占據(jù)任一個或兩個鏈末端(如，亞垸基氧、亞垸基二氧、亞垸基氨基、亞烷基二氨基等)。另外，對于亞烷基和雜亞垸基連接基團，書寫連接基團的通式的方向并不暗示連接基團的取向。例如，通式-C(O)OR'-代表-C(C0OR'-和-R'OC(O)-。如上所述，本文所用術語雜垸基包括通過雜原子連接分子其余部分的那些基團，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'、禾口/或-S02R'。敘述"雜烷基"，然后敘述具體雜垸基如-NR'R"等時，應理解，術語雜垸基和-NR'R"不是冗余的或互相排斥的。相反，敘述具體的雜烷基是為了增加清楚程度。因此，術語"雜烷基"在這里不應解釋為排斥具體雜垸基如-NR'R"等。除非另有說明，術語"環(huán)垸基"和"雜環(huán)垸基"本身或與其他術語組合分別代表"烷基"和"雜垸基"的環(huán)狀形式。此外，對于雜環(huán)烷基，雜原子可占據(jù)雜環(huán)與分子其余部分相連的位置。環(huán)垸基的例子包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)垸基的例子包括但不限于1-(1,2,5，6-四氫吡啶基)、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-15基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、l-哌嗪基、2-哌嗪基等。術語"環(huán)亞烷基"和"雜環(huán)亞烷基"分別指環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的二價衍生物。除非另有說明，術語"鹵代"或"鹵素"本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語如"鹵代烷基"表示包括單卣代烷基和多卣代垸基。例如，術語"鹵代(CVC4)烷基"包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。除非另有說明，術語"芳基"表示多不飽和、芳香族烴取代基，它可以是單環(huán)或稠合在一起或共價連接在一起的多環(huán)(優(yōu)選1-3個環(huán))。術語"雜芳基"表示包含(在多環(huán)的情況下，每個獨立的環(huán)中包含)1-4個選自N、O和S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中，氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地季銨化。雜芳基可通過碳原子或雜原子連接于分子的其余部分。芳基和雜芳基非限制性的例子包括苯基、l-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、l-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-嚼唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-嗯唑基、3-異嗎唑基、4-異嗎唑基、5-異嗯唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、l-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和雜芳環(huán)系統(tǒng)各自的取代基選自下述可接受的取代基。術語"亞芳基"和"雜亞芳基"分別表示芳基和雜芳基的二價基團。為簡明，當術語"芳基"與其他術語聯(lián)用時(如，芳氧基，芳硫基，芳基垸基)，術語"芳基"包括上述芳基和雜芳環(huán)。因此，術語"芳基烷基"旨在包括芳基與烷基相連的基團(如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括碳原子(如亞甲基)被氧原子取代的垸基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(l-萘氧基)丙基等)。然而，本文所用術語"鹵代芳基"僅覆蓋被一個或多個鹵素取代的芳基。如果雜烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基包括特定數(shù)量的原子(例如，3-7元)，術語"元"表示碳原子或雜原子。本文所用術語"氧代"表示以雙鍵連接碳原子的氧。上述術語(如"垸基"、"雜垸基"、"環(huán)烷基"和"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"以及它們的二價基團衍生物)各自表示包括所示基團的取代和未取代形式。下面16提供了每種類型基團的優(yōu)選取代基。烷基、雜烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基單價和二價衍生基團(包括常常稱為亞烷基、烯基、雜亞垸基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的基團)的取代基可以是一個或多個選自下組的基團，包括但不限于-OR'、=0、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、誦SR'、-卣素、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、國C02R',-C(0)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'畫C(O)NR"R"'、陽NR"C(O)OR'、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'R"、-NRS02R'、-CN和-N02，其數(shù)量為0到(2m'+l)，m'是這些基團中的碳原子總數(shù)。R'、R"、R"'和R""優(yōu)選各自獨立地表示氫、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基(如被1-3個鹵素取代的芳基)、取代或未取代的垸基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基垸基。如本文所用，"烷氧基"是通過二價氧基團與分子其余部分相連的垸基。當本發(fā)明化合物包括一個以上的R基團時，例如每個R基團獨立進行選擇，同樣，如果存在一個以上的R'、R"、R'"和R""基團時，它們各自也獨立進行選擇。當R'和R"連接于同一氮原子時，它們可與氮原子組合形成4-、5-、6-或7-元環(huán)。例如，-NR'R"包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通過上述取代基的討論，本領域技術人員將理解，術語"垸基"包括碳原子結合除氫之外其他基團的基團，如鹵代垸基(如，-CF3和—CH2CF3)和酰基(如，-C(0)CH3、-C(0)CF3、-C(0)CH20CH3等)。類似于上文垸基取代基的討論，芳基和雜芳基(及其二價衍生物)的示例性取代基可變化，選自例如鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵代、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-C02R'、-C(O)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)OR'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR"'、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'R"、-NRS02R'、陽CN和一N02、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(d-C4)烷氧基或氟代(Q-C4)垸基，其數(shù)量從0到芳環(huán)系統(tǒng)上開放化學價的總數(shù)；其中，R'、R"、R"鄰R""優(yōu)選獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。當本發(fā)明化合物包括一個以上R基團時，例如每個R基團獨立進行選擇，同樣，如果存在一個以上的R'、R"、R'"和R""基團時，它們各自也獨立進行選擇。芳基或雜芳環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地形成通式-T-C(O)-(CRR')q-U-的環(huán)，其中T和U獨立地是-NR-、-O-、-CRR'-或單鍵，q是0-3的整數(shù)?；蛘?，芳基或雜芳環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地被通式-A-(CHA-B-的基團所取代，其中A和B獨立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-S(0)2NR'-或單鍵，r是l-4的整數(shù)。這樣形成的新環(huán)中的一個單鍵可任選地被雙鍵代替?；蛘?，芳基或雜芳環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地被通式-(CRR')s-X'-(C"R"')d-的取代基所取代，其中s和d獨立地是0-3的整數(shù)，X'是-O-、一NRL、-s-、-S(O)-、-8(0)2-或-8(0)2^1'-。取代基R、R'、R"和R'"優(yōu)選獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)院基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。如本文所用，術語"雜原子"或"環(huán)雜原子"包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。本文所用術語"氨基烷基"指與亞垸基接頭基團共價結合的氨基。氨基是-NR'R"，其中，R'和R"通常選自氫、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。本文所用術語"取代基"表示選自下組的基團.-(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、氧、鹵素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)垸基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和(B)垸基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，被至少一個選自下組的取代基取代(i)氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、鹵素、未取代的垸基、未取代的雜垸基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和(ii)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，被至少一個選自下組的取代基取代(a)氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、卣素、未取代的烷基、18未取代的雜垸基、未取代的環(huán)垸基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，和(b)垸基、雜垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，被至少一個選自下組的取代基所取代氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-N02、鹵素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)垸基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基和未取代的雜芳基。本文所用術語"尺寸限制的取代基"或"尺寸限制的取代基團"表示選自所有上文"取代基"中所述取代基的基團，其中，每個取代或未取代的烷基是取代或未取代的CrC2Q烷基，每個取代或未取代的雜垸基是取代或未取代的2-20元雜烷基，每個取代或未取代的環(huán)垸基是取代或未取代的C4-C8環(huán)焼基，每個取代或未取代的雜環(huán)垸基是取代或未取代的4-8元雜環(huán)烷基。本文所用術語"低級取代基"或"低級取代基團"表示選自所有上文"取代基"中所述取代基的基團，其中，每個取代或未取代的垸基是取代或未取代的CrQ烷基，每個取代或未取代的雜垸基是取代或未取代的2-8元雜烷基，每個取代或未取代的環(huán)垸基是取代或未取代的C5-C7環(huán)垸基，每個取代或未取代的雜環(huán)垸基是取代或未取代的5-7元雜環(huán)烷基。本發(fā)明化合物可以鹽形式存在。本發(fā)明包括這些鹽?？蓱玫柠}形式的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或它們的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽，苯甲酸鹽以及與氨基酸如谷氨酸的鹽。這些鹽可通過本領域技術人員已知的方法進行制備。還包括堿加成鹽，如鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基、或鎂鹽，或類似的鹽。當本發(fā)明化合物包含相對堿性官能團時，可使中性形式的該化合物與足夠量的純凈形式或合適的惰性溶劑中的所需酸相接觸而獲得酸加成鹽。可接受的酸加成鹽的例子包括由無機酸形成的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽、或亞磷酸鹽等，以及有機酸形成的鹽，如醋酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的鹽等。某些特定的本發(fā)明化合物可同時包含堿性和酸性官能團，使化合物能轉化為堿或酸加成鹽。優(yōu)選通過使鹽與堿或酸相接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物來再生中性形式的化合物。母體形式的化合物在某些物理性質方面不同于各種鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度。某些本發(fā)明化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包括水合物形式)存在。通常，溶劑合物形式等同于非溶劑合物形式，且包括在本發(fā)明的范圍內。某些本發(fā)明化合物可以多結晶形或無定形形式存在。通常，所有物理形式在本發(fā)明所考慮的應用中是等同的，包括在本發(fā)明的范圍內。某些本發(fā)明化合物具有不對稱碳原子(光學或手性中心)或雙鍵；對映異構體、外消旋物、非對映異構體、互變異構體、幾何異構體、可根據(jù)絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的立體異構形式、氨基酸的(D)-或(L)-形式以及單獨的異構體都包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明化合物不包括本領域已知其性質太不穩(wěn)定以至于不能合成和/或分離的物質。本發(fā)明旨在包括外消旋且光學純形式的化合物。可采用手性合成子或手性反應試劑制備光學活性(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構體，或采用常規(guī)技術進行解析。當本文所述的化合物包含烯鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，該化合物包括E和Z幾何異構體。本文所用術語"互變異構體"指平衡存在并且可容易地從一種異構體形式轉化為另一種的兩種或多種結構異構體中的一種。本領域技術人員將理解，某些本發(fā)明化合物可以互變異構體形式存在，所有這些互變異構體形式的化合物都包括在本發(fā)明的范圍內。除非另有說明，本文所示結構也旨在包括所有結構的立體化學形式；艮口，每個不對稱中心的R和S構型。因此，本發(fā)明化合物的單個立體化學異構體以及對映異構體和非對映異構體混合物都包括在本發(fā)明的范圍內。除非另有說明，本文所示結構也旨在包括差異僅在于存在一個或多個富含同位素的原子的化合物。例如，具有本發(fā)明結構、但氫被氘或氖取代，或者碳被富含13?；?C-的碳取代的的化合物包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明化合物在構成該化合物的一個或多個原子處可還包含非自然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素如氚(3！1)、碘-125(1251)或碳-14(140)放射性標記化合物。本發(fā)明化合物的所有同位素變體無論是否存在放射性，都包括在本發(fā)明的范圍內。術語"藥學上可接受的鹽"旨在包括根據(jù)本文所述化合物上存在的特定取代基部分，用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當本發(fā)明化合物包含相對酸性官能團時，可通過使中性形式的化合物與足夠量的純凈形式或在合適惰性溶劑中的所需堿相接觸而獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽的例子包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨基、或鎂鹽、或類似的鹽。當本發(fā)明化合物包含相對堿性官能團時，可通過使中性形式的該化合物與足夠量的純凈形式或在合適惰性溶劑中的所需酸相接觸而獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括由無機酸獲得鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽、或亞磷酸鹽等，以及相對無毒的有機酸形成的鹽，如醋酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、延胡索酸鹽乳酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等以及有機酸如葡糖酸酸或半乳糖醛酸的鹽等(參見例如，Berge等，"PharmaceuticalSalts"(藥用鹽)，Jo"ma/o/尸/2armace^'cfl/Sdewce，1977，6(5，1-19)。某些特定的本發(fā)明化合物可同時包含堿性和酸性官能團，使化合物能轉化為堿或酸加成鹽。除了鹽形式，本發(fā)明還提供了化合物的前藥形式。本文所述的化合物前藥是指在生理學條件下容易經(jīng)歷化學變化以提供本發(fā)明化合物的那些化合物。此外，前藥可通過化學或生物化學方法在離體環(huán)境中轉化為本發(fā)明化合物。例如，當與合適的酶或化學試劑一起置于透皮貼片儲庫中時，前藥可緩慢轉化為本發(fā)明化合物。當術語"一"或"一個"用于表示本文的取代基基團時，表示至少一個。例如，當化合物被"一個"烷基或芳基取代時，該化合物任選地被至少一個烷基和/或至少一個芳基所取代。而且，當一個部分被R基團取代時，該基團稱為"R-取代的"。如果一個部分是R-取代的，則該部分被至少一個R取代基取代，且每個R取代基任選是不同的。本發(fā)明化合物的描述受到本領域技術人員已知的化學鍵合原則的限制。因21此，當基團被一個或多個取代基取代時，這些取代基的選擇符合化學鍵合原則，不會形成固有不穩(wěn)定和/或本領域技術人員已知在環(huán)境條件下(例如水性、中性和一些己知的生理學條件下)傾向于不穩(wěn)定的化合物。例如，雜環(huán)垸基或雜芳基通過環(huán)雜原子與分子的其余部分相連，符合本領域技術人員已知的化學鍵合原則，從而避免形成固有不穩(wěn)定的化合物。術語"治療"或"治療的"是指成功治愈或改善損傷、病變或疾病，包括任何客觀或主觀參數(shù)的指標如減輕；緩和；減少癥狀或使患者更加耐受損傷、病變或疾??；減慢變性或惡化的速率；使變性最終情況較輕；改善患者身體或精神健康狀況。治療或緩解癥狀可基于客觀或主觀參數(shù)；包括體格檢查、神經(jīng)精神檢査和/或精神病評估的結果。例如，一些本文所述的方法通過降低癌癥發(fā)生率或緩解癌癥而成功治療癌癥。"有效量"是指足以治療、預防或減輕疾病癥狀的量。"有效量"也可稱為"治療有效量"。"減輕"癥狀(以及該術語的語法等價表達形式)表示癥狀嚴重性或頻率降低，或癥狀消失。藥物的"預防有效量"指給予對象時，藥物將具有指定的預防效果，如防止或延遲疾病發(fā)生(或復發(fā))、或降低疾病或其癥狀的發(fā)生(或復發(fā))可能性。給予一個劑量并不必然產(chǎn)生完全的預防效果，只有在給予一系列劑量之后才會產(chǎn)生完全預防效果。因此，可一次或多次給予預防有效量。本文所用術語"活性降低量"指相對于不存在拮抗劑的情況，降低酶活性所需的拮抗劑的量。本文所用術語"功能破壞量"指相對于不存在拮抗劑的情況，破壞破骨細胞或白細胞功能所需的拮抗劑的量。本文所用術語"拮抗劑"或"本發(fā)明化合物"是指通式(I)的化合物，或PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑(例如，PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑)。"通式(I)的化合物"包括下文所述的通式(I)的所有實施方式。II.PI3-激酶拮抗劑在一個方面，本發(fā)明提供了新型PI3-激酶拮抗劑。在一些實施方式中，所述PI3-激酶拮抗劑是PI3-激酶親和口袋結合拮抗齊(」(例如，PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑)。本發(fā)明的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑是包含PI3-激酶親和口袋結合部分的化合物。本發(fā)明PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑是包含PB-激酶親22和口袋結合部分的取代的喹唑酮化合物。PI3-激酶親和口袋結合部分是一取代基，一旦與pll0a、pll0p、pllOY或pllOS激酶接觸即填充相應的PI3-激酶親和口袋內的空間。在一些實施方式中，PI3-激酶親和口袋結合部分使PI3-激酶親和口袋內的至少一個水分子發(fā)生位移。PI3-激酶親和口袋結合部分也可與形成PI3-激酶親和口袋的一部分的一個或多個氨基酸相互作用。下面提供了有關PI3-激酶親和口袋以及確定取代基是否填充PI3-激酶親和口袋內的空間的方法的描述。在一些實施方式中，PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑還包括吡唑并嘧啶取代基或吡咯并嘧啶取代基。在一些相關實施方式中，吡唑并嘧啶取代基或吡咯并嘧啶取代基共價結合于喹唑酮核心，而PI3-激酶親和口袋結合部分共價連接于吡唑并嘧啶取代基或吡咯并嘧啶取代基。在一些實施方式中，本發(fā)明PI3-激酶拮抗劑具有通式在通式(I)中，q是0-5的整數(shù)(例如1);z是0-10的整數(shù)(例如1);X是-CH-或二N-。L'是鍵、取代或未取代的亞垸基、取代或未取代的雜亞垸基、取代或未取代的環(huán)亞垸基、取代或未取代的雜環(huán)亞烷基、取代或未取代的亞芳基或取代或未取代的雜亞芳基。R'和R2獨立地是鹵素、-CN、-OR5、-S(0)nR6、-NR7R8、-C(O)R9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中n是0-2的整數(shù)。R也可以是PI3-激酶親和口袋結合部分。113和R"獨立地是氫、鹵素、-CN、-OR5、-S(0)nR6、-NR7R8、-C(O)R9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或23未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基，其中n是0-2的整數(shù)。W獨立地是氫、-C(0)R1Q、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。W獨立地是氫、-NRUR12、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。n是l或2時，W是除氫之外的基團。W獨立地是氫、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。R8獨立地是氫、-S(0)nR13、-C(O)R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。R9獨立地是-NR151116、氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。R^獨立地是氫、-NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。R"獨立地是氫、-NR19R2()、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R"或R^獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。在一些實施方式中，PI3-激酶親和口袋結合部分能夠與K833的側鏈胺形成氫鍵，K833是PI3-激酶親和口袋內的氨基酸。在一些實施方式中，R'是鹵素、取代或未取代的鹵代(CrC6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基(CVC6)垸基或取代或未取代的雜芳基(CrC6)烷基。R'也可以是鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的苯硫基或取代或未取代的苯并苯硫基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、取代或未取代的1H-吡咯并[2,3-W吡啶基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嗯唑基、取代或未取代的異P惡唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的異噻唑基、取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的嗎啉代、取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的四氫吡啶基。在其它實施方式中，Ri是苯基、呋喃基、吡咯基、苯硫基或苯并苯硫基，各自任選地被一個或多個R"取代基所取代。R21獨立地是本段所定義的(l)或(2)。因此，R21可以是(1)齒素、-CN、-OR22、-C(O)R23、-NR24R25、-S(0)wNR26R27或-S(0)wR28。符號w是0-2的整數(shù)。R22、R23、R24、R25、R26、R"或R"獨立地是氫、垸基、雜垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)垸基-烷基、芳基垸基或雜芳基烷基，任選地被未取代的垸基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)垸基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-烷基、未取代的雜環(huán)垸基-垸基、未取代的芳基烷基或未取代的雜芳基烷基所取代。R21也可以是(2)(CVdo)烷基、2-10元雜垸基、CVC8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，任選地被鹵素、-OH、-CN、-NH2、未取代的烷基、未取代的雜垸基、未取代的環(huán)垸基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-垸基、未取代的雜環(huán)烷基-烷基、未取代的芳基垸基或未取代的雜芳基垸基所取代。在一些實施方式中，R1是間位和對位取代的苯基，或間位和間位取代的苯基。即，R、是4，5-取代的苯基或3,5-取代的苯基。在一些相關的實施方式中，4,5-取代的苯基或3,5-取代的苯基獨立地被R"(如前一段所定義)所取代。在一些實施方式中，R"是鹵素或-OR22。R"也可以是氟，1122可以是氫或未取代的C廣C4垸基(例如，甲基)。在其它實施方式中，R1是對位取代的苯基(S卩4-取代的苯基)。在一些實施方式中，！^是取代或未取代的亞烷基(例如，取代或未取代的亞炔基。在其它實施方式中，L1是取代或未取代的亞甲基、取代或未取代的亞乙基、取代或未取代的亞丙基、取代或未取代的亞丁基、取代或未取代的亞乙炔基、或取代或未取代的亞丙-2-炔。在一些相關的實施方式中、W是-CN、-OR5、NR7RS、R"-取代或未取代的環(huán)烷基、R"-取代或未取代的芳基、R"-取代或未取代的雜芳基、R"-取代或未取代的CH^垸基。R"可以是鹵素、-OR22、-NR^R"或未取代的d-Q烷基。R5、R7、R8、R22、R^或R"可獨立地是氫或未取代的CVC4烷基(例如，甲基)。在一些實施方式中，W是鹵素、-OH、-CN、-NH2、未取代的垸基、未取代的雜垸基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-烷基、未取代的雜環(huán)烷基-烷基、未取代的芳基烷基或未取代的雜芳基垸基。W也可以是鹵素或未取代的烷基。在一些實施方式中，W是氟或未取代的CrC4烷基(例如，甲基)。R可以是鹵素、-OH、-CN、-NH2、未取代的烷基、未取代的雜垸基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-烷基、未取代的雜環(huán)烷基-烷基、未取代的芳基烷基或未取代的雜芳基烷基。RS也可以是未取代的CrC4烷基(例如，甲基)。在一些實施方式中，R"是鹵素、-OH、-CN、-NH2、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)垸基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-垸基、未取代的雜環(huán)烷基-垸基、未取代的芳基垸基或未取代的雜芳基垸基。在一些實施方式中，112和RS獨立地是未取代的C廠C4垸基，W是NH2，q是l，z是l。在一些實施方式中，上文通式(I)的化合物中所述的每個取代基被至少一個取代基所取代。更具體說，在一些實施方式中，上文通式(I)的化合物中所述的每個取代的烷基、取代的雜垸基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)垸基-烷基、取代的雜環(huán)烷基-烷基、取代的芳基烷基、和/或取代的雜芳基烷基被至少一個取代基所取代。在其它實施方式中，至少一個或所有這些基團被至少一個尺寸限制的取代基所取代?；蛘?，至少一個或所有這些基團被至少一個低級取代基所取代。在通式(I)的化合物的其它實施方式中，每個取代或未取代的烷基是取代或未取代的Q-C2。垸基，包括環(huán)烷基-烷基(即環(huán)垸基-(C廣C2Q)烷基)、雜環(huán)烷基-烷基(即雜環(huán)垸基-(CrC2o)垸基)、芳基垸基(即芳基-(C,-C2o)烷基)或取代的雜芳基烷基(即雜芳基-(CVC2。)烷基)的形成烷基的部分。每個取代或未取代的雜垸基是取代或未取代的2-20元雜垸基。每個取代或未取代的環(huán)烷基是取代或未取代的C4-Q環(huán)垸基，包括環(huán)烷基-垸基(即CVC8環(huán)烷基-垸基或C4-C8環(huán)烷基-(d-C20)垸基)的形成環(huán)烷基的部分。每個取代或未取代的雜環(huán)垸基是取代或未取代的4-8元雜環(huán)垸基，包括雜環(huán)垸基-烷基(即4-8元雜環(huán)烷基-烷基或4-8元雜環(huán)烷基-(Q-C2o)烷基)的形成雜環(huán)烷基的部分。或者，每個取代或未取代的烷基是取代或未取代的CVQ烷基，每個取代或未取代的雜烷基是取代或未取代的2-8元雜垸基，每個取代或未取代的環(huán)垸基是取代或未取代的Cs-C7環(huán)垸基，每個取代或未取代的雜環(huán)烷基是取代或未取代的5-7元雜環(huán)垸基，包括環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基、雜芳基烷基和芳基烷基，如前一段所述。在另一實施方式中，本發(fā)明化合物包括下表1所示的任一種或所有的化合物。III.PI3-激酶親和口袋本文所用術語"PI3-激酶親和口袋"是指對應于標記"親和口袋"的圖2A、2C和2D所示淺色陰影區(qū)域的pllOa、pllO卩、pll0y和pllOS內的空穴。圖2A、2C和2D顯示了pllOY晶體結構的計算機模型。在pllOY中，PI3-激酶親和口袋的表面至少部分地由側鏈K833、D964、1879和D841結合而成(pllOY序列見圖8)。p1103中的對應空穴表面至少部分地由側鏈K779、D911、1825和D787結合而成(pllOS序列見圖7)。pll0a內的對應空穴表面至少部分地由側鏈K802、D933、1848和D810結合而成(pl10a序列見圖9)。pi10(3內的對應空穴表面至少部分地由側鏈K805、D937、1851和D813結合而成(pl10(3序列見圖10)。ATP不能進入PI3-激酶親和口袋。p1105的PI3-激酶親和口袋在本文中可稱為p1105親和口袋。類似地，pllOy的PI3-激酶親和口袋在本文中可稱為pllOY親和口袋。PI3-激酶親和口袋包括賴氨酸779，根據(jù)計算機模型，賴氨酸799與PIK-90的吡啶氮和PI103的酚氧形成氫鍵(圖2D)，PIK-90和PI103是pllOS的抑制劑?；谶@些計算機建模結果，設計了基于PIK-39和IC87114化學結構的新型拮抗劑，如下所述。如圖2C所示，PIK-39不含PI3-激酶結合口袋部分。如圖3A所示，IC87114在pllOS的ATP結合域保持與E880和V882相接觸，但也缺乏PI3-激酶結合口袋部分。通過在IC87114的吡唑并嘧啶的C3位置插入間酚(PI3-激酶結合口袋部分)，可進入PI3-激酶親和口袋(圖3A)，導致pll03抑制效能增加60-倍。如上所述，PI3-激酶結合口袋部分是一旦與pllOa、pllOp、pll0Y或p1105接觸將填充對應PI3-激酶結合口袋內的空間的取代部分。例如，PI3-激酶親和口袋結合部分是一旦與pll0S接觸將填充pll0S親和口袋內的空間的取代部分。類似地，pll0a親和口袋結合部分是一旦與pll0a接觸將填充pll0a親和口袋內的空間的取代部分。在一些實施方式中，拮抗劑與pllOY的側鏈甲硫氨酸804、或pllOa、.pllOp或pllOS中存在的等價甲硫氨酸相互作用或使其發(fā)生位移(見圖7-10)。在一些實施方式中，PI3-激酶結合口袋部分還與構成部分PI3-激酶結合口袋的氨基酸相互作用(如鍵合)。在一些相關的實施方式中，相互作用是氫鍵、范德華相互作用、離子鍵、共價鍵(如二硫鍵)或疏水相互作用。VI.確定PI3-激酶親和口袋內的填充空間為了確定PI3-激酶親和口袋結合部分是否填充PI3-激酶親和口袋內的空間，采用了計算機建模技術。將査詢的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑(即試驗化合物)匹配入pll0Y的計算機圖像中。pll0Y計算機圖像來源于結合PIK-39的人pllO7的解析的共結晶結構。可采用PyMOL分子成像系統(tǒng)來產(chǎn)生該圖像。例子如圖3A所示，其中將IC87114和PIK-294構建到來源于pllOPIK-39共結晶結構的pllOy激酶計算機圖像中。參見Knight等，Cell125:733-745(2006)。通常，分析計算機模型來避免任何總的空間沖撞，以滿足査詢的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑與pllOy蛋白(如V882和M804)之間形成關鍵氫鍵的要求。在一些實施方式中，進行能量最低計算來優(yōu)化結合能。采用這些技術，本領域技術人員能夠容易地確定查詢的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑是否包括填充PI3-激酶親和口袋內空間的PI3-激酶親和口袋結合部分。在一些實施方式中，分析查詢的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑以確定查詢28的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑與構成部分PI3-激酶親和口袋的氨基酸之間是否形成至少一個鍵(如氫鍵)。采用上述計算機建模技術，確定形成PI3-激酶親和口袋的一部分的一個或多個氨基酸與PI3-激酶親和口袋結合部分上潛在接觸點之間的距離。基于該距離，本領域技術人員可確定形成PI3-激酶親和口袋的一部分的一個或多個氨基酸與PI3-激酶親和口袋結合部分之間能否形成至少一個鍵。V.通用合成通過公知合成方法的適當組合來合成本發(fā)明的化合物。適用于合成本發(fā)明化合物的技術對相關領域技術人員來說是顯而易見且可獲得的。提供下面的討論是為了闡述一些合成本發(fā)明化合物中可試驗的各種方法。然而，這些討論不是為了限定本發(fā)明化合物制備過程中所使用的反應或反應順序的范圍。方案lH2NH2NE5E4在方案1中，R1、R2、R3、X和q如上所述。可采用例如SOCl2將鄰氨基苯甲酸E1轉化為?；龋缓笈c苯胺的氨基官能團直接反應，得到對應的酰胺E2。接著，釆用氯乙酰氯完成E2的環(huán)化。在堿的存在下，用碘-吡唑并嘧啶或碘-吡咯并嘧啶取代E3的氯，形成E4。最后，通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)合適的、N<、\、/1Q29硼酸，E4的碘被R'取代。VI.方法在另一方面，本發(fā)明提供了降低PI3激酶，如p1105激酶或pllOy激酶的催化活性的方法。該方法包括使PI3激酶(例如，pllOS激酶)與活性降低量的PI3-激酶拮抗劑(即通式(I)的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑或PI3-激酶拮抗劑)相接觸的步驟。在一些實施方式中，拮抗劑是PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑。在一些實施方式中，相對于抗pllOa、pllOR和/或pllOy的拮抗作用，PI3-激酶拮抗劑特異性針對pllOS。在一些實施方式中，相對于抗pll0a和/或pll0卩的拮抗作用，PI3-激酶措抗劑特異性針對p1105。在一些實施方式中，相對于抗pllOa的拮抗作用，PI3-激酶拮抗劑特異性針對pllOS。在一些實施方式中，相對于抗pllOa和/或pllOp的拮抗作用，PI3-激酶拮抗劑特異性針對pllOY。在一些實施方式中，相對于抗pllOa的拮抗作用，PI3-激酶拮抗劑特異性針對pl腳。在一些實施方式中，如果相對于抗pllO(和/或pllOa的拮抗作用，PI3-激酶拮抗劑特異性針對pllOY，則PI3-激酶拮抗劑是通式(I)的PI3-激酶拮抗劑，式中，R、是4，5-取代的苯基。在一些相關的實施方式中，4，5-取代的苯基獨立地被R"取代。R"可以是鹵素或-OR22。R"也可以是氟，R"可以是氫或未取代的C,-C4垸基(例如，甲基)。在其它實施方式中，如果相對于抗pllOa、pllOB和/或pllOY的拮抗作用，PI3-激酶拮抗劑特異性針對p1105，則PI3-激酶拮抗劑是通式(I)的PI3-激酶拮抗劑，式中，W是3，5-取代的苯基。在一些相關的實施方式中，3,5-取代的苯基獨立地被R"取代。R"可以是鹵素或-OR22。R"也可以是氟，1122可以是氫或未取代的d-C4垸基(例如，甲基)。在一些實施方式中，抗p1105激酶和/或pllOy的IC50比抗pllOa禾卩/或pllO卩的IC50低至少1,5、2.0、3.0、4.0、5.0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或100倍。在其它實施方式中，抗pll(^激酶和/或pllOy的拮抗劑的IC50小于100(iM、50pM、40]iM、30(iM、20pM、10[iM、5^M、1(iM、0.5pM、0.1|iM、50nM、10nM、1nM.0.5nM、0.1nM、50pM、10pM或1pM。在另一方面，本發(fā)明提供了對需要這種治療的對象治療PI3-激酶活性(例如，pll05激酶活性或pll0y激酶活性)介導的疾病的方法。該方法包括給予對象治療有效量的PI3-激酶拮抗劑(即通式(I)的PI3-激酶親和口袋拮抗劑或PI3-激酶拮抗劑)。在一些實施方式中，拮抗劑是PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑。在一些實施方式中，疾病是血液惡性腫瘤、炎癥、自身免疫病或心血管病。在一些實施方式中，疾病是血液惡性腫瘤或自身免疫病。血液惡性腫瘤的例子包括急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、肥大細胞增生病、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和骨髓發(fā)育異常綜合征(MDS)。炎癥疾病和自身免疫病的例子包括類風濕性關節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和哮喘。其他疾病包括骨-再吸收疾病和血栓癥。疾病也可以是癌癥或癌癥轉移類型，包括例如白血病、癌和肉瘤，如腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮和髓母細胞瘤。其他例子包括霍奇金病(Hodgkin'sDisease)、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性巨球蛋白血癥、原發(fā)性腦瘤、癌癥、惡性胰腺胰島瘤(malignantpancreaticinsulanoma)、惡性類癌、泌尿膀胱癌、惡化前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌癥、惡性高鈣血癥、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌癥、內分泌腫瘤和外分泌胰腺癌及前列腺癌。pllOS激酶活性介導的疾病和病癥的詳細描述參見Sadu等，WO01/81346,將其內容納入本文作為參考。在另一方面，本發(fā)明提供了破壞白細胞功能或破壞破骨細胞功能的方法。該方法包括使白細胞或破骨細胞與功能破壞量的PI3-激酶拮抗劑(即通式(I)的PI3-激酶親和口袋拮抗劑或PB-激酶拮抗劑)相接觸。在一些實施方式中，拮抗劑是PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑。VII.藥物制劑在另一方面，本發(fā)明提供了包含PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑或通式(I)的化合物以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。本領域技術人員將理解，該31藥物組合物包含上述本發(fā)明PI3-激酶拮抗劑藥學上可接受的鹽。在治療和/或診斷應用中，可根據(jù)多種給藥模式，包括全身和外用或局部給藥配制本發(fā)明化合物。技術和配方通常參見《雷明登藥物科學與實踐》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)(第20版)Lippincott，Williams和Wilkins(2000)。本發(fā)明的化合物在廣泛的劑量范圍內有效。例如，治療成人時，采用曰劑量0.01-1000mg、0.5-100mg、1-50mg，例如日劑量5-40mg。最優(yōu)選的日劑量為10-30mg。準確劑量取決于給藥途徑、給予的化合物的形式、待治療的對象、待治療對象的體重以及主治醫(yī)師的偏愛和經(jīng)驗。藥學上可接受的鹽是本領域普通技術人員熟知的，可包括，例如但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯基砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽或茶氯酸鹽。其他藥學上可接受的鹽參見例如，《雷明登藥物科學與實踐》(第20版)Lippincott，Williams和WiMns(2000)。優(yōu)選的藥學上可接受的鹽包括例如，乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。根據(jù)正在治療的具體病癥，可將這些試劑配制成液體或固體劑型，全身或局部給藥。試劑可以定時或持續(xù)低速釋放形式遞送，如本領域技術人員所知。配制和給藥的技術可參見《雷明登藥物科學與實踐》(第20版)Lippincott，Williams和Wilkins(2000)。合適的給藥途徑包括口服、含服、吸入噴霧劑、舌下、直腸、透皮、陰道、經(jīng)粘膜、鼻腔或腸內給藥；胃腸外遞送，包括肌內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、靜脈內、關節(jié)內、胸骨內、滑膜內、肝內、損傷內、顱內、腹膜內、鼻內、或眼內注射或其他遞送模式。如果注射，可在水性溶液如生理學上相容的緩沖液如漢式溶液(Hank'ssokition)、林格溶液(Ringer'ssolution)或生理鹽水緩沖液中配制和稀釋本發(fā)明試劑。對于經(jīng)粘膜給藥，制劑中使用適合待透過屏障的滲透劑。這些滲透劑是本領域公知的。使用藥學上可接受的惰性載體將用于實踐本發(fā)明的本文所述的化合物配制成適合全身給藥的劑型包括在本發(fā)明的范圍內。通過適當選擇載體和合適的制造方法，本發(fā)明組合物，具體是以溶液形式配制的組合物，可胃腸外給藥，如靜脈內注射給藥?？刹捎帽绢I域公知的藥學上可接受的載體將化合物配制成適合口服給藥的劑型。這些載體使本發(fā)明化合物能夠配制成片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、混懸劑等，由待治療的對象(例如患者)口服攝取。對于鼻腔或吸入遞送，本發(fā)明試劑也可通過本領域技術人員己知的方法進行配制，制劑中非限制性包含增溶劑、稀釋劑或分散劑如鹽水，防腐劑如芐基醇，吸收促進劑和碳氟化合物。適用于本發(fā)明的藥物組合物包括所含活性成分為有效量以實現(xiàn)其指定目的的組合物。有效量的確定在本領域技術人員的能力范圍內，具體根據(jù)本文提供的詳細說明。除活性成分之外，藥物組合物還可包含合適的藥學上可接受的載體，包括有利于活性成分加工形成藥用制劑的賦形劑和輔助試劑。配制用于口服給藥的制劑可以是片劑、糖錠劑、膠囊或溶液劑的形式?？诜褂玫乃幬镏苿┛赏ㄟ^以下過程獲得將活性化合物與固體賦形劑組合，任選地研磨所得化合物并將化合物加工成顆粒，需要時加入合適的輔助試劑之后，獲得片劑或糖錠核心。合適的賦形劑具體是填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基-纖維素鈉(CMC)、和/或聚乙烯吡咯垸酮(PVP:聚維酮)。需要時，可加入崩解劑、如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉。為糖錠核心提供合適的包衣。為此，使用高濃度糖溶液，其任選地包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波泊爾凝膠、聚乙二醇(PEG)、和/或二氧化鈦、漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合液。片劑或糖錠包衣中可加入染料-漿料或顏料以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。可口服應用的藥物制劑包括明膠制備的推入匹配膠囊，以及明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制備的軟密封膠囊。推入匹配的膠囊可包含活性成分與填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，以及任選地穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮在合適的液體如脂肪油、液狀石蠟、或液體聚乙二醇(PEG)中。此外，可加入穩(wěn)定劑。根據(jù)待治療或預防的具體疾病或疾病狀態(tài)，可與本發(fā)明的抑制劑一起給予通常用于治療或預防該疾病的其他治療劑。例如，可將化療藥或其他抗-增殖劑與本發(fā)明的抑制劑組合來治療增殖疾病和癌癥。已知的化療藥的例子包括但不限于阿霉素、地塞米松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、拓撲替康、紫杉醇、干擾素和鉑衍生物?？膳c本發(fā)明抑制劑聯(lián)合使用的試劑的其他例子包括但不限于抗炎藥如皮質類固醇、TOF阻滯劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫調節(jié)劑和免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸嗎乙酯、干擾素、皮質類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子如乙?；憠A硬脂酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻滯劑、利魯唑和抗帕金森藥；治療心血管病的藥物如p-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽類、鈣通道阻滯劑和他汀類藥物；用于治療肝臟疾病的藥物如皮質類固醇、考來烯胺、干擾素和抗-病毒藥物；用于治療血液疾病的藥物如皮質類固醇、抗白血病藥物和生長因子；用于治療糖尿病的藥物如胰島素、胰島素類似物、a糖苷酶抑制劑、雙胍和胰島素增敏劑；以及用于治療免疫缺陷疾病的藥物如Y球蛋白。這些額外的藥劑可獨立于含抑制劑的組合物，作為多劑量方案的一部分進行給藥。或者，這些藥劑可以是與單一組合物中的抑制劑混合在一起的單劑量形式的一部分。本發(fā)明并不受具體實施方式的限制，這些實施方式旨在闡述本發(fā)明的各個方面。事實上，通過上述說明，除本文所述之外的本發(fā)明的各種改進形式是本領域技術人員顯而易見的。這些改進形式落在本發(fā)明的范圍內。而且，本發(fā)明任意實施方式的任一種或多種特征可與本發(fā)明任意其他實施方式的任一種或多種特征組合，而不背離本發(fā)明的范圍。例如，上文所述的本發(fā)明PI3-激酶激動劑同樣可應用于本文所述的治療方法和抑制激酶的方法。本申請中引用的參考文獻是本領域技術人員水平內的例子，其內容被納入本文作為參考而不論前述是否具體指出包含。VIII.實施例下面的實施例是為了闡述本發(fā)明的某些實施方式，而不是限制本發(fā)明的范圍。A.示例性的合成方案方案2方案2闡述了下表1所示某些化合物的合成路徑。采用方案1和2所提供的信息，以及下文提供的某些化合物的具體合成信息，本領域技術人員將立刻理解本發(fā)明化合物的合成路徑。B.某些化合物的具體合成351.合成2-氨基-6-甲基-N-鄰甲苯基苯甲酰胺將2-氨基-6-甲基苯甲酸(25g，165mmol)溶解在苯中(250mL)。加入亞硫酰氯(37.5mL，500mmol)，將反應液加熱回流過夜。第二天真空濃縮反應液，然后用兩倍的苯(200mL)吸收，再次真空去除溶劑，得到黑色的油。將油溶解在CHC13(400mL)中，加入鄰甲苯胺(44mL，412mmol)，將反應液加熱至回流。2小時后反應完全，通過三次硅膠色譜法(15%EtOAc/己垸)純化產(chǎn)物，得到褐色固體(29g，產(chǎn)率73.4%)。LR-ESIMS(M+H)+w/z計算值241.1，測定值240.9。2.合成2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮將氯乙酰氯(29mL，363mmol)加入到2-氨基-6-甲基-N-鄰甲苯基苯甲酰胺(29g,121mmol)的乙酸(600mL)溶液中，將反應液加熱至回流。2小時后反應液冷卻至室溫，真空濃縮。通過三次硅膠色譜法純化產(chǎn)物(兩次15。/。EtOAc/己垸后，一次用10%二乙醚/己垸)，產(chǎn)生白色固體(8.3g，產(chǎn)率23%)。LR-ESIMS(M+H)+m/z計算值299.1，測定值298.8。3.合成2-((4-氨基-lH-吡唑射3，4-d嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮將2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.15g，0.5mmol)和1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.101g，0.05mmol)加入到DMF(IOmL)禾卩K2CO3(0.138g，1mmol)中，室溫下避光攪拌24小時。加水(800mL)使產(chǎn)物沉淀，并過濾收集。沉淀物進一步通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1%TFA)純化。LR-ESIMS(M+H)+w々計算值398.2，測定值398.1。4.合成化合物S2將2-(氯甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(3g，10.0mmol)和3-碘-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.91g，15.05mmol)加入至UDMF(50mL)和K2C03(2.77g，20mmol)中，室溫下避光攪拌24小時。加水(900mL)使產(chǎn)物沉淀，并過濾收集。沉淀物進一步通過硅膠色譜法(2%MeOH/CH2Cl2)純化。LR-ESIMS(M+H)+w/z計算值524.1，測定值523.9。5.合成化合物S3將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹36唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.096mmol)、間酚硼酸(14.5mg，0.105mmol)和四(三苯基膦)鈀(22mg，0.019mmol)溶解在DME(IOmL)、EtOH(1.6mL)和Na2C03飽和水溶液(2.75mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將該反應液倒入水中，用CH2Cl2萃取水相三次。將有機萃取物真空濃縮并通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1%TFA)純化。LR-ESIMS(M+H)+m/z計算值490.2，觀lj定值490.1。6.合成化合物S4將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.096mmol)、5-甲?；讲b]噻吩-2-硼酸酯(5-formylbenzo[b]thiophene-2國boronicester)(30.3mg，0.105mmol)和四(三苯基膦)鈀(22mg，0.019mmol)溶解在DME(10mL)、EtOH(1.6mL)和Na2C03飽和水溶液(2.75mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2C12萃取水相三次。真空濃縮有機萃取物并通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1%TFA)純化。LR-ESIMS(M+H)+m々計算值558.2，測定值558.0。7.合成化合物S5將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.096mmol)、5-甲?；?3-甲基噻吩-2-硼酸(18.9mg，0.105mmol)和四(三苯基膦)鈀(22mg，0.019mmol)溶解在DME(10mL)、EtOH(1.6mL)和Na2C03飽和水溶液(2.75mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2Cb萃取水相三次。將有機萃取物真空濃縮并通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1%TFA)純化。LR-ESIMS(M+H)+/w/z計算值522.2，測定值522.0。8.合成S6將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0,192mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸酯(38.2mg，0.21mmol)和四(三苯基膦)鈀(44mg，0.038mmol)溶解在DME(20mL)、EtOH(3.2mL)和Na2C03飽和水溶液(5.5mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2Cl2萃取水相三次。將有機萃取物真空濃縮并通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.10/。TFA)純化。LR-ESIMS(M+H)+w/z計算值534.2，測定值534.0。9.合成S7將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.192mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(44.9mg，0.21mmol)禾口四(三苯基膦)鈀(44mg，0.038mmol)溶解在DME(20mL)、EtOH(3.2mL)和Na2C03飽和水溶液(5.5mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2Cl2萃取水相三次。將有機萃取物真空濃縮并通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1%TFA)純化。LR-ESIMS(M+H)+m/z計算值566.2，測定值566.0。10.合成S8將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.192mmol)、4-節(jié)氧基苯基硼酸(47.9mg，0.21mmol)禾口四(三苯基膦)鈀(44mg，0.038mmol)溶解在DME(20mL)、EtOH(3.2mL)和Na2C03飽和水溶液(5.5mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2Cl2萃取水相三次。將有機萃取物真空濃縮并通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1%TFA)純化。11.合成S33將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.096mmol)、3-氰基苯基硼酸(15.8mg，0.105mmol)和四(三苯基膦)鈀(22mg，0.019mmol)溶解在DME(10mL)、EtOH(1.6mL)和Na2C03飽和水溶液(2.75mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2Cl2萃取水相三次。將有機萃取物真空濃縮并通過RP-HPLC(MeCN:H20:O.P/oTFA)純化。LR-ESIMS(M+H)+w/z計算值499.2，測定值499.0。12.合成2-氨基-N-(2-氯苯基)-6-甲基苯甲酰胺將2-氨基-6-甲基苯甲酸(2.5g，16.5mmol)溶解在苯(75mL)中。加入亞硫酰氯(3.0mL,41.1mmol)，然后將反應液加熱至回流過夜。第二天真空濃縮反應液，然后用兩倍的苯(75mL)吸收，再次真空去除溶劑，得到黑色的油。將油溶解在CHCl3(75mL)中，加入2-氯苯胺(3.5mL)并將反應液加熱至回流。4小時后反應完全，此時過濾反應液，真空濃縮濾出液，產(chǎn)物通過硅膠色譜法(25%EtOAc/己烷)純化，得到棕色的油(1.94g，產(chǎn)率45%)。HR-EIMS(M)+m/z計算值260.07，測定值260.0715。13.合成2-(氯甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮將氯乙酰氯(0.72mL，9mmol)加入到2-氨基-N-(2-氯苯基)-6-甲基苯甲酰胺(0.8g，3.06mmol)的乙酸(10mL)溶液中并將反應液加熱至回流。2.5小時后將反應液冷卻至室溫，真空濃縮。產(chǎn)物通過硅膠色譜(10%EtOAc/己烷)純化，得到白色固體(0.353g，產(chǎn)率36%)。HR-EIMS(M)+w/z計算值318.0327，測定值318.0321。14.合成2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮將2-(氯甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.112g，0.35mmol)和3-碘-lH-吡唑并[3，4-d]嘧捉-4-胺(0.138g，0.053mmol)加入到DMF(5mL)禾口K2CO3(0.096g，0.7mmol)中，室溫下避光攪拌72小時。加水(50mL)使產(chǎn)物沉淀，過濾收集。沉淀物進一步通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1。/。TFA)純化。15.合成Sl將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(60mg，0.11mmol)、間酚硼酸(17mg，0.121mmol)和四(三苯基膦)鈀(25mg，0.022mmol)溶解在DME(10mL)、EtOH(1.6mL)禾卩Na2C03飽和水溶液(2.75mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2Cb萃取水相三次。將有機萃取物真空濃縮并通過RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1%丁FA)純化。LR-ESIMS(M+H)+m/z計算值510.1，測定值510,0。16.合成S34將2-((4-氨基-3-碘-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)甲基)-5-甲基-3-鄰甲苯基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.096mmol)、3-磺酰胺硼酸苯酯(29.7mg，0.105mmol)和四(三苯基膦)鈀(22mg，0.019mmol)溶解在DME(IOmL)、EtOH(1.6mL)和Na2C03飽和水溶液(2.75mL)的溶液中。氬氣環(huán)境下，將反應液加熱至回流過39夜。第二天將反應液倒入水中，用CH2Cl2萃取水相三次。LR-ESIMS(M+H)+ot/z計算值553.2，測定值553.0。c.pi3-激酶結構研究已報道了單獨pl10y及pl10y與ATP或泛-特異性抑制劑如LY294002和渥曼青霉素的復合物的晶體結構(Walker等，2000;Walker等，1999)。為了研究抑制劑結合的效力和選擇性，在2.5-2.6A分辨率下測定結合人pllOY的三種化學型的PI3-K抑制劑的晶體結構喹唑啉嘌呤PIK-39、咪唑并吡啶PIK-90和苯基噻唑PIK-93(圖2)。根據(jù)這些共結晶結構和保守的芳基嗎啉藥效團模型，產(chǎn)生結合P110Y的三種其他化學型的結構模型吡啶基呋喃并嘧啶PI-03、嗎啉代色原酮PIK-108和嗎啉代吡喃酮KU-55933(圖2)。通過各化合物中包含LY294002中存在的關鍵芳基嗎啉藥效團的觀察結果來指導這些抑制劑的建模。PIK-39是異喹啉嘌呤，以中等納摩爾濃度抑制p1105，抑制pllOy和pllOp的濃度高約100倍，在高達100^iM的濃度下對任何其他PI3-K家族成員，包括110a無活性(圖5)。通過與pllOY的共結晶結構中揭示的非常規(guī)結合模式，實現(xiàn)了該化合物的生物化學選擇性(圖2C)。只有PIK-39的巰基嘌呤部分與ATP結合口袋內部接觸，該環(huán)系統(tǒng)相對于ATP腺嘌呤旋轉約110°，平面扭轉約35°。在這種取向中，滿足了與Val882和Glu88主鏈酰胺的氫鍵連接(從而重現(xiàn)腺嘌呤的Nl和N6產(chǎn)生的氫鍵)。與其他PI3-K抑制劑結構不同，PIK-39不會進入活性部位內部較深處的口袋(圖2C，標記為"親和口袋"的淺色陰影)。相反，PIK-39的芳基-異喹啉部分延伸至ATP結合口袋的入口(圖2B)。在該區(qū)域中，激酶通過構象重排來容納抑制劑，重排中Met804從形成ATP結合口袋頂部的"向上"位置轉變?yōu)閿D壓(packagainst)異喹啉部分的"向下"位置。這種變化是PIK-39結構特有的(圖2B)，結果在ATP結合位點的入口處的Met804和Tip812之間產(chǎn)生新的疏水口袋。這種誘導匹配的口袋掩蓋180人2的溶劑可及抑制劑表面積，使PIK-39實現(xiàn)納摩爾親和，盡管在活性部位核心內的接觸有限。測定PIK-90和PIK-93化合物與pllOY結合的共結晶結構。PIK-90和PIK-93與Val882的主鏈酰胺氮形成氫鍵(圖2D)，這是所有已知PI3-K抑制劑中保守的相互作用(Walker等，2000)。除此氫鍵外，PIK-93與Val882的主鏈羰基形成第二氫鍵，其磺酰胺部分與Asp964的側鏈之間形成第三氫鍵。PIK-93是我們的化合物組中極性最高的抑制劑之一(clogP4.69),這些擴大的極性相互作用可補償其有限的疏水表面區(qū)域。PIK-90的結合方式類似于PIK-93，但是該化合物較大而具有更廣泛的疏水相互作用，掩蓋327入2的溶劑可及表面積。為此，PIK-90的吡啶環(huán)伸入PIK-93可部分到達而不能被ATP占據(jù)的較深的空穴(圖2D,淺色陰影環(huán))。在該區(qū)域中，PIK-90的吡啶環(huán)能與Lys833穩(wěn)定地形成氫鍵，并且我們發(fā)現(xiàn)用碳代替吡啶氮導致親和力損失100倍(PIK-95，圖4)。PI-103是第三種多靶點PBK抑制劑，根據(jù)芳基嗎啉藥效團模型，其酚部分伸入相同口袋中(圖2D)。兩種結構特征使這些強效的多靶點抑制劑區(qū)別于我們化合物組中的更多選擇性化合物。首先，這些化合物的ATP結合口袋采取平面構象，而高度選擇性抑制劑從ATP所占據(jù)的平面伸出(圖2)。第二，最強效的抑制劑伸入ATP不可到達的較深處結合口袋(圖2A)。該親和口袋的大部分表面由lie879的側鏈貢獻°PIK-39結構中的巰基嘌呤被腺嘌呤取代，產(chǎn)生IC87114模型(圖3A)。這種取代提供了正確取向的IC87114腺嘌呤，形成與PIK-39的巰基嘌呤一樣的氫鍵，即使這兩個環(huán)系統(tǒng)相互間旋轉110。。與其他抑制劑化學型不同，PIK-39不采用PI3-激酶親和口袋(圖2C)。然后測定IC87114吡唑并嘧啶類似物(PIK-293)以及含間酚的新型類似物(PIK-294，圖3A)對I類PB-K的抑制作用。PIK-294的效果比PIK-293高至多60倍(圖3A)。與pll(Vy結合的PIK-39的結構揭示出產(chǎn)生誘導口袋的Met804的構象重排，我們假設這種構象重排是PIK-39對pllOS選擇性的原因。該模型的預測是，Met8(H突變將擾亂pll05-選擇性抑制劑(它們進入誘導口袋)的結合，但不會影響其他類型的抑制劑(不會進入該口袋)。建模提示，Met804突變?yōu)閨3-支鏈氨基酸(如纈氨酸或異亮氨酸)將限制該殘基重排形成的口袋(圖3B，右圖)。因此，我們將p1105中對應殘基(Met752)突變?yōu)槔i氨酸或異亮氨酸，表達并純化41這些激酶，測定它們對PI3-K抑制劑的敏感性(圖3B)。我們發(fā)現(xiàn)，M752I和M752Vpll05耐受pll05-選擇性抑制劑PIK-39和IC87114，但卻保留對pllOa/多靶點抑制劑PIK-90、PIK-93和PI-103的敏感性。這種化學型特異性耐受證明Met752在門控可誘導選擇性口袋中的獨特作用。采用PyMOL分子繪圖系統(tǒng)進行拮抗劑建模。使用PyMOL比對函數(shù)對所有pllOy晶體結構(括號內表示PDB編碼)，包括Apo(lE8Y)、ATP(1E8X)、渥曼青霉素(1E7U)、LY294002(1E7V)、槲皮素(1E8W)、楊梅黃酮(1E90)和星孢素(1E8Z)與PIK-90、PIK-93和PIK-39結合形式進行結構比對。使用PyMOL的片段建立函數(shù)在LY294002芳基嗎啉支架(1E7V)頂部建立抑制劑PIK-108、KU-55933和PI-103的模型。類似地在PIK-39芳基-異喹啉支架頂部建立抑制劑IC87114的模型。將PI-103模型構建到結合PIK-卯的pllOy的蛋白結構中，因為PIK-90結構包含容納PIK-103的酚部分所需的擴大的親和口袋(否則與LY294002-結合的pllOy結構相比，PIK-90pllOy結構在芳基嗎啉-結合區(qū)域中不具有任何構象差異)。將PIK-108、KU-55933禾BIC87114的模型構建到結合PIK-39的pllOy的蛋白結構中，因為這些抑制劑具有從腺嘌呤平面伸出的大基團，并且傾向于采取獨特的"Met804向下"的誘導匹配口袋。在所有抑制劑模型中，蛋白質結構和抑制劑結合模式的選擇建立在廣泛的生物化學SAR以及抑制劑幾何形狀的基礎上。尚未盡可能減小蛋白質結構和抑制劑模型以優(yōu)化結合能，但必須小心防止任何總的空間沖撞并滿足關鍵氫鍵的要求。D.pll0a/p85a、pllO(Vp85a、pll08/p85a和pllOy的表達與分析I類PI3陽K可購得(pll0cc/p85a、pl琴p85a、pl麗p85a得自上游公司(Upstate),pllOy得自西格瑪公司(Sigma))或如過去所述表達得到(Knight等，2004)。采用脂質激酶活性測定的標準TLC分析(如下所述)或高通量膜俘獲分析來測定IC50值。制備含激酶、抑制劑(2。/。DMSO最終濃度)、緩沖液(25mMHEPES，pH7.4，10mMMgCl2)和新鮮超聲磷脂酰肌醇(100嗎/ml)的反應混合物來進行激酶反應。加入含10^Ci32P-ATP的ATP至終濃度為10或100以啟動該反應，如圖5所示，室溫下反應進行5分鐘。對于TLC分析，加入105^INHC1然后是160(ilCHCl3:MeOH(l:l)終止反應。渦旋雙相混合物，簡單離心，用預先涂覆CHCl3的凝膠加樣移液器尖頭將有機相轉移至新的試管中。將萃取物進行TLC點板，在65:35正丙醇:1M乙酸的溶液中展開3-4小時。然后將TLC板干燥，暴露于磷光計屏幕(Storm，安瑪西亞公司(Amersham))并定量。對于每一種化合物，測定從最高濃度(通常是200nM)兩倍稀釋的10-12種抑制劑濃度下的激酶活性。對于顯示顯著活性的化合物，IC50重復測定2-4次，記錄的值是這幾次獨立測定的平均值。結果如表l所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>符號+++表示IC50小于1^M;符號++表示IC50值為1到100nM;和符號+表示IC50值在100以上。IX.參考文獻Alaimo,P.J.,Knight,Z.A.和Shokat,K.M.(2005).Targetingthegatekeeperresidueinphosphoinositide3-kinases(耙向磷酸肌醇3-激酶中的門控殘基).BioorgMedChem13,2825-2836.Asano,T.,Kanda，A.，Katagiri，H.,Nawano,M.，Ogihara,T"Inukai，K.，Anai,M.,Fukushima,Y.,Yazaki,Y.，Kikuchi,M.,等，(2000).pllObetaisup-regulatedduringdifferentiationof3T3-L1cellsandcontributestothehighlyinsulin-responsiveglucosetransportactivity(3T3-Ll細胞分化期間pll0P上調，導致高胰島素響應性葡萄糖轉運活性).JBiolChem275,17671-17676.Bi,L.,Okabe,I"Bernard,D.J.禾口Nussbaum,R.L.(2002).EarlyembryoniclethalityinmicedeficientinthepilObetacatalyticsubunitofPI3-kinase(PI3-激酶的pllOe催化亞基缺失的小鼠中的早期胚胎致死率).MammGenome13,169-172.Bi，L.,Okabe,I"Bernard,D.J.,Wynshaw國Boris,A.和Nussbaum,R.L.(1999).ProliferativedefectandembryoniclethalityinmicehomozygousforadeletioninthepllOalphasubunitofphosphoinositide3-kinase(磷酸肌醇3-激酶pll0a亞基刪除的純合型小鼠中的增殖性缺失和胚胎致死率).JBiolChem274，10963-10968.Brachmann,S.M"Ueki,K.,Engelman,J.A"Kahn,R.C.和Cantley,L.C.(2005).Phosphoinositide3-kinasecatalyticsubunitdeletionandregulatorysubunitdeletionhaveoppositeeffectsoninsulinsensitivityinmice(磷酸肌醇3-激酶催化亞基刪除和調節(jié)亞基刪除對胰島素敏感性小鼠的相反作用).MolCellBiol25,1596-1607.Camps,M.,Ruckle,T.,Ji,H.,Ardissone，V.，Rintelen,F.,Shaw,J.,Ferrandi,C.,Chabert,C.,Gillieron，C.,Fran函，B.,等，(2005).BlockadeofPBKgammasuppressesjointinflammationanddamageinmousemodelsofrheumatoidarthritis(風濕性關節(jié)炎小鼠模型中阻斷PI3KY抑制關節(jié)炎癥和損害).NatMed.Cantley,L.C.禾口Neel,B.G.(1999).Newinsightsintotumorsuppression:PTENsuppressestumorformationbyrestrainingthephosphoinositide3-kinase/AKTpathway.ProcNatlAcadSciUSA96,4240-4245.Condliffe，A.M.,Davidson,K.,Anderson,K.E.,Ellson,C.D.，Crabbe,T.,Okkenhaug,K.,Vanhaesebroeck,B.,Turner,M.，Webb，L.，Wymann，M.P.,等，(2005》SequentialactivationofclassIBandclassIAPI3Kisimportantfortheprimedrespiratoryburstofhumanbutnotmurineneutrophils(連續(xù)、;敫，舌IB類禾卩IA類PI3K對預處理的人呼吸猝發(fā)重要，對鼠中性粒細胞不重要).Blood106,1432-1440.Domin,J.禾卩Waterfield，M.D.(1997》Usingstructuretodefinethefunctionofphosphoinositide3-kinasefamilymembers(使用結構來限定磷酸肌醇3-激酶家族成員的活性).FEBSLett410,91-95.Feng,J"Park,J"Cron，P"Hess,D.和Hemmings,B.A.(2004).IdentificationofaPKB/AkthydrophobicmotifSer-473kinaseasDNA-dependentproteinkinase(鑒定PKB/Akt疏水基序Ser-473激酶作為DNA依賴性蛋白激酶).JBiolChem279,41189-41196.F薩an,D.A.，Meyers,R.E.和Cantley，L.C.(1998).Phosphoinositidekinases(磷酸肌醇激酶).AnnuRevBiochem67,481-507.Harrington,L.S.,Findlay,G.M.和Lamb,R.F.(2005).RestrainingPI3K:mTORsignallinggoesbacktothemembrane(限制PI3K:mTOR信號傳導返回膜).TrendsBiochemSci30,35-42.Hickson,I.，Zhao,Y.，Richardson,C，J.,Green,S.J.，Martin,N.M.,Orr,A.I.，Reaper,P.M.,Jackson,S.P.,Curtin,N.J.和Smith,G.C.(2004).Identificationandcharacterizationofanovelandspecificinhibitoroftheataxia-telangiectasiamutatedkinaseATM(鑒定和表征運動失調性毛細血管擴張癥突變激酶ATM的新型特異性抑制劑).CancerRes64，9152-9159.Jackson,S.P.，Schoenwaelder,S.M.,Goncalves,I.,Nesbitt,W.S.，Yap,C.L.，Wright,C.E.,Kenche，V.,Anderson,K.E"Dopheide,S.M.,Yuan,Y.,等，(2005).PI3-kinasepi10beta:anewtargetforantithrombotictherapy(PI3-激酶pi10P:—種新的抗血栓治療靶點).NatMed11，507-514.Katso,R.，Okkenhaug,K.,Ahmadi，K.，White,S.,Timms,J.和Waterfield,M.D.(2001).Cellularfunctionofphosphoinositide3-kinases:implicationsfordevelopment,homeostasis,andcancer(磷酸肌醇3-激酶的細胞功能發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、和癌癥中的涵義).AnnuRevCellDevBiol17,615-675.Knight，Z.A.,Chiang,G.G.，Alaimo,P.J.,Kenski，D.M.,Ho,C.B.,Coan，K.,Abraham,R.T.禾卩Shokat,K.M.(2004).Isoform-specificphosphoinositide3-kinaseinhibitorsfromanarylmorpholinescaffold(來自芳基嗎啉支架的異構體特異性磷酸肌醇3-激酶抑制劑).BioorgMedChem12,4749-4759.Knight,Z.A.禾口Shokat，K.M.(2005).Featuresofselectivekinaseinhibitors(選擇性激酶抑制劑的特征).ChemBiol12,621-637.Lau,A.，Swinbank，K.M.,Ahmed,P.S.，Taylor,D.L.,Jackson,S.P.，Smith,G.C.禾PO'Connor,M.J.(2005).SuppressionofHIV-1infectionbyasmallmoleculeinhibitoroftheATMkinase(ATM激酶小分子抑制劑對HIV-1感染的抑制).NatCellBiol7,493-500.Luo,J"Field,S.J"Lee,J.Y.,Engelman,J.A.禾口Cantley,L.C.(2005).Thep85regulatorysubimitofphosphoinositide3-kinasedown-regulatesIRS-1signalingviatheformationofasequestrationcomplex(磷酸肌醇3-激酶的p85調節(jié)亞單位透過形成螯合復合物來下調IRS-1信號傳導).JCellBiol170，455-464.Madhusudan，Trafny,E.A.,Xuong,N.H.,Adams,J.A.,Teneyck,L.F.,Taylor,S.S.和Sowadski,J.M.(1994).cA證-DependentProtein-Kinase-CrystallographicInsightsIntoSubstrateRecognitionandPhosphotransfer(cAMP-依賴性蛋白;敫酶-晶軸觀察底物識別與磷酸轉移).ProteinScience3，176-187.Patrucco,E.,Notte,A.,Barberis,L.,Selvetella，G.,Maffei，A.,Brancaccio,M.,Marengo,S.,Russo,G.,Azzolino，O.,Rybalkin,S.D.,等，(2004),PI3Kgammamodulatesthecardiacresponsetochronicpressureoverloadbydistinctkinase-dependentand-independenteffects(PBKY通過獨立的激酶依賴性和非依賴性作用調節(jié)對慢性壓力負荷的強心作用).Cell118，375-387.Peng,Y.，Woods,R.G.,Beamish,H.,Ye,R.,Lees-Miller,S.P.,Lavin,M.F.和Bedford,J.S.(2005).DeficiencyinthecatalyticsubunitofDNA-dependentproteinkinasecausesdown-regulationofATM(DNA-依賴性蛋白激酶的催化亞單位缺失導致下調ATM).CancerRes65,1670-1677.Ruderman,N.B.,Kapeller,R.,White,M.F.和Cantley,L.C.(1990).Activationofphosphatidylinositol3-kinasebyinsulin(胰島素激活磷酸肌醇3-激酶).ProcNatlAcadSciUSA87,1411-1415.Sadhu,C.，Masi麗sky,B.,Dick,K.，Sowell，C.G.禾口Staunton,D.E.(2003).Essentialroleofphosphoinositide3-kinasedeltainneutrophildirectionalmovement(中性粒細胞導向運動中磷酸肌醇3-激酶S的基本作用).JImmunol170,2647-2654.Samuels,Y.,Wang,Z.,Bardelli，A.,Silliman,N.,Ptak，J.,Szabo,S.,Yan,H.,Gazdar,A.,Powell,S.M.,Riggins,G.J.,等，(2004).HighfrequencyofmutationsofthePIK3CAgeneinhumancancers(人癌癥中PIK3CA基因的高頻率突變).Science304,554.Schindler,T.,Bornmann,W.,Pellicena,P.,Miller,W.T.,Clarkson,B.禾口Kuriyan,J.(2000).StructuralmechanismforSTI-571inhibitionofabelsontyrosinekinase(e酪氨酸激酶的STI-571結構機制).Science289，1938-1942.Schindler,T.,Sicheri，F(xiàn).,Pico,A"Gazit,A"Levitzki，A.禾口Kuriyan,J.(1999).CrystalstructureofHckincomplexwithaSrcfamily-selectivetyrosinekinaseinhibitor(與Src家族選擇性酪氨酸激酶復合的Hck的晶體結構).MolCell3,639-648.Schmid,A.C.,Byrne,R.D.,Vilar,R.禾卩Woscholski,R.(2004).BisperoxovanadiumcompoundsarepotentPTENinhibitors(雙司氧冬凡是弓雖效白勺PTEN抑制劑).FEBSLett566,35-38.Ueki,K.,Fruman,D.A.,Yballe,C.M.,Fasshauer,M.,Klein,J.,Asano，T.，Cantley,L.C.禾卩Kahn,C.R.(2003).Positiveandnegativerolesofp85alphaandp85betaregulatorysubunitsofphosphoinositide3-kinaseininsulinsignaling(磷酸肌酉享3-激酶的p85a和p85P調節(jié)亞單位在胰島素信號傳導中的正負作用).JBiol56Chem278，48453-48466.Ueki，K.，Yballe，C.M.，Brachmann,S.M.,Vicent,D.,Watt,J.M.,Kahn,C.R.禾口Cantley,L.C.(2002).Increasedinsulinsensitivityinmicelackingp85betasubunitofphosphoinositide3-kinase(缺乏磷酸肌醇3-激酶p85P亞單位的小鼠中胰島素敏感性增加).ProcNatlAcadSciUSA99,419-424.Vanhaesebroeck,B.,Ali,K.,Bilancio,A.,Geering,B.禾口Foukas,L.C.(2005).SignallingbyPI3Kisoforms:insightsfromgene-targetedmice(PI3K異構體信號傳導由基因耙向小鼠研究).TrendsBiochemSci30,194-204.Viniegra，J.G.,Martinez,N.,Modirassari,P.，Losa,J.H.,ParadaCobo,C.,Lobo,V.J.，Luquero,C.I.,Alvarez-Vallina,L.,RamonyCajal,S.,Rojas，J.M.禾口Sanchez-Prieto,R.(2005).FullactivationofPKB/AktinresponsetoinsulinorionizingradiationismediatedthroughATM(響應胰島素或離子輻射的PKB/Akt完全活化通過ATM介導).JBiolChem280,4029-4036.Walker,E.H.,Pacold,M.E.,Perisic,O.,Stephens,L.，Hawkins,P.T.，Wymann,M.P.禾卩Williams,R.L.(2000).Structuraldeterminantsofphosphoinositide3-kinaseinhibitionbywortmannin,LY294002,quercetin,myricetin,andstaurosporine(、渥曼青霉素、LY294002、槲皮素、楊梅黃酮和十字孢堿抑制磷酸激酶3-激酶的結構決定子).MolCell6,909-919.Walker，E.H.,Perisic,O.,Ried，C.,Stephens,L.和Williams,R.L.(1999).Structuralinsightsintophosphoinositide3-kinasecatalysisandsignalling(磷酸肌酉享3-激酶催化和信號傳導的結構研究).Nature402,313-320.Ward,S.,Sotsios,Y.,Dowden,J.,Bruce,I.禾口Finan,P.(2003).Therapeuticpotentialofphosphoinositide3-kinaseinhibitors(磷酸激酶3-激酶抑制劑的治療潛力).ChemBiol10，207-213.Yart，A.,Roche,S,,Wetzker,R.,Laffargue，M,Tonks,N.，Mayeux,P.,Chap,H.禾口Raynal,P.(2002).Afunctionforphosphoinositide3-kinasebetalipidproductsincouplingbetagammatoRasactivationinresponsetolysophosphatidicacid(磷酸肌酉享3-激酶3脂質產(chǎn)物響應溶血磷脂酸偶聯(lián)PYRas活化).JBiolChem277,21167-21178.Yu,J.，Zhang，Y.,Mcllroy,J"Rordorf-Nikolic,T.,Orr,G.A.和Backer,J.M.(1998》Regulationofthep85/pl10phosphatidylinositol3'-kinase:stabilizationandinhibitionofthepllOalphacatalyticsubunitbythep85regulatorysubunit(磷月旨酰肌醇3，-激酶的調節(jié)p85調節(jié)亞單位穩(wěn)定和抑制pllOa催化亞單位).MolCellBiol18,1379-1387,Almirante,L.,Mugnaini,A.,DeToma，N.，Gamba,A.禾卩Murmann,W.(1970).ImidazoleDerivatives.IV.SynthesisandPharmacologicalActivityofOxygenatedDerivativesofImidazo[1，2-a]pyridine(咪唑[1,2-a]吡瞎的氧合衍生物的合成和藥理學活性).JournalofMedicinalChemistry13,1048-1051.Armstrong,V.W.,N.H.,C.禾卩Ramage,R.(1975).Anewbrominatingreagent:2-carboxyethyltriphenylphosphoniumperbromide(—禾中新的溴化反應物全溴代2-羧乙基三苯基磷).TetrahedronLetters6，373-376.Batem叫A.,Birney，E.，Durbin，R.，Eddy,S.R.,Howe，K.L.禾口Sonnhammer,E.L.(2000).ThePfamproteinfamiliesdatabase(Pfam蛋白家族數(shù)據(jù)庫).NucleicAcidsRes28,263-266.Jacinto,E.,Loewith,R.,Schmidt,A.，Lin，S.，Ruegg,M.A.,Hall,A.和Hall，M.N.(2004).MammalianTORcomplex2controlstheactincytoskeletonandisrapamycininsensitive(哺乳動物TOR復合物2控制肌動蛋白細胞骨架并且是雷怕霉素不敏感的).NatCellBiol6，1122-1128.Jolliffe,I.T.(2002).Principalcomponentanalysis(主要成分分析)，第2版(紐約Springer).Knight,Z.A.,Chiang,G.G.,Alaimo,P.J.,Kenski,D.M.,Ho,C.B.,Coan,K.,Abraham,R.T.禾卩Shokat,K.M.(2004).Isoform-specificphosphoinositide3-kinaseinhibitorsfromanarylmorpholinescaffoId(芳基嗎啉支架的異構體-特異性磷酸肌醇3-激酶抑制劑).BioorgMedChem12,4749-4759.58Lakshmanan,J.,Elmendorf,J.S.禾口Ozcan,S.(2003).Analysisofinsulin-stimulatedglucoseuptakeindifferentiated3T3-L1adipocytes(分化的3T3-L1月旨肪細胞中的胰島素刺激性葡萄糖攝取分析).MethodsMolMed83，97-103.Lombardino,J.G.(1965).Preparationandnewreactionsofimidazo[l,2-a]pyridines.JournalofOrganicChemistry(咪唑[l,2-a]吡啶的制備和新反應)30,2403-2407.Mathworks(2004).StatisticsToolbox:ForusewithMATLAB(統(tǒng)計學工具箱用于MATLAB》).User'sGuide(使用指南)，第5版.第7章主要成分分析:Mathworks.Mhaske,S.B.禾口Argade,N.P.(2004).Regioselectivequinazolinone-directedortholithiationofquinazolinoylquinoline:practicalsynthesisofnaturallyoccurringhumanDNAtopoisomeraseIpoisonluotoninaandluotoninsBandE(區(qū)域選擇性喹唑酮介導的喹唑啉基喹啉鄰位鋰化天然來源的人DNA拓撲異構酶I毒素羅透寧a和羅透寧B和E).JOrgChem69,4563-4566.Morris,J.,Wishka,D.G.禾口Fang,Y.(1994).Acyclodehydrationrouteto2-aminochromones(2-氨基色原酮的環(huán)化脫水酶途徑).SyntheticCommunications24,849-858.Serunian，L.A.，Auger,K.R.禾PCantley,L.C.(1991).Identificationandquantificationofpolyphosphoinositidesproducedinresponsetoplatelet-derivedgrowthfactorstimulation(響應血小板衍生的生長因子刺激產(chǎn)生多磷酸肌醇的鑒定與定量).MethodsEnzymol198,78-87.權利要求1.一種具有以下通式的化合物式中，q是0-5的整數(shù)；z是0-10的整數(shù)；X是＝CH-或＝N-；L1是鍵、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的雜亞烷基、取代或未取代的環(huán)亞烷基、取代或未取代的雜環(huán)亞烷基、取代或未取代的亞芳基或取代或未取代的雜亞芳基；R1和R2獨立地是鹵素、-CN、-OR5、-S(O)nR6、-NR7R8、-C(O)R9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中n獨立地是0-2的整數(shù)；R3和R4獨立地是氫、鹵素、-CN、-OR5、-S(O)nR6、-NR7R8、-C(O)R9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R5獨立地是氫、-C(O)R10、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R6獨立地是氫、-NR11R12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中如果n是1或2，則R6不是氫；R7獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8獨立地是氫、-S(O)nR13、-C(O)R14、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R9獨立地是-NR15R16、氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R10獨立地是氫、-NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R14獨立地是氫、-NR19R20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19和R20獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ri是鹵素、取代或未取代的卣代(CVC6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的芳基(C,-C6)烷基或取代或未取代的雜芳基(d-C6)垸基。3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，Ri是鹵素、取代或未取代的苯棊、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的苯硫基或取代或未取代的苯并苯硫基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、取代或未取代的m-吡咯射2,3-6]吡啶基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嗯唑基、取代或未取代的異噁唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的異噻唑基、取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的嗎啉代、取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的四氫吡啶基。4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，W是苯基、呋喃基、吡咯基、苯硫基或苯并苯硫基，各自任選地被一個或多個R"取代基所取代，其中R2獨立地是(1)鹵素、-CN、-OR22、-C(O)R23、-NR24R25、-S(0)wNR26R27或-S(0)WR28，其中w是0-2的整數(shù)，R22、R23、R24、R25、R26、R"和}128獨立地是氫、垸基、雜烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基-垸基、雜環(huán)垸基-烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，任選地被未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)垸基-烷基、未取代的雜環(huán)烷基-烷基、未取代的芳基烷基或未取代的雜芳基烷基所取代；或(2)(CVCu))垸基、2-10元雜烷基、CVC8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基，任選地被卣素、-OH、-CN、-NH2、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-烷基、未取代的雜環(huán)烷基-垸基、未取代的芳基垸基或未取代的雜芳基垸基所取代。5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，Ri是在間位和對位取代的苯基，或間位和間位取代的苯基。6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，R"是鹵素或-OR22。7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，R"是氟，R^是氫或甲基。8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，q是l。9.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，z是l。10.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，fe是鹵素、-OH、-CN、-NH2、未取代的烷基、未取代的雜垸基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-烷基、未取代的雜環(huán)烷基-垸基、未取代的芳基烷基或未取代的雜芳基烷基。11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，W是鹵素或未取代的烷基。12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R"是氟或未取代的CVQ院基。13.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，W是鹵素、-OH、-CN、-NH2、未取代的烷基、未取代的雜垸基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)垸基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基-烷基、未取代的雜環(huán)烷基-烷基、未取代的芳基烷基或未取代的雜芳基烷基。14.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，RS是未取代的垸基。15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，W是未取代的CrQ垸基。16.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R"是鹵素、-OH、-CN、-NH2、烷基、雜垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)垸基-烷基、雜環(huán)烷基-垸基、芳基烷基或雜芳基烷基。17.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，W和Fe獨立地是未取代的Q-C4垸基；R4是NH2;q是l;和z是l。18.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，1^是取代或未取代的亞烷基。19.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，^是取代或未取代的亞炔基。20.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，U是取代或未取代的亞甲基、取代或未取代的亞乙基、取代或未取代的亞丙基、取代或未取代的亞丁基、取代或未取代的亞乙炔基或取代或未取代的亞丙-2-炔。21.如權利要求20所述的化合物，其特征在于，R1是-CN、-OR5、-NR7R8、R"-取代或未取代的環(huán)垸基、R"-取代或未取代的芳基、R"-取代或未取代的雜芳基、R"-取代或未取代的CVC4烷基，其中R"是卣素、-OR22、^1124^5或未取代的(:1《4烷基，禾口R5、R7、R8、R22、R24和R25獨立地是氫或未取代的CVC4烷基。22.—種包含如權利要求l所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。23.—種降低PI3-激酶催化活性的方法，所述方法包括使所述PI3-激酶與活性降低量的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑相接觸的步驟。24.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述拮抗劑是PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑。25.如權利要求23所述的方法，其特征在于，PI3-激酶是pll05激酶。26.—種降低PI3-激酶催化活性的方法，所述方法包括使所述PI3-激酶與活性降低量的以下通式的化合物相接觸的步驟(I),式中，q是0-5的整數(shù)；Z是0-10的整數(shù)；x是k:h-或二n-;L1是鍵、取代或未取代的亞垸基、取代或未取代的雜亞垸基、取代或未取代的環(huán)亞烷基、取代或未取代的雜環(huán)亞烷基、取代或未取代的亞芳基或取代或未取代的雜亞芳基；W和r2獨立地是齒素、-cn、-or5、-s(0)nr6、-nr7r8、-c(o)r9、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中n獨立地是0-2的整數(shù)；r和R4獨立地是氫、卣素、-cn、-or5、-s(0)nr6、-nr7r8、-c(o)r9、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；RS獨立地是氫、-C(0)R1Q、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；W獨立地是氫、-NRUR12、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中如果n是l或2，則仗6不是氫；W獨立地是氫、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；RS獨立地是氫、-S(0)nR13、-C(O)R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R9獨立地是-NR"R16、氫、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R"獨立地是氫、-NR17R18、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R"獨立地是氫、-NR19R2G、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和Rn、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R"口R^獨立地是氫、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。27.—種對需要這種治療的對象治療pllOS激酶活性介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑。28.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述拮抗劑是PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑。29.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病是血液惡性腫瘤、炎癥、自身免疫病或心血管病。30.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病是血液惡性腫瘤或自身免疫病。31.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病是急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、肥大細胞增生病、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤或骨髓發(fā)育異常綜合征。32.如權利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病是類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或哮喘。33.—種對需要這種治療的對象治療pllOS激酶活性介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的以下通式的化合物式中，q是0-5的整數(shù)；z是0-10的整數(shù)；x是k:h-或-n-;L1是鍵、取代或未取代的亞垸基、取代或未取代的雜亞烷基、取代或未取代的環(huán)亞垸基、取代或未取代的雜環(huán)亞烷基、取代或未取代的亞芳基或取代或未取代的雜亞芳基；W和R2獨立地是鹵素、-cn、-or5、-s(0)nr6、-nr7r8、-c(o)r9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中n獨立地是0-2的整數(shù)；r和尺4獨立地是氫、鹵素、匿cn、-or5、-s(0)nr6、-nr7r8、-c(o)r9、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；W獨立地是氫、-C(0)R1G、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；W獨立地是氫、-NR"R12、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中，如果n是l或2，則W不是氫；W獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；RS獨立地是氫、-S(0)nR13、-C(O)R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R9獨立地是-NR"R16、氫、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R^獨立地是氫、-NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R"獨立地是氫、-NR19R2G、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、1119和112(3獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。34.—種破壞白細胞功能或破壞破骨細胞功能的方法，所述方法包括使所述白細胞或所述破骨細胞與功能破壞量的PI3-激酶親和口袋結合拮抗劑相接觸。35.如權利要求34所述的方法，其特征在于，所述拮抗劑是PI3-激酶親和口袋喹唑酮拮抗劑。36.—種破壞白細胞功能或破壞破骨細胞功能的方法，所述方法包括使所述白細胞或所述破骨細胞與功能破壞量的以下通式的化合物相接觸式中，q是0-5的整數(shù)；Z是0-10的整數(shù);x是k:h-或二n-;l1是鍵、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的雜亞烷基、取代或未取代的環(huán)亞烷基、取代或未取代的雜環(huán)亞烷基、取代或未取代的亞芳基或取代或未取代的雜亞芳基；W和R2獨立地是鹵素、-cn、誦or5、-s(0)nr6、-nr7r8、-c(o)r9、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中n獨立地是0-2的整數(shù)；r和R4獨立地是氫、囟素、-cn、-or5、-s(0)nr6、-nr7r8、-c(o)r9、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；RS獨立地是氫、-C(0)R1Q、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；W獨立地是氫、-nr"r12、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，其中如果n是l或2，則116不是氫；w獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8獨立地是氫、-S(0)nR13、-C(O)R14、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R9獨立地是-NR151116、氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R^獨立地是氫、-NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R"獨立地是氫、-NR19R2Q、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R"和R^獨立地是氫、取代或未取代的垸基、取代或未取代的雜垸基、取代或未取代的環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。全文摘要本發(fā)明提供了新型PI3-激酶拮抗劑及其使用方法。文檔編號A61K31/519GK101448505SQ200780012368公開日2009年6月3日申請日期2007年4月4日優(yōu)先權日2006年4月4日發(fā)明者K·M·舒卡,O·威廉姆斯,Z·A·奈特申請人:加利福尼亞大學董事會