專利名稱：：用于治療高血壓的腎素抑制劑的制作方法用于治療高血壓的腎素抑制劑本發(fā)明涉及包括給予腎素抑制劑，如阿利克侖(aliskiren)，或其可藥用鹽的治療方法。具體地講，本發(fā)明提供了用于治療高血壓的有優(yōu)勢的方法，其包括給予阿利克侖，優(yōu)選其半富馬酸鹽。在下文中，如果沒有特別說明，術(shù)語"阿利克侖"應(yīng)被理解為是指游離堿及其鹽，尤其是其可藥用鹽，最優(yōu)選其半富馬酸鹽。從腎臟釋放的腎素在循環(huán)中裂解血管緊張素原以形成十肽血管緊張素I。其然后在肺、腎和其他器官中被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解形成八肽血管緊張素II。該八肽既可以通過動脈血管收縮直接升高血壓，又可以通過從腎上腺釋放鈉離子潴留激素醛固酮而間接升高血壓(其伴隨細(xì)胞外液體積增加)。腎素酶活性的抑制劑導(dǎo)致血管緊張素I形成的減少。結(jié)果產(chǎn)生了較小量的血管緊張素II?；钚噪念惣に貪舛鹊慕档褪抢缒I素抑制劑的抗高血壓作用的直接原因。因此，腎素抑制劑或其鹽可能^^用作例如抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭和其他高血壓并發(fā)癥如中風(fēng)。已知腎素抑制劑阿利克侖、特別是其半富馬酸鹽作為用于降低血壓的治療是有效的而不論年齡、性別或種族如何，并且耐受良好。游離堿形式的阿利克侖如下式所示其化學(xué)命名為2(5),4(5),5(5)，7(^-AH3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二介紹(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯基l-辛酰胺。如上所述，最優(yōu)選的是在EP678503A中作為實施例834皮明確地^^開的其半富馬酸鹽。雖然在許多情況下，抗高血壓劑能對高血壓患者提供充分的血壓控制，但是通常需要嚴(yán)格的依從來保證適當(dāng)?shù)难獕嚎刂?。為了提供可靠并且持續(xù)的血壓控制，用抗高血壓劑的治療必須按規(guī)律的時間間隔。理想的是，每日給予抗高血壓劑來保持血壓穩(wěn)定地在期望的范圍內(nèi)。然而，可以觀察到用一些抗高血壓劑不能實現(xiàn)完全的24小時控制，或者在稍微不同的時間服用就可能有缺乏持續(xù)的血壓控制的風(fēng)險。遵守處方的用藥方法，即治療依從性，在患有基本上無癥狀的疾病(像高血壓)的病人中也被認(rèn)為是有困難的。漏服抗高血壓藥物可能導(dǎo)致反跳性高血壓和不太理想的高血壓控制，可能使患者處于心血管并發(fā)癥的增大的風(fēng)險中。特別需要提到的是在漏服抗高血壓劑后可能產(chǎn)生的一些心臟并發(fā)癥，尤其是已經(jīng)處于這些并發(fā)癥的特定的風(fēng)險的患者，如以前患過心肌梗死的患者?？紤]到不太理想的治療依從性的臨床現(xiàn)實，為了對治療高血壓提供有效并安全的療法，要考慮在大部分情況下給藥是發(fā)生在家中的，因此依從性或其缺乏是內(nèi)科醫(yī)生不能完全控制的重要問題，所以進(jìn)一步研究療效的持續(xù)性、停止服藥和反彈效應(yīng)是重要的。發(fā)明概述經(jīng)過深入的研究后，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，不同于許多其他抗高血壓劑，腎素抑制劑如阿利克侖具有出人意料的降血壓作用的高持續(xù)性，因此為治療高血壓提供了安全和有效的治療方法。因此，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療高血壓的方法，包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽，由此在停止給予腎素抑制劑后抗高血壓作用仍被保持。本發(fā)明也涉及用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療高血壓的方法，包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽，由此在停止給予腎素抑制劑后血壓歷經(jīng)至少5天的時間不返回基礎(chǔ)水平。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療高血壓的方法，包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽，由此在停止給予腎素抑制劑后沒有反跳性高血壓。本發(fā)明也涉及預(yù)防與停止治療高血壓相關(guān)的二級并發(fā)癥的方法，該方法包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。因此，采用本發(fā)明，即使偶爾漏服，血壓也會隨時間被更持續(xù)地控制，并且沒有血壓隨時間較大變化的跡象，因此沒有不良后果。這是采用腎素抑制劑觀察到的明顯的益處。圖1描述了治療組的隨機(jī)停藥期間和就診(周)時的平均坐位舒張壓(mmHg)-長期研究(隨機(jī)停藥ITT人群)始于第11個月(第10次就診)。圖2描述了治療組的隨機(jī)停藥期間和就診(周)時的平均坐位收縮壓(mmHg)-長期研究(隨機(jī)停藥ITT人群)始于笫11個月(第10次就診)。圖3描述了用指示量的阿利克侖或安慰劑治療8周后平均坐位舒張壓(mmHg)每周從基線的變化。發(fā)明詳述以下列出的是用來描迷本發(fā)明某些方面的各種另外的術(shù)語的一些定義。但是，本文所用的定義是本領(lǐng)域眾所周知的，如高血壓，并且除非其在特定的情況下另有限定，否則這些定義應(yīng)用于術(shù)語，正如其在整個說明書所用的。術(shù)語"預(yù)防"是指對健康患者預(yù)防性給藥來防止本文所提到的病癥的發(fā)展。此外，術(shù)語"預(yù)防"表示對處于待治療病癥的前期的患者預(yù)防性給藥。這也凈皮稱為初級預(yù)防。此外術(shù)語"預(yù)防"還包括"二級預(yù)防"，是指對已經(jīng)患病的患者給藥來防止其復(fù)發(fā)或惡化，或者來防止可能產(chǎn)生于該病癥的并發(fā)癥。本文所用的術(shù)語"延緩發(fā)病"是指對處于待治療病癥的前期的患者給藥，其中，在這些患者中診斷出了相應(yīng)病癥的早期形式。術(shù)語"治療"被理解成為了與疾病、病癥或紊亂相抗?fàn)幍哪康膶颊叩奶幹煤妥o(hù)理。術(shù)語"治療有效量"是指會引起組織、系統(tǒng)或動物(包括人)產(chǎn)生研究人員或醫(yī)生所尋求的期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或治療劑的量。術(shù)語"其本身對治療高血壓無效的減少的劑量"是指太低而不引起特定的組織、系統(tǒng)或動物(包括人)產(chǎn)生如研究人員或醫(yī)生所尋求的期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或治療劑的量。減少的劑量是特定于正被治療的具體個體的劑量，并且尤其是不足以使單獨的個體降低血壓至目標(biāo)血壓的劑量。具體地講，對單獨的動物(包括人)分別選擇的劑量不能控制該動物(包括人)的高血壓，具體而言，〈140mmHg的收縮壓和〈90mmHg的舒張壓的目標(biāo)血壓。減少的劑量可以是有效劑量的任何分?jǐn)?shù)，例如具體到阿利克侖，其可能是低于75mg的劑量。本文所用的術(shù)語"協(xié)同的"表示本發(fā)明的方法、組合和藥物組合物所的效果的總和。術(shù)語"溫血動物或患者，，在本發(fā)明中可替換使用，包括但不限于人類、狗、貓、馬、豬、母牛、猴、兔、小鼠和實驗室動物。優(yōu)選的哺乳動物是人類。術(shù)語"可藥用鹽"是指醫(yī)藥工業(yè)中常用的無毒的鹽，其可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法制備。術(shù)語"高血壓，，是指當(dāng)血液在整個身體中循環(huán)時血管中的血壓高于正常的病癥。當(dāng)收縮壓超過140mmHg或舒張壓超過卯mmHg維持一段時間時，就形成了對身體的損傷。對于因其他病癥如糖尿病而使風(fēng)險增加的人群，建議保持比以上提到的更低的水平。過高的收縮壓能使血管破裂，并且當(dāng)其發(fā)生在腦中時，可導(dǎo)致中風(fēng)。高血壓也可導(dǎo)致血管增厚和變窄，其最終可導(dǎo)致動脈粥樣硬化。本文所用的術(shù)語"高血壓"意指包括各種類型的高血壓，如下文所描述的那些，即重度高血壓、肺動脈高血壓、惡性高血壓和單純收縮期高血壓。術(shù)語"重度高血壓"是指以^180mmHg的收縮壓和^110mmHg的舒張壓為特征的高血壓，術(shù)語"肺動脈高血壓"(PH)是指肺血管疾病，其中肺動脈壓高于《25/10的正常水平(尤其是原發(fā)性和繼發(fā)性PH)，例如，由于給肺供應(yīng)血液的小血管收縮或收緊。根據(jù)WHO，PH可分為五類肺動脈高血壓(PAH)，發(fā)病原因不明的PH被稱為原發(fā)性肺動脈高血壓，而繼發(fā)性PH是由選自于如肺氣肺、支氣管炎、膠原血管疾病如硬皮病、Crest綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病癥引起的；與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)的PH;由于慢性血栓形成或栓塞性疾病引起的PH;由于直接影響肺血管的疾病引起的PH;以及肺靜脈高血壓(PVH)。術(shù)語"惡性高血壓"通常被定義為非常高的血壓，伴有被稱為視神經(jīng)乳頭水腫(IV級Keith-Wagner視網(wǎng)膜病)的眼后視神經(jīng)腫脹。這也包括兒童的惡性HTN。術(shù)語"單純收縮期高血壓"是指以2140mmHg的收縮壓和<卯mmHg的舒張壓為特征的高血壓。術(shù)語"腎血管的高血壓"(腎動脈狹窄)是指腎動脈顯著變窄的疾病，其導(dǎo)致因腎分泌腎素而引起的血壓升高。生物標(biāo)志包括腎素、PRA和前腎素。術(shù)語"抗高血壓作用，，是指控制血壓至正常。優(yōu)選地，正常血壓是以<140mmHg的收縮壓，優(yōu)選<138mmHg的收縮壓和<90mmHg的舒張壓的目標(biāo)血壓為特征的。在優(yōu)選的實施方案中，抗高血壓作用是指低于89mmHg的平均坐位舒張壓，優(yōu)選低于88mmHg，更優(yōu)選87mmHg或更低。在另外的優(yōu)選實施方案中，抗高血壓作用是指低于140mmHg的平均坐位收縮壓，優(yōu)選139mmHg,更優(yōu)選138mmHg或更低。優(yōu)選地，抗高血壓作用被保持超過3天，更優(yōu)選超過10天，還更優(yōu)選超過21天，如2至5周，最優(yōu)選2、3或4周。術(shù)語"停止給予腎素抑制劑"表示停止服用用來治療高血壓的腎素抑制劑。典型地，它是指給予腎素抑制劑的完全或間歇性停止，或給予其本身對治療溫血動物高血壓無效的減少劑量的腎素抑制劑。完全停止表示采用腎素抑制劑的治療被終止。間歇性停止表示采用腎素抑制劑的治療被停止，并且在某段時間后再次開始。這可能發(fā)生在漏服一個劑量或多個劑量，或當(dāng)故意停止治療時。后者可能由于例如某些健康和安全的原因而發(fā)生。間歇性停止的時間可能是任何適當(dāng)?shù)臅r間段，如1天至幾周，優(yōu)選1至6天的短期，如2至5天，或者1至4周的長期，如2至3周。一般"^兌來，間歇性停止可指服用藥物不如處方指定的頻繁的任何情況?；蛘撸g(shù)語"停止"是指給予其本身對治療溫血動物高血壓無效的減少劑量的腎素抑制劑。減少的劑量是特定于正被治療的具體個體的劑量，并且尤其是不足以使單獨的個體降低血壓至目標(biāo)血壓的劑量，特別是<140mmHg的收縮壓和<90mmHg的舒張壓的目標(biāo)血壓。減少的劑量可以是有效劑量的任何分?jǐn)?shù)，例如具體到阿利克侖，其可能是低于75mg的劑量。優(yōu)選地，停止是指在治療中給予腎素抑制劑的間歇性停止。與停止給予腎素抑制劑相連的術(shù)語"突然的"是指沒有預(yù)先調(diào)節(jié)如劑量逐步減少的停止。當(dāng)采用每日治療方案時，突然停止適當(dāng)?shù)乇硎緩囊惶斓搅硪惶斓耐Ｖ?，從而一天給予治療有效劑量而第二天不給予治療。優(yōu)選地，在突然停止后抗高血壓作用被保持。優(yōu)選地，在突然停止后歷經(jīng)至少5天的一段時間血壓沒有回到基礎(chǔ)水平。優(yōu)選地，在突然停止后沒有觀察到反跳性高血壓。術(shù)語"基礎(chǔ)水平，，是指被治療的個體在應(yīng)用腎素抑制劑來治療高血壓的治療前的血壓水平?；A(chǔ)水平是指收縮壓和舒張壓二者之一或既指收縮壓也指舒張壓。因此，基于個體收縮壓的基礎(chǔ)水平可能是^140mmHg,如二150mmHg或^;160mmHg，并且基于個體舒張壓的基礎(chǔ)水平可能是二卯mmHg，如為二95mmHg。優(yōu)選地，血壓歷經(jīng)至少5天的時間不返回基礎(chǔ)水平，更優(yōu)選達(dá)幾周，如2、3或4周。術(shù)語"反跳性高血壓"是指停止給予腎素抑制劑后血壓的上升超過基礎(chǔ)水平。典型地，在停止抗高血壓治療后的第一天至2周內(nèi)可能遇到反跳性高血壓。為進(jìn)行與本發(fā)明相關(guān)的研究的目的，反跳性高血壓優(yōu)選地是指對DBP超過基礎(chǔ)>5mmHg的升高和/或?qū)BP>10mmHg。優(yōu)選歷經(jīng)至少5天的時間沒有觀察到反跳性高血壓，更優(yōu)選長達(dá)幾周，如2、3或4周。術(shù)語"與停止治療高血壓有關(guān)的二級并發(fā)癥"可指反跳性高血壓。它也可指心臟的并發(fā)癥，尤其是當(dāng)對出現(xiàn)這些并發(fā)癥有一定風(fēng)險的患者進(jìn)行治療時。這些并發(fā)癥尤其是指心肌梗死(MI)，包括急性MI和中風(fēng)。適合的腎素抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物。例如，可以提到的是選自下列的化合物地替吉侖(ditekiren)(化學(xué)名[18-1議*，2議*，41^(11^，21^川-1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基1丄-脯氨酰基丄-苯丙氨?；?N-[2-幾基-5-甲基-l-(2-甲基丙基)-4-[[[2-曱基-l-[(2-吡啶基曱基)氨基I羰基I丁基I氨基l羰基I己基I-N-a-曱基-L-組氨酰胺)、特拉吉侖(terlakiren)(化學(xué)名[R-(RA，S^]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯丙氨?；?N-l-(環(huán)己基曱基)-2-羥基-3-(1-曱基乙氧基)-3-氧代丙基卜S-甲基-L-半胱胺酰胺)和占吉侖(zankiren)(化學(xué)名1S-[lR1I^(R"l，2S、3R1]曙N-[l-(環(huán)己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基I-a-[2-[(4-甲基-l-哌嗪基)磺?；鵯甲基l-l-氧代-3-苯基丙基1-氨基-4-噻唑丙酰胺)，在每種情況中，優(yōu)選的是其鹽酸鹽、由Speedel開發(fā)的SPP630、SPP635和SPP800。本發(fā)明優(yōu)選的腎素抑制劑包括分別為式(I)和(II)的RO66-1132和RO66-1168<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其可藥用鹽。具體地講，本發(fā)明涉及腎素抑制劑，其是下式的S-氨基個羥基-o)-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物其中Ri是鹵素、d-6鹵代烷基、d-6烷氧基-d-6烷基氧基或d-6烷氧基-d.6烷基，R2是由素、CL4烷基或d—4烷氧基，R3和R4相互獨立的是支鏈C3.6烷基，并且Rs是環(huán)烷基、d—6烷基、Cw羥基烷基、d-6烷氧基-CL6烷基、d-6烷酰氧基-C^烷基、d—6氨基烷基、CL6烷基氨基-d—6烷基、C^二烷基氨基-Cw烷基、d.6烷?；被?C^烷基、HO(0)C-d-6烷基、d—6烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d-6烷基、d—6烷基-HN-C(0)-d-6烷基或(d—6烷基)2N-C(0)-d-6烷基，或其可藥用鹽。作為烷基，Ri可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含l至6個C原子，尤其是1或4個C原子。其實例是甲基，乙基，正和異丙基，正、異和叔丁基，戊基和己基。作為卣代烷基,R,可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含1至4個C原子，尤其是1或2個C原子。其實例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。作為烷氧基，R，和R2可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含1至4個C原子。其實例是甲氧基，乙氧基，正和異丙氧基，正、異和叔丁氧基，戊氧基和己氧基。作為烷氧基烷基，&可以是直鏈或支鏈的。烷氧基優(yōu)選包含1至4個C原子并且尤其是1或2個C原子，并且烷基優(yōu)選包含1至4個C原子。其實例是甲氧基甲基、2-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基曱基、L乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基曱基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。作為d-6烷氧基-C"烷基氧基，Ri可以是直鏈或支鏈的。烷氧基優(yōu)選包含1至4個C原子并且尤其是1或2個C原子，并且烷基氧基優(yōu)選包含1至4個C原子。其實例是甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-曱氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基曱氧基、丁氧基曱氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。在優(yōu)選的實施方案中，R,是甲氧基-或乙氧基-d-4烷基氧基，并且R2優(yōu)選是甲氧基或乙氧基。尤其優(yōu)選的是式(III)化合物，其中R,是3-甲氧基丙氧基并且R2是曱氧基。作為支鏈的烷基，R3和R4優(yōu)選包含3至6個C原子。其實例是異丙基、異和ik丁基、以及戊基和己基的支鏈異構(gòu)體。在優(yōu)選的實施方案中，R3和R4在式(III)化合物中分別是異丙基。作為環(huán)烷基，Rs可優(yōu)選地包含3至8個環(huán)碳原子，尤其優(yōu)選3或5個。一些實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。環(huán)烷基可任選地被一個或多個取代基取代，如烷基、卣素、氧代、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、雜環(huán)基等。作為烷基，Rs可以是直鏈或支鏈烷基的形式并且優(yōu)選包含1至6個C原子。烷基的實例如上文所列。甲基，乙基，正和異丙基，正、異和叔丁基是優(yōu)選的。作為Cw羥基烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的烷基并且優(yōu)選包含2至6個C原子。一些實例是2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基、2-、3-或4-羥基丁基、羥基戊基和羥基己基。作為C,-6烷氧基-Ci6坑基，Rs可以是直鏈或支鏈的。烷氧基優(yōu)選包含1至4個C原子，并且烷基優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例是2-曱氧基乙基，2-曱氧基丙基，3-甲氧基丙基，2-、3-或4-甲氧基丁基，2-乙氧基乙基，2-乙氧基丙基，3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。作為d-6烷酰氧基-d-6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的。烷酰氧基優(yōu)選包含1至4個C原子，并且烷基優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例是甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。作為Cw氨基烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例是2-氨基乙基，2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。作為CL6烷基氨基-C^烷基和C,.6二烷基氨基-d.6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的。烷基氨基優(yōu)選包含d-4烷基，并且烷基優(yōu)選有2至4個C原子。一些實例是2-曱基氨基乙基、2-二曱基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、3-曱基氨基丙基、3-二曱基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二曱基氨基丁基。作為HO(0)C-C,.6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的并且烷基優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例是羧基曱基、羧基乙基、氛基丙基和羧基丁基。作為d-6烷基-0-(0)C-C^烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的，并且烷基優(yōu)選相互獨立地包含1至4個C原子。一些實例是甲氧基羰基甲基、2-曱氧基羰基乙基、3-曱氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、乙氧基羰基曱基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。作為H2N-C(0)-Q-6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的，烷基優(yōu)選包含2至6個C原子。一些實例是脲基曱基，2-脲基乙基，2-脲基-2，2-二曱基乙基，2-或3-脲基丙基，2-、3-或4-脲基丁基，3-脲基-2-甲基丙基，3-脲基-1，2-二甲基丙基，3-脲基-3-乙基丙基，3-脲基-2，2-二曱基丙基，2-、3-、4-或5-脲基戊基，4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。優(yōu)選地，Rs是2-脲基-2，2-二曱基乙基。因此，優(yōu)選的是具有式(IV)的式(III)的5-氨基個羥基-(0-芳基-鏈烷酸酰胺4汙生物其中R,是3-甲氧基丙氧基；R2是曱氧基；并且R3和R4是異丙基；或其可藥用鹽；化學(xué)定義為2(S),4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-曱基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，也稱為阿利克侖，并由式(V)表示。如果沒有特別說明，術(shù)語"阿利克侖"應(yīng)被理解為是指游離堿及其鹽，尤其是其可藥用鹽，最優(yōu)選其半富馬酸鹽。式(V)的腎素抑制劑優(yōu)選為半富馬酸鹽的形式。由通用名或商品名標(biāo)識的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自當(dāng)前版的標(biāo)準(zhǔn)手冊"TheMerckIndex"或數(shù)據(jù)庫如PatentsInternational(如IMSWorldPublications)。在此將其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員基于這些參考文獻(xiàn)完全能夠識別這些活性劑，并且同樣能夠制備以及在標(biāo)準(zhǔn)的體外及體內(nèi)試驗?zāi)Ｐ椭袦y試藥物的適應(yīng)癥和性質(zhì)。相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽也可以溶劑合物的形式被應(yīng)用，如水合物或包括其他用于結(jié)晶的溶劑。這些化合物可以作為可藥用鹽的形式存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。如果需要，也可形成含有另外存在的堿性中心的酸加成鹽。有酸性基團(tuán)(如COOH)的化合物也可與堿形成鹽。這些化合物可以作為前藥的形式存在。本發(fā)明包括本發(fā)明活性藥物種類的前藥，例如其中的一個或多個官能團(tuán)被保護(hù)或被衍生化，但是能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為官能團(tuán)，在羧酸酯的情況中在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為游離酸，或在^皮保護(hù)的胺的情況中可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離氨基。本文所用的術(shù)語"前藥"尤其代表可在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟阁w化合物的化合物，例如通過在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，theA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;HBundgaard,ed,DesignofProdrugs,Elsevier,1985;和Judkins，等.SyntheticCommunications,26(23)，4351-4367(1996)中提供了深入的論述，它們均引入本文作為參考。因此前藥包括含有已轉(zhuǎn)變成為其可逆衍生物的官能團(tuán)的藥物。典型地，這些前藥通過水解轉(zhuǎn)化為活性藥物。作為實例可以提到以下情況羰基(醛、酮)亞胺、肟、縮醛/縮酮、烯醇酯、嗜唑烷和噻唑烷前藥也包括通過氧化或還原反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為活性藥物的化合物。作為實例可以提到以下情況氧化活化n-和O-脫烷基化氧化脫氨基n-氧化環(huán)氧化還原活化偶氮還原亞砜還原二硫化物還原生物還原烷化硝基還原作為前藥的代謝活化，還可提到的是核苷酸活化、磷酸化活化和脫羧活化。有關(guān)進(jìn)一步的信息可參見"TheOrganicChemistryofDrugDesign官能團(tuán)羧酸醇胺可逆的f汴生物酯，包括例如酰氧基烷基酯、酰胺酯，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸酯酰胺、氨基曱酸酯、亞胺、烯胺andDrugAction",RBSilverman(尤其是第8章，497至546頁)，其內(nèi)容引入本文作為參考。保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用詳細(xì)描述在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",JWFMcOmie編,PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第2版，TWGreene&PGMWutz，Wiley-Interscience(1991)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，雖然被保護(hù)的本發(fā)明化合物的衍生物可能不具有所述的藥理活性，但是它們可被例如胃腸外或口服給藥，并且隨后在體內(nèi)代謝來產(chǎn)生具有藥理活性的本發(fā)明的化合物。因此這樣的衍生物是"前藥"的實例。所有描述的化合物的前藥均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所描述的藥物制劑可用于經(jīng)腸如口服以及經(jīng)直腸或胃腸外給予恒溫動物，該制劑僅包含藥物活性化合物或者還包含常規(guī)的藥物輔料。例如，藥物制劑含有約0.1%至90%，優(yōu)選約1%至約80%的活性化合物。用于經(jīng)腸給藥或胃腸外給藥、以及用于眼部給藥的藥物制劑是例如以單位劑量的形式，如包衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑以及安剖劑。它們是以本身已知的方法制備的，例如，使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、增溶或凍干的方法。因此，用于口服使用的藥物制劑可以通過將活性化合物與固體賦形劑混合，如果需要，將所得到的混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入適當(dāng)?shù)妮o料后將混合物或顆粒制成片劑或包衣片的片芯?；钚曰衔锏膭┝咳Q于多種因素，如給藥方式、恒溫動物的物種、年齡和/或個體情況。本發(fā)明藥物制劑的有效成分的優(yōu)選劑量為治療有效的劑量，尤其是那些可從商業(yè)途徑獲得的劑量。通常，在口服給藥的情況下，對于例如體重約75kg的患者，估計的近似日劑量從約1mg至約2g?；钚曰衔锏膭┝咳Q于多種因素，如給藥方式、恒溫動物的物種、年齡和/或個體情況。藥物制劑通常以適合的單位劑型的形式被提供，如膠嚢劑或片劑，并且其包含本發(fā)明公開的適當(dāng)量的組合。固體口服劑型包括膠嚢劑或更優(yōu)選的片劑或薄膜衣片劑。本發(fā)明的固體口服劑型包含適于制備本發(fā)明的固體口服劑型的添加劑或賦形劑?？墒褂迷谄瑒┡浞街谐Ｓ玫膲浩鷦?，有關(guān)內(nèi)容可參考大量文獻(xiàn)，尤其是Fiedler，s"LexiconderHilfstoffe"，第4版，ECVAulendorf1996，其內(nèi)容引入本文作為參考。這些包括，但不限于，填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、軟化劑、色素等。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的固體口服劑型包含作為添加劑的填充劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的固體口服劑型除填充劑外還包含作為添加劑的崩解劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的固體口服劑型除填充劑和崩解劑外還包含作為添加劑的潤滑劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的固體口服劑型除填充劑、崩解劑和潤滑劑外還包含作為添加劑的助流劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的固體口服劑型除填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑外還包含作為添加劑的粘合劑。作為填充劑，尤其可提到淀粉，例如土豆淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素(HPMC)和優(yōu)選的微晶纖維素，例如注冊商標(biāo)為AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL的可獲得的產(chǎn)品。作為用于濕法制粒的粘合劑，尤其可提到聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVPK30,HPMC，例如粘度級別3或6cps，和聚乙二醇(PEG),例如PEG4000。最優(yōu)選的粘合劑是PVPK30。作為崩解劑，尤其可提到羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)PVP(例如交聯(lián)聚維酮，POLYPLASDONE或KOLLIDONXL)、海藻酸、海藻酸鈉和瓜爾膠，最優(yōu)選交聯(lián)PVP(交聯(lián)聚維酮)、交聯(lián)CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉鈉(P股IMOJEL和EXPLOTAB)。最優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚維酮。作為助流劑，尤其可提到膠態(tài)氧化硅，如膠態(tài)二氧化硅，例如AEROSIL,三硅酸鎂(Mg)，粉狀纖維素、淀粉、滑石和磷酸4丐或這些與填充劑或粘合劑的組合，如硅酸化的微晶纖維素(PROSOLV)。最優(yōu)選的助流劑是膠態(tài)二氧化硅(例如AEROSIL200)。作為填充劑或稀釋劑，可以提到的是蔗糖和玉米淀粉磨制而成的藥片賦形劑(confectioner，ssugar)、可壓糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素，尤其是具有約0.45g/cm3的密度的，例如，AVICEL,粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石。最優(yōu)選的填充劑是4敫晶纖維素。作為潤滑劑，尤其可提到硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、PEG4000至8000和滑石、氫化蓖麻油、硬脂酸及其鹽、甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉鹽、氫化棉子油以及其他。最優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。用作薄膜包衣材料的添加劑包括聚合物如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)和作為成膜劑的糖。最優(yōu)選的包衣材料是HPMC，尤其是HPMC3cps(優(yōu)選的量5-6mg/cm2)，及其與另外添加劑的混合物，如可獲得的注冊商標(biāo)為OPADRY的那些。另外的添加劑包括色素、染料、色淀、最優(yōu)選Ti02和氧化鐵、抗黏著劑如滑石和軟化劑如PEG3350、4000、6000、8000或其他。最優(yōu)選的添加劑是滑石和PEG4000。要給予溫血動物(例如體重大約為70kg的人)的腎素抑制劑如式(V)化合物之一的劑量，尤其在抑制酶(腎素)例如在降低血壓方面有效的劑量可以是從約3mg至約3g，尤其是從約10mg至約1g，例如每人每日大約20mg至600mg(例如150mg至300mg)。單一劑量包含，如每個成年患者75、100、150、200、250、300或600mg。通常，兒童接受成人劑量的約一半或者他們可以接受與成人相同的劑量。每個個體必需的劑量可^L^控并調(diào)節(jié)至最佳水平。式(V)的腎素抑制劑的通常推薦的起始劑量一般是每日一次150mg。在一些血壓不能充分被控制的病人中，日劑量可被增加至300mg。式(V)的腎素抑制劑可在每日一次給予150mg至300mg的劑量范圍內(nèi)應(yīng)用。最終，活性劑的準(zhǔn)確劑量和施用的具體制劑取決于許多因素，例如待治療的病癥、治療需要持續(xù)的時間和活性劑釋放的速度。例如，所需的活性劑的量及其釋放速度可以根據(jù)已知的體外或體內(nèi)技術(shù)，通過測定特定的活性劑的血藥濃度在對治療作用可接受的水平能夠保持多久時間來確定。以上描述充分公開了包括其優(yōu)選實施方案在內(nèi)的本發(fā)明。對本發(fā)明具體公開的實施方案的修飾和改進(jìn)在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。不需進(jìn)一步的詳細(xì)說明，相信本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用前文的描述能夠運用本發(fā)明至其最大程度。因此，本發(fā)明的實施例應(yīng)被理解為僅僅是說明性的，并非對本發(fā)明范圍的任何形式的限制。實施例1:包含阿利克侖150mg(游離堿)的普通片劑的組成，以mg/單位計算。滾壓片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>包含阿利克侖150mg(游離堿)的普通片劑的組成，以重量％計算。滾壓片劑劑型1劑型2劑型3成分阿利克侖半富馬酸鹽34.5355.2555.2548.75微晶纖維素45.9728.2524.0831.545聚乙烯吡咯烷酮K30--43.53交聯(lián)聚維酮17.51514.6714.175Aerosil20010.50.50.53硬脂酸鎂111.51.47總計％■00100.00100.00100.00包含阿利克侖150mg(游離堿)的普通片劑的組成，以mg/單位計算(分為內(nèi)/外相)。__滾壓片劑劑型1劑型2劑型3成分內(nèi)相阿利克侖半富馬酸鹽165,75165,75165.75165.75孩t晶纖維素220.6584.7572.2590.25聚乙烯吡咯烷酮K30-—12.0012.00交聯(lián)聚維酮36.00--14.20Aerosil200----硬脂酸鎂2.40---外相交聯(lián)聚維酮48.0045.0044.0034.00孩i晶纖維素---17.00Aerosil2004.801.501.501.80硬脂酸鎂2.403.004.505.00總重量480.00300.00300.00340.00包含阿利克侖150mg(游離堿)的普通片劑的組成，以重量。/。計算(分為內(nèi)/外相)。_<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例2:包含阿利克侖(劑型3)的薄膜衣片劑的組成，以mg/單位計算。劑型3/強(qiáng)度_75mg(游離堿)150mg(游離堿)300mg(游離堿)成分阿利克侖半富馬酸鹽82.875165.750331.500微晶纖維素53.625107.250214.500聚乙烯吡咯烷酮K306扁12.00024.000交聯(lián)聚維酮24.10048.20096.400Aerosil200O.卯O1.8003.600硬脂酸鎂2.5005扁10.000總片重170扁340.000680扁歐巴代預(yù)混合白9.94616.71123.9616歐巴代預(yù)混合紅0.0240.2381.8382歐巴代預(yù)混合黑0.0300.0510.2002薄膜包衣片總重180扁357扁706扁實施例3:臨床研究在患者被治療大約l年的長期研究后對作用的持續(xù)性進(jìn)行了測試。患者被隨機(jī)分配給予阿利克侖每天150mg或者300mg。在對150mg沒有反應(yīng)的那些患者中，阿利克侖被增加至300mg。從治療第2和3個月結(jié)束時開始，為達(dá)到<140/90mmHg的目標(biāo)BP，研究者調(diào)整了個體的治療。隨后向上的劑量調(diào)整需要連續(xù)兩次就診的BP超過140/90。不允許向下調(diào)整阿利克侖的劑量。在第11個月時(第10次就診)，保持阿利克侖單一療法的患者開始安慰劑對照的隨機(jī)的停藥研究來確定持續(xù)的效果。合格的患者按劑量分組，并以1:1的比率被隨機(jī)化，以繼續(xù)其當(dāng)前的阿利克侖單一療法的治療(阿利克侖150mg或阿利克侖300mg)或者以雙盲的方式改用安慰劑。停藥后的作用的持續(xù)性和沒有反跳性高血壓的結(jié)果顯示在表1與圖1和2中。雖然與阿利克侖組相比安慰劑組的抗高血壓作用有所降低，^a在第11個月(第10次就診，如圖1和2所示)開始停藥后的幾周觀察到了血壓降低作用的持續(xù)。評價了伴隨突然停止治療的BP反跳作用的可能性。將舒張壓>5mmHg的上升和收縮壓MOmm的上升定義為反跳，并且分別給出了結(jié)果。停止阿利克侖治療沒有發(fā)現(xiàn)反跳的跡象。表1長期研究(隨機(jī)停藥ITT人群)中的治療組的隨機(jī)停藥就診從第11月(第10次就診)開始的msDBP和msSBP(mmHg)的平均變化。_均為阿利克侖均為安慰劑隨才幾葉亭藥N=131N=128變化(SD)__變化(SD)就診月N*msDBPmsSBPN*msDBPmsSBP1111月+7天1310.3(6.8)1.3(10.3)1282.5(8.7)3.2(11.3)1211月+14天1290.3(6.8)0.3(10.4)1264.2(10.1)4.7(13.8)1311月+21天1270，4(6.7)0.5(10.6)1245.1(9.9)6.7(13.3)1411月+28天1251.1(6.8)1.8(10.1)1234.8(10.0)7.0(13.3)終點"1311.2(6.9)1.7(10.1)1285.0(10.1)7.4(13.6)(*)N是在第11月(第10次就診)和第11月后(第10次就診)就診時獲得的有數(shù)據(jù)的患者數(shù)量。(**)終點是ll月+28天，或進(jìn)行的最后的就診。注平均變化的降低表明改善。_在另外的研究中，突然停止阿利克侖治療后的反跳性高血壓的可能性與僅給予安慰劑的患者相比在完成八周治療的患者中被評價。測試劑量為150、300和600mg阿利克侖。如圖3所示，停止服用研究的藥物后，在所有活性治療組中BP增加，但是在整個停止服藥期間數(shù)值仍保持低于安慰劑組。在停藥4天和2周后(圖3的后兩項)，在阿利克侖150mg、300mg和600mg組有更多患者的msDBP和msSBP值相比安慰劑組保持在基線以下。這顯示了至少在兩周的研究期間觀察到了在停止阿利克侖治療后的良好的抗高血壓作用的持續(xù)性，并且顯示了沒有反跳性高血壓的跡象。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>均為阿利克侖力-力--A-'.均為安慰刑<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>N=131,均為阿利克侖；N=128，均為安慰劑圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>權(quán)利要求1.用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療高血壓的方法，包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽，其中在停止給予腎素抑制劑后抗高血壓作用仍持續(xù)。2.權(quán)利要求1的方法，其中腎素抑制劑是式(I)的化合物或其可藥用鹽。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中抗高血壓作用持續(xù)超過3天。4.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用持續(xù)超過10天。5.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用持續(xù)超過21天。6.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用持續(xù)2至5周。7.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用持續(xù)4周。8.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中在突然停藥后抗高血壓作用仍持續(xù)。9.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中在從一天到另一天的停藥后抗高血壓作用仍持續(xù)。10.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中停藥是指給予腎素抑制劑的完全或間歇性停止，或給予其本身對治療溫血動物高血壓無效的減少劑量的腎素抑制劑。11.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中停藥是指在治療過程中給予腎素抑制劑的間歇性停止。12.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用是指平均坐位舒張壓j氐于90mmHg。13.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用是指平均坐位舒張壓低于88mmHg。14.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用是指平均坐位收縮壓^f氐于140mmHg。15.前述權(quán)利要求的任何一項的方法，其中抗高血壓作用是指平均坐位收縮壓低于138mmHg。16.用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療高血壓的方法，包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽，其中停止給予腎素抑制劑后歷經(jīng)至少5天的時間血壓不返回基礎(chǔ)水平。17.權(quán)利要求16的方法，其中腎素抑制是式(I)的化合物或其可藥用鹽。18.權(quán)利要求16或17的方法，其中歷經(jīng)最多4周的時間血壓不返回基礎(chǔ)水平。19.權(quán)利要求16至18的任意一項的方法，其中在突然停藥后歷經(jīng)至少5天的時間血壓不返回基礎(chǔ)水平。20.權(quán)利要求16至19的任意一項的方法，其中在從一天到另一天的停藥后歷經(jīng)至少5天的時間血壓不返回基礎(chǔ)水平。21.權(quán)利要求16至20的任意一項的方法，其中停藥是指給予腎素抑制劑的完全或間歇性停止，或給予其本身對治療溫血動物高血壓無效的減少劑量的腎素抑制劑。22.權(quán)利要求16至21的任意一項的方法，其中停藥是指在治療過程中給予腎素抑制劑的間歇性停止。23.用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療高血壓的方法，包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽，其中在停止給予腎素抑制劑后沒有觀察到反跳性高血壓。24.權(quán)利要求23的方法，其中腎素抑制劑是式(I)的化合物或其可藥用鹽。25.權(quán)利要求23或24的方法，其中在歷經(jīng)最多4周的時間內(nèi)沒有觀察到反跳性高血壓。26.權(quán)利要求23至25的任意一項的方法，其中在突然停藥后沒有觀察到反跳性高血壓。27.權(quán)利要求23至26的任意一項的方法，其中在從一天到另一天的停藥后沒有觀察到反跳性高血壓。28.權(quán)利要求23至27的任意一項的方法，其中停藥是指給予腎素抑制劑的完全或間歇性停止，或給予其本身對治療溫血動物高血壓無效的減少劑量的腎素抑制劑。29.權(quán)利要求23至28的任意一項的方法，其中停藥是指在治療過程中給予腎素抑制劑的間歇性停止。30.權(quán)利要求23至29的任意一項的方法，其中反跳性高血壓是指在停止服藥期的任何時間超過基線的舒張壓或收縮壓。31.權(quán)利要求23至30的任意一項的方法，其中反跳性高血壓是指超過基線>5mmHg的舒張壓。32.權(quán)利要求23至31的任意一項的方法，其中反跳性高血壓是指超過基線>10mmHg的收縮壓。33.預(yù)防與停止治療高血壓相關(guān)的二級并發(fā)癥的方法，該方法包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。34.權(quán)利要求33的方法，其中腎素抑制劑是式(I)的化合物或其可藥用鹽。35.權(quán)利要求33或34的方法，其中二級并發(fā)癥是反跳性高血壓。36.權(quán)利要求33或34的方法，其中二級并發(fā)癥是心臟并發(fā)癥，如選自心肌梗死和中風(fēng)的并發(fā)癥。37.權(quán)利要求33至36的任意一項的方法，其中的停止是指突然停止。38.權(quán)利要求33至37的任意一項的方法，其中的停止發(fā)生于從一天到另一天。39.權(quán)利要求33至38的任意一項的方法，其中的停止是指給予腎素抑制劑的完全或間歇性停止，或給予其本身對治療溫血動物高血壓無效的減少劑量的腎素抑制劑。40.權(quán)利要求33至39的任意一項的方法，其中停止是指在治療過程中給予腎素抑制劑的間歇性停止。全文摘要本發(fā)明涉及用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療高血壓的方法，包括給予溫血動物治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽，以及預(yù)防與停止治療高血壓相關(guān)的二級并發(fā)癥的方法。文檔編號A61K31/165GK101415413SQ200780012464公開日2009年4月22日申請日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日發(fā)明者A·薩特林申請人:諾瓦提斯公司