專利名稱：：緩釋性片劑的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請基于2006年4月12日提出申請的特愿2006-109710號要求優(yōu)先權(quán)，并在此援引其內(nèi)容。本發(fā)明涉及具有優(yōu)異緩釋性的緩釋性片劑的制造方法。
背景技術(shù)：
：含有醫(yī)藥活性成分的緩釋性制劑作為能夠控制藥效成分在血中的濃度、持續(xù)藥效的有用性高的制劑受到矚目。以往，作為這樣的緩釋性制劑，對于使用通過與水接觸而形成凝膠的水溶性高分子、使藥物從制劑中持續(xù)釋放的類型的緩釋性制劑(基質(zhì)型緩釋性制劑)，開展了很多研究。作為這樣的基質(zhì)型緩釋性制劑，例如(a)在專利文獻(xiàn)l中，記載了一種受控制的作用長的調(diào)合制劑的調(diào)制方法，其特征在于，具有如下工序?qū)⒂?0~95%的羥丙基甲基纖維素(HPMC)與20~5%的羥丙基纖維素(HPC)形成的干燥載體混合的工序，將該載體的含水量干燥至1%以下的工序，在該干燥載體上混合有效治療劑量的治療劑并將干燥調(diào)合制劑成形的工序，將該干燥調(diào)合制劑壓縮為規(guī)定形狀的工序；所述HPMC及所述HPC的2%水溶液在加X:下具有50~25000厘泊(cps)范圍的粘度。(b)在專利文獻(xiàn)2中，記載了一種持效性片劑，其含有至少50質(zhì)量％通過100目篩的HPC的微粒子，和羥丙氧基含量為4~12%、曱氧基含量為19~30%、2%水溶液粘度為400~100000cps的HPMC。(c)在專利文獻(xiàn)3中，記載了一種緩釋性制劑，作為西沙必利的口服用緩釋性組合物，含有西沙必利-(L)-酒石酸鹽約9質(zhì)量％、乳糖約61質(zhì)量％、HPMC:5.5~18%、HPC:5.5~18%、及潤滑劑約6.5質(zhì)量％。(d)在專利文獻(xiàn)4中，記載了以制劑中含有HPMC及HPC為特征的該制劑的凝膠強(qiáng)度的增強(qiáng)方法。還記載有如下內(nèi)容根據(jù)該文獻(xiàn)中記載的凝膠強(qiáng)度的增強(qiáng)方法的發(fā)明，可以得到凝膠強(qiáng)度得到改善、緩釋效果優(yōu)異的緩釋性制劑。(e)在專利文獻(xiàn)5中，記載了一種壓縮片劑型的含有作用物質(zhì)的調(diào)整物，其含有高粘度和低粘度的羥丙基甲基纖維素的混合物作為載持物質(zhì)。然而，即使是上述各文獻(xiàn)中所述的制劑，特別是在片劑等的情況下，有如下情形等藥物不從制劑內(nèi)部完全溶出，或相反由于藥物從制劑內(nèi)部溶出的速度過快而不能得到所期望的緩釋效果。要求緩釋性制劑(緩釋性片劑)的進(jìn)一步改善。另外，在專利文獻(xiàn)6中記載了，作為含有作用物質(zhì)的調(diào)制物，將作用物質(zhì)與作為載持物質(zhì)的由(a)粘度為1000~12000cps的水溶性聚合物A:10~90質(zhì)量％、(b)粘度為1~500cps的水溶性聚合物B:10~90質(zhì)量％形成的水溶性溶融物緊密地混合，將該溶融物加工成形制成粒子，從而得到固體粒狀的含有作用物質(zhì)的調(diào)制物。另外，在該文獻(xiàn)中，作為水溶性聚合物A例示HPMC和HPC,作為水溶性聚合物B例示HPC。然而，由于該文獻(xiàn)中記載的技術(shù)是將作用物質(zhì)、水溶性聚合物A及水溶性聚合物B加熱溶融后，加工成形為固體粒狀，因而特別是在使用對熱不穩(wěn)定的(容易變化的)作用物質(zhì)時，存在問題。專利文獻(xiàn)1:特公平4-4301號公報專利文獻(xiàn)2:特許第2134343號說明書專利文獻(xiàn)3:特許第3182423號說明書專利文獻(xiàn)4:特開2004-217566號4^凈艮專利文獻(xiàn)5:特開平7-53364號/>凈艮專利文獻(xiàn)6:特開平6-172160號7>才艮
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是鑒于上述以往技術(shù)的情況而完成的，其i果題是提供一種緩釋性片劑的制造方法，所述緩釋性片劑具有能夠抑制藥物的初期溶出且經(jīng)過所期望時間后藥物完全溶出的優(yōu)異的緩釋性。本發(fā)明人等為解決上述課題進(jìn)行了精心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將以規(guī)定比例混合2質(zhì)量％水溶液在2ox:的粘度不同的多種羥丙基纖維素及賦形劑而得的混合物進(jìn)行干式造粒，將得到的造粒物壓片，可以高效制造緩釋性制劑，所述緩釋性制劑具有能夠抑制藥物從制劑內(nèi)部的初期溶出、且經(jīng)過所期望時間后藥物從制劑內(nèi)部完全溶出的優(yōu)異的緩釋效果。從而完成了本發(fā)明。這樣，根據(jù)本發(fā)明，提供下述(l)~(9)中所述的緩釋性片劑的制造方法。(1)一種緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，將含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物進(jìn)行干式造粒，將得到的造粒物壓片，其中，所述羥烷基纖維素(A)的2質(zhì)量。/。水溶液在20X:的粘度為l~50mPas，所述羥烷基纖維素(B)的2質(zhì)量％水溶液在20C中的粘度為100mPas以上。(2)—種緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，將含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物直接壓片，其中，所述羥烷基纖維素(A)的2質(zhì)量。/。水溶液在20X:的粘度為1~50mPa.s，所述羥烷基纖維素(B)的2質(zhì)量％水溶液在20^的粘度為100mPas以上。(3)根據(jù)(1)或(2)所述的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，相對于混合物整體使用所述羥烷基纖維素(A)20~70質(zhì)量％，相對于混合物整體使用羥烷基纖維素(B)10~40質(zhì)量％,相對于混合物整體使用活性成分1~30質(zhì)量％，及相對于混合物整體使用添加劑10~60質(zhì)量％。(4)根據(jù)(1)~(3)中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，作為所述羥烷基纖維素(A)和所述羥烷基纖維素(B)中的至少一個，使用粒徑在150nm以下的微粒子比例為99質(zhì)量％以上的微粉末。(5)根據(jù)(1)~(4)中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，整體，所述羥烷基纖維素(A)和羥烷基纖維素(B)的合計含量為40~80質(zhì)量％。(6)根據(jù)(1)~(5)中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，所述羥烷基纖維素(A)和所述羥烷基纖維素(B)中的至少一個是羥丙基纖維素。(7)根據(jù)(1)~(6)中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，作為所述混合物，使用相對于所述混合物含有流動劑或潤滑劑0.01~1質(zhì)量％的物質(zhì)。(8)根據(jù)(1)~(7)中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，所述活性成分為感冒藥用活性成分。(9)一種緩釋性片劑，用上述(l)~(8)中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法制造。根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可以高效制造緩釋性片劑，所述緩釋性片劑具有能夠抑制藥物從制劑內(nèi)部的初期溶出、且經(jīng)過所期望時間后藥物從制劑內(nèi)部完全溶出的優(yōu)異的緩釋效果。在本發(fā)明的制造方法中，作為羥烷基纖維素(A)使用粒徑在150jim以下的微粒子比例為99質(zhì)量％以上的微粉末，和/或作為羥烷基纖維素(B)使用粒徑在150nm以下的微粒子比例為99質(zhì)量％以上的微粉末時，可以制造具有高硬度的片劑。另外，在本發(fā)明的制造方法中，使用流動劑或潤滑劑時，可以改善含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物的流動性。即，可以確保能將所述混合物直接壓片的流動性，另外，可以改善上述混合物在造粒處理前后的流動性。圖1:顯示在實施例1(a)、比較例1(b)中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(。/。)的變化的圖。圖2:顯示在實施例2(c)、實施例3(d)、比較例2(e)及比較例3(f)中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(％)的變化的圖。圖3:顯示在實施例4(g)、實施例5(h)、及實施例6(i)中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(％)的變化的圖。圖4:顯示在實施例7(j)、實施例8(k)中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(％)的變化的圖。具體實施例方式以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，將含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物進(jìn)行干式造粒，將得到的造粒物壓片，或?qū)⑸鲜龌旌衔镏苯訅浩渲?，所述羥烷基纖維素(A)的2質(zhì)量。/。水溶液在20X:的粘度為l~50mPas，所述羥烷基纖維素(B)的2質(zhì)量％水溶液在20t:的粘度為100mPa's以上。(1)羥烷基纖維素本發(fā)明中使用的羥烷基纖維素是纖維素的羥基被羥烷基化而成的纖維素。作為羥烷基纖維素，可以舉出羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。這些羥烷基纖維素可以單獨使用一種，或組合兩種以上使用。其中，在本發(fā)明中，特別優(yōu)選使用羥丙基纖維素。作為本發(fā)明中使用的羥烷基纖維素優(yōu)選羥烷基含量為50~80%。另外，在本發(fā)明中，在能夠制造具有高硬度的片劑方面，優(yōu)選作為羥烷基纖維素(A)使用粒徑在150nm以下的微粒子比例為99質(zhì)量%以上的微粉末，和/或作為羥烷基纖維素(B)使用粒徑在150jim以下的微粒子比例為99質(zhì)量％以上的微粉末。在本發(fā)明中使用的羥烷基纖維素可以通過公知的方法，例如使環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷等環(huán)氧烷與堿纖維素反應(yīng)來調(diào)制。另外，也可以是作為市售品而獲得的。在本發(fā)明的緩釋性片劑的制造方法中，使用2質(zhì)量％水溶液在20匸的粘度值不同的2種以上的羥烷基纖維素。通過使用2質(zhì)量％水溶液在2or:的粘度值不同的2種以上的羥烷基纖維素，可以得到具有如下優(yōu)異的緩釋效果的緩釋性片劑，即，能夠抑制藥物從制劑內(nèi)部的初期溶出，且經(jīng)過所期望時間后藥物從制劑內(nèi)部完全溶出。通過在片劑中含有2質(zhì)量％水溶液在2or;的粘度值不同的2種以上的羥烷基纖維素所獲得的效果，可以考慮為如下。羥烷基纖維素具有與7jC接觸則凝膠化，慢慢溶解于水中的性質(zhì)。羥烷基纖維素凝膠化、溶解于水中的速度與分子量有關(guān)系。一般而言，分子量小的羥烷基纖維素在水中溶解速度相對快，分子量大的羥烷基纖維素在水中溶解速度相對慢。另一方面，水溶性高分子的水溶液的粘度值與高分子的分子量具有相關(guān)性，粘度值不同的羥烷基纖維素是分子量不同的羥烷基纖維素。即，2質(zhì)量％水溶液在20"C的粘度值不同的羥烷基纖維素，可以稱為在水中溶解速度不同的羥烷基纖維素。本發(fā)明的制造方法，只要是使用2質(zhì)量％水溶液在20"C的粘度值不同的2種以上的羥烷基纖維素，就沒有特別限制，但在得到緩釋性更優(yōu)異的制劑方面，優(yōu)選使用2質(zhì)量％水溶液在20C的粘度為l~50mPas、優(yōu)選3~20mPas、特別優(yōu)選6~10mPas的羥烷基纖維素(A),以及2質(zhì)量％水溶液在20"C的粘度為100mPa.s以上、優(yōu)選500~10000mPa■s、特別優(yōu)選1000~4000mPas的羥烷基纖維素(B)。在本發(fā)明的制造方法中，羥烷基纖維素(A)和羥烷基纖維素(B)的使用量的合計優(yōu)選相對于混合物整體為40~80質(zhì)量％。另外，優(yōu)選羥烷基纖維素(A)的含量相對于混合物整體為20~70質(zhì)量％，上述羥烷基纖維素(B)的含量相對于混合物整體為10~40質(zhì)量％。羥烷基纖維素(A)的含量如果小于20質(zhì)量。/n，可見溶出速度隨時間下降的傾向，如果超過70質(zhì)量％,則雖然在溶出行為方面沒有問題，但制劑中的羥烷基纖維素(A)所占比例變大，有可能不能確保必要的藥物含量。如果羥烷基纖維素(B)的含量小于10質(zhì)量％，則有可能無法得到緩釋性效果。另一方面，如果羥烷基纖維素(B)的含量超過40質(zhì)量。/c,則溶出速度下降的傾向顯著，即使經(jīng)過充分的時間溶出成分也可能不完全溶出。(2)(活性成分)作為本發(fā)明中使用的活性成分，沒有特別限制，可以是醫(yī)藥品、準(zhǔn)醫(yī)藥等(人用)醫(yī)藥活性成分；動物藥活性成分；殺菌劑、殺蟲劑、除草劑、殺鼠劑、避忌劑、植物成長調(diào)整劑等的農(nóng)藥活性成分；氨基酸、肽、核酸、有機(jī)酸等的食品中所含成分等的任意成分。另外，活性成分也可以是水難溶性的活性成分、親水性或水溶性的活性成分中的任意成分。作為醫(yī)藥活性成分，可以舉出例如催眠鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇劑、解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、抗帕金森劑、精神神經(jīng)用劑等的中樞神經(jīng)用藥；骨骼肌松弛劑、自律神經(jīng)劑等的末梢神經(jīng)系用藥；強(qiáng)心劑、心律不齊用劑、利尿劑、降血壓劑、血管擴(kuò)張劑等的循環(huán)器官用藥；支氣管擴(kuò)張劑、鎮(zhèn)咳劑等的呼吸器官用藥；健胃消化劑、整腸劑、抗酸劑等的消化器官用藥；荷爾蒙劑；抗阻胺劑；維生素劑；抗?jié)儎?；抗生素；化學(xué)療法制劑；生藥提取劑等中含有的活性成分等。另外，作為活性成分，優(yōu)選必需藥效持續(xù)性的活性成分，例如可舉出在抗癲癇劑中含有的活性成分、在抗帕金森劑中含有的活性成分、及感冒藥用活性成分、鼻炎用活性成分等。作為在抗癲癇劑中含有的活性成分，可以例舉出苯乙酰脲系活性成分、乙內(nèi)酰脲系活性成分、碌、唑烷系活性成分、巴比土酸系活性成分、樸米酮系活性成分、氨基丁酸系活性成分、磺胺系活性成分等。作為抗帕金森劑中含有的活性成分，可以例舉出金剛烷胺、比哌立登、普羅吩胺、左旋多巴等。作為感冒藥用活性成分，可以例舉出解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗阻胺劑、鎮(zhèn)咳劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳祛痰劑等中含有的活性成分(例如乙酰氨基酚等)、維生素類、中藥提取物等。作為鼻炎用活性成分，可以舉出例如交感神經(jīng)興奮劑、副交感神經(jīng)阻斷劑、抗變態(tài)反應(yīng).抗炎癥劑等中含有的活性成分。這些活性成分可以從相同系統(tǒng)或不同系統(tǒng)的組中適當(dāng)選擇，可以單獨或2種以上組合使用。另外，上述活性成分根據(jù)需要可以與下述物質(zhì)并用作為活性成分使用咖啡因類(例如無水咖啡因、苯甲酸鈉咖啡因、檸檬酸咖啡因、咖啡因(一水合物)等)，抗酸劑或粘膜保護(hù)劑中含有的活性成分{例如，氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、硅酸鎂、硫酸鋁鉀、合成硅酸鋁、合成水滑石[例如，ALCAMAC(商品名)、二羥基氨基乙酸鋁、干燥氫氧化鋁凝膠、硅酸鋁酸鎂、氫氧化鋁—碳酸氫鈉共沉淀物[例如，KUMULITE(商品名)]、硫糖鋁}、礦物質(zhì)、氨基酸類等?；钚猿煞值氖褂昧繘]有特別限制，根據(jù)使用的活性成分的種類等決定，但相對于混合物整體優(yōu)選1~30質(zhì)量％，更優(yōu)選1~10質(zhì)量％。(3)添加劑本發(fā)明中使用的添加劑是在調(diào)制緩釋性片劑時所添加的除羥烷基纖維素(A)及(B)以外的成分。作為在本發(fā)明中使用的添加劑，沒有特別限制，可以使用在醫(yī)藥品制劑中使用的以往公知的添加劑。例如可以舉出玉米淀粉等的淀粉類、乳糖、粉糖、砂糖、葡萄糖、D-甘露醇、輕質(zhì)無水硅酸、滑石、碳酸鎂、碳酸釣、直接壓片用乳糖(directcompressionlactose,以下筒記為"DCL")等的賦型劑；蔗糖、明膠、阿拉伯膠末、甲基纖維素、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素.羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、糊精、黃蓍膠、藻酸鈉、(i化淀粉等粘結(jié)劑；羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、淀粉類等的崩解劑；滑石、蠟類、軟質(zhì)無水硅酸、含水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈞等的流動劑.潤滑劑；烷基硫酸鈉等的陰離子系表面活性劑、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非離子系表面活性劑等的表面活性劑；焦油色素、焦糖、氧化鐵紅、氧化鈦等的著色劑；脂質(zhì)；甜味劑、香料等的矯味劑；填充劑；增量劑；吸附劑；防腐劑等的保存劑；緩沖劑；濕潤劑；抗靜電劑；崩解延長劑等。添加劑的使用量相對于混合物整體通常為10~60質(zhì)量％的范圍。在本發(fā)明中，想要通過將上述混合物直接壓片來得到緩釋性片劑時，優(yōu)選使用DCL作為賦形劑成分，進(jìn)而并用流動劑或潤滑劑。在并用流動劑或潤滑劑時，可以改善含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物的流動性。即，可以確保能將上述混合物直接壓片的流動性，另外，可以改善上述混合物在造粒處理前后的i;充動，性。本發(fā)明是具有如下特征的緩釋性片劑的制造方法(i)使用公知的造粒裝置將混合上述羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑而得到的混合物進(jìn)行干式造粒，將得到的造粒物壓片；或(ii)將上述混合物直接壓片。上述(i)的方法適于含有對水、熱不穩(wěn)定的活性成分的混合物的片劑化。作為在上述(i)的方法中使用的造粒裝置，可以例舉出例如渣機(jī)(SlagMachine),Chilsonator(HOSOKAWAMICRON公司制)、壓實機(jī)(CompactMachine)、壓塊機(jī)、干式造粒裝置(FREUND/>司制)等。上述(ii)的方法與上述(i)的方法同樣，適于含有對水、熱不穩(wěn)定的活性成分的混合物的片劑化。另外，該方法不需要造粒操作因而簡易。作為在上述造粒物的壓片或上述混合物的直接壓片中使用的壓片機(jī)，沒有特別限制，可以使用公知的裝置?？梢岳e出，旋轉(zhuǎn)型單壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)型雙壓片機(jī)、2段[或3段]壓縮壓片機(jī)、傾斜輥型壓片機(jī)、高速自動壓片機(jī)等。壓片壓力沒有特別限制，例如可以從3003000kg/cn^左右的范圍適當(dāng)選擇。片劑的大小沒有特別限制，優(yōu)選例如每1片為20~3000mg。如以上這樣得到的緩釋性片劑可以是單層片，也可以是由多層構(gòu)成的層疊片、有核片(壓縮包衣片)。由本發(fā)明的制造方法得到的緩釋性片劑可以根據(jù)需要形成涂布層而制成包衣片，或通過矯味等使其服用感提高或使穩(wěn)定性提高。包衣片包括例如糖包衣片、薄膜包衣片等。根據(jù)本發(fā)明的制造方法得到的緩釋性片劑，通過含有在水中溶解速度不同的2種以上的羥烷基纖維素，具有能夠抑制藥物從制劑內(nèi)部的初期溶出、且經(jīng)過所期望時間后藥物從制劑內(nèi)部完全溶出的優(yōu)異的緩釋效果。實施例以下，基于實施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。(實施例l、比較例l)以表l所示的比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)作為活性成分，使用市售的乙酰氨基酚(APICorporation公司制)(下同)。(2)作為添加劑的賦形劑成分，使用DCL(商品名PharmatoseDCL—21、DMVinternational公司制)(下同)。(3)作為羥烷基纖維素(A),使用2質(zhì)量。/。水溶液在20"C的粘度為8.1mPa.s的羥丙基纖維素(商品名HPC-L(微粉)，日本曹達(dá)公司制。粒徑在150nm以下的為99%以上。以下筒記為"HPC-1")(下同)。(4)另外，作為2質(zhì)量。/。水溶液在20X:的粘度為100mPas以上的羥烷基纖維素(B)，使用2質(zhì)量％水溶液在20C的粘度為1800mPa-s的羥丙基纖維素(商品名HPC-H(孩i粉)，日本曹達(dá)公司制。粒徑在150nm以下的為99%以上。以下簡記為"HPC-2")(下同)。表l表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>接著，使用油壓式加壓成形機(jī)(RIKENPOWER、理研制機(jī)社制)，在壓力10kN下將上述得到的混合物300mg直接壓片，分別得到直徑為10mm、平頂型的片劑(厚約3.1mm)。測定在實施例l及比較例1中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(％)。測定結(jié)果示于圖1中。在圖1中，a為實施例1的測定結(jié)果，b為比較例1的測定結(jié)果。未使用HPC-2的比較例1的片劑不具有緩釋性。(實施例2、3,比較例2、3)以表2所示比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)賦形劑DCL(3)HPC-1(4)HPC-2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>接著，使用油壓式加壓成形機(jī)(RIKENPOWER、理研制機(jī)社制)，在壓力10kN下將上述得到的混合物300mg直接壓片，分別得到直徑為10mm、平頂型的片劑(厚約3.2mm)。測定在實施例2、3及比較例2、3中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(％)。測定結(jié)果示于圖2中。在圖2中，c為實施例2的測定結(jié)果，d為實施例3的測定結(jié)果，e為比較例2的測定結(jié)果，f為比較例3的測定結(jié)果。由圖2可見，實施例2、3的片劑具有緩釋性。但是僅使用HPC-2的比較例2、3的片劑在溶出后期有溶出速度隨時間下降的趨勢。另外，在比較例3的情況下，如此溶出速度下降的傾向顯著，認(rèn)為即使經(jīng)過充分的時間溶出成分也有可能不完全溶出。(實施例4~6)以表3所示比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)賦形劑DCL(3)HPC-1(4)HPC-2表3表3<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>接著，使用油壓式加壓成形機(jī)(RIKENPOWER、理研制機(jī)社制)在壓力10kN下將上述得到的混合物300mg直接壓片，分別得到直徑為10mm、平頂型的片劑(厚約3.5mm)。測定在實施例4~6中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(％)。測定結(jié)果示于圖3中。在圖3中，g為實施例4的測定結(jié)果，h為實施例5的測定結(jié)果，i為實施例6的測定結(jié)果。如實施例4，HPC-1的含量為40質(zhì)量％，HPC-2的含量為40質(zhì)量％，即使HPC—1的含量從40質(zhì)量％變更到50質(zhì)量％(實施例5)，溶出行為也幾乎沒有變化。但是，如果HPC-2的含量從40質(zhì)量％變更到50質(zhì)量％(實施例6)，則在溶出后半程中，可見活性成分的溶出速度有下降傾向。如此，認(rèn)為即使HPC-1的含量超過40質(zhì)量％，溶出行為也幾乎不受影響，而如果HPC-2的含量超過40質(zhì)量％,則在溶出后半程中，活性成分的溶出速度降低，溶出成分有可能不完全溶出。(實施例7、8)以表4所示比例(重量份)混合下述(1)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)賦形劑DCL(3)HPC-1(4)HPC-2表4表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>接著，使用油壓式加壓成形機(jī)(RIKENPOWER、理研制機(jī)社制)在壓力10kN下將上述得到的混合物300mg直接壓片，分別得到直徑為10mm、平頂型的片劑(厚約3.2mm)。測定在實施例7、8中得到的片劑在水中的時間經(jīng)過和活性成分的溶出率(％)。測定結(jié)果示于圖4中。在圖4中，j為實施例7的測定結(jié)果，k為實施例8的測定結(jié)果。由圖4可見，實施例7、8的片劑從溶出后期即經(jīng)過4~6小時的時刻，溶出速度增加。認(rèn)為這是由于片劑表面部一旦形成凝膠層后，該凝膠層的一部分從片劑剝落而產(chǎn)生的。即，實施例7、8的片劑是具有加速型溶出能力的緩釋性制劑。(實施例9、10)以表5所示比例(重量份)混合下述(l)~(4)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)賦形劑DCL(3)HPC-1N(羥丙基纖維素商品名HPC-L，曰本曹達(dá)公司制。D10=67.7nm、D50=170.3,、D卯=306.化m。)HPC-1(4)HPC-2N(羥丙基纖維素商品名HPC-H，曰本曹達(dá)公司制。D10=67.7阿、D50=170.3拜、D90=306.4,。)HPC-2表5表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>接著，使用油壓式加壓成形機(jī)(RIKENPOWER、理研制機(jī)社制)，在壓力10kN下將上述得到的混合物300mg直接壓片，分別得到直徑為10mm、平頂型的片劑(厚約3.2mm)。測定在實施例9、IO中得到的片劑的硬度。片劑的硬度使用片劑硬度計(SCHLEUNIGER，F(xiàn)REUND公司制)來測定。其結(jié)果為，相對于使用HPC-1N及HPC-2N的片劑(實施例9)的硬度為144N,使用微粉型的HPC-1及HPC-2的片劑(實施例10)的硬度為223N。明確了通過使用微粉型的HPC-1及HPC-2,可以得到具有高硬度的片劑。(實施例11、12)以表6所示比例(重量份)混合下述(1)~(6)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酚(2)賦形劑DCL(3)HPC-l(4)HPC-2(5)輕質(zhì)無水珪酸(商品名Adsolider101，F(xiàn)REUND公司制)(6)硬月旨酸鎂(Mallinckrodt公司制)表6表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由表7可知，添加輕質(zhì)無水硅酸及硬脂酸鎂時(實施例11),與未添加其的情況(實施例12)相比，可以得到表觀密度大、安息角小的混合物。接著，使用單發(fā)壓片機(jī)(FY-SS-7、富士藥品機(jī)械社制)，在壓力10kN下將上述得到的混合物300mg壓片，嘗試制造直徑為10mm、平頂型的片劑(厚約3.3mm)。其結(jié)果為，實施例11的混合物通過直接壓片可以容易地得到片劑，但如果是實施例12的混合物則難以通過直接壓片來得到片劑。(實施例13、14，比較例4)以表8所示比例(重量份)混合下述(1)~(5)的成分。(1)活性成分乙酰氨基酴(2)賦形劑DCX(3)HPC-1(4)HPC-2(5)硬月旨酸鎂(Mallinckrodt公司制)表8表8乙酰氨基酚3.0DCL17.0HPC—160.0HPC—220.0硬脂酸鎂0.5接著，使用干式造粒裝置(TF-miniRollerCompactor,FREUND公司制)，將上述得到的混合物在下述表9所示的造粒條件下進(jìn)行干式造粒(實施例13、14)，測定表觀密度及安息角。測定結(jié)果示于表9中。表9表9<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如表9所示，添加作為流動劑.潤滑劑的硬脂酸鎂進(jìn)行干式造粒的實施例13、14的混合物，與造粒前混合粉(比較例4)相比表觀密度變高，安息角變小。進(jìn)而，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(HT-P15A-III，畑鐵工所制)，在壓力10kN下將實施例13、14的造粒物300mg壓片，可以得到直徑為10mm、平頂型的片劑(厚約3.3111111)。權(quán)利要求1.一種緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，將含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物進(jìn)行干式造粒，將得到的造粒物壓片，其中，所述羥烷基纖維素(A)的2質(zhì)量％水溶液在20℃的粘度為1～50mPa·s，所述羥烷基纖維素(B)的2質(zhì)量％水溶液在20℃的粘度為100mPa·s以上。2.—種緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，將含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物直接壓片，其中，所述羥烷基纖維素(A)的2質(zhì)量y。水溶液在20"C的粘度為1~50mPa.s,所述羥烷基纖維素(B)的2質(zhì)量％水溶液在20"C的粘度為100mPas以上。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，相對于混合物整體使用所述羥烷基纖維素(A)20~70質(zhì)量％，相對于混合物整體使用羥烷基纖維素(B)10~40質(zhì)量％，相對于混合物整體使用活性成分1~30質(zhì)量％，及相對于混合物整體使用添加劑10~60質(zhì)量o/。。4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，作為所述羥烷基纖維素(A)和所述羥烷基纖維素(B)中的至少一個，使用粒徑在150nm以下的微粒子比例為99質(zhì)量％以上的微粉末。5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，相對于所述混合物整體，所述羥烷基纖維素(A)和羥烷基纖維素(B)的合計含量為40~80質(zhì)量％。6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，所述羥烷基纖維素(A)和所述羥烷基纖維素(B)中的至少一個是羥丙基纖維素。7.根據(jù)權(quán)利要求1~6中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，作為所述混合物，使用相對于所述混合物含有流動劑或潤滑劑0.01~1質(zhì)量。/。的物質(zhì)。8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，所述活性成分為感冒藥用活性成分。9.一種緩釋性片劑，其特征在于，用權(quán)利要求1~8中任一項所述的緩釋性片劑的制造方法制造。全文摘要本發(fā)明提供一種緩釋性片劑的制造方法，其可以高效制造緩釋性片劑，該緩釋性片劑具有能夠抑制藥物的初期溶出、且經(jīng)過所期望時間后藥物完全溶出的優(yōu)異的緩釋性。一種緩釋性片劑的制造方法，其特征在于，將含有羥烷基纖維素(A)、羥烷基纖維素(B)、活性成分及添加劑的混合物進(jìn)行干式造粒，將得到的造粒物壓片，或者將上述混合物直接壓片，其中，所述羥烷基纖維素(A)的2質(zhì)量％水溶液在20℃的粘度為1～50mPa·s，所述羥烷基纖維素(B)的2質(zhì)量％水溶液在20℃的粘度為100mPa·s以上。文檔編號A61K47/38GK101420937SQ20078001268公開日2009年4月29日申請日期2007年4月10日優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日發(fā)明者古川研二,本間丈士申請人:日本曹達(dá)株式會社