專利名稱：：杜興肌營養(yǎng)不良的治療的制作方法杜興肌營養(yǎng)不良的治療本發(fā)明涉及杜興肌營養(yǎng)不良的治療方法。杜興肌營養(yǎng)不良(DMD)是一種與肌肉功能逐漸退化相關的常見遺傳性神經肌肉疾病，該疾病在150年前由法國的神經病學家DuchennedeBoulogne首先記載，后來以其名來命名該疾病。DMD已經被表征為X連鎖隱性遺傳病，該疾病通過肌營養(yǎng)不良蛋白基因(dystrophingene)中的突變影響3500分之一的男性。該基因是人體基因組中最大的基因，包含260萬的DNA堿基對并且含有79個外顯子。約有60%的肌營養(yǎng)不良蛋白突變是造成下游移碼錯誤的較大插入或缺失，而大約40%是基因點突變或小的移碼重排。絕大部分的DMD患者缺乏肌營養(yǎng)不良蛋白。貝克肌營養(yǎng)不良是由肌營養(yǎng)不良蛋白的量的降低或大小的改變引起的DMD的較輕微的一種形式。DMD的高發(fā)生率(萬分之一的精子或卵細胞)意味著基因篩查不會消除該疾病，因此迫切需要一種有效的治療方法。存在一些天然和基因工程DMD動物模型，且提供了臨床前研究的主要依據(Allamand,V.&Campbell,K.P.Animalmodelsformusculardystrophy:valuabletoolsforthedevelopmentoftherapies.Hum.Mol.Genet.9,2459-2467(2000))。盡管鼠、貓和狗模型均有DMD基因突變，并呈現出與人類相似的生物化學肌營養(yǎng)不良蛋白癥狀，它們還是在其表型上顯示出令人驚奇和相當大的變異。犬科模型(肌營養(yǎng)不良金毛獵犬和德國短毛指示犬)如同人類一樣具有嚴重的表型；這些狗典型地死于心力衰竭。狗為人類疾病纟是供了最佳擬表型，并被認為是臨床前研究的高基準。但遺憾地，飼養(yǎng)這些動物昂貴且困難，并且幼崽的臨床時程是變化的。W血鼠是最為廣泛應用的模型，因其易于獲取、孕期和成熟期短且價格相對較低(Bulfield,G.,Siller,W.G.,Wight,P.A.&Moore,K.J.Xchromosome-linkedmusculardystrophy(mdx)inthemouse.Proc.Natl.Acad.Sci.USA81，1189-1192(1984》。自從大約20年前發(fā)現了DMD基因，DMD治療在臨床前動物研究中已經取得了不同程度的成功，其中一些正用于人類繼續(xù)研究?，F階段治療策略可粗分成三類第一，基因治療法；第二，細胞治療法；最后，藥理學治療?；诨蚝图毎闹委熖峁┝藷o需分別糾正繼發(fā)缺陷/病理(如，攣縮)的根本優(yōu)勢，特別是如果在疾病的發(fā)病初期開始采用的話。但遺憾的是，這些方法面臨一些技術障礙。除了毒性、缺乏穩(wěn)定表達和遞送困難外，已有報道指出對病毒載體、成肌細胞和新合成的肌營養(yǎng)不良蛋白的免疫反應。治療肌營養(yǎng)不良的藥理學途徑與基于基因和細胞的途徑的不同之處在于其不被設計用于傳遞缺失基因和/或蛋白。一般來說，藥理學方法用藥物/分子以試圖通過如減少炎癥、提高《丐體內平衡和增加肌肉祖細胞增殖或分化的手段來改善表型。這些方法具有容易系統性遞送、能防止與載體和基于細胞的治療相關的很多免疫和/或毒性反應的優(yōu)點。盡管用皮質類固醇和色甘酸鈉以減少炎癥、用丹曲林以維持鈣體內平衡和用克倫特羅以增加肌肉強度的研究已有一些有希望的結果，這些潛在治療沒有一個顯示出治療DMD有效。上調治療是一種替代性藥理學方法。上調治療基于增加替代基因的表達而代替缺陷基因，且在對之前的缺失蛋白產生免疫反應時尤其有益。Utrophin(肌營養(yǎng)不良蛋白的一種常染色體同種異型基因)的上調已被提議作為潛在的DMD治療(Perkins&Davies,NeuromusculDisord,SI:S78-S89(2002),Khurana&Davies，NatRevDrugDiscov2:379-390(2003))。當utrophin在轉基因附血鼠中過量表達時，其定位在肌肉細胞的肌纖維膜，并恢復肌營養(yǎng)不良蛋白相關蛋白復合物(DAPC)的組成，該復合物防止肌營養(yǎng)不良的發(fā)展從而進一步導致骨骼肌的功能4是高。utrophin在狗中的腺病毒遞送已顯示出防止病狀。在小鼠模型中utrophin表達在出生后很快的開始增加是有效的且當utrophin廣泛表達時沒有觀察到毒性，這對于將這種治療轉移到人類是〗艮有希望的。內源性utrophin上調至足以減少病狀的水平可通過小的可擴散的化合物的遞送來實現。我們現已在預測性篩選中發(fā)現了一組上調內源性utrophin的化合物，因此，這些化合物可用于DMD治療。根據本發(fā)明，我們提供了式(i)或(n)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療性和/或預防性治療杜興肌營養(yǎng)不良、貝克肌營養(yǎng)不良或惡病質的藥物中的應用其中A1、A2、A3、A4和A5可相同或不同，代表N或CR1，R9代表-L-R3,其中L是單鍵或連接基團，W代表氫或取代基，并且此外，當A^A4中相鄰的一對分別代表CR1時，相鄰的碳原子與它們的取代基可一起形成環(huán)B，當A5代表CR1時，A5和N-R9與它們的取代基一起可形成環(huán)C。當W代表H時，式I化合物是式II化合物的互變異構體。式I的化合物可以互變異構體、對映體和非對映體形式存在，這些均包括在本發(fā)明的范圍中。式I的一些化合物是新的。根據本發(fā)明，我們也提供式I的那些新化合物及其制備方法、含有這些化合物的組合物以及其作為藥物的應用。式I范圍內的一些化合物本身是已知的，但并不是作為藥物已知。根據本發(fā)明，我們要求將此前沒有被說明作為藥物使用的本領域已知的化合物本身作為藥物的權利。式I的所有化合物可通過常規(guī)方法制備。制備芳香雜環(huán)系統的方法在本領域是公知的。具體地-說，合成方法在以下書中有所討-論ComprehensiveHeterocyclicChemistry,第1巻(編者ARKatritzky,CWRees),PergamonPress,Oxford,1984和ComprehensiveHeterocyclicChemistryII:AReviewoftheLiterature1982-1995TheStructure,Reactions,Synthesis,andUsesofHeterocyclicCompounds,AlanR.Katritzky(編者),CharlesW.Rees(編者),E.F.V.Scriven(編者)，PergamonPr,1996年6月。有助于合成感興趣的化合物的其它一般性資源包括March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,Wiley-Interscience;第5版(2001年1月15日)。式i的化合物或其藥學上可接受的鹽可從式n的化合物制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中A1、A2、八3和八4如上所定義，通過與硫脲-S,S-二氧化物或連二亞疏酸鹽例如EP0751134中所述的堿金屬鹽反應實現還原性環(huán)閉合。該反應可在水溶液中進行，優(yōu)選地在含醇的水溶液中進行，溫度為60至80。C。在某些官能團的存在下成環(huán)作用不會發(fā)生，例如在-NH2或-OH官能團的存在下。這些基團需要在成環(huán)作用之前受到保護。例如-麗2基團可保護為酰胺，OH基團可保護為醚。適合的保護方法在如EP0751134中描述。式II的化合物可通過式III的重氮化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A1、A2、八3和八4如上定義，與式IV的苯基衍生物一起進行重氮偶合反應制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W如上定義。偶合條件是合成化學人員已知的。例如，反應可在弱酸性條件下在甲醇中發(fā)生，持續(xù)可達24小時。式III的化合物可通過式V的適合的胺的重氮化作用制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A1、A2、八3和八4如上定義。重氮化方法是本領域公知的，如通過在0至10°C下在水溶液中與NaN02/AcOH反應。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A1、A2、八3和八4如上定義，P代表適合于硝化條件的保護基團。硝化作用可通過例如cHN03/cH2S04在適合于反應條件的溶劑中來實現。式IV和VI的化合物可通過已知的常規(guī)技術制備。式I的2-苯基丐l唑可通過如下示意圖中概述的各種方法制備。在CO2下Pd(O)環(huán)化X苯基吲唑可通過已知方法制備。例如，式vn的肼可用Pd(n)催化進行環(huán)化，如Song,J.J.等人，OrganicLetters,2000,2(4),519-521所述。或者，式VII的苯基p引唑可用Pd(O)介導的環(huán)化作用從亞胺VIII合成，如Akazome,M.等人，J.Chem.Soc.ChemicalCommunications,1991,20，1466-7所述。苯基吲唑還可以用本領域技術人員已知的方法處理。例如，硝化作用(如Elguero,J.等人BulletindesSocietesChimiquesBeiges,1996,105(6),355-358所述)得到硝基化合物IX。技術人員熟知處理硝基化合物以得到多種官能團的方法。例如，如用Sn/HCl將硝基化合物還原，然后例如用酸性氯化物和三乙基酰胺在CH2C12中進行?；瘉淼玫锦０稾。在以上過程中，可能必須對起始材料中存在的任何官能性基團，如鞋基或氨基進行保護，因此，可能需要去除一個或多個保護基團，以生成式I的化合物。合適的保護基團和去除方法是例如在T.Greene和P.G.M.^Wutts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWileyandSonsInc.,1991中所述的方法。例如，鞋基基團可受以下基團保護芳基甲基，如苯基甲基、二苯基甲基或三苯基甲基；?；鶊F如乙?；?、三氯乙?；蛉阴；?；或如四氫吡喃基衍生物。適合的氨基保護基團包括芳基甲基如苯基甲基、(R,S)-a-苯基乙基、二苯基甲基或三苯基甲基，酰基基團如乙?；?、三氯乙?；蛉阴；??？捎贸Ｒ?guī)的去保護方法，包括加氫裂化法、酸或堿水解法或光解法。芳基甲基可以在金屬催化劑，例如鈀碳存在下，通過加氫裂化法去除。四氫吡喃基可在酸性條件下通過水解去除。?；鶊F可通過用石成如氫氧化鈉或-友酸鉀水解去除，或如三氯乙?；幕鶊F可通過用例如鋅和乙酸還原來去除。式I的化合物及其鹽可使用常規(guī)技術從其反應混合物中分離。式I的化合物的鹽可通過游離酸或其鹽、或游離堿或其鹽或衍生物與一個或多個當量的適合的堿或酸反應形成。反應可在鹽在其中不可溶的溶劑或介質中進行，或在鹽可溶于其中的溶劑中進行，如乙醇、四氫呋喃或二乙醚，其可在真空下或通過冷凍干燥去除。反應也可能是復分解過程，或可在離子交換樹脂上進行。式I的化合物的藥學上可接受的鹽包括堿金屬鹽，如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；第三族元素的鹽，例如鋁鹽；以及季銨鹽。合適的有機堿的鹽，例如羥基胺的鹽；低級烷基胺的鹽，例如甲胺或乙胺；取代低級烷基胺的鹽，例如羥基取代的烷基胺；或單環(huán)氮雜環(huán)化合物的鹽，例如派啶或嗎啉；以及氨基酸的鹽，如精氨酸、賴氨酸等，或其n-烷基衍生物；或氨基糖的鹽，例如n-甲基-d-葡萄糖胺或氨基葡萄糖。雖然其它鹽也可用于如產物的分離或純化中，但優(yōu)選無毒的生理上可接受的鹽。非對映異構體可使用常規(guī)技術分離，例如色譜法或分步結晶。各種光學異構體可通過使用常規(guī)技術分離這些化合物的外消旋或其它混合物而進行分離，例如分步結晶或HPLC?；蛘撸璧墓鈱W異構體可在不會引起外消旋化的條件下，通過適當的光學活性起始材料反應而進行制備。烷基可代表的取代基包括甲基、乙基、丁基例如仲丁基。鹵素可代表F、Cl、Br和I，尤其是C1。式i的化合物中rs可代表的取代基例子包括烷基、烷氧基或芳基，均可由一個或多個，優(yōu)選一至三個取代基R2任選取代，R2可相同或不同。此外，可能"l是到的化合物包括如下的那些權利要求i中的式i或權利要求i中的式n的化合物，其中as代表n,其中L是單鍵，并且W代表由烷基或任選取代的芳基任選取代的硫烷基，o-芳基或硫芳基，其中芳基被任選取代，任選取代的芳基，羥基，nr10ru，S02r12，nr13S02r14，C(=w)r16，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>r1q、r11、r12、r13、r14、r"和r"可相同或不同，代表氫、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，RW和R"與和其連接的氮一起可形成環(huán)，R12可與NRWR11具有相同含義，R"和Rn可相同或不同，各自可代表由一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基任選取代的芳基或任選取代的芳基，任選取代的芳氧基，芳基或nr^r11，以及當r16或r17代表nr^r11時,r1g和r11之一可另外代表co烷基任選取代的或co芳基任選取代的基團，以及除與r"共有的定義之外，r"可代表羥基；或權利要求l中的式n的化合物，其中as代表ch,且其中l(wèi)是單鍵，W代表由烷基或任選取代的芳基任選取代的疏烷基，硫芳基，其中芳基被任選取代，任選取代的芳基，羥基，n02，cn，鹵素，S02R12,NR13S02R14，C(=W)R16，OC^W)NR101111，NR15C(=W)R17，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R"和R17可相同或不同，代表氬、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，R1Q和R11與和其連接的氮一起可形成環(huán)，R12可與NR^R11具有相同含義，R"和R"可相同或不同，各自可代表由一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基任選取代的芳基或任選取代的芳基，任選取代的芳氧基，芳基或NR^R11，以及當R"或R"代表NR^R11時，RW和R"之一可另外代表CO烷基任選取代的或CO芳基任選取代的基團，以及除與R"共有的定義之外，R"可代表幾基；可能提到的化合物包括這樣的化合物，其中R1和R2可相同或不同，可代表由一個或多個卣素、烷氧基或任選取代的芳基、疏芳基或芳氧基任選取代的烷基，由烷基或任選取代的芳基任選取代的烷氧基，羥基，OQ^W)NR101111，芳基，由烷基或任選取代的芳基任選取代的硫烷基，疏芳基，其中芳基被任選取代，N02,CN，NR10R"，鹵素，S02R12，NR13S02R14，C(=W)R16,NR15C(=W)R17,P(=O)OR40R41，R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40和R41可相同或不同，代表氫、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，NR1QR"與和其連接的氮一起形成環(huán)，R"可與NR^R"具有相同的含義，當Rn代表NR"R11，其中NR"R11可代表氫、CO烷基和CO任選取代的芳基時，R"可代表羥基、烷氧基或NR^R11，且r17可代表由一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基、任選取代的芳基或nr"r11?？赡芴岬降钠渌衔锇ㄟ@樣的化合物權利要求l的式I化合物或權利要求1的式II化合物，其中as代表n，其中l(wèi)代表連接基團，該基團是o、s或nr18，亞烴基、亞烯基、亞炔基，其每一個可由一個或多個o、s、nr18或一個或多個c-c單、雙或三鍵任選打斷，r"代表氫、烷基、cor16?；蛘邫嗬骾的式n的化合物，其中as代表ch，其中l(wèi)代表連接基團，該基團是o、s、nr18,亞烴基、亞烯基、亞炔基，其每一個可由一個或多個o、s、nr18,或一個或多個c-c單、雙或三鍵任選打斷，-n-n-單或雙鍵，r"代表氫、烷基、cor16。烷基可代表任何烷基鏈。烷基包括直鏈和分支、飽和及不飽和烷基，以及環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。不過，優(yōu)選地，當任何取代基代表烷基時，烷基是飽和、線性或分支的，并具有1到io個碳原子，優(yōu)選為1至8個碳原子和更優(yōu)選為1至6個碳原子。當任何取代基代表烷基時，特別優(yōu)選基團是環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。芳基可代表任何芳香系統。優(yōu)選地，在式I的化合物中，芳基為芳烴或5至IO元芳香雜環(huán)，其含有選自氧原子、硫原子和氮原子的1至4個雜原子作為除了石炭之外的環(huán)成分。優(yōu)選雜環(huán)化合物包含一個或兩個雜原子?？赡芴岬降姆枷汶s環(huán)化合物包括呋喃、噻吩、吡咯和吡啶。尤其優(yōu)選地，當芳基為芳烴時，芳基代表6至10元單或雙環(huán)系統，例如苯基或萘?？赡芴岬降娘柡图安伙柡碗s環(huán)化合物包括那些含有4至7個環(huán)原子，優(yōu)選含有5或6個環(huán)原子，優(yōu)選含有一到兩個選自N、S和O的雜原子的雜環(huán)化合物?？赡芴岬降碾s環(huán)化合物包括吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、哌"秦和嗎啉。尤其優(yōu)選含有N的雜環(huán)化合物，例如，當NR"R11形成雜環(huán)時。如上所詳述，當A、A4中相鄰的一對均代表CR1時，毗鄰的碳原子與其取代基一起可形成環(huán)B。同樣的，當八5代表CR1時，那么A5和CR1與其取代基一起可形成環(huán)C。優(yōu)選地，環(huán)B和/或環(huán)C是飽和或不飽和的3至10元;友環(huán)或雜環(huán)。尤其優(yōu)選環(huán)B為苯環(huán)。尤其優(yōu)選環(huán)C為3-10元飽和或不飽和雜環(huán)。尤其優(yōu)選其中至少一個&代表NR15C(=W)R17，最優(yōu)選代表基團NR15COR17的化合物。也優(yōu)選其中至少一個R/代表CONR"R11的化合物。對于一組特別優(yōu)選的化合物，至少一個R4代表酰胺基團NHCOR17,其中Ri7選自統基C廣C6，由苯基取代的烷基d-C6，由烷氧基c廣C6取代的烷基c廣C6，卣烷基c廣C6，全氟代烷基c廣C6，由一個或多個囟素、烷基C廣C6、烷氧基d-C6、氨基、(烷基C廣C6)氨基、二(烷基CVC6)氨基或苯基任選取代的苯基，ch:ch苯基，萘基、吡啶基、苯-克基和呋喃基。優(yōu)選其中r^和r2中的一個或兩者均不是-cooh的化合物。對于另一組特別優(yōu)選的化合物，至少一個r1代表基團nr15conr1qru，其中rW和R"可相同或不同，其選自任選取代的芳基、烷基和co芳基任選取代的基團。至少一個r1可代表的特別優(yōu)選的基團是nhconhr15，且r"選自苯基、烷基q至q和由一個或多個卣素任選取代的co苯基。對于另一組特別優(yōu)選化合物，至少一個r/代表烷基c,至C6，其由苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)任選取代，其中所述雜環(huán)含有選自n、s和o的一至兩個雜原子。優(yōu)選雜環(huán)包括噻吩、呋喃、吡啶和吡p各。對于另一組特別優(yōu)選的化合物，至少一個r^代表cor"且r"為烷氧基C!-C6、氨基、(烷基CVC6)氨基或二(烷基d-C6)氨基。對于另一組特別優(yōu)選化合物，至少一個r!代表n02，鹵素，氨基或(烷基c廣C6)氨基或二(烷基CVC6)氨基，其中烷基q至c6由苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)任選耳又代，NHS02烷基C廣C6、NHS02苯基，S02烷基C廣C6，由Q至C6烷氧基C廣C6任選取代的苯基，5-10元飽和或不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)，其含有1-3個選自N、S和O的雜原子。基團RS還有各種廣泛的變型。優(yōu)選地，RS代表芳基，且由一至三個取代基R2任選取代，R2可相同或不同。特別優(yōu)選地，W是5-10元芳香單或雙環(huán)系統，特別是烴5-10元芳香單或雙環(huán)系統，例如苯或萘?；蛘?，該5-10元芳香單或雙環(huán)系統可為含有多至3個選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)系統，例如漆^分、^^喃、吡，定或吡咯。優(yōu)選地，取代基f是/選自烷基Q-C6，由疏苯基或苯氧基任選取代，其由卣素任選取代，烷氧基C廣C6，苯基，疏烷基C廣C"疏苯基，由卣素任選取代，薦2，CNNR"R11，其中R"和RH可相同或不同，代表氫、烷基C-C6，或與和其連接的氮一起形成5至7元環(huán)，該環(huán)可含有一個或多個選自N、O和S的額外雜原子，鹵素，S02R12，其中R^代表可含有一個或多個選自N、O和S的額外雜原子的5至7元環(huán)，NHCOR17，其中1117代表烷基C廣C6，由以下基團任選取代苯基或卣素，或由烷氧基CVC6、羧基或卣素任選取代的苯基，或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，由卣素、烷氧基Q至C6、羧基或基團S02NR"R"任選取代的苯基或5或6元々包牙口或不々包禾口雜環(huán)，特別優(yōu)選地，當R2代表NR"R11時，NR^RU代表N-吡咯、N-p泉啶、N，(d-C6)烷基N哌嗪或N-嗎啉。優(yōu)選地，連接基團L代表-NH.NH--CH=CH-，-C三C-，或-NCOR16，其中R"代表由卣素、烷氧基Q至C6、羧基任選取代的苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)。A^AA可代表N或CR1。因此，所述六元環(huán)可含有1、2、3或4個氮原子。本發(fā)明的實施方式中存在，A、A"中兩個代表氮、A、A"中的一個代表氮以及其中所有A^AA代表CR1。在一組特別優(yōu)選的化合物中A1、A2、A3、A4和A5可相同或不同，代表N或CR1，R"戈表-L-R3,其中L是單鍵或連接基團，無論化合物是式i還是式n的化合物，其中as代表n，且l是單鍵，W代表由烷基或任選取代的芳基任選取代的疏烷基，疏芳基，其中芳基被任選取代，任選取代的芳基，羥基，nr10r"，s。2r12，nr13s02r14，c(=w)r16，nr15c(=w)r17，r，r11、r12、r13、r14、r"和r"可相同或不同，代表氬、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，r"和r11與和其連接的氮一起形成環(huán)，r12可與nrwr11具有相同含義，r"和r"可相同或不同，各自可代表由一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基任選取代的芳基或任選取代的芳基，任選取代的芳氧基，芳基或nr^r11，以及當r16或r17代表nr^r11時，r1g和r11之一可另外代表co烷基任選取代的或CO芳基任選取代的基團，以及除與R"共有的定義之外，R"可代表羥基；或所述化合物是式II的化合物，其中aS代表CH,并且其中L是單鍵,且R代表由烷基或任選取代的芳基任選取代的疏烷基，硫芳基，其中芳基被任選取代，任選取代的芳基，羥基，N02，CN，NR'。R11，鹵素，S02R12,NR13S02R14，C(=W)R16,OC(:W)NR、11,NR15C(=W)R17，r10、Rll、r12、r13、r14、r15、r"和Rl7可相同或不同，代表氬、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，R1Q和R11可與和其連接的氮一起形成環(huán)，R"可與NR^R11具有相同含義，R"和R^可相同或不同，各自可代表由一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基任選取代的芳基或任選取代的芳基，任選取代的芳氧基，芳基或NR^R11,以及當R"或R"代表NR^R11時，RW和R"之一可另外代表CO烷基任選取代的或CO芳基任選取代的基團，以及除與R"共有的定義之外，R"可代表羥基；并且另外，Ri和R2可相同或不同，代表由一個或多個卣素、烷氧基或任選取代的芳基、疏芳基或芳氧基任選取代的烷基，由烷基或任選取代的芳基任選取代的烷氧基，羥基，OC(:W)NR101111，芳基，由烷基或任選取代的芳基任選取代的疏烷基，硫芳基，其中芳基被任選取代，N02,CN，NR、11,鹵素，S02R12，NR13S02R14,C(=W)R,NR15C(=W)R17,R1Q、R11、R12、R13、R14、R15、R"和R"可相同或不同，代表氬、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，NR"R"可與和其連接的氮一起形成環(huán)，1112可與NR"RH具有相同含義，當1117代表NR^R11時，NR1QRU可代表氬、CO烷基和CO任選取代的芳基，R"可代表羥基、烷氧基或NR"R11,以及R17可代表由一個或多個卣素取代的坑基、烷氧基、任選取代的芳基或NR"R11。在制備用于治療性和/或預防性治療杜興肌營養(yǎng)不良、貝克肌營養(yǎng)不良或惡病質的藥物中，當ArA4中相鄰的一對均代表CR,時，相鄰的碳原子可與其取代基一同形成環(huán)B，或其藥學上可接受的鹽。我們也提供了在有需要的病人中治療或預防杜興肌營養(yǎng)不良、貝克肌營養(yǎng)不良或惡病質的方法，其包括給予病人有效量的式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽。用于DMD治療的式I的化合物一般以藥物組合物的形式給藥。因此，根據本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物，其包括優(yōu)選少于80%w/w、更優(yōu)選少于50%w/w、如0.1至20%的如上所定義的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合。我們也提供了這種藥物組合物的制備方法，其包括將各種成分混合。可使用的藥物制劑以及適合的稀釋劑或載體的實施例如下對于靜l^內注射或輸入--純水或鹽溶液；對于吸入組合物--粗乳糖；對于片劑、膠嚢和藥丸——微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、糖，例如乳糖、右旋葡萄糖或甘露醇、滑石粉、硬脂酸、淀粉、小蘇打和/或明膠；對于栓劑--天然或;更化油或蠟。當化合物要用于水溶液中例如輸液時，則可能需要加入其它賦形劑。特別是有可能涉及螯合劑、抗氧化劑、張力調節(jié)劑、pH值-調節(jié)劑和緩沖劑。如果需要的話，含有式I的化合物的溶液可蒸發(fā)，如，通過冷凍干燥或噴霧干燥，得到固體組合物，其可在使用前被重新配制。當式I的化合物不在溶液中時，其優(yōu)選以質量中值直徑為0.01至10pm的形式存在。所述組合物還可能包含適當的防腐劑、穩(wěn)定劑和濕潤劑、增溶劑，例如水溶性纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素，或水溶性乙二醇，如丙二醇，甜味劑、著色劑和調味劑。在適當情況下，該組合物可制備成緩釋形式。在藥物組合物中，相對于整個制劑，式I的化合物含量一般為約0.01-約99.9%(重量)，優(yōu)選為約0.01-約50%(重量)。確定式I的化合物劑量要考慮年齡、體重、一般健康狀況、飲食、給藥時間、給藥方法、清除率、藥物的組合、接受治療的病人的疾病程度，以及其它因素。盡管劑量要依據目標疾病、病狀、接受藥物的個體、給藥方法等變化，對于作為用于治療杜興肌營養(yǎng)不良癥的治療劑對患有該病的病人進行的口服給藥的劑量為0.01mg-10g，優(yōu)選為0.1-100mg，優(yōu)選以單劑量給藥或每天2或3份次給藥。用于DMD治療的式I的化合物的潛在活性可通過以下預測性實^r和篩選證明。1.熒光素酶報告基因檢測(鼠H2K細胞)用于篩選的細胞系為永生化w血小鼠H2K細胞系，其已穩(wěn)定轉染含有-5kb片段的UtrophinA啟動子的質粒，其包括連接到熒光素酶報告基因的第一個未翻譯的外顯子(見圖1)。在低溫和含有干擾素的培養(yǎng)基的條件下，細胞保持為成肌細胞。將它們平鋪在96孔板上，在存在化合物的條件下培養(yǎng)三天。然后通過細胞裂解以及用平板光度計讀出從表達的熒光素酶基因發(fā)出的光，來測定熒光素酶水平。圖2所示為測試中的化合物的藥學劑量反應實施例。2.附血鼠將從ADMET數據中所得到的數據進行排序，具有最佳體外熒光素酶活性及合理的ADMET數據的化合物按先后次序在m血概念研究證明中進行測試，其結果用于確定當與僅用運載體給藥的對照動物相比時，任何化合物是否有能力在肌營養(yǎng)不良蛋白缺陷的肌肉中增加utrophin蛋白水平。兩只動物每日腹腔施用化合物10mg/kg28天，以及年齡匹配的對照。獲取肌肉樣品及對其處理用于切片(以確定utrophin肌膜染色的增加)和Western印跡(以確定utrophin水平的整體增加)。圖3顯示了用小鼠utrophin特異性抗體染色的TA肌肉切片的實施例。與僅注射運載體的w血肌肉相比，顯示肌膜結合utrophin的數量增加。取自上述處理的小鼠的肌肉進行切除和處理，并用特異性抗體進行Western印跡和染色(見圖4)。使用CPD-A給藥的肌肉再次顯示在TA腿部肌肉和膈肌存在的utrophin整體水平均有顯著增加。暴露于CPD-A(V2和V3)的兩只小鼠均較對照顯示了utrophin表達水平的增加。最初28天研究的正上調數據隨后在進一步的兩只小鼠28天研究中進行重復。共有三種不同的化合物已經重復地顯示，當每天腹腔給藥持續(xù)28天時，m血小鼠utrophin表達水平提高。這個數據證實了化合物在腹腔給藥時使得在附血肌肉中utrophin水平顯著增加的能力，因此我們有信心，這種方法將會改善該疾病，因為迄今為止所有發(fā)表的數據證實，任何utrophin水平增加超過3倍都對肌營養(yǎng)不良蛋白缺陷肌肉具有重要的功能效果。H2K/mdx/UtroA|艮告細胞系的維持H2K/mdx/UtroA報告細胞系每周傳代兩次，直至<=30%匯合度，細胞在10%(:02存在下，在33。C下生長。為移除成肌細胞進行鋪盤，將細胞與胰蛋白酶/EDTA孵育，直至單層開始脫離。生長培養(yǎng)基DMEMGibco4196620%FCS1%青霉素/鏈霉素1%谷氨酰胺10ml雞胚胎提取物按10pl/50ml培養(yǎng)基的量新鮮加入的干擾素(1276905Roche)96孔板熒光素酶測定將H2K/mdx/UtroA報告細胞系的細胞鋪在96孔板上(Falcon353296，白色不透明)，其密度大約為l卯W正常生長培養(yǎng)基中，5000個細胞/孔。平板在10。/oCO2中，33。C下孵育24小時。通過向每一孔加入10[il稀釋的化合物進行給藥，得到化合物最終濃度為10|iM。然后平板繼續(xù)孵育48小時。按照生產商的手冊(PromegaSteady-Glo熒光素酶測定系統(E2520))將細胞原位裂解。然后用平板光度計(Victor1420)計數10秒?；衔镔A存用于篩選的化合物作為在100%DMSO中的10mM儲備液貯存在-20。C下，直至需要。用化合物注射m血小鼠選擇來自繁殖克隆的Mdx進行試驗。小鼠每日腹腔注射(ip)運載體或10mg/kg的化合物。小鼠進行稱重，化合物在含有5。/。二甲基亞砜(DMSO),0.P/。吐溫(tween)的PBS中稀釋。小鼠在所需時間點通過頸推脫位法處死，切除肌肉用于分析。肌肉分析免疫組織化學解剖用于切片的組織，浸在OCT(BrightCryo-M-Bed)中，并在液氮冷卻的異戊烷中冷凍。在Bright低溫恒溫器上切割未固定的8pm低溫切片，并存放于-80。C。待染色時，切片在含有5%胎牛血清的PBS中封閉30分鐘。將第一抗體在封閉試劑中稀釋，并在濕潤箱內置于切片上粹育1.5小時，然后在PBS中洗滌3次，每次5分鐘。第二抗體也在封閉試劑中稀釋，在濕潤箱內避光孵育1小時。最后將切片在PBS中洗滌3次，每次5分鐘，用水性封片劑(hydromount)封住蓋玻片。用Leica焚光顯微鏡分析載玻片。結果用熒光素酶報告試驗測定鼠類H2K細胞的生物活性，并分類如下+相比于對照高達200%++在相比于對照的201%和300%之間+++在相比于對照的301%和400%之間++++在相比于對照的401%以上表l由本文所述方法制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表2:采用與本文所述方法類似的方法，或通過文獻已知或經本領域技術人員調整的方法所制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實驗在Gilson321HPLC上進行HPLC-UV-MS并用Gilson170DAD和FinniganAQA質譜儀以電噴霧電離模式進行檢測。所用的HPLC柱為PhenomenexGeminiCI8150x4.6mm。在Gilson321上進行制備型HPLC并用Gilson170DAD檢測。使用Gilson215餾分收集器收集餾分。所用制備型HPLC柱為PhenomenexGeminiC18150xl0mm，流動相是乙腈/水。使用以300MHz運行的Bruker儀記錄&NMR。用氯仿(7.25卯m)或DMSO-D6(2.50ppm)作為參考標準，以CDC13溶液(以ppm報告)獲得NMR譜。當報告多重峰時，使用如下縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、m(多峰)、br(加寬峰)、dd(雙峰的雙峰)、dt(三峰的雙峰)、td(雙峰的三峰)。當給出偶合常數時，以赫茲(Hz)報告。用快速色譜法(40-65pm的硅膠)，或用自動純化系統(Biotage⑧的SPl純化系統)進行柱層析。在Initiator8TM(Biotage)中進行微波下的反應。所用縮寫為DMSO(二甲基亞砜)、HC1(鹽酸)、MgS04(疏酸鎂)、NaOH(氫氧化鈉)、Na2C03(碳酸鈉)、NaHC03(碳酸氳鈉)、THF(四氪咬喃)。NH2^j^x^1.NaN02，HC1水溶液，NH4S03NH2l"5^JJ2.CuS04，NH3,吡咬，回流，16hj方法1DC關，NEt3,rt,，方法2方法1:化合物I2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并d][l，2，3三唑-5-胺在冰冷卻下，將亞硝酸鈉(764mg,11.1mmol)水溶液(10mL)逐滴加入N,N-二乙基-對苯二胺(1.54mL,9.3mmol)的10%鹽酸水溶液中(50mL)。15分鐘后，加入氨基磺酸銨(1.58g，13.8mmol),將獲得的混合物攪拌15分鐘。用醋酸鈉調整pH值至pH5后，加入1,3-苯二胺(1g,9.2mmol);混合物進一步攪拌2小時，然后用1M氫氧化鈉堿化至pH9。加入乙酸乙酯，并有機層用鹽水洗滌兩次。合并的有機層在無水MgS04上干燥，蒸發(fā)得到紅色固體。將硫酸銅(10g)的氨水溶液(30mL28%氨水于30mL水中)添加到吡啶(40ml)中的此前獲得的紅色固體中。將溶液回流16h。冷卻后，加入乙酸乙酯，有機層用鹽水洗滌兩次。合并有機層在無水MgS04上干燥，蒸發(fā)直至得到暗紅色固體，用乙醚將其研成粉末，得到1.09g(42。/。)的標題化合物(LCMSRT=7.06minMH+282.1)。'HNMR(DMSO):8.02(2H,d,J9.3Hz),7.68(1H,d,/9.1Hz)，6.96(1H:dd,J9.12.0Hz),6.86(2H，d,79.3Hz)，6.75(1H,dd，J1.90.6Hz),5.55(2H,br),3.46(4H,q,Hz),1.19(6H，t，《/7.1Hz)以下所有化合物均通過相同的一般步驟制備，或通過與乙醚研磨，或通過在硅膠上進行柱層析，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫來純化。6-甲基-2-(4-嗎啉代苯基)-2H-苯并[d[l，2，31三唑-5-胺LCMSRT=5.95min,MH+311.9;力NMR(DMSO):8.03(2H,d,/9.2Hz),7.55(IH,s),7.11(2H,d,Hz),6.81(IH,s)，5.32(2H,s),3.78-3.75(4H,m),3.19-3.16(4H,m),2.26(3H,s)2-(4-氯苯基)-2H-苯并[d][l，2，31三唑-5-胺LCMSRT=6.72min,MH+245.0;!HNMR(DMSO):8.19(2H,d,J9.0Hz),7.69(IH,d，Hz),7.66(2H，d，Hz),6.99(IH,dd,2.0Hz),6.68(IH,d,J1.9Hz),5.71(2H,s)2-(4-(哌啶-l-基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-胺LCMSRT=7.21min,MH+294.2;&NMR(DMSO):7.99(2H,d,J9.2Hz),7.65(IH,d,Hz),7.08(2H,d,Hz),6.92(IH,dd,79.01.9Hz),6.70-6.69(1H，m)，5.53(2H,s),3,28-3.23(4H,m),1.68-1.54(6H,m)2-(4-(二甲基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-胺LCMSRT=6.13min,MH+254.1;'HNMR(DMSO):7.99(2H,d,/9.2Hz),7.64(1H，d，J9.2Hz),6.91(IH,dd，《79.02.0Hz),6.86(2H,d,Hz),6.70(IH，d,幾5Hz),5.50(2H,s)，2.99(6H，s)2-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-胺LCMSRT=4.86min,MH+309.1;'HNMR(DMSO):8.01(2H,d,/9.2Hz),7.65(IH,d,/9.2Hz),7.10(2H，d，《/9.2Hz)，6.93(IH,dd,J9.01.9Hz)，6.70-6.69(1H,m),5.54(2H，s),2.23(4H，s)2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-胺LCMSRT=7.13min,MH十259.0;&NMR(DMSO):8.19(2H,d,J8.9Hz)，7.65(2H,d,Hz),7.60-7.59(1H,m),6.80(1H,s),5.48(2H,s)，2.27(3H,s)方法2:化合物IIN-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)煙酰胺在2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d][l,2,3]三唑-5-胺(50mg,0.19mmo1)和三乙胺(108pL,0.77mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入3-煙酰氯鹽酸鹽(38mg,0.21mmo1)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入二氯甲烷，有機層用飽和Na2C03水溶液洗滌兩次。合并的有機層在無水MgS04上干燥，蒸發(fā)。將得到的固體用乙醚洗滌，得到7mg(10o/())標題化合物(LCMSRT=6.30min,MH+364.2)NMR(DMSO):10.26(1H,s)，9.20(1H，m),8.82-8.79(1H，m),8.39-8.32(3H，m),8.13(1H,s),7.96(1H,s),7.74(2H,d,/8.9Hz),7.65-7.57(1H,m)如下所有化合物均按相同的一般步驟制備。N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3]三唑-5-基)異煙酰胺LCMSRT=6.37min,MH+364.0;^麗R(畫SO):10.33(1H,s),8.83(2H,d,J6.0Hz),8.33(2H,d，《/8.8Hz),8.12(1H,s),7.96-7.92(3H,m),7.73(2H,d,J8.9Hz)N-(H4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2,31三唑-5-基)苯甲酰胺LCMSRT=7.63min,MH+363.1;LHNMR(DMSO):10.05(1H,s),8.33(2H,d,J9.1Hz),8.10(1H,s),8.04-7.94(3H,m),7.73(2H,d,9.1Hz),7.64-7.55(3H,m)N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺LCMSRT=7.63min,MH+392.7;!HNMR(DMSO):9.88(1H,s),8.32(2H,d,J9.1Hz),8.08(1H,s),8.02(2H,d,Hz),7.93(1H，s),7.73(2H，d,J9.0Hz)，7.09(2H,d,Hz),3.86(3H，s)N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺LCMSRT=9.42min;!HNMR(DMSO):10.23(IH,s),8.78(1H,s),8.32(2H,d,J9,0Hz),8.07-8.05(IH，m),7.96(1H，s),7.72(2H，d,■/9.0Hz),7.66-7.59(IH,m),7.33-7.15(2H,m),4.08(3H,s)N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[dl[l，2，3三唑-5-基)噻吩-2-氨甲酰LCMSRT=7.44min,MH+369.0;&NMR(DMSO):10.07(IH，s),8.32(2H,d,/9.1Hz),8.05-8.03(2H,m),7.95(1H，s)，7.90(IH,dd,/5.01.0Hz),7.72(2H，d，Hz),7.28-7.25(IH,m),2.45(3H,s)N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)丙酰胺LCMSRT=6.86min,MH+315.2;&NMR(DMSO):9.48(IH,s),8.47(2H,d,/8.9Hz),8.32(1H，s),8.03(IH,s),7.88(2H,d,/8.9Hz),2.59(3H,s):1.30(3H，t,".lHz)N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)丁酰胺LCMSRT=7.32min,MH+329.1;^NMR(DMSO):9.34(IH,s),8.29(2H,d,J8.9Hz),8.13(1H,s),7.86(1H,s),7.71(2H,d,/8.9Hz),2.42(3H,s),1.66-1.60(2H,m),0.97(3H,t,J7.1Hz)N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[dl[l，2，31三唑-5-基)戊酰胺LCMSRT=7.82min,MH+343.2;&NMR(DMSO):9.34(1H,s),8.30(2H,d,J8.9Hz),8.13(1H,s),7.86(1H,s),7.71(2H,d,J8.9Hz),2.41(3H,s),1.66-1.58(2H,m),1.42-1.33(2H,m),0.94(3H，t,/7.1Hz)N-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[dl[l，2，3三唑-5-基)異丁酰胺LCMSRT=7.23min,MH+329.2;'HNMR(DMSO):9.31(1H,s),8.30(2H，d,J8.9Hz),8.09(1H,s)，7.87(1H,s),7.71(2H,d,/8.9Hz)，2.77-2.73(1H,m),2.41(3H,s),1.17(6H，d,J6.8Hz)-(2-(4-氯苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[1，2，3三唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺LCMSRT=7.44min,MH+353.1;丄HNMR(DMSO):9.89(1H,s),8.32(2H,d，Hz),8.10(1H,s)，7.98-7.93(2H,m),7.73(2H,d,Hz),7.36(1H,dd,J3.50.8Hz),6.74(1H，dd，《/3.51.8Hz)，2.44(3H,s)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-6-甲基-2H-苯并[dl[l，2，3三唑-5-基)煙酰胺LCMSRT=6.94min,MH+401.0;^NMR(DMSO):10.23(1H，s),9.20(1H,m)，8.81-8.78(1H,m),8.39-8.33(1H，m),8.08(2H,d，/9.1Hz)，8.01(1H,s),7.88-7.86(1H,m)，7.63-7.56(1H,m),6.85(2H,d,/9.2Hz)，3.43-3.40(4H,m)，1.15(6H,t,J6.7Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)異煙酰胺LCMSRT=6.99min,MH+400.9;!HNMR(DMSO):10.31(1H,s)，8.82(2H,d，Hz),8.08(2H,d，Hz),8.00(IH,s),7.93(2H,d,Hz),7.89-7.87(1H,m),6.85(2H，d,/9.2Hz),3.42-3.38(4H,m),2.43(3H,s),1.15(6H,t,Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)丙酰胺LCMSRT=7.51min,MH+352.2;&NMR(DMSO):9.28(1H,s),8.06-8.02(3H,m),7.78(1H,s),6.83(2H,d,Hz),3.42-3.37(6H,m),2.38(3H,s),1.16-1.10(9H,m)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-6-甲基-2H-苯并[dl，2，3]三唑-5-基)丁酰胺LCMSRT=7.97min,MH+366.1;&NMR(DMSO):9.32(1H,s)，8.04(2H,d,J8.9Hz),8.00(1H,s),7.78(1H，s),6.84(2H,d,J8.9Hz,1.70-1.62(2H,m),1.17-1.07(6H,m),0.97(3H,t,J7.1Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)戊酰胺LCMSRT=8.53min,MH+379.9;&NMR(DMSO):9.32(1H,s),8.04(2H,d,/8.9Hz),8.00(1H,s)，7.78(1H,s),6.83(2H,d,/8.9Hz),3.50-3.35(6H，m),2.39(3H,s),1.65-1.61(2H,m),1.41-1.34(2H,m),1.17-1.07(6H,m):0.94(3H，t,".lHz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-6-甲基-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)異丁酰胺LCMSRT=7.92min,MH+366.1;&NMR(畫SO):9.29(1H,s)，8.05(2H,d,/8.9Hz)，7.96(1H,s),7.78(1H,s),6.84(2H，d,/8.9Hz),3.42-3.37(4H,m),2.41(3H,s),1.17-1.07(12H,m)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-6-甲基JH-苯并d[1，2，3三唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺LCMSRT=8.18min,MH+389.9;^NMR(DMSO):9.87(1H,s),8.07(2H,d,/9.1Hz)，7.98(1H,s),7.98-7.96(1H,m),7.85(1H,m),7.34(1H，dd,73.40.7Hz),6.87(2H,d,Hz),6.73(1H，dd,1.7Hz),3.42-3.37(4H,m),2.41(3H,s),1.17-1.07(6H,m)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，31三唑-5-基)煙酰胺LCMSRT=7.19min,MH+387.1;^NMR(DMSO):10.69(1H，s),9.16(1H,s),8.82-8.77(1H,m)，8.54(1H，s)，8.34(1H,d,/7.8Hz),8.08(2H,d,J9.3Hz),7.98(1H，d,/9.3Hz),7.71(1H,dd,1.7Hz),7.58-7.53(1H,m),6.85(2H,d,/9.2Hz),3.44(4H,q,J6.8Hz),1.18(6H,t，《/6.8Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[1，2，3三唑-5-基)異煙酰胺LCMSRT=7.23min,MH+387.1;^NMR(DMSO):10.74(1H,s)，8.82(2H,d,Hz),8.58-8.53(1H,m),8.08(2H,d,J9.4Hz),7.98(1H,dd,/9.10.6Hz),7.91(2H,d,/6.1Hz),7.71(1H,dd,/9.11.8Hz),6.86(2H,d,J9.1Hz),3.43(4H，q,J7.1Hz),1.15(6H,t，J7.1Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)乙酰胺LCMSRT=6.89min,MH+324.2;畫R(DMSO):10.20(1H,s),8.38(1H,d,■/1.8Hz),8.04(2H,d,Hz),7.89(1H,dd,/9.10.6Hz),7.42(1H,dd,/9.21.8Hz),6.84(2H,d,/9.2Hz),3.43(4H,q，《/6.9Hz)，2.11(3H,s),1.14(6H,t,J6.9Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)丙酰胺LCMSRT=7.50min,MH+338.2;&NMR(DMSO):10.12(1H,s),8.41(1H,d,幾0Hz),8.04(2H,d,J9.2Hz),7.89(1H,d,Hz),7.44(IH,dd,/9.11.8Hz),6.84(2H,d,J9.4Hz)，3.42(4H,q,Hz)，2.39(2H,q，Hz),1.17-1.09(9H,m)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并dl[l，2，31三唑-5-基)丁酰胺LCMSRT=8.00min，MH+352.1;^麗R(DMSO):10.13(1H,s),8.42-8.40(1H,m),8.04(2H,d,/9.2Hz)，7.89(1H,d，Hz),7.44(1H，dd,1.7Hz),6.84(2H,d,/9.4Hz)，3.42(4H，q,/6.9Hz),2.36(2H，q,/7.4Hz),1.72-1.60(2H,m),1.14(6H,t,/7.0Hz),0.95(3H，t,/7.4Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)戊酰胺LCMSRT=8.60min,MH+365.9;!H畫R(DMSO):10.13(1H，s),8.42-8.40(1H,m),8.04(2H,d,Hz),7.89(1H,d,/9.2Hz),7.44(1H,dd,79.11.7Hz),6.84(2H,d,/9.4Hz),3.42(4H,q，J6.9Hz),2.38(2H,q,Hz)，1.67-1.57(2H,m),1.42-130(2H,m)，1.14(6H,t，J7.0Hz),0.92(3H，t,J7.4Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[dl[l，2，3三唑-5-基)異丁酰胺LCMSRT=7.95min,MH+352.2;&NMR(DMSO):10.09(1H,s),8.42-8.35(1H,m),8.04(2H，d,/9.2Hz),7.89(1H，d,/9.2Hz),7.46(1H，dd,79.11.8Hz),6.84(2H,d,/9.4Hz),3.42(4H,q，《/6.9Hz),2.70-2.61(1H，m),1.18-1.12(12H，m)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[dl[l，2，3三唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺LCMSRT=7.98min，MH+376.3;!HNMR(DMSO):10.43(1H,s),8.48-8.47(1H,m),8.07(2H，d,Hz),7.99-7.98(1H,m),7.94(1H,d，Hz)，7.74(1H，dd,J9.31.9Hz),7.40(1H，d,Hz),6.85(2H,d，Hz),6.75-6.72(1H,m),3.43(4H，q,Hz),1.15(6H，t,J7.0Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)噻呤-2-甲酰胺LCMSRT=8.47min，MH+391.9;&NMR(DMSO):10.45(1H,s)，8.46-8.45(1H,m),8.09-8.06(3H,m),7.96(1H,d，/9.3Hz),7.91(1H,dd,J5.01.0Hz),7.70(1H,dd，J9.21.8Hz)，7.28-7.25(1H,m),6.84(2H,d,Hz)，3.43(4H,q,/7.0Hz),1.15(6H,t,J7.0Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d][l,2，3三唑-5-基)苯甲酰胺LCMSRT=8.62min,MH+385.9;HNMR(DMSO):10.50(1H,s),8.54-8.53(1H，m),8.08(2H,d,9.2Hz)，8.02-7.99(2H,m),7.96(1H,dd,J9.10.6Hz)，7.74(1H,dd,1.8Hz),7.67-7.54(3H,m),6.85(2H,d,Hz),3.44(4H,q,7.0Hz),1.15(6H,t，J7.0Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并dl，2，3三唑-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺LCMSRT=8.58min,MH+416.2;&畫R(DMSO):10.33(1H,s),8.52-8.51(1H,m),8.06(2H,d，J9.2Hz),8.01(2H,d，《/8.8Hz)，7.94(1H,d,/9.2Hz),7.73(1H,dd,1.8Hz),7.09(2H，d,J8.8Hz),6.85(2H,d,/9.3Hz),3.86(3H，s),3.43(4H,q,/7.0Hz),1.15(6H,t,J7.0Hz)N-(L(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，:2，3三唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺LCMSRT=9.56min,MH+415.9;&麗R(DMSO):10.40(1H,s),8.56-8.55(1H,m)，8.07(2H,d,/9.2Hz),7.93(1H,d,J9.2Hz),7.67(1H,dd,1.6Hz),7.61(1H，dd,1.7Hz),7.56-7.51(1H,m),7.21(1H，d,Hz)，7.10(1H,t,/7.5Hz)，6.85(2H,d，J9.3Hz),3.93(3H,s)，3.43(4H,q,J7.0Hz),1.15(6H，t,/7.0Hz)4-氯-N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)苯甲酰胺LCMSRT=9.71min,MH+420.0;&NMR(DMSO):10.56(1H，s)，8.53-8.52(1H,m),8.08(2H,d,/9.2Hz),8.04(2H,d,/8.7Hz),7.96(1H,d，《/9.1Hz),7.72(1H,dd,/9.21.8Hz)，7.65(2H,d,/8.6Hz),6.85(2H，d，《/9.2Hz),3.44(4H,q,J7.0Hz),1.15(6H,t,/7.0Hz)N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2H-苯并[d][l，2，3三唑-5-基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺LCMSRT=8.84min,MH+428.9;NMR(DMSO):10.02(IH,s),8.43-8.42(1H，m),7.99(2H,d,/9.2Hz),7.85-7.82(3H,m),7.66(IH,dd,/9.11.7Hz),6.77(2H,d,Hz),6.71(2H,d,Hz),3.35(4H,q,Hz)，2.94(6H,s),1.07(6H,t,J7.0Hz)N-(2-(4-氯苯基)-2H-苯并[d][l，2，3三唑-5-基)丙酰胺LCMSRT=7.16min,MH+301.0;&畫R(DMSO):10.22(IH,s),8.50-8.48(IH,m),8.30(2H,d,Hz),7.97(IH,d,J9.3Hz),7.71(2H,d，《/9.0Hz)，7.50(IH，dd,/9.31.7Hz),1.13(3H，t,J7.1Hz)N-(2-(4-氯苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)丁酰胺LCMSRT=7.64min,MH+314.8;'HNMR(DMSO):10.22(IH,s),8.49-8.48(IH,m)，8.29(2H,d，《/9.0Hz)，7.97(IH,d,/9.3Hz),7.71(2H,d,J9.0Hz),7.51(IH,dd,/9.31.7Hz),2.38(2H，t，《/7.0Hz)，1.72-1.59(2H,m)，0.94(3H,t,J7.4Hz)N-(2-(4-氯苯基)-2H-苯并[d][l，2，31三唑-5-基)異丁酰胺LCMSRT=7.59min,MH+314.9;&NMR(DMSO):10.18(IH,s),8.50-8.49(IH,m),8.30(2H,d,Hz),7.97(1H，d，《/9.3Hz),7.71(2H,d，9.0Hz),7.53(IH,dd,1.7Hz),2.67(IH,m),1.15(6H,d,/6.8Hz)N-(2-(4-氯苯基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑-5-基)乙酰胺LCMSRT=6.52min,MH+287.0;&畫R(DMSO):10.30(IH,s),8.47-8.45(IH,m),8.29(2H,d，J9.0Hz)，7.98(1H,d,Hz),7.71(2H,d,J9.0Hz)，7.49(1H,dd,J9.31.7Hz),2.13(3H,s)N-(2-(3，4-二氯苯基)-2H-苯并d[l，2，3三唑-5-基)異丁酰胺LCMSRT=8.29min,MH+349.1;&NMR(DMSO):10.20(1H，s)，8.50(IH，dd，/1.80.7Hz),8.48(IH,d,Hz),8.27(IH,dd,J8.82.5Hz),7.98(IH,dd,J9.20.7Hz),7.92(IH,d，/8.8Hz)，7.55(IH,dd，《/9.31.8Hz),2.71-2.62(IH,m),1.15(6H,d,Hz)HGI,NH2n,，■FIf^""V^^-v.NaOAc，乙醇i,O步鳴回流，6h方法31,1鐵，NH4C1TNF/水5:lv/v80°C,3h方法4EtO#1,L剛DS,曹,7S^C，1h,…《#Y■..................~~...........................~~~~■MeOsS'2,M錢,.rt,16h、方法5方法3:化合物III2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰基)-2H-苯并[d[l，2，3l三唑1-氧化物將(4-氯苯基)肼鹽酸鹽(1.64g,9.17mmol)、1-氟-4-(甲基磺酰基)-2硝基苯(l.OOg，4.56mmol)和三水合醋酸鈉(1.87g,13.7mmol)懸浮在乙醇(15mL)中，加熱回流6小時。然后冷卻混合物至室溫，過濾得到產物。用甲醇、水洗滌殘留物，然后再用甲醇洗滌殘留物，得到1.13g(77%)標題化合物(LCMSRT=5.92min,(MH++MeCN)364.9)。NMR(DMSO):8.39-8.38(1H,m),8.21-8.14(3H,m),7.98(1H，dd,J9.21.7Hz),7.80(2H,d,Hz),3.38(3H,s)6-(甲基磺酰基)-2-(萘-2-基)-2H-苯并[dl[l，2，3三唑1-氧化物LCMSRT=6.12min;&NMR(DMSO):8.84(1H，d,/1.8Hz),8.42-8.41(1H,m),8.27-8.10(5H,m)，8.01(1H,dd,/9.21.7Hz),7.76-7.68(2H,m),3.39(3H，s)方法4:化合物IV2-(4-氯苯基)-5-(甲基磺?；?-2H-苯并[d[l，2，3三唑在80。C下向2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰基)-2H-苯并[d][l,2,3]三唑1-氧化物(157mg,0.49mmol)和氯化銨(52mg，0.97mmol)在四氬咬喃/7Jc5:1v/v(6mL)中形成的懸浮液中加入鐵粉(136mg,2.43mmol)。生成的混合物在80。C下攪拌3h。冷卻后，溶液流過Celite⑧墊，用四氫呋喃洗滌。濾液在真空中濃縮，在水中懸浮，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層在無水MgS04上干燥并蒸發(fā)。將得到的固體用柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷25:75v/v洗脫，得到29.7mg(20。/o)的標題化合物(LCMSRT=6.59min)&NMR(CDC13):8.60-8.58(1H,m),8.28(2H,d,/9.0Hz)，8.04(1H,dd，/9.00.9Hz),7.82(1H,dd,79.01.6Hz),7.49(2H,d,Hz),3.06(3H,s)以下化合物用相同的一般步驟制備。2-(3，4-二氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑LCMSRT=7.35min,MH+342.1;&NMR(DMSO):8.70-8.69(1H,m)，8.57(1H,d,Hz),8.37-8.33(2H,m),8.04-7.97(2H,m)，3.37(3H,s)5-(甲基磺?；?-2-(萘-2-基)-2H-苯并[d[l，2，3三唑LCMSRT=6.92min;'HNMR(DMSO):9.01(1H,d，《/2.1Hz),8.73-8.72(1H,m),8.52(1H,dd,/8.92.2Hz),8.38(1H,dd,/9.00.8Hz),8.27(2H，d,/8.6Hz),8.13-8.08(1H,m),8.02(1H,dd,J9.01.7Hz),7.71-7.67(2H,m)，3.38(3H,s)方法5:化合物V2-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基磺?；?-2H-苯并[d[l，2，3三唑在氮的存在下向干燥的Schlenk瓶中加入2-(3，4-二氯苯基)-5-(甲基磺?；?-2H-苯并[d][l,2,3]三唑(93.5mg,0.27mmol)和干的四氬^^喃(5mL)。然后將溶液冷卻到-78。C，力。入雙-(三甲基硅烷基)酰胺鋰(0.30mL,0.30mmol)。將反應在-78。C下攪拌lh,然后加入甲基碘(35(iL,0.55mmol)。將溶液溫度升至室溫并放置16h。在溶液中加入飽和氯化銨水溶液(IOmL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層在無水MgS04上干燥，蒸發(fā)。生成的固體用柱層析純化，并用乙酸乙酯/己烷20:80v/v洗脫，得到52mg(54。/。)的標題化合物(LCMSRT=7.65min)。&麗R(DMSO):8.68-8.67(1H,m),8.57(1H,d,/2.5Hz)，8.38-8.33(2H,m),8.01-7.94(2H,m),3.46(2H,q，Hz),1.15(3H,t,J7.4Hz)以下化合物用相同的一般工序制備。2-(4-氯苯基)-5-(乙基磺?；?-2H-苯并dl[l，2，31三唑LCMSRT=6.89min;^NMR(薩SO):8.67-8.66(1H,m),8.39(2H,d,/9.1Hz),8.34(1H,dd,J9.00.8Hz)，7.95(1H,dd，1.6Hz),7.79(2H,d,/9.0Hz),3.45(2H，q，J7.3Hz),1.15(3H,t，J7.4Hz)方法7他咬，rt,16h方法9W、如果I^N02，方法8柳方法6:化合物VI(E)-4-氯-N-(4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯亞甲基)苯胺室溫下向4-(甲基磺?；?-2-硝基苯甲醛(250mg,1.09mmol)的具有分子篩的乙醇溶液(5mL)中加入4-氯苯胺(139mg,1.09mmo1)。將得到的混合物在室溫下攪拌lh,然后在70。C加熱lh。冷卻后，將混合物過濾，濾液在真空中濃縮，得到標題化合物，此為下一步使用的粗制品。方法7:化合物VII2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺?；?-2H-吲唑將(E)-4-氯-N-(4-(曱基磺酰基)-2-硝基苯亞甲基)苯胺(133mg,0.39mmo1)在磷酸三乙酯(2mL)中的懸浮液在105。C下攪拌3h。冷卻后，固體過濾，用己烷洗滌，得到89mg(74。/o)標題化合物(LCMSRT=6.17min,MH+307.0)iHNMR(DMSO):9.36(1H，d，Hz)，8.34(1H,br),8.19(2H,d,/8.9Hz),8.08(1H,dd,J8.90.8Hz),7.73(2H,d,/8.9Hz)，7.58(1H,dd,J8.81.4Hz),3.30(3H,s)以下化合物用相同的一般步驟制備。2-(4-氯苯基)-6-硝基-2H-吲唑LCMSRT=7.27min;&NMR(DMSO):9.40(1H,s)，8.76-8.74(1H,m),8.20(2H,d,/9.0Hz),8.08(1H，d,/9.2Hz),7.89(1H,dd,>/9.22.0Hz),7.74(2H,d,J8.9Hz)2-(4-氯苯基)-2H-吲唑LCMSRT=7.05min,MH+229.0;&畫R(DMSO):9.14(1H,d,/0.9Hz),8.14(2H,d,J9.0Hz),7.77(1H,dt,/8.41.1Hz),7.71(1H，dd,0.9Hz),7.67(2H，d,/9.0Hz)，7.33(1H,ddd,/8.96.61.1Hz),7.12(1H,ddd，J8.46.60.8Hz)方法8:化合物Vila2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-6-胺室溫下向四氫呋喃水4:1v/v(5mL)中的2-(4-氯苯基)-6-硝基-2H-p引唑(103mg,0.37mmol)力。入氯化銨(40mg，0.75mmo1)。混合物在80。C下加熱，然后加入鐵粉(105mg,1.87mmo1)。生成的混合物在80°C下攪拌3h。冷卻后，溶液通過Celite⑧墊過濾，用四氫呋喃洗滌。溶劑蒸發(fā)后，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，在無水MgS04上干燥，蒸發(fā)，得到84mg(92Q/。)的標題化合物。方法9:化合物VIIIN-(2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-6-基)異丁酰胺室溫下向2-(4-氯苯基)-2H-"引唑-6-胺(84mg,0.34mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入異丁基氯(430.41mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌16h。然后加入乙酸乙酯，有機層用飽和疏酸銅水溶液洗滌兩次，然后用鹽水和水洗滌。合并的有機層在無水MgS04上干燥，蒸發(fā)。得到的固體用柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷25:75v/v洗脫，得到11mg(10M)的標題化合物(LCMSRT=6.38min，MH+314.2)。&NMR(DMSO):10.14(1H，s),9.24(1H,d,Hz),8.42-8.40(1H,m)，8.31(2H，d,Hz),7.89(1H,dd,0.7Hz),7.85(2H,d,/8.9Hz),7.36(1H,dd,1.6Hz)，2.90-2.81(1H,m),1.34(6H,d，J6.8Hz)方法10:化合物IX2-(4，-氯苯基)-6-(異丙基磺?；?-2H-吲唑在氮的存在下向干燥的Schlenk瓶中加入2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺?；?-2H-"引唑(200mg,0.65mmol)和干的四氫呋喃(9mL)。然后將溶液冷卻到-78°C，加入雙-(三甲基硅烷基)酰胺鋰(0.72mL，0.72mmol)。將反應在-78。C下攪拌lh，然后加入甲基石典(81(iL，1.31mmo1)。將溶液溫度升至室溫并放置16h。在溶液中加入飽和氯化銨水溶液(10mL)，分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層在無水MgS04上干燥，蒸發(fā)。得到的固體用柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷l:2v/v洗脫，得到20mg(9。/o)的標題化合物(LCMSRT=6.53min,MH+335.2)NMR(DMSO):9.37(1H,d,Hz),8.29-8.27(1H,m)，8.18(2H,d,/9.0Hz),8.07(1H，dd,J8.80.8Hz),7.72(2H,d,9.0Hz)，7.49(1H，dd,</8.81.6Hz),3.58-3.48(1H,m),1.20(6H,d,Hz)表2所列的化合物可通過與上述方法相似的方法，或本領域技術人員已知的或調整的文獻方法制備。權利要求1.式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療性和/或預防性治療杜興肌營養(yǎng)不良、貝克肌營養(yǎng)不良或惡病質的藥物中的應用，其中A1、A2、A3、A4和A5可相同或不同，代表N或CR1，R9代表-L-R3，其中L是單鍵或連接基團，并且R3代表氫或取代基，且此外，當A1-A4中相鄰的一對均代表CR1時，相鄰的碳原子可與它們的取代基一起形成環(huán)B，當A5代表CR1時，則A5和N-R9可與它們的取代基一起形成環(huán)C。2.如權利要求l所述的應用，其中，式(I)的化合物中的W代表烷基、烷氧基或芳基，各基團可由一至三個取代基R"任選取代，其中112可相同或不同。3.如下化合物的應用權利要求i的式i或權利要求i的式n的化合物，其中as代表n，其中L是單鍵，并且W代表由烷基或任選取代的芳基任選取代的硫烷基，O-芳基或疏芳基，其中該芳基被任選取代，任選取代的芳基，羥基，S02R12，NR13S02R14，C(=W)R16，NR15C(=W)R17,R1()、R11、R12、R13、R14、R"和R"可相同或不同，代表氬、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，R1Q和R11可與和它們連接的氮一起形成環(huán)，R12可具有與NR^R11相同的含義，R"和R"可相同或不同，各自代表由一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基任選取代的芳基或任選取代的芳基，任選取代的芳氧基，芳基或NR^R11，以及當R"或R/7代表NRWR11，111()和R"之一可另外代表CO烷基任選取代的或CO芳基任選取代的基團，且除與R"共有的定義之外，R"可代表鞋基；或權利要求i的式n的化合物，其中as代表ch，且其中l(wèi)是單鍵，113代表由烷基或任選取代的芳基任選取代的疏烷基，硫芳基，其中芳基任選取代，任選取代的芳基，羥基，n02，cn，nr，1，卣素，s02r12，nr13s02r14，c(=w)r16，oc(:w)nr101111，nr15c(=w)r17，r1g、r11、r12、r13、r14、r15、r"和r"可相同或不同，代表氬、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，r1d和r11可與和它們連接的氮一起形成環(huán)，r12可與nr^r11具有相同的含義，r"和r"可相同或不同，各自可代表由一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基任選取代的芳基或任選取代的芳基，任選取代的芳氧基，芳基或NR^R11，以及當R"或R"代表NR^R11時，R^和R"之一可另外代表CO烷基任選取代的或CO芳基任選取代的基團，且除與R"共有的定義之外，R"可代表羥基。4.如權利要求2所述的應用，其中R/和I^可相同或不同，可代表由一個或多個卣素、烷氧基或任選取代的芳基、硫芳基或芳氧基任選取代的烷基，由烷基或任選取代的芳基任選取代的烷氧基，羥基，OC(:W)NR101111，芳基，由烷基或任選取代的芳基任選取代的疏烷基，疏芳基，其中芳基被任選取代，N02，CN，NR10RU，鹵素，S02R12,NR13S02R14，C(=W)R16,NR15C(=W)R17，P(=O)OR40R41，R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40和R"可相同或不同，代表卣素、由任選取代的芳基任選取代的烷基、任選取代的芳基，另外，NR"R11可與和它們連接的氮一起形成環(huán)，1112可與NR^R"有相同的含義，當Rn代表NR"R11時，NR"R11可代表卣素、CO烷基和CO任選取代的芳基，R"可代表羥基、烷氧基或NR'。R",且R17可代表一個或多個卣素取代的烷基、烷氧基、任選取代的芳基5.如下任一化合物的應用權利要求1的式I或權利要求1的式II的化合物，其中aS代表N,其中l(wèi)代表如下的連接基團O、S或NR18，亞烴基、亞烯基、亞炔基，各基團可由一個或多個O、S、NR或一個或多個C-C單、雙或三鍵任選打斷，且R"代表氫、烷基、COR16;或者權利要求1的式n的化合物，其中as代表ch,其中l(wèi)代表如下的連接基團O、S、NR18，亞烴基、亞烯基、亞炔基，各基團可由一個或多個O、S、NR18或一個或多個C-C單、雙或三鍵任選打斷，-N-N-單或雙鍵，且R"代表氫、烷基、COR16。6.如以上任一權利要求所述的化合物的應用，其中，當所述任何取代基代表烷基時，所述烷基是飽和的并有1至10個碳原子。7.如以上任一權利要求所述的化合物的應用，其中，所述芳基是芳香烴或5至IO元芳香雜環(huán)，其中雜環(huán)含有1至4個選自氧原子、疏原子和氮原子的雜原子作為除石炭之外的環(huán)成分。8.如以上任一權利要求所述的化合物的應用，其中，所述芳基是苯基或萘。9.如以上任一權利要求所述的化合物的應用，其中，所述芳基是呋喃、p塞，，分、吡p各或吡咬。10.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，所述環(huán)B和環(huán)C是飽和的或不飽和3至10元石炭環(huán)或雜環(huán)。11.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，所述環(huán)B是苯環(huán)。12.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，所述環(huán)C是3至10元飽和或不々包和;友環(huán)。13.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個Ri代表NR15C(=W)R17。14.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個&代表NR15C(=0)R17。15.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個R代表CONR10RU。16.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個代表NHCOR17，其中R17選自烷基C廣C6，由苯基取代的烷基d-C6，由烷氧基CrC6取代的烷基d-C6，卣烷基C廣C6，全氟代烷基C廣C6，由一個或多個卣素、烷基CrC6、烷氧基CrC6、氨基、(烷基C廣C。氨基、二(烷基CVC6)氨基或苯基任選取代的苯基，CH:CH苯基，萘基、吡啶基、苯-克基和呋響基。17.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，Ri和R2中的一個或兩者都不是-COOH。18.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個&代表NR15CONR10R,其中R!o和Ru可相同或不同，選自任選取代的芳基、烷基和CO芳基任選取代的基團。19.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個Ri代表NHCONHR15,R!5選自苯基、烷基Q至C6和由一個或多個卣素任選取代的CO苯基。20.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個R4代表由苯基任選取代的烷基d至C6，4至7元優(yōu)選5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)優(yōu)選含有一至兩個選自N、S和O的雜原子。21.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個R!代表COR16,Ri6是烷氧基C廣C6、氨基、(烷基d-C6)氨基或二(烷基d-C6)氨基。22.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，至少一個R!代表N02，鹵素，氨基或(烷基C廣C6)氨基或二(烷基C廣C6)氨基，其中烷基d至c6由苯基或5或6元々包和或不々包和雜環(huán)j壬選耳又代，NHS02烷基C廣C6、NHS02苯基，S02烷基C廣C6，由Q至C6烷氧基C廣C6任選取代的苯基，含有1-3個選自N、S和O的雜原子的5-10元飽和或不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)。23.如權利要求l所述的化合物的應用，其中，所述R3代表芳基，并且由一至三個取代基R2任選取代，R2可相同或不同。24.如權利要求22所述的化合物的應用，其中，R3是5-10元芳香單環(huán)或，又環(huán)系統。25.如權利要求23所述的化合物的應用，其中，所述的芳香系統是烴。26.如權利要求24所述的化合物的應用，其中，所述的芳香烴是苯環(huán)或萘。27.如權利要求23所述的化合物的應用，其中，所述的芳香系統是含有多達三個選自N、O和S的相同或不同雜原子的雜環(huán)系統。28.如權利要求27所述的化合物的應用，其中，所述的雜環(huán)系統是瘞-分、卩夫喃、p比，定或吡，各。29.如權利要求2所述的化合物的應用，其中，所述取代基112是選自如下的基團烷基CrC6,由硫苯基或苯氧基任選取代，疏苯基或苯氧基由閨素任選取代，烷氧基C廣C6，苯基，疏坑基Ci-C6，苯疏基，由卣素任選取代，N02，CNNR10R，其中R!o和Rn可相同或不同，代表氫、烷基C廣C6，或與和它們連接的氮一起形成含有一個或多個選自N、O和S的另外的雜原子的5至7元環(huán)，鹵素，S02R12,其中Ri2代表含有一個或多個選自N、O和S的另外的雜原子的5至7元環(huán)，NHCORn,其中Rn代表由以下基團任選取代的烷基CrC6:苯基或卣素，或由烷氧基C!-C6、羧基或卣素任選取代的苯基，或5或6元々包和或不々包和雜環(huán)，由卣素、烷氧基q至C6、羧基或基團s02nr!oRu任選取代的苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)。30.如權利要求29所述的化合物的應用，其中，所述NR!oRn代表N-吡咯、N-哌啶、N，(d-C6)烷基N哌"秦或N-嗎啉。31.如權利要求l所述的式II的化合物的應用，其中aS代表CH,其中，L代表-NH.NH-,-CH=CH-，隱C三C-或-NCOR16,其中Rw代表由卣素、烷氧基Q至C6、羧基任選取代的苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)。32.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，所述A廣A4中的兩個代表氮。33.如權利要求1所述的化合物的應用，其中，所述A!-A4中的一個代表氮。34.如權利要求l所述的化合物的應用，其中，所述A廣A4均代表CR!。35.如權利要求1所述的列于表1的化合物的應用。全文摘要本發(fā)明公開了式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療性和/或預防性治療杜興肌營養(yǎng)不良、貝克肌營養(yǎng)不良或惡病質的藥物中的應用其中A¹、A²、A³、A⁴和A⁵可相同或不同，代表N或CR¹，R₉代表-L-R³，其中L是單鍵或連接基團，R³代表氫或取代基，另外，當A¹-A⁴中相鄰的一對分別代表CR¹時，相鄰的碳原子與其取代基可形成環(huán)B，當A⁵代表CR¹時，A⁵和N-R⁹與其取代基可形成環(huán)C。文檔編號A61K31/4192GK101420952SQ200780012997公開日2009年4月29日申請日期2007年2月9日優(yōu)先權日2006年2月10日發(fā)明者保羅·達米恩·普萊斯,加里·努珍特,奧利佛·迪-摩爾,彼得·大衛(wèi)·約翰遜,斯蒂芬·保羅·雷恩,格雷厄姆·邁克爾·維尼,理查德·斯托瑞爾,理查德·派伊,科林·理查德·多爾根申請人:薩米特公開有限公司